WO1998018474A1 - Verwendung von ursodeoxycholsäure zur topischen behandlung von entzündungserkrankungen der schleimhäute - Google Patents

Verwendung von ursodeoxycholsäure zur topischen behandlung von entzündungserkrankungen der schleimhäute Download PDF

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ursodeoxycholic acid
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Horst-Dietmar Tauschel
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Dr. Falk Pharma Gmbh
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol

Definitions

  • ursodeoxycholic acid for the topical treatment of inflammatory diseases of the mucous membranes
  • UDCA 'Ursodeoxycholic acid
  • UDCA is an endogenous tertiary bile acid that occurs in human bile, but only a small proportion of about 1% of the total spectrum of bile acids.
  • the UDCA is a hydrophilic / lipophobic bile acid with only slight detergent-like behavior, which results in little or no toxic and cell membrane damaging potential.
  • UDCA ursodegenerative liver disease
  • PBC primary biliary cirrhosis
  • PSC primary sclerosing cholangitis
  • Oral therapy with UDCA leads to an accumulation of about 50% of the UDCA in the bile, whereby the relative proportion of lipophilic, more liver-toxic bile acids is suppressed and UDCA can develop its protective effect on the liver.
  • UDCA is rapidly absorbed in the upper intestinal tract and circulates in the so-called enterohepatic circulation, since it is largely secreted again via the bile. Their accumulation in the bile and the relative shift in the bile acid spectrum is largely due to the fact that UDCA inhibits the absorption of, in particular, the CDCA in the upper intestinal tract.
  • UDCA is known to be an oxygen radical scavenger and an antioxidant (XIV International Bile Acid Meeting, Falk Symposium No. 93, Freiburg, 1996), while lipophilic bile acids (DCA) presumably cause lipid peroxidation in macrophages by the formation of reactive oxygen radicals (Journal of Hepatology, Supplement No. 1, Vol.
  • UDCA inhibits the formation of the potent inflammation mediator nitrogen oxide (NO) by inhibiting NO synthesis (Hepatology 22, No. 4, PT.2, Supplement, 1995, page 361 A, Abstract No. 1020).
  • NO potent inflammation mediator nitrogen oxide
  • UDCA indomethacin-induced ileitis and trinitrobenzenesulfonic acid (TNB) -induced colitis
  • Inflammatory bowel diseases are diseases whose ethiopathogenesis has not yet been clarified. Your treatment is therefore currently purely symptomatic. Since, according to previous knowledge, it is highly likely that it is a multifactorial event, which ultimately leads to chronic intestinal inflammation, there are a multitude of therapeutic approaches with different mechanisms of action, the most successful therapeutic substances that are multifactorial, such as glucocorticosteroids and mesalazine (5-aminosalicylic acid / 5-ASA). These substances act primarily by inhibiting the synthesis of inflammation mediators and / or by rendering these inflammation mediators harmless, such as, for example, by radical scavenger mechanisms.
  • Inflammatory bowel disease usually in the form of ulcerative colitis, less common than Crohn's disease, often occurs in patients suffering from primary sclerosing cholangitis (PSC).
  • PSC primary sclerosing cholangitis
  • UDCA chronic inflammatory bowel disease associated with PSC.
  • Treatment of such patients with UDCA had no therapeutic effect on inflammatory bowel disease.
  • the patients even partially had an increased diarrhea rate (Gastroentherology, Vol. 102 (4 Part 2), 1992, Abstract A 690; The American Journal of Surgery, Vol. 158, September 1989, 205-217; Journal of Hepatology, 20, 1994, 57-64). Therefore, the animal experiments in human patients with inflammatory bowel diseases who were treated with UDCA in a conventional manner have not been confirmed.
  • ursodeoxycholic acid is effective against inflammation of the mucous membranes if it is released at the site of the inflammation and has a topical effect, whereas conventional administration of UDCA does not have the desired effect.
  • a UDCA formulation the one has reduced absorption of UDCA and an increased release at the site of inflammation, patients with chronic intestinal inflammation, in particular with ulcerative colitis or Crohn's disease, are treated effectively.
  • ursodeoxycholic acid or of its pharmaceutically acceptable derivatives for the topical treatment of inflammation of the mucous membranes is therefore made available.
  • UDCA can also be used for the treatment of proctitis and proctosigmoiditis as well as anal problems such as e.g. Hemorrhoidal disorders can be used.
  • the UDCA can advantageously be used according to the invention for radiation colitis, radiation enteritis and infectious bowel diseases.
  • UDCA can be used by topical administration to treat any inflammation of all mucous membranes of the human or animal body.
  • topical administration or topical treatment as used according to the invention is to be understood to mean that UDCA is formulated and administered as a medicament which releases UDCA at the inflamed sites even in sufficiently high concentrations that the UDCA can act topically.
  • Such drugs include, for example, capsules for oral administration with pH-modified UDCA release from pellets / granules or tablets with pH-modified release, and rectal formulations such as klysms, gel, foam, suppositories and cream and ointment for anal / perianal administration.
  • an oral medicine with a gastric juice-resistant coating can be provided, which only releases the UDCA at the inflammation site in the intestine.
  • numerous coating materials are known, such Celluloseacetatphtalate, carboxymethyl ethyl cellulose in combination with Eudragit, Polyvinylacetatphtalat and copolymers of methacrylic acid with acrylic and / or methacrylic acid esters (trade name Eurtragit ®, Rohm Pharma GmbH). It is also known how, by mixing a polymer containing carboxyl groups which is water-soluble at pH values of 5-8 with a polymer which forms a water-insoluble film, the active ingredient release can be shifted ever further into the lower intestinal tract by the increasing proportion of the latter. For this, reference can be made to EP-A-152 038.
  • Oral drugs that release UDCA at the site of inflammation according to the invention can be prepared, for example, by dissolving the active ingredient in the liquid phase of the coating agent and drying the mass.
  • the active ingredient is present in a matrix formed from the shell material in a homogeneous distribution.
  • a drug is preferably provided in the form of tablets, dragees, capsules, pellets, scattering beads, granules, crystals or powders, and this can also be coated with a suitable coating material, so that the UDCA and the coating material are present in separate phases.
  • the UDCA can preferably be made available in a pharmaceutical with a controlled release profile, as described for the drug budenoside in DE-A-43 32 394.
  • Appropriate oral dosage forms can be prepared using UDCA.
  • any methods known in the prior art for producing gastric juice-resistant drugs or drugs with delayed release can be used according to the invention for the formulation of the UDCA, provided that it is ensured that a sufficiently high UDCA concentration is guaranteed in the inflamed intestinal regions.
  • topical administration of the UDCA takes place via medicaments which preferably contain up to 2000 mg, more preferably 250 mg to 2000 mg UDCA per formulation unit, in particular 500 mg to 1000 mg UDCA per formulation unit.
  • ursodeoxycholic acid in addition to the ursodeoxycholic acid itself, pharmaceutically acceptable derivatives of ursodeoxycholic acid can also be used, in particular derivatives of UDCA that are not or only poorly absorbable, whereby the topical effect is preferred. Suitable derivatives are known to the person skilled in the art or can be found by routine experiments. Particularly pharmaceutically acceptable salts of UDCA such as the sodium, potassium and choline salts can be mentioned here.
  • Mass-resistant film-coated tablets of 500 mg 500 mg:
  • 1 tablet 500 'mg ursodeoxycholic acid includes, be
  • the mixture obtained is moistened with the addition of 100 g of polyvinylpyrolidone dissolved in 500 g of ethanol, kneaded homogeneously and granulated.
  • the mixture is dried at 50 ° C. After this
  • the tablets are coated with 300 g of Eudragit® L, dissolved in 3 kg of ethanol.
  • the gastro-resistant film-coated tablets thus obtained are resistant for 1 hour in artificial gastric juice, pH 1.2.
  • 1 dose contains 250 mg ursodeoxycholic acid (UDCA) 250 mg ursodeoxycholic acid
  • the moist mixture is extruded in a known manner and shaped into pellets of 1.2-1.5 mm in diameter.
  • the pellets are dried and with
  • Foam 250 mg per 10 ml corresponds to 100 ml foam:
  • One batch for 1,000 foam packs corresponds to 10 liters.
  • micronized ursodeoxycholic acid suspended. 10 ml each of this suspension are placed in an appropriate compressed gas pack (e.g. aluminum monoblock, 100 ml with liquid valve, shield and dosing head) with the addition of a propellant gas (pressure> 1.5 bar, such as isobutane, n-butane, mixture of propane / n-butane ) filled.
  • a propellant gas pressure> 1.5 bar, such as isobutane, n-butane, mixture of propane / n-butane
  • Approx. 100 ml foam containing 250 mg ursodeoxycholic acid can be taken from a compressed gas pack.
  • Ursodeoxycholic acid cream 250 mg / 5 g
  • One batch corresponds to 1 kg.
  • 50 g micronized ursodeoxycholic acid is incorporated into the following cream and homogenized.

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Abstract

Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Ursodeoxycholsäure oder deren pharmazeutisch verträglichen Derivate zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute allgmein, insbesondere des Verdauungstraktes und vor allem von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zur Verfügung gestellt.

Description

Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungs- erkrankungen der Schleimhäute
'Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist eine körpereigene, in der menschlichen Galle vorkommende tertiäre Gallensäure, die hier am Gesamtspektrum der Gallensäuren jedoch nur einen geringen Anteil von etwa 1 % hat. Im Gegensatz zu den in der Galle anteilsmäßig dominierenden mehr lipophilen Gallensäuren wie Chenodeoxycholsäure (CDCA) und Cholsäure (CA) und den lipophilen toxischen Gallensäuren Deoxycholsäure (DCA) und Lithocholsäure (LCA) ist die UDCA eine hydrophile/lipophobe Gallensäure mit nur geringem detergentienartigen Verhalten, woraus kein oder nur sehr geringes toxisches und Zellmembranschädigendes Potential resultiert.
Diese Eigenschaften der UDCA haben dazu geführt, daß UDCA heute als Therapeutikum zur Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen, insbesondere der primär biliären Zirrhose (PBC) , aber auch der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) dient. Unter der oralen Therapie mit UDCA kommt es zu einer Anreicherung der UDCA in der Galle zu ca. 50 %, wodurch der relative Anteil der lipophilen, mehr Leber-toxischen Gallensäuren zurückgedrängt wird und UDCA ihre leberschützende Wirkung entfalten kann.
UDCA wird rasch im oberen Darmtrakt resorbiert und zirkuliert im s.g. enterohepatischen Kreislauf, da sie weitestgehend über die Galle wieder sezerniert wird. Ihre Anreichung in der Galle und die relative Verschiebung des Gallensäurespektrums beruht weitestgehend darauf, daß UDCA die Resorption von insbesondere der CDCA im oberen Darmtrakt inhibiert. Es ist bekannt, daß UDCA ein Sauerstoff-Radikalfänger und ein Antioxidans ist (XIV International Bile Acid Meeting, Falk Symposium No. 93, Freiburg, 1996), während lipophile Gallensäuren (DCA) Lipid-Peroxidation in Macrophagen vermutlich durch die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale bewirken (Journal of Hepatology, Supplement No. 1, Vol. 23, 1995, Abstract No . P/C14/274, Seite 161). Es ist auch bekannt, daß UDCA die Bildung des potenten Entzündungsmediators Stickoxid (NO) durch Hemmung der NO- Synthese inhibiert (Hepatology 22, No. 4, PT.2, Supplement, 1995, Seite 361 A, Abstract No . 1020).
Aufgrund der zuvor beschriebenen Wirkmechanismen wurden Studien durchgeführt, inwieweit UDCA durch die Hemmung der NO-Synthese und seine Sauerstoff-Radikalfängerfunktion eine wirksame Substanz zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen sein könnte. In tierexperimentellen Studien an Ratten mit entzündlichen Darmmodellen konnte gezeigt werden, daß UDCA den Schweregrad sowohl der Indomethacin- induzierten Ileitis als auch den der Trinitrobenzensulfonsäure (TNB) -induzierten Colitis abschwächt (Gastroenterology, Vol. 106, No. 4, Supplement, 1994, Seite A 716; Gastroenterology, Vol. 108, No . 4, Supplement, 1995, Seite A 854) und auch die Leukozyten- Adhäsion am Endothel im Indomethacin-induzierten Ileitis- Modell verringert (Gut, International Journal of Gastroenterology and Hepatology, 4th United European Gastroenterology Week, 17. - 21. September 1995, Abstract 978) .
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind Erkrankungen, deren Äthiopathogenese bis heute nicht geklärt ist. Ihre Behandlung ist daher derzeit eine rein symptomatische. Da es sich nach bisherigen Erkenntnissen mit großer Wahrscheinlichkeit um ein multifaktorelles Geschehen handelt, was letztlich zu den chronischen Darmentzündungen führt, gibt es eine Vielzahl therapeutischer Ansätze mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wobei die erfolgreichsten therapeutische Substanzen die sind, die multifaktoriell wirksam sind, wie z.B. Glucocorticosteroide und Mesalazin (5- Aminosalicylsäure/5-ASA) . Diese Substanzen wirken primär durch Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren und/oder durch Unschädlichmachen von diesen Entzündungsmediatoren, wie z.B. durch Radikalfängermechanismen.
Eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, meist in Form einer Colitis ulcerosa, seltener als Morbus Crohn tritt häufig bei Patienten auf, die an einer primär-sklerosierenden Cholangitis (PSC) leiden. So leiden etwa 80 % der Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) gleichzeitig an einer solchen mit der PSC assoziierten chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Eine Behandlung solcher Patienten mit UDCA zeigte keine therapeutische Wirkung auf die chronisch entzündliche Darmerkrankung. Die Patienten wiesen sogar teilweise eine erhöhte Durchfallrate auf (Gastroentherology, Vol. 102 (4 Part 2), 1992, Abstract A 690; The American Journal of Surgery, Vol. 158, September 1989, 205-217; Journal of Hepatology, 20, 1994, 57-64). Daher haben sich die tierexperimentellen Befunde bei menschlichen Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen die auf konventionelle Weise mit UDCA behandelt wurden, nicht bestätigt .
Es stellt sich damit die Aufgabe ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, mit dem Entzündungserkrankungen der Schleimhäute allgemein, insbesondere des Verdauungstraktes und vor allem chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, erfolgreich behandelt werden können.
Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß Ursodeoxycholsäure dann gegen Entzündungen der Schleimhäute wirksam ist, wenn sie am Ort der Entzündung freigesetzt wird und topisch wirkt, während eine übliche Verabreichung der UDCA nicht die gewünschte Wirkung zeigt. Insbesondere können mit einer UDCA-Formulierung, die eine verminderte Resorption von UDCA und eine verstärkte Freisetzung am Entzündungsort aufweist, Patienten mit chronischen Darmentzündungen, insbesondere mit einer Colitis ulcerosa- oder Morbus Crohn-Erkrankung wirksam behandelt werden.
Erfindungsgemäß wird daher die Verwendung von Ursodeoxycholsäure oder von deren pharmazeutisch verträglichen Derivaten zur topischen Behandlung von Entzündungen der Schleimhäute zur Verfügung gestellt.
Erfindungsgemäß kann UDCA durch topische Verabreichung außer zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen auch zur Behandlung von Proctitis und Proctosigmoiditis sowie von Analproblemen wie z.B. Hämorrhoidalleiden verwendet werden. Ferner kann die UDCA erfindungsgemäß vorteilhaft bei Strahlencolitis, Strahlenenteritis und infektiösen Darmerkrankungen eingesetzt werden. Generell kann die UDCA aber durch topische Verabreichung zur Behandlung von beliebigen Entzündungen aller Schleimhäute des menschlichen oder tierischen Körpers verwendet werden.
Unter dem Begriff topische Verabreichung oder topische Behandlung wie er erfindungsgemäß verwendet wird, ist zu verstehen, daß UDCA als ein Arzneimittel formuliert und verabreicht wird, das UDCA an den entzündeten Stellen selbst in ausreichend hohen Konzentrationen freisetzt, so daß die UDCA topisch wirken kann. Zu solchen Arzneimitteln zählen beispielsweise Kapseln zur oralen Verabreichung mit pH- modifizierter UDCA-Freisetzung aus Pellets/Granulat oder Tabletten mit pH-modifizierter Freisetzung sowie rektale Formulierungen wie Klysmen, Gel, Schaum, Suppositoren sowie Creme und Salbe zur analen/perianalen Verabreichung.
Die Herstellung von Arzneimitteln, die einen Arzneistoff erst an bestimmten Stellen freisetzen, ist im Stand der Technik im Prinzip bekannt und erfolgt erfindungsgemäß mit den üblichen pharmazeutisch verträglichen Zusatz- und Hilfsstoffen. Ein Fachmann kann die im Stand der Technik beschriebene Herstellung entsprechender Arzneimittel anpassen und ein Arzneimittel zur erfindungsgemäßen Verabreichung bereitstellen .
So kann ein orales Arzneimittel mit einem Magensaftbeständigen Überzug zur Verfügung gestellt werden, das die UDCA erst am Entzündungsort im Darm freisetzt. Zu diesem Zweck sind zahlreiche Überzugsmittel bekannt, wie Celluloseacetatphtalate, Carboxymethylethylcellulose in Verbindung mit Eudragit, Polyvinylacetatphtalat und Copolymere von Methacrylsäure mit Acryl- und/oder Methacrylsäureestern (Handelsbezeichnung Eurtragit®, Röhm Pharma GmbH) . Es ist ebenfalls bekannt, wie man durch Abmischen eines bei pH-Werten von 5-8 wasserlöslichen Carboxylgruppen-haltigen Polymeren mit einem einen nicht wasserlöslichen Film bildenden Polymeren durch den zunehmenden Anteil des letzteren die Wirkstoffreisetzung immer weiter in die unteren Darmabschnitte verlagern kann. Hierzu kann auf die EP-A-152 038 verwiesen werden.
Orale Arzneimittel, die UDCA erfindungsgemäß am Entzündungsort freisetzen, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man den Wirkstoff in der flüssigen Phase des Überzugsmittels löst und die Masse trocknet. In diesem Fall liegt der Wirkstoff in einer aus dem Hüllmaterial gebildeten Matrix in homogener Verteilung vor. Bevorzugt wird jedoch ein Arzneimittel in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Streukügelchen, Granulaten, Kristallen oder Pulvern zur Verfügung gestellt und dieses kann auch noch mit einem entsprechenden Hüllstoff überzogen werden, so daß die UDCA und der Hüllstoff in getrennten Phasen vorliegen.
Bevorzugt kann die UDCA in einem Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil zur Verfügung gestellt werden wie es für den Arzneistoff Budenosid in der DE-A-43 32 394 beschrieben ist. Durch Anpassung des dort beschriebenen Verfahrens können entsprechende orale Dosierungsformen mit UDCA hergestellt werden.
Im Prinzip können aber beliebige im Stand der Technik bekannte Verfahren zur Herstellung von Magensaft-resistenten Arzneimitteln bzw. Arzneimitteln mit verzögerter Freigabe erfindungsgemäß zur Formulierung der UDCA herangezogen werden, sofern sichergestellt ist, daß eine ausreichend hohe UDCA-Konzentration in den entzündeten Darmregionen gewährleistet wird.
Die Formulierung eines Arzneistoffs in rektalen Formulierungen wie Klysmen, Gel, Schaum, Suppositorien sowie Cremes und Salben zur analen/perianalen Verabreichung ist dem Fachmann geläufig. Die dabei üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe sind bekannt.
Die topische Verabreichung der UDCA erfolgt erfindungsgemäß über Arzneimittel, die bevorzugt bis zu 2000 mg, stärker bevorzugt 250 mg bis 2000 mg UDCA pro Formulierungseinheit, insbesondere 500 mg bis 1000 mg UDCA pro Formulierungseinheit enthalten.
Außer der Ursodeoxycholsäure selbst können ebenfalls pharmazeutisch verträgliche Derivate der Ursodeoxycholsäure verwendet werden, insbesondere nicht oder nur schlecht resorbierbare Derivate der UDCA, wodurch die topische Wirkung bevorzugt wird. Geeignete Derivate sind dem Fachmann bekannt oder können durch Routineversuche aufgefunden werden. Hier können besonders pharmazeutisch verträgliche Salze der UDCA wie die Natrium-, Kalium- und Cholinsalze genannt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Maσensaftresistente Filmtabletten zu 500 mg:
Zur Herstellung von einem Ansatz für 10.000 Tabletten, wobei 1 Tablette 500' mg Ursodeoxycholsäure enthält, werden
5 kg mikronisierte Ursodeoxycholsäure mit 1 kg Maisstärke ca. 30 Minuten gemischt.
Das erhaltene Gemisch wird unter Zugabe von 100 g Polyvinylpyrolidon gelöst in 500 g Ethanol befeuchtet, homogen geknetet und granuliert.
Das Gemisch wird bei 50°C getrocknet. Nach dem
Trocknen werden zu dem Granulat 500 g mikrokristalline Cellulose 350 g Maisstärke 30 g Siliciumdioxyd und 20 g Magnesiumstearat zugegeben. Nach intensiver
Vermischung wird das erhaltene Gemisch zu Tabletten von 700 mg verpreßt.
Die Tabletten werden mit 300 g Eudragit® L, gelöst in 3 kg Ethanol, überzogen.
Die so erhaltenen magensaftresistenten Filmtabletten sind 1 Stunde resistent in künstlichem Magensaft, pH 1,2.
Beispiel 2
Ursodeoxycholsäure-pellets mit verzögerter Freiσabe
1 Dosierung enthält 250 mg Ursodeoxycholsäure (UDCA) 250 mg Ursodeoxycholsäure
125 mg mikrokristalline Cellulose
werden mit einer Lösung von
10 mg Eudragit® RL in 100 mg Ethanol befeuchtet und homogen gemischt.
Das feuchte Gemisch wird auf bekannte Weise extrudiert und zu Pellets von 1,2 - 1,5 mm Durchmesser geformt.
Die Pellets werden getrocknet und mit
15 mg Eudragit® L, gelöst in 150 mg Ethanol, beschichtet.
Freigabecharakteristik:
- 1 Stunde resistent in künstlichem Magensaft, pH 1,2.
- bei pH 7,2:
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Beispiel 3
Suppositorien zu 500 mg:
Zur Herstellung von einem Ansatz zu 1.000 Suppositorien, wobei ein Suppositorium 500 mg Ursodeoxycholsäure enthält, werden
500 g ikronisierte Ursodeoxycholsäure in
1,8 kg bei 45 °C geschmolzenem Hartfett einsuspendiert. Die geschmolzene Masse wird in Formen ausgegossen und abgekühlt . Beispiel 4
Klysma 500 mg/60ml:
Zur Herstellung von einem Ansatz von 100 Klysmen (entspricht 6 Liter), wobei ein Klysma 500 mg Ursodeoxycholsäure in 60 ml enthält, werden
50 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure in einer Lösung von
20 g Natriumbenzoat 50 g Propylenglykol und 50 g Xanthangummi in 6 1 destilliertem Wasser suspendiert.
60 ml dieser Suspension werden in geeignete
Klysmenbehälter abgefüllt.
Beispiel 5
Schaum 250 mg pro 10 ml (entspricht 100 ml Schaum) :
Ein Ansatz für 1.000 Schaumpackungen entspricht 10 Liter.
450 g Lanett 0
90 g Emulgin Bl
90 g Emulgin B2
10 g Sorbinsäure
100 g destilliertes Wasser werden in
9.800 ml Propylenglykol gelöst.
In dieser Lösung werden
250 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure suspendiert. Je 10 ml dieser Suspension werden in eine entsprechende Druckgaspackung (z.B. Aluminiummonoblockdose, 100 ml mit Flüssigkeitsventil, Schild und Dosierkopf) unter Zusatz eines Treibgases (Druck > 1,5 bar, wie z.B. Isobutan, n-Butan, Gemisch aus Propan/n-Butan) abgefüllt.
Aus einer Druckgaspackung sind ca. 100 ml Schaum, enthaltend 250 mg Ursodeoxycholsäure, zu entnehmen.
Beispiel 6
Ursodeoxycholsäurecreme 250 mg/5 g
Ein Ansatz entspricht 1 kg.
50 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure wird in folgende Creme eingearbeitet und homogenisiert .
250 mg Methylparaben
150 mg Propylparaben
10 g Natriumlaurylsulfat
120 g Propylenglykol
250 g Stearylalkohol
250 g flüssiges Paraffin
319.6 g destilliertes Wasser

Claims

Patentansprüche :
1. Verwendung von Ursodeoxycholsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem Arzneimittel mit pH-modifizierter Wirkstoff-Freisetzung zur oralen Verabreichung formuliert wird.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als Kapsel mit Pellets/Granulat oder als Tablette formuliert wird.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem Arzneimittel zur rektalen Verabreichung formuliert wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als Klysma, Gel, Schaum oder Suppositorium formuliert wird.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem Arzneimittel zur analen/perianalen Verabreichung formuliert wird.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Ursodeoxycholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als Creme oder Salbe formuliert wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7 zur Behandlung von Entzündungen des Verdauungstraktes .
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, insbesondere von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, zur Behandlung von Proctitis und Proctosigmoiditis sowie von Analproblemen, insbesondere Hämorrhoidalleiden, oder zur Behandlung von Strahlencolitis, Strahlenenteritis und infektiösen Darmerkrankungen.
PCT/EP1997/005848 1996-10-31 1997-10-23 Verwendung von ursodeoxycholsäure zur topischen behandlung von entzündungserkrankungen der schleimhäute WO1998018474A1 (de)

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