DE69304807T2

DE69304807T2 - Magensaftresistente Mikrosphären enthaltend gepufferte Gallensäuren

Info

Publication number: DE69304807T2
Application number: DE69304807T
Authority: DE
Inventors: Tibor Sipos
Original assignee: Digestive Care Inc
Current assignee: Digestive Care Inc
Priority date: 1992-06-19
Filing date: 1993-06-16
Publication date: 1997-04-10
Anticipated expiration: 2013-06-17
Also published as: CA2096003A1; DE69304807D1; EP0574894B1; US5262172A; CA2096003C; AU4133093A; AU667373B2; US5405621A; EP0574894A1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft gepufferte Gallensäurezusammensetzungen zur Einnahme durch einen Säuger und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen.

Bekanntgewordene Entwicklungen

Im Stand der Techriik ist bekannt, daß an Säuger verabreichte Ursodesoxycholsäure (nachstehend UDCA oder Gallensäure) UDCA-Mangelerscheinungen heilen kann, die durch unterschiedliche Erkrankungszustände der Leber, wie Gallensteine, Lebertoxizität aufgrund toxischer Metaboliten, durch Alkohol induzierter Kater, mit Arzneimitteln einhergehende Toxizität, Darmkrebs nach einem Gallenblaseneingriff, und Mangelerscheinungen, die mit schlechter Fett- und Lipid-Verdauung im Verdauungstrakt einhergehen, hervorgerufen werden. Wie nachfolgend beschrieben wird, erfordert UDCA die Anwesenheit bestimmter Bedingungen, damit es sicher und wirksam ist.
UDCA und andere Gallensalze werden in der Leber des Patienten synthetisiert, in der Gallenblase gelagert und als Antwort auf eine Mahlzeit in den Zwölffingerdarm freigesetzt, dessen pH-Wert annähernd neutral oder schwach alkalisch ist. Unter diesen basischen pH-Bedingungen ist UDCA löslich und biologisch aktiv und der Abbau der Nahrung durch UDCA verläuft in dem oberen Darmabschnitt normal. Wird UDCA dem Patienten jedoch exogen verabreicht, machen die gastrischen Magenbedingungen, d.h. die Anwesenheit von Säure, das UDCA unlöslich. Unlösliches UDCA ist biologisch nicht aktiv. Oral verabreichtes UDCA muß daher gegenüber gastrischer Inaktivierung geschützt werden, so daß es während dessen Durchgang durch den Magen in den Zwölffingerdarm intakt bleibt. Sobald das exogen eingebrachte UDCA den Zwölffingerdarm erreicht, muß eine andere Bedingung erfüllt werden: das UDCA muß aus seiner schützenden Umgebung freigesetzt werden und mit dem aus dem Magen eingebrachten Nahrungsmittel innig vermischt werden, um einen Abbau zu bewirken.
Die US-P-4,079, 125 beschreibt diese Erfordernisse in einer Pankreasenzyme enthaltenden Zusammensetzung, die dem Verhalten von UDCA in der sauren Magenumgebung und in der neutral bis basischen Umgebung des oberen Darmtraktes nahe kommt, und liefert Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen. Die durch das Patent zur Verfügung gestellten Zusammensetzungen umfassen: ein Enzymkonzentrat, das mit einem Bindemittel/Desintegrator formuliert und mit einem nicht-porösen, pharmazeutisch verträglichen, enterischen Beschichtungspolymer beschichtet ist, das in dem in gastrischen Flüssigkeiten gewöhnlich vorhandenen pH-Bereich von etwa 1,5 bis etwa 5 unlöslich und bei einem pH-Wert von etwa 6 bis etwa 9, dem normalen pH-Bereich von Darmflüssigkeiten eines Säugers, löslich ist. Die oral verabreichte Zusammensetzung gelangt durch den Magen, wobei sie gegen die saure Umgebung durch die säureunlösliche Beschichtung geschützt ist, welche sich dann in der neutralen bis basischen Umgebung des oberen Darmes zersetzt und die Enzyme aus der Zusammensetzung freisetzt. Das Herstellungsverfahren der Zusammensetzungen beinhaltet die Verwendung eines Lösungsmittels und vermeidet die Anwesenheit von Wasser in dem Mischschritt von Enzym/Bindemittelldesintegrator, da davon ausgegangen wird, daß Wasser einige der Enzyme deaktiviert.
Ursodesoxycholsäure ist bekanntermaßen in der Lage die Leberfunktion zu erhähen, Gallensteine aufzulösen und den Ernährungszustand von Patienten mit durch hepatobihäre Komplikationen verursachter zystischer Fibrose zu verbessern (siehe beispielsweise Ursodesoxycholsäureauflösung von Gallensteinen bei zystischer Fibrose; Sahl, B., Howat, J., Webb, K., Thorax 43 (1988), 490-1; Effects of Ursodeoxycholic Acid Therapy for Liver Disease Associated with Cystic Fibrosis. Colombo, C., Setchell, K.D., Podda, M., Crosignani, A., Roda A., Curcio, L., Ronchi, M. und Giunta, A., The Journal of Pediatrics 117 (1990), 482-489; Effects of Ursodeoxycholic Acid Treatment on Nutrition and Liver Function in Patients with Cystic Fibrosis and Longstanding Cholestasis. Cotting, J., Lentze, M.J. und Reichen, J., Gut 31(1990), 918- 921. Darüberhinaus wurde UDCA kürzlich als wirksames therapeutisches Mittel akzeptiert, um kleine bis mittelgroße Cholesterin-Gallensteine in Patienten mit Gallensteinen aufzulösen (siehe beispielsweise: The Effect of High and Low Doses of Ursodeoxycholic Acid on Gallstone Dissolution in Humans, Salen, G., Colalillo, A., Verga, D., Bagan, E., Tint, G.S. und Shefer, S., Gastro. 78 (1980), 1412-1418; Ursodeoxycholic Acid: A Clinical Trial of a Safe and Effective Agent for Dissolving Cholesterol Gallstones, Tint, G.S., Salen, G., Colalillo, A., Graber, D., Verga, D. Speck, J. und Shefer, S., Annals of Internal Medicine 91 (1986), 1007-1018; Clinical Perspective on the Treatment of Gallstones with Ursodeoxycholic Acid, Salen, G., J. Clin. Gastroenterology 10 (Suppl. 2) (1988), 12-17; Nonsurgical Treatment of Gallstones, Salen, G. und Tint, G.S., New England J. Med. 320 (1989), 665-66; und Reducing Cholesterol Levels, A.H. Weigand, U.S. Patent Nr.3,859,437. Die empfohlene Dosis beträgt 10 bis 15 mg/kg Körpergewicht. In einigen Patienten waren viel höhere Dosen erforderlich (beispielsweise etwa 30 mg/kg Körpergewicht) um begrenzte Verbesserungen zu erreichen. In einigen Patienten begrenzten jedoch unerwünschte Nebenwirkungen (wie schwere Diarrhoe) ernsthaft die Verwendung dieses Arzneimittels. Der Grund für diese breite Variation der Anforderungen an die Dosierung für eine therapeutische Wirksamkeit und damit einhergehende Nebenwirkungen sind nicht vollständig verstanden. Eine Hypothese ist, daß die saure Form von UDCA in dem oberen Darm nur teilweise zu deren Natriumsalzform neutralisiert wird. Viele Patienten, wie Patienten mit zystischer Fibrose, Pankreatitis oder Billroth I & II und viele ältere Patienten weisen verringerte Bicarbonatsekretion auf und besitzen keine Neutralisationsfähigkeit. Diese Patienten können eine UDCA-Therapie nur teilweise nutzen. Die unlösliche, saure Form von UDCA wird vom Darm nur schlecht absorbiert und ein großer Teil der verabreichten Dosis wird mit dem Stuhl unverbraucht ausgeschieden. Wird dem Patienten eine höhere Dosis der sauren Form von UDCA verabreicht, dann wird ein großer Teil davon in den distalen Bereichen des Darms neutralisiert, was wiederum Diarrhoe, eine äußerst unerwünschte Nebenerscheinung, induziert. Darüber hinaus wird, wenn die saure Form von UDCA im Zwölffingerdarm in deren Salzform umgewandelt werden soll, dies die Pufferkapazität des Zwölffingerdarms zeitweise erschöpfen und den oberen Bereich des Darmes teilweise ansäuern. Der saure pH-Wert behindert die Funktion von Pankreasenzymen und UDCA ist nicht in der Lage Fette zu emulgieren und die Hydrolyse von Lipiden zu erleichtern. Darüber hinaus können die vielen, von den UDCA-Salzformen abgeleiteten, therapeutischen Vorteile nicht realisiert werden. Infolgedessen sollten den Patienten, die UDCA benötigen, die Salzformen von UDCA verabreicht werden, da nur die ionisierte, d.h. Salz-Form von UDCA die gewünschten biologischen Eigenschaften im oberen Darmbereich aufweist, einschließlich der folgenden: 1) sie wird vom Darm schnell aufgenommen; 2) sie inhibiert die Cholezystokinin-Freisetzung durch die Darmschleimhaut, was den Schmerz verringert und eine symptomatische Erleichterung mit sich bringt; 3) sie erhöht den Gallensäurefluß, der die Leberzellen von angehäuften toxischen Metaboliten reinigt und verringert daher die Lebertoxizität und Autoimmunerkrankungen der Leber und des bihären Traktes; 4) sie verhindert die Bindung und die Absorption von Desoxicholsäure im Darm und verhindert somit die Entwicklung von Darmkrebs; 5) sie verhindert die Kristallisierung von Cholesterin zu Gallensteinen; 6) sie emulgiert Fette; und 7) sie erleichtert die Hydrolyse von Fettkügelchen. Die U.S.-P- 3,859,437 rät zur Verabreichung einer "kleinen jedoch wirksamen Menge der Verbindung 3α,7β-Dihydroxy-5β-cholansäure (UDCA) und nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze davon, die zur Verringerung des Cholesterinspiegels des Menschen ausreichend ist ". Die Verabreichung der Salzform von UDCA an Patienten weist jedoch gegenüber der sauren Form von UDCA keine Vorteile auf und erreicht nicht die gewünschten Ergebnisse, da die Salzform von UDCA durch Magensäure in die saure Form von UDCA zurückgewandelt wird. Darüber hinaus schmecken die Salzformen, d.h. Natrium oder Kalium, von UDCA äußerst bitter und verursachen in den meisten Patienten ösophagealen Rückfluß, Brechreiz und Erbrechen. Aufgrund dieser äußerst unerwünschten, organoleptischen und gastrischen Nebenwirkungen erreichten die Salzformen von UDCA bei der Behandlung von bihären Erkrankungen keinen therapeutischen Nutzen.
Es wurde nun gefunden, daß die bei UDCA enthaltenden Tabletten und Kapseln auftretenden Probleme durch eine Zusammensetzung überwunden werden können, welche anstelle der sauren Form von UDCA gepuffertes UDCA enthält. Gemäß der Erfindung wird UDCA zuerst abgepuffert, zu Mikrokugeln verarbeitet und dann mit einer säureresistenten Polymerbeschichtung überzogen. Eine derartige Zusammensetzung löst die hier beschriebenen Probleme: 1) die Polymerbeschichtung schützt das gepufferte UDCA vor Magensäure und der Neutralisation des Puffers durch die Magensäure; und 2) sobald die Mikrokugeln durch den Magen in den Zwölffingerdarm gelangt sind, löst sich die Schutzschicht in dem neutral bis alkalischen Bereich des oberen Darmes auf. Die Mikrokugeln zersetzen sich und setzen das gepufferte UDCA innerhalb von 10 bis 30 Minuten in den Darm frei. Sobald das gepufferte UDCA aus den Mikrokugeln freigesetzt ist, wird das UDCA schnell zu seiner löslichen Salzform neutralisiert und die Zusammensetzung liefert zudem eine zusätzliche Pufferkapazität, um den sauren Speisebrei zu neutralisieren.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die gepuffertes UDCA enthaltende Zusammensetzung in Anwesenheit von Feuchtigkeit zu Mikrotabletten und Mikrokugeln verarbeitet werden kann, ohne die Gallensäure-Zusammensetzung zu inaktivieren, was zu Produkten führt, die beim Trocknen nicht zerbröseln oder sich nicht beim Beginn des Beschichtens mit dem Polymer zersetzen. Diese Offenbarung steht zu der Lehre der vorstehend aufgeführten US-P-4,079, 125 im Widerspruch, die einen vollständigen Ausschluß von Wasser (wasserfreier Zustand) während des Herstellungsverfahrens Pankreasenzyme enthaltender Mikrotabletten und Mikrokugeln erfordert. Es wurde gefunden, daß der wasserfreie Zustand zu Produkten führt, die äußerst brüchig sind, beim Trocknen in einem Wirbelschichttrockner oder einer herkömmlichen Beschichtungspfanne in Stücke zerfallen und sich beim Beginn des Beschichtungsschrittes mit dem Polymer zersetzen. Dies führt während des Verfahrens zu großen Mengen an Staub und zur Agglomeration der Kügelchen zu Ansammlungen sowie, wenn die Qualitätskontrolle keine genaue Aussortierung vornimmt und den Ausschuß verwirft, zu einer ungenauen Dosierung von gepuffertern UDCA während der Verabreichung an den Patienten. Der bittere Geschmack und die damit einhergehenden gastrischen Nachteile von UDCA werden durch die Polymerbeschichtung ebenfalls ausgeschalten, die eine Solubilisierung des Produktes im Mund und Magen des Patienten verhindert.
Darüber hinaus wurde gefunden, daß unter Verwendung von gepuffertem UDCA als Keime Mikrokugeln im Bereich von 2,0 mm - 0,42 mm Durchmesser (10 bis 40 Meshgröße) hergestellt werden können, um die Mikrokugeln aufzubauen. Mikrokugeln mit einer derartig kleinen Teilchengröße sind insbesondere zur Behandlung von Gallensäure Mangelerscheinungen bei Kindern mit zystischer Fibrose von Nutzen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung wird insbesondere unter Bezugnahme auf Ursodesoxycholsäure erläutert, wobei jedoch klar ist, daß andere Gallensäuren ebenfalls verwendet werden können.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine mit einem Polymer beschichtete, gepuffertes UDCA enthaltende Zusammensetzung in Mikrokapselform in einer neuen pharmazeutischen Dosisform geliefert. In einem anderen Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von gepuffertern UDCA zur Verwendung in der Zusammensetzung. In einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von gegenüber Magensäure widerstandsfähigen, mit Polymer beschichteten Mikrokugeln und Mikrotabletten mit gepuffertem UDCA.

Herstellung von Mikrokugeln und Mikrotabletten mit gepuffertem UDCA

In Kenntnis der vorstehenden Beschränkungen von UDCA wurde nun gefunden, daß durch mikropulverisieren von UDCA in Anwesenheit eines geeigneten Puffersalzes ultrafeine Teilchen des gepufferten UDCAs erhältlich sind, die sich in Darmsäften unter physiologischen Bedingungen einfach auflösen. Das mikropulverisierte und gepufferte UDCA wird durch ein Granulierungsverfahren mit geeigneten Lösungsmitteln und polymeren Bindemitteln physikalisch zu Mikrokugeln mit einem Durchmesser von 2,0 mm bis 0,42 mm (10 bis 40 Mesh) verarbeitet, in Abschnitten von 0,2 bis 0,5 mm extrudiert und zu sphärischen Teilchen geformt. Die Mikrokugeln werden mit einem für Magensäure undurchlässigen Polymer beschichtet, das das gepufferte UDCA während des Durchgangs durch den Magen vor Magensäure schützt und das gepufferte UDCA in den Zwölffingerdarm unter neutralen Bedingungen freisetzt. Sobald das gepufferte UDCA aus den Mikrokugeln in den oberen Darm freigesetzt wird, wird dieses sofort, in situ, in das Na-UDCA umgewandelt. Durch das Einbringen von gepuffertem UDCA in den Zwölffingerdarm in seinem biologisch aktiven Zustand können bis dahin unerreichte Vorteile von Na-UDCA gegenüber der unlöslichen und schlecht absorbierten sauren Form von UDCA erreicht werden.
Wie vorstehend erwähnt werden vom Darm nur Salze von UDCA aufgenommen, während die saure Form von UDCA durch den Darm intakt hindurch geht, wenn es nicht durch im Darm vorhandenen Puffer in das Natriumsalz umgewandelt wird. Viele Patienten, wie Patienten mit zystischer Fibrose, Pankreatitis, Billroth I & II Erkrankungen und ein Teil älterer Leute besitzen jedoch keine Sekretion von Bicarbonat und weisen keine Neutralisationskapazität auf, um die saure Form von UDCA in das Natriumsalz von UDCA zu überführen. Diese Patienten werden von einer Therapie mit der unlöslichen, sauren Form von UDCA nur teilweise Nutzen ziehen. Die erfindungsgemäße, gepuffertes UDCA enthaltende Zusammensetzung löst dieses Problem durch den Puffer, der UDCA in situ in Na-UDCA überführt. Darüber hinaus liefert die Zusammensetzung weiter zusätzliche Pufferkapazität, um dem sauren Speisebrei in der Mikroumgebung im Darm zu neutralisieren.
Die gepufferte UDCA-Zusammensetzung wird in einer Mikrokapsel formuliert und mit einer säureresistenten Polymerbeschichtung überzogen, die die Zusammensetzung vor Magensäure schützt. Die mit Polymer beschichteten Mikrokapseln sind geschmacklos und das mit dem aggressiven, bitteren Geschmack der nicht beschichteten, sauren Form oder der nicht beschichteten Salze von UDCA einhergehende Problem wird dadurch erleichtert.
Die Mikrokapseln dispergieren im Magen gleichmäßig mit der Nahrung und liefern große Mengen an biologisch aktivem UDCA in den Zwölffingerdarm. Bei Erreichen des Zwölffingerdarms löst sich die Polymerbeschichtung innerhalb von etwa 10 bis 30 Minuten auf und das gepufferte UDCA wird freigesetzt, um in sim in das lösliche Salz von UDCA überführt zu werden. Das lösliche und biologisch aktive UDCA erhöht den Abbau von Fetten und Lipiden. Als Ergebnis werden die natürlichen Verdauungsbedingungen im Darm wiederhergestellt. Oberbauchschmerzen, Krämpfe, Auftreiben, Blähungen und häufiger Stuhlgang, der mit schlechter Verdauung fettiger Nahrungsmittel einhergeht, werden verringert.
Lösliche UDCA-Salze, die durch Anwesenheit eines Puffers gebildet werden, werden gegenüber der unlöslichen, sauren Form von UDCA aus dem Darm wirksamer und in größeren Mengen absorbiert, was zu einer wirksameren Stimulation der Leberenzyme zur Konjugierung von Ursodiol (UDCA) führt. Die erhöhte Konzentration des konjugierten Ursodiols stimuliert den Gallensäurefluß, verstärkt die Entfernung toxischer Gallensäuremetaboliten aus den Hepatozyten, verringert die Cholesterinsekretion in die Galle, verändert das Cholesterin/Phospholipid-Verhältnis ausgeschiedener Galle und senkt die Absorption von dietätischem, biliären Cholesterin aus dem Darm. Das Gesamtergebnis ist eine verringerte bihäre Cholesterinsättigung, ein erhöhter Gallenstrom, Auflösen von bereits gebildeten Cholesterin-Gallensteinen und Schutz der Leber vor akkumulierten toxischen Metaboliten.

Zusammensetzung von gepuffertem UDCA

Die gepuffertes UDCA enthaltende Zusammensetzung enthält eine Mischung von Inhaltsstoffen und eine Beschichtung dafür, ausgedrückt als Gewicht pro Gewichtprozente, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, aus:
a) von etwa 60 bis etwa 89% eines gepufferten Gallensäuregemisches in einem 1:1-Neutralisationsäquivalent-Verhältnis als mikropulverisiertes Pulver,
b) bis zu etwa 5% eines zusätzlichen Puffermittels, ausgewählt unter etwa 0,25 bis etwa 5 % Natriumcarbonat (wasserfrei), Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat und etwa 0,25 bis etwa 1,5 % Tromethamin, Diethanolamin und Triethanolamin,
c) von etwa 1,0 bis etwa 16% eines Desintegrators, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärke und modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose und Propylenglykolalginat,
d) von etwa 2,0 bis etwa 19% eines klebenden Polymer, ausgewählt unter Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Methylcellulose und Propylenglykolalginat, und
e) von etwa 8,0 bis etwa 16% eines nichtporösen, pharmazeutisch verträglichen, Magensäure-beständigen Polymerüberzugs, der weniger als 2% an Talk enthält und in dem pH-Bereich von etwa 1,5 bis etwa 5 unlöslich, in dem pH-Bereich von etwa 5,5 bis etwa 9 jedoch löslich ist.

Verfahren zur Herstellung der Mikrokugel

Erfindungsgemäß wird die gepufferte Gallensäure-Zusammensetzung durch ein Verfahren hergestellt, welches die folgenden Schritte umfaßt:
a) Vermischen von trockenen, feinstvermahlenen, pulverförmigen Bestandteilen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) von etwa 60 bis etwa 89% (Gew./Gew.) einer gepufferten Gallensäure in einem 1:1-Neutralisationsäquivalent-Verhältnis, (ii) bis zu 5 % eines zusätzlichen Puffermittels, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0,25 bis 5 % (Gew./Gew.) Natriumcarbonat (wasserfrei), Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat und von etwa 0,25 bis 1,5 % (Gew./Gew.) Tromethamin, Diethanolamin und Triethanolamin, (iii) von etwa 1,0 bis etwa 16 % (Gew./Gew.) eines Desintegrators, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stärke und modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose und Propylen-glycolalginat, und (iv) von etwa 2 bis etwa 19% (Gew./Gew.) eines klebenden Polymers, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Propylenglycolalginat, und (iv) von etwa 2,0 bis etwa 19% Gew./Gew.) eines klebenden Polymers, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Propylenglycolalginat
b) Benetzen der vermischten Bestandteile mit einer Flüssigkeit, um die Mischung zum Aneinanderhaften zu bringen, wobei die Flüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 1 bis 25% (Gew./Gew.) Ethanol / 75-99% (Gew./Gew.) 2-Propanol / 0,2-2% (Gew./Gew.) Wasser; 98-99% (Gew./Gew.) 2-Propanol / 0,2-2% (Gew./Gew.) Wasser; 1 bis 25% (Gew./Gew.) Methanol / 0,2-2% (Gew./Gew.) Wasser / 75-98% (Gew./Gew.) 2-Propanol/ 1-5% (Gew./Gew.) Ethylacetat,
c) Granulieren oder Extrudieren der mit der Flüssigkeit benetzten Mischung durch ein Sieb mit einem Maschendurchmesser von 1,0-2,0 mm (10 bis 18 Mesh S/S-Sieb),
d) Umformen der Granulate auf einen einheitlichen Teilchendurchmesser,
e) Verdichten der einheitlichen Teilchen zu sphärischen Partikeln,
f) Trocknen der sphärischen Partikel,
g) Trennen der sphärischen Partikel, sofern sie keine einheitliche Größe aufweisen, auf die gewünschten Kaliber mittels US-Standard-Sieben,
h) Überziehen der Partikel mit einem gegen Magensäure widerstandsfähigen Polymer, das sich unter neutralen oder leicht basischen Bedingungen auflöst, und
i) Trocknen der mit dem Polymer überzogenen Teilchen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Bei der Herstellung erfindungsgemäßer, gepuffertes UDCA enthaltender Mikrokugeln unter Verwendung des Extrusions-, Uni-Sizer- und Marumerisations-Verfahrens (nachstehend beschrieben) muß in der Flüssigkeit oder der Lösungsmittel- Klebzusammensetzung Feuchtigkeit enthalten sein, damit das Klebpolymer ausreichend klebend wird, um das, gepuffertes UDCA enthaltende, mikropulverisierte flockige Pulver in eine biegsame, feste Masse zu binden. Dies verhindert ein Bröseln der Mikrokugeln während des Trocknens und des Beschichtungsverfahrens und erlaubt die Herstellung von Mikrokugeln mit viel kleinerer Teilchengröße, d.h. im Bereich von 2.0 mm bis 0,18 mm (10 bis 18 Mesh). Infolgedessen wurde gefunden, daß der Feuchtigkeitsgehalt während der Herstellung der Zusammensetzung im Bereich von etwa 0.2% (Gew./Gew.) bis etwa 2,5% (Gew./Gew.), vorzugsweise im Bereich von 0,2% (Gew./Gew.) bis 1,5% (Gew./Gew.) und am meisten bevorzugt im Bereich von 0,2% (Gew./Gew.) bis 1,0% (Gew./Gew.) liegen sollte. Enthielten die Zusammensetzungen derartige Feuchtigkeitsmengen, dann wurde gefunden, daß die Mikrokugeln beim Altern stabil waren und die Integrität der Mikrokugeln wurde bewahrt.
Im weiteren wird nun Bezug genommen auf das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Das Herstellungsverfahren der Mikrokugeln umfaßt die folgenden Schritte:
a) Die trockenen, mikropulverisierten, pulvrigen Inhaltsstoffe werden in einer herkömmlichen Mischvorrichtung miteinander vermischt.
b) Die Mischung wird dann mit einer vorstehend beschriebenen, geeigneten Flüssigkeit benetzt, was dazu führt, daß die trockene Mischung aneinander haftet. Die Haftfähigkeit der Mischung kann durch Zusammenpressen eines Teils der Mischung in der Handfläche getestet werden. Kann die Zusammensetzung zusammengedrückt werden und bleibt sie zusammen, zerbröselt jedoch beim Zerdrücken zwischen den Fingern leicht, dann wurde ausreichend Flüssigkeit zu der Zusammensetzung zugesetzt, um in dem nachfolgenden Granulierungsschritt verarbeitet zu werden.
c) Die Mischung wird durch ein Sieb mit Maschendurchmesser von 2,0 mm bis 1,0 mm (10 bis 18 Mesh S/S Sieb) granuliert oder extrudiert, wobei ein oszillierender/hin- und hergehender Granulator oder ein Zweischneckenextruder mit einer mittleren bis hohen Geschwindigkeit verwendet wird.
d) Die granulierten Teilchen werden in einem sogenannten Einheitsgrößenbehälter (Uni-Sizer), der sich für etwa 5 bis 10 Minuten bei 15 bis 45 Upm dreht, klassifiziert. Die Teilchen in diesem Behälter werden auf eine Teilchengröße mit einheitlichem Durchmesser gebracht.
e) Die einheitlichen Teilchen werden dann in einem Marumerizer, der im wesentlichen aus einem zylindrischen Behälter mit einer sich drehenden Scheibe an dessen Boden besteht, für etwa 15 bis 90 Sekunden verdichtet. Ein alternatives Verfahren zum Verdichten der Mikrokugeln besteht auch im Drehen einer herkömmlichen Beschichtungspfanne. In diesem Fall werden die Teilchen in der Pfanne für etwa 15 bis 30 Minuten herumfallen gelassen, wobei die Teilchen gegebenenfalls mit einem feinen Nebel der flüssigen Zusammensetzung (in (b) unter Zusammenfassung der Erfindung beschrieben) benetzt werden.
f) Die kugeligen Teilchen werden in einem Ofen unter einem Strom trockener Luft nicht über 35ºC und 40% relativer Feuchtigkeit getrocknet.
g) Die Mikrokugeln werden gemäß den gewünschten Größen unter Verwendung von U.S. Standardsiebscheiben aufgetrennt.
h) Die Mikrokugeln mit einem Durchmesser von 2,0 mm bis 0,84 mm und 0,59 mm bis 0,42 mm (10 bis 20 und 30 bis 40 Mesh Siebgröße) werden in einer Wirbeischicht- Beschichtungsausfiistung oder in einer herkömmlichen Beschichtungspfanne gemäß Standardbetriebsbedingungen jeweils getrennt mit einem säureresistenten Polymer, wie in der Betriebsanleitung des Herstellers beschrieben, beschichtet.
i) Die mit Polymer beschichteten Mikrokugeln werden dann in einem Ofen unter einem Strom warmer und trockener Luft nicht über 35ºC und 40% relativer Feuchtigkeit getrocknet, bis alle flüchtigen Substanzen (Feuchtigkeit und Lösungsmittel) entfernt werden.
Die folgenden Beispiele dienen weiter zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wobei die Zusammensetzungen und das Verfahren zu deren Herstellung unter Bezugnahme auf Mikrokugel-Formen beschrieben werden. Es ist jedoch anzumerken, daß die Mikrotabletten-Form der Zusammensetzung und das Verfahren zu deren Herstellung ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung umfaßt angesehen werden soll. Das Verfahren zur Herstellung der Mikrotablettenform der Zusammensetzung verläuft analog zu der Herstellung der Mikrokugeln mit der Maßgabe, daß die 20 bis 80 Mesh-Teilchen (Durchmesser 0,84 mm bis 0,18 mm) mit einer geeigneten Tablettenpresse zu Mikrotabletten von 0,5 mm bis 2,5 mm verdichtet und mit einem Polymer beschichtet werden, was vom den Fachmann verstanden werden sollte. Beispiel I: Zusammensetzung der Formulierung (Mikrokugeln) Beispiel II: Zusammensetzung der Formulierung (Mikrokugeln) Beispiel III: Zusammensetzung der Formulierung (Mikrokugeln)
Die Mikrotabletten werden durch das folgende Verfahren hergestellt: 1) Vermahlen der trockenen Mischung von gepuffertern UDCA/Puffer/Desintegrationsmittel in einer Zentrifugationsmühle oder Prallzerkleinerer zu einer einheitlichen Teilchengröße; 2) Versprühen des gepulverten Gemisches mit einem feinen Nebel aus klebendern Polymer/flüssigem Gemisch; 3) und Trocknen der Zusammensetzung gefolgt von vermischen der getrockneten Zusammensetzung mit einem Schmiermittel und Pressen des frei rieselnden Pulvers zu Mikrotabletten mit 1,5 mm x 2,0 mm mit geeigneten Lochstempeln und Düsen und unter Verwendung einer Tablettenpresse, wie in der US-P4,828,843 beschrieben (Pich et al.). Die Mikrotabletten werden, wie vorstehend in dem Verfahren zur Herstellung der Mikrokugeln beschrieben, mit einem gegenüber Magensäure resistenten Polymer überzogen

Beispiel IV: Zusammensetzung der Formulierung (mit Polymer beschichtete Mikrokugeln)

Die Mikrokugeln aus Beispiel IV wurden unter Verwendung einer herkömmlichen Beschichtungspfanne hergestellt. Die Mikrokugeln wurden auf größere Teilchengröße gebracht, indem die gepufferten UDCA-Ausgangskeime mit einem Durchmesser von 0,59 mm bis 0,42 mm (30 bis 40 Mesh) in die rotierende Beschichtungspfanne überführt wurden, die Mikrokugeln mit dem flüssigen, Klebpolymer-enthaltenden Gemisch benetzt wurden und anschließend die gepufferte UDCA/Puffer/Desintegrator-Zusammensetzung über den purzelnden und strömenden, gepuffertes UDCA enthaltenden Keimen langsam bestäubt wurden. Die Reihenfolge dieser Schritte wird wiederholt, bis die Keime zu Mikrokugeln mit Durchmessern im Bereich von 2,0 mm bis 0,84 mm (10 bis 20 Mesh) vorzugsweise 1,41 mm bis 1,2 mm (14 bis 16 Mesh) gewachsen waren.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Mikrokugeln in Beispiel IV wurde in einer Wirbelschichtbeschichtungsausrüstung (Glatt Mfg.Co.) unter Verwendung einer Wurster-Säule durchgeführt. Die Ausgangskeime wurden in die Ausrüstung überführt und die Fluidisation wurde begonnen. Das Gemisch von gepuffertem UDCA/Desintegrator/Puffen Klebpolymer-Gemisch wurde als homogenes Gemisch auf die aufgewirbelten Mikrokugeln in einer Menge aufgespürt, welche das Wachstum der Ausgangskeime zu größeren Mikrokugeln erlaubte. Beispiel V: Herstellung von gepufferten UDCA-enthaltenden Ausgangskeimen
Das Verfahren zur Herstellung der gepuffertes UDCA enthaltenden Ausgangskeime bestand aus: 1) Mikropulverisieren der gepufferten UDCA Mischung in einer Zentrifugationsmühle oder einem Prallpulverisierer und Vermischen des so erhaltenen, gepufferten UDCA, des Desintegrators und des Puffermittels für 10 Minuten; 2) Versprühen der Zusammensetzung mit dem Klebpolymer-Gemisch, bis die pulvrige Mischung agglomerierte; und 3) Granulieren oder Extrudieren der mit Flüssigkeit benetzten Zusammensetzung durch ein 10 bis 18 Mesh S/S Sieb (Maschendurchmesser 2,0 bis 1,0 mm) unter Verwendung eines oszillierenden/hin- und hergehenden Granulators oder eines Zweischneckenextruders. Die nachfolgenden Verarbeitungsschritte waren die gleichen, wie in den Schritten a bis g in "Das Verfahren der Herstellung der Mikrokugeln" unter Zusammenfassung der Erfindung erläutert.
Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Inhaltsstoffe werden nun erläutert:
Gallensäuren: Ursodesoxycholsäure, Glycyl und Tauroursodesoxycholsäuren, N-Methyl-glycylursodesoxycholsäure und N-Methyl-tauroursodesoxycholsäure.
Desintegrator: Explotab (Mendell, Inc.) und mikrokristalline Cellulose.
Puffermittel: von etwa 0,25% bis etwa 5,0% Gew./Gew., Natriumcarbonat (wasserfrei), Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat und, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, von etwa 0,25 % bis etwa 1,5 % Gew./Gew. Tromethamin, Diethanolamin und Triethanolamin bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Polymere Klebmittel: Hydroxypropylcellulose (Klucel HF, Hercules Co.), Polyvinylpyrrolidon (Plasdone, GAF Co.), eine 60:40 Mischung von Methylcellulose und Ethylcellulose (Dow Chem. Co.), Hydroxypropylmethylcellulose (Grad 50 und 55, Eastman Kodak Co.), Celluloseacetatphthalat (Eastman Kodak Co.) und Propylenglycolalginat (Kelco Co.).
Säureresistente Polymere zur Beschichtung der Mikrokugeln und Mikrotabletten: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Grad 50 und 55 (Eastman Kodak Co., oder Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Aquateric wäßrige enterische Beschichtungspolymer-Dispersion (FMC Corp.), Eudragit auf Acryl basierende, polymere Dispersion (Rohm Pharma GMBH, Deutschland) und Celluloseacetatphthalat (Eastman Kodak Co.). Die folgenden Beispiele erläutern die Zusammensetzung der säureresistenten Polymerbeschichtungen weiter: Beispiel VI:
* Wird das Hydroxypropylmethylcellulosephthalat durch Celluloseacetatphthalat ersetzt, dann wird eine gleichermaßen geeignete, säureresistente Polymerbeschichtung erhalten, wenn Talk in der Zusammensetzung ebenfalls enthalten war. Die Anwesenheit von Talk in dem filmbildenden Polymer bewirkte die Ablagerung einer säureundurchlässigen Polymerbeschichtung. Wurde anstelle von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) eine wäßrige, enterische Aquateric oder Eudragit Beschichtungspolymer-Dispersion verwendet, dann wurden die Mikrokugeln zuerst mit einer dünnen Schicht aus HPMCP (24% Gew./Gew. der Mikrokugeln) versiegelt und anschließend mit Aquateric oder Eudragit überzogen. Der Vorteil der Verwendung einer auf Wasser basierenden Polymerdispersion besteht darin, Lösungsmittel einzusparen, die während des auf dem Lösungsmittel basierenden Beschichtungsschrittes verdampfen wobei die Umweltverschmutzung verringert wird.
Die Größenverteilung der Mikrokugeln ist in Tabelle I gezeigt. Tabelle 1 Größenverteilung der Mikrokugeln

Verfahren zur Behandlung von UDCA-Mangel

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird Patienten mit UDCA-Mangel in einer wirksamen Menge verabreicht, um einen derartigen Mangel zu behandeln. Die Zusammensetzungen sind im Gegensatz zur unlöslichen sauren Form von UDCA geschmacklos, die bei Verabreichung als solche einen aggressiven bitteren Geschmack aufweist. Dieser Vorteil erhöht die Bereitschaft des Patienten das Arzneimittel zu nehmen. Die Mikrokugeln werden mit Nahrungsmitteln vermischt verabreicht oder sie können zur Verabreichung in herkömmlicher Art und Weise in Gelatinekapseln gefüllt werden. In beiden Verabreichungsmethoden gelangen die Mikrokapseln intakt durch den Magen, wobei sie durch deren säureresistente Beschichtung geschützt sind. Im Magen dispergieren die Mikrokapseln einheitlich mit dem Nahrungsmittel und gelangen in den Zwölffingerdarm, um hohe Mengen an biologisch aktivem UDCA zu liefern. Im Zwölffingerdarm löst sich die Polymerbeschichtung innerhalb von 10 bis 30 Minuten auf und das UDCA wird freigesetzt.
Die erforderlich Gesamtmenge der Zusammensetzung, die einem Patienten mit Gallensäuremangel verabreicht werden soll, wird mit der Schwere des Zustandes, dem Alter und anderen physikalischen Eigenschaften des Patienten variieren. Die Ärzte werden die Gesamtmenge, die Dosierung, die Häufigkeit der Verabreichung bei einem Patienten auf Grundlage des Patienten verschreiben. Im allgemeinen werden bei Patienten mit Gallensäuremangel ein oder zweimal am Tag von etwa 0,15 bis etwa 0,75 g der Zusammensetzung verabreicht. Für bestimmte Zwecke, wie zum Auflösen von Gallensteinen, können jedoch größere Mengen erforderlich sein.
Um die Verabreichung der Zusammensetzungen zu vereinfachen ist es bevorzugt, Gelatinekapseln mit etwa 0,25 bis 0,4 g Mikrokugeln oder Mikrotabletten zu verwenden. Gelatinekapseln, die sich in der sauren Umgebung des Magens zersetzen, sind wohlbekannt und werden im Stand der Technik verwendet. Mikrotabletten weisen eine kleine Größe mit einem Durchmesser zwischen etwa 1 bis 5 mm und eine Dicke zwischen 0,5 bis 4 mm auf. Die Tablette wird durch herkömmliches Tablettierungsverfahren hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können jedoch in Form der sehr kleinen Teilchen selbst verwendet werden. Beispielsweise sind junge Kinder, Behinderte mit bestimmten Erkrankungen und ältere Patienten nicht in der Lage große Gelatinekapseln zu schlucken. Diesen Patienten könnten dann erfindungsgemäße Mikrokugeln sehr kleiner Größe zusammen mit flüssiger Nahrung, wie Milch, Apfelsaft und halbflüssiger Nahrung verabreicht werden.
Die Vorteile der mit Polymer beschichteten Mikrokugeln und Mikrotabletten gegenüber Kapseln und großen Tabletten bei der Verabreichung therapeutischer Arzneimittel sind wohl anerkannt. Aufgrund der kleineren Teilchengröße dieser Teilchen dispergieren die Mikrokugeln und Minitabletten einheitlich mit der Nahrung im Magen und werden aufgrund der kugeligen Form mit der Polymerbeschichtung einheitlich beschichtet. Darüber hinaus setzen sie ihren UDCA-Inhalt leichter frei als gepreßte große Tabletten oder Kapseln. Die Mikrokugeln werden während des Durchgangs durch den Magen durch die säureresistente Polymerschicht vor Magensäure geschützt. Sobald die Mikrokugeln den Zwölffingerdarm erreichen, löst sich die Polymerbeschichtung unter den neutralen bis schwach alkalischen Bedingungen und die Mikrokugeln setzen ihren gepufferten UDCA- Inhalt innerhalb von Minuten in dem oberen Darm frei. Das mikropulverisierte UDCA wird unmittelbar durch den zur Verfügung gestellten Puffer neutralisiert und in situ in das Na-UDCA umgewandelt. Diese Freisetzung und unmittelbare Neutralisation von UDCA in deren ionisierte Form (Na-UDCA) führt zu einer wirksamen Emulgierung von Fetten und Lipiden, dem Abbau emulgierter Lipide durch Pankreaslipase, der Verflüssigung von Schleim, der die Darmschleimhaut behindert und der Beschleunigung des enzymatischem Abbaus von Mucopolysacchariden. Als Ergebnis dieser synergistischen Wechselwirkung zwischen Gallensalzen und Pankreasenzymen wird Schleim lysiert und die Rezeptorstellen der Darmzotten werden der äußeren Umgebung ausgesetzt. Die nicht-blockierten Rezeptoren können wichtige Metaboliten binden und diese durch die Darmmembran in den Pfortaderkreislauf überführen. Das Ergebnis ist eine Normalisierung der Darmverdauungsfunktionen, eine verbesserte Absorption freigesetzter Metaboliten und eine Verbesserung von dyseptischen Symptomen, die mit dem oberen Verdauungstrakt einhergehen.

Claims

1. Gallensäure-Zusammensetzung für die Behandlung eines Gallensäuremangels bei einem Säuger, enthaltend in Gewichtsprozenten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

a) von 60 bis 89% von einer gepufferten Gallensäuremischung in einem 1:1- Neutralisationsäquivalent-Verhältnis als mikropulverisiertes Pulver,

b) bis zu 5% von einem zusätzlichen Pufferungsmittel, ausgewählt aus 0,25 bis 5% Natriumcarbonat (wasserfrei), Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat und 0,25 bis 1,5 % Tromethamin, Diethanolamin und Triethanolamin,

c) von 1,0 bis 16% von einem Abbaumittel, ausgewählt aus Stärke und modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose und Propylenglykolalginat,

d) von 2 bis 19% von einem klebenden Polymer, ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetatphthalat, Methylcellulose und Propylenglykolalginat, und

e) von 8 bis 16% von einem nichtporösen, Magensäure-beständigen und pharmazeutisch verträglichen Polymerüberzug, der weniger als 2% an Talk enthält und in dem pH-Bereich von 1,5 bis 5 unlöslich, jedoch in dem pH-Bereich von 5,5 bis 9 löslich ist.

2. Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1, wobei die Gallensäure aus Ursodesoxycholsäure, Glycylursodesoxacholsäure, Tauroursodesoxycholsäure, N-Methylglycylursodesoxycholsäure und Methyltauroursodesoxycholsäure ausgewählt ist.

3. Verfahren zur Herstellung von einer Gallensäure-Zusammensetzung für die Behandlung eines Gallensäuremangels bei Säugern umfassend die Stufen:

a) Vermischen von trockenen, feinstvermahlenen, pulverförmigen Bestandteilen, ausgewählt aus (i) 60 bis 89% (Gew/Gew.) von einer gepufferten Gallensäure in einem 1:1-Neutralisationsäquivalent-Verhältnis, (ii) bis zu 5% (Gew/Gew.) von einem zusätzlichen Pufferungsmittel, ausgewählt aus 0,25 bis 5 % (Gew/Gew.) Natriumcarbonat (wasserfrei), Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat und 0,25 bis 1,5% (Gew/Gew.) Tromethamin, Diethanolamin und Triethanolamin, (iii) 2 bis 19% (Gew/Gew.) von einem klebenden Polymer, ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat-phthalat, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose, (iv) 1 bis 16% (Gew./Gew.) von einem Abbaumittel, ausgewählt aus Stärke und modifizierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose und Propylenglykolalginat,

b) Benetzen der vermischten Bestandteile mit einer Flüssigkeit, um die Mischung zum Aneinanderhaften zu bringen, wobei die Flüssigkeit besteht aus: 1 bis 25% (Gew/Gew.) Ethanoll 75-99% (Gew/Gew.) 2-Propanol/ 0,2-2% (Gew./Gew.) Wasser; 98-99% (Gew/Gew.) 2-Propanoll 0,2-2% (Gew/Gew.) Wasser; 1 bis 25% (Gew/Gew.) Methanol/0,2-2% (Gew/Gew.) Wassen 75-98% (Gew/Gew.) 2-Propanol/ 1-5% (Gew./Gew.) Ethylacetat,

c) Granulieren oder Extrudieren der mit der Flüssigkeit benetzten Mischung durch ein Sieb mit einem Maschendurchmesser von 1,0-2,0 mm,

d) Umgestalten der Granulate auf einen gleichmäßigen Teilchendurchmesser,

e) Verdichten der gleichmäßigen Teilchen zu sphärischen Partikeln,

f) Trocknen der sphärischen Partikel,

g) Separieren der sphärischen Partikel, sofern sie nicht von einheitlicher Größe sind, auf die gewünschten Größen mittels US-Standard-Sieben,

h) Überziehen der Partikel mit einem gegen Magensäure widerstandsfähigen Polymer, das unter neutralen oder leicht basischen Bedingungen abgebaut wird, und

i) Trocknen der mit dem Polymer überzogenen Partikel.

4. Verfähren gemäß Patentanspruch 3, wobei die Gallensäure aus Ursodesoxycholsäure, Glycylursodesoxycholsäure, Tauroursodesoxycholsäure, N-Methylglycylursodesoxycholsäure und N- Methyltauroursodesoxycholsäure ausgewählt ist.

5. Verfähren gemäß Patentanspruch 3, wobei die Zusammensetzung in der Form von Mikrokugeln mit einem Siebgrößendurchmesser von 0,42 mm bis 2,00 mm vorliegt.

6. Verfähren gemäß Patentanspruch 3, wobei die Menge der Flüssigkeit zum Benetzen der gemischten Bestandteile einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,2 bis 2,5% umfaßt.

7. Verfahren gemäß Patentanspruch 6, wobei der Feuchtigkeitsgehalt 0,2 bis 1,5 % beträgt.

8. Verfähren gemäß Patentanspruch 6, wobei der Feuchtigkeitsgehalt 0,2 bis 1,0% beträgt.

9. Verfähren zur Herstellung von einer gepufferten Gallensäure-Zusammensetzung für die Behandlung von gallensäurearmen Säugern, umfassend die Stufen:

a) Herstellen eines gepufferten Gallensäure-Ausgangsproduktes durch Mikrozerkleinerung einer gepufferten Gallensäuremischung in einer Zentrifugalmühle oder einer Schlagmühle und Abmischen des erhaltenen feinen Pulvers mit einem Abbaumittel und einem Pufferungsmittel,

b) Besprühen der Mischung mit einer Lösung von einem klebenden Polymer bis zum Agglomerieren der Mischung,

c) Granulieren oder Extrudieren der angefeuchteten Mischung durch ein Sieb mit einem Maschendurchmesser von 1,0 mm bis 2,0 mm,

d) Umgestalten der Granulate auf einen gleichmäßigen Teilchendurchmesser von 0,25 bis 0,42 mm,

e) Verdichten der gleichmäßigen Teilchen zu sphärischen Partikeln,

f) Trocknen der sphärischen Partikel,

g) Separieren der sphärischen Partikel, sofern sie nicht von einheitlicher Größe sind, auf die gewünschten Kaliber mittels US-Standard-Sieben,

h) Überziehen der Partikel mit einem gegen Magensäure widerstandsfähigen Polymer, das sich unter neutralen oder leicht basischen Bedingungen auflöst, und

i) Trocknen der mit dem Polymer überzogenen Partikel.

10. Verfähren gemäß Patentanspruch 9, wobei die Teilchengröße vom Ausgangsprodukt 0,42 bis 2,0 mm beträgt.

11. Verfähren gemäß Patentanspruch 9, wobei das Ausgangsprodukt aus gepufferter Ursodesoxycholsäure, gepufferter Glycylursodesoxycholsäure, gepufferter Taurodesoxycholsäure, gepufferter N- Methylgylcylursodesoxycholsäure und gepufferter N-Methyltauroursodesoxycholsäure ausgewählt ist.

12. Verfähren gemäß Patentanspruch 11, wobei der Puffer aus (wasserfreiem) Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Tromethamin, Diethanolamin und Triethanolamin ausgewählt ist.