DE68909772T2

DE68909772T2 - Diclofenac-Natrium-Arzneizubereitung mit verlängerter Wirkstoffabgabe.

Info

Publication number: DE68909772T2
Application number: DE89103022T
Authority: DE
Inventors: Yoshiharu C O Dojin Iyak Otani; Yoichi C O Dojin Iy Sawayanagi
Original assignee: Dojin Iyaku Kako Co Ltd
Current assignee: Dojin Iyaku Kako Co Ltd
Priority date: 1989-02-17
Filing date: 1989-02-21
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2009-02-22
Also published as: CA1323576C; EP0383967A1; EP0383967B1; US4948581A; DE68909772D1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Diclofenac-Natrium- Präparat mit Langzeitwirkung, insbesondere auf ein Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung, bei welchem eine rasch lösliche Komponente mit einer enterischen Komponente, die eine enterische Eeschichtung hat, zur Schaffung einer Langzeitwirkung kombiniert wird.
Diclofenac-Natrium oder Natrium-2-(2,6-Dichloranilin)- Phenylacetat, welches zu einer Klasse der nicht-steroiden Arzneimitteln gehört, hat ebenso hohe Antientzündungs-, Schmerzmittel- und Fiebermittel-Wirkungen wie Indomethacin. Wegen der der Hochschätzung seiner Wirkung wurde Diclofenac- Natrium in der Form von Tabletten und Suppositorien klinisch weitreichend verwendet.
Es ist generell bekannt, daß Diclofenac-Natrium in das Blut innerhalb von 30 Minuten wandert und die maximale Konzentration im Blut innerhalb von 2 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht, wobei die Halbwertzeit der Blutkonzentration nur 1.3 Stunden beträgt. Da Diclofenac- Natrium im Blut rasch absorbiert und davon ausgeschieden wird, ist es schwierig, es im Blut für eine lange Zeit zu halten. Aus diesem Grund müssen die gegenwärtig kommerziell erhältlichen Diclofenac-Natrium-Tabletten dreimal am Tag eingenommen werden. Zusätzlich wurde berichtet, daß die orale Verabreichung von Diclofenac-Natrium oft verschiedene Nebenwirkungen unter Einschluß der Gastroenteritis verursacht. Es ist daher eine starke Nachfrage für ein Präparat mit Langzeitwirkung, welches die Wirkung von Diclofenac- Natrium über eine verlängerte Zeitdauer beibehalten kann.
Die Japanische Patentanmeldung Kokai No. 61-44811 (offengelegt am 4. März 1986) schlägt ein Diclofenac-Natrium- Präparat mit Langzeitwirkung vor, welches ein rasch wirkendes Diclofenac-Natrium mit einem Diclofenac-Natrium mit verzogerter Wirkung kombiniert, sodaß die Wirkung des Diclofenac-Natriums so lang wie moglich beibehalten werden kann. Die Komponente mit der verzögerten Wirkung ist als ein Diclofenac-Natrium beschrieben, welches mit einer Beschichtung eines enterischen Materials oder eines wasserunlöslichen Materials beschichtet ist. Das verwendete enterische Material ist ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymer (welches die Methacrylsäure-Copolymere S und L enthält), welches in Wasser bei einem Säuregehalt im Bereich von etwa pH 6-7 löslich ist. Das Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung ist insbesondere damit beschrieben, daß die rasch wirkende Komponente hergestellt ist durch ein Granulieren von Diclofenac-Natrium mit einem geeigneten Arzneistoffträger und einem Bindemittel zu Körnchen und die Komponente mit der verzögerten Wirkung hergestellt ist durch ein Granulieren von Diclofenac-Natrium mit einem geeigneten Arzneistoffträger zu Körnchen sowie durch ein Beschichten der Körnchen mit einem enterischen Material, welches hauptsächlich ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymer aufweist.
Die EP-A-255 002 bezieht sich auf galenische Formulierungen mit einem Antientzündungsmittel, einem Schmerzmittel oder einem Fiebermittel als ein aktiver Bestandteil (unter diesen Diclofenac), welche durch ein Gemisch eines Granulats mit sofortiger Wirkung, das 30 bis 70 % der Gesamtmenge der aktiven Komponente enthält, und eines Granulats mit gesteuerter Wirkung ausgebildet sind, das 30 bis 70 % der Gesamtmenge der aktiven Komponente im Gemisch mit 30 bis 40 % Verzögerungsmittel enthält, wie bspw. Methacrylsäureester, Glycerinester von Fettsäuren, Mono- und Di-Stearat von Glycerol. Hydriertes Rizinusöl und Ethylcellulose sind die bevorzugten Komponenten bei der Herstellung der enterischen Beschichtung. Talk wird als Schmiermittel bei der Herstellung des Anteils mit der sofortigen Wirkung verwendet.
Es wurde gefunden, daß dieses Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung insbesondere wenn es eine Komponente mit verzögerter Wirkung mit einer enterischen Eeschichtung eines Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymers aufweist, Diclofenac-Natrium über eine längere Zeitdauer im Blut halten kann im Vergleich zu herkömmlichen, kommerziell erhältlichen Diclofenac-Natrium-Präparaten. Bei dem weiteren Forschen nach einer wirkungsvolleren Massenproduktion eines Diclofenac-Natrium-Präparats mit Langzeitwirkung ergaben sich die folgenden Probleme.
Bei der Herstellung eines Diclofenac-Natrium-Präparats mit einer zeitmäljigen Wirkung in einer Massenproduktion ergeben sich Probleme bei der Stufe des Beschichtens der Teilchen der aktiven Komponente mit einem enterischen Material. Die enterische Beschichtung neigt dazu, bei dem Beschichten und den nachfolgenden Trocknungsstufen zu platzen. Die beschichteten Teilchen neigen zu einem Agglomerat, und es besteht dabei die Möglichkeit, daß sich die Beschichtung nach der Agglomeratbildung ablöst oder abreißt. Die beschichteten Teilchen mit einer Teilchengröße in dem gewünschten Bereich können nur mit einer begrenzten Ausbeute hergestellt werden. Wenn die enterische Beschichtung erst einmal geplatzt, abgerissen oder abgeschält ist, kann die enterische Komponente ihre Eigenfunktion der verzögernden Wirkung nicht mehr ausüben, weil das Diclofenac-Natrium der enterischen Komponente ein Heraus lösen erfährt, bevor die beschichteten Teilchen den Darm erreichen. Diese schadhaften Teilchen lassen die Langzeitwirkung des Diclofenac-Natriums über eine verlängerte Zeit nicht erreichen. Das Diclofenac- Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung gemäß der oben erwähnten Anmeldung eignet sich daher auch nicht für eine Massenproduktion.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung bereitzustellen, welches die Wirkung des Diclofenac-Natriums über eine verlängerte Zeit erhalten kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Diclofenac-Natrium-Präparats mit Langzeitwirkung, welches ohne die Verursachung eines Platzens bei der enterischen Beschichtung oder ohne die Verursachung einer Agglomeratbildung der beschichteten Teilchen und ein sich daraus ergebendes Ablösen der Beschichtung in einem Massenproduktion hergestellt werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Diclofenac-Natrium- Präparat mit Langzeitwirkung bereitgestellt, bestehend aus
einer rasch löslichen Komponente, die einen aktiven Bestandteil aufweist, im wesentlichen bestehend aus Diclofenac- Natrium, und
einer enterischen Komponente, die einen aktiven Bestandteil aufweist, im wesentlichen bestehend aus Diclofenac-Natrium und einer enterischen Beschichtung dafür, wobei die enterische Beschichtung als Beimischung 100 Gewichtsteile eines Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymers, 3 bis 40 Gewichtsteile eines Glycerin-Fettsäureesters und 1 bis 150 Gewichtsteile Talk enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des Diclofenac-Natriums in der löslichen Komponente zu dem Diclofenac-Natrium in der enterischen Komponente in dem Bereich von 6:4 bis 2:8 ist.
Die enterische Beschichtung ist vorzugsweise in Wasser bei einem Säuregehalt in dem Bereich von pH 6 bis etwa pH 7, insbesondere bei etwa pH 7, löslich. Bevorzugte Beispiele des Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymers sind ein Copolymer, das in Wasser bei etwa pH 7 löslich ist, also das Methacrylsäure-Copolymer S, und ein Copolymer, das in Wasser bei etwa pH 6 löslich ist, also das Methacrylsäure- Copolymer L. Das Gewichtsverhältnis des Diclofenac-Natriums in der löslichen Komponente zu dem Diclofenac-Natrium in der enterischen Komponente kann in dem Bereich von 6:4 bis 2:8, insbesondere 3:7, sein. Die enterische Komponente kann in der Form von Kügelchen, Körnchen, feinen Körnchen, Tabletten, Pulver oder Mikrokapseln vorliegen.
Das Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung, welches die rasch lösliche Komponente in der Kombination mit der enterischen Komponente aufweist, kann in der Form von Kügelchen, Körnchen, feinen Körnchen, Pulver, Tabletten, Kapseln oder einer geteilten Dosierungsform davon vorliegen.
Die vorstehenden und weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen besser verstanden, bei welchen
Fig. 1 ein Diagramm ist, welches die Konzentration von Diclofenac-Natrium im Plasma eines Beagles als einer Funktion der Zeit im Beispiel 1 zeigt, und
Fig. 2 ein Diagramm ist, welches die Konzentration des Diclofenac-Natriums im Plasma eines Menschen als einer Funktion der Zeit im Beispiel 2 zeigt.
Das Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung der vorliegenden Erfindung weist eine rasch lösliche Komponente kombiniert mit einer enterischen Komponente auf. Die verwendete rasch lösliche Komponente hat hier die Bedeutung eines Diclofenac-Natrium-Präparats, dessen aktiver Bestandteil im wesentlichen aus Diclofenac-Natrium besteht und keinen Behandlungen einer Langzeitwirkung und einer enterischen Beschichtung unterworfen wurde. Die rasch lösliche Komponente kann Diclofenac-Natrium als solches sein. Es kann auch ein Pulvergemisch aus Diclofenac-Natrium mit geeigneten Zusätzen sein, unter Einschluß von Bindemitteln, Arzneistoffträgern, Desintegratoren, Schmierstoffen, Farbstoffen und Geschmacksstoffen. Das Pulver oder Pulvergemisch kann entweder in Pulverform verwendet werden oder kann weiterhin zu Kügelchen, Körnchen und Körnern durch jedes beliebige herkömmliche Granulierverfahren granuliert sein. Die hier verwendeten Bindemittel umfassen Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Povidon, Akaziengummi und Gelatine. Die hier verwendeten Arzneistoffträger umfassen Stärke, Sucrose, Lactose, Mannitol und Dextrin. Die hier verwendeten Desintegratoren umfassen Stärke, Carboxymethylcellulose, Kalziumcarboxymethylcellulose, kristalline Cellulose und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose. Die hier verwendeten Schmiermittel umfassen Talk und Magnesiumstearat.
Die enterische Komponente hat einen aktiven Bestandteil, bestehend im wesentlichen aus Diclofenac-Natrium und einer enterischen Beschichtung, die den aktiven Bestandteil bedeckt. Insbesondere wird die enterische Komponente durch die Behandlung eines Diclofenac-Natrium-Pulvers oder eines Gemisches davon mit einem geeigneten Zusatzstoff oder Zusatzstoffen zu Mikrokapseln durch jedes beliebige bekannte Verfahren erhalten oder durch eine Behandlung eines Diclofenac-Natrium-Pulvers oder eines Gemisches davon mit einem geeigneten Bindemittel, Arzneistoffträger, des Integrator, Schmiermittel, Geschmacksstoff oder Färbemittel zu Kügelchen, feinen Körnchen, Tabletten oder einem Pulver durch jedes beliebige bekannte Verfahren und eine anschließende Anbringung eines enterischen Beschichtungsmaterials. Das Bindemittel, der Arzneistoffträger, der Desintegrator und das Schmiermittel, welche hier verwendet werden, können aus den Beispielen ausgewählt werden, die vorstehend für die lösliche Komponente beschrieben sind.
Die an der enterischen Komponente angebrachte enterische Beschichtung ist von einer Beschichtungszusammensetzung geformt, die einen Hauptanteil eines Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymers, einen Glycerin-Fettsäureester hauptsächlich als ein Plastifizierungsmittel und Talk hauptsächlich als ein Antihaftmittel enthält. Es können daneben beliebig weitere Zusatzstoffe unter Einbeziehung von Färbemitteln, Geschmacksstoffen und Streckmitteln verwendet werden, falls dies erwünscht ist.
Typische Beispiele des Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymers sind das Methacrylsäure-Copolymer S, das in Wasser bei etwa pH 7 löslich ist (kommerziell erhältlich unter dem Warennamen Eudragit S100 von Rohm Pharma GmbH) und das Methacrylsäure-Copolymer L, löslich in Wasser bei etwa pH 6 (kommerziell erhältlich unter dem Warennamen Eudragit L100 von Rohm Pharma GmbH), wobei das erstere am meisten bevorzugt wird. Die Methacrylsäure-Copolymere L und S sind in den "Standards for Ingredients of Drugs", erwähnt in Japanese Pharmacopeia, 1986, als Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymere definiert, die 38.0 - 52.0 % bzw. 25.0 - 34.5 % Methacrylsäure auf Trockenbasis enthalten. Sie entsprechen den Methacrylsäure-Copolymeren A und B, die in United States Pharmacopeia, 21st Revision, 1985, als Methacrylsäure-Methacrylester-Copolymere definiert sind, welche 46.0 - 50.6 % bzw. 27.6 - 30.7 % Methacrylsäure auf Trockenbasis enthalten.
Talk dient generell dazu, der enterischen Beschichtung eine passende Dicke zu geben, um die Beschichtung zu verstärken und ein Zusammenwachsen der beschichteten Teilchen zu verhindern, dadurch auch ein Loslösen der Beschichtung als Folge der Adhäsion der beschichteten Teilchen zu verhindern und die prozentuale Ausbeute an beschichteten Teilchen mit einer Teilchengröße innerhalb des gewünschten Bereichs evtl. zu vergrößern.
Der Glycerin-Fettsäureester ist ein Plastifizierungsmittel für die Aufgabe einer Flexibilität an die Beschichtung, wodurch die Beschichtung an einem Platzen während des Verfahrens gehindert wird. Im Zusammenwirken mit dem Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, welches bei dem Beschichten als eine enterische Beschichtungsgrundlage benutzt wird, fungieren der Glycerin-Fettsäureester und Talk außerdem für eine Verbesserung des Säurewiderstandes der Beschichtung zur Verhinderung eines Herauslösens des Diclofenac-Natriums aus der enterischen Komponente in der Magenflüssigkeit, wodurch sichergestellt wird, daß das Diclofenac-Natrium von der enterischen Komponente in die Darmflüssigkeit freigegeben wird. Zur besseren Veranschaulichung wird hier angegeben, daß der Glycerin-Fettsäureester der enterischen Komponente für eine angemessene Zeit unmittelbar nach der oralen Verabreichung eine Wasserwiderstandsfähigkeit verleiht, während der Talk eine solche Wasserdurchlässigkeit für die enterische Beschichtung ergibt, daß die enterische Beschichtung nach der oralen Verabreichung in dem Verdauungstrakt, hauptsächlich im Darm, gelöst werden kann, wodurch sichergestellt wird, daß das Diclofenac-Natrium von der enterischen Komponente in die Darmflüssigkeit freigegeben wird. Beispiele des Glycerin- Fettsäureesters umfassen die acetylierten Monoclyceride (destilliert), kommerziell erhältlich als MYVACET Typ 9-40 von Distillation Products Industries Div. of Eastman Kodak Co., und Glycerylmonostearat, kommerziell erhältlich als NIKKOL MGS-B von Nikko Chemicals K.K.
Um die zeitmäßige Freigabe und die anderen Zielsetzungen wie vorerwähnt zu erreichen, sollten die Bestandteile so miteinander vermischt werden, daß 3 bis 40 Gewichtsteile des Glycerin-Fettsäureesters und 1 bis 150 Gewichtsteile von Talk je 100 Gewichtsteile des Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymers vorhanden sind. Unterhalb der unteren Grenzen sind der Glycerin-Fettsäureester und Talk für die vorerwähnten Zwecke unwirksam. Die Anwesenheit von mehr als 150 Teilen Talk je 100 Teile des Copolymers erniedrigt den Säurewiderstand der Beschichtung. Keine zusätzliche Wirkung wird erhalten, wenn der verwendete Glycerin-Fettsäureester mit mehr als 40 Teilen je 100 Teile des Copolymers verwendet wird.
Die Menge der beschichteten enterischen Zusammensetzung wechselt in Abhängigkeit von dem Typ des Herstellungs- und des Beschichtungsverfahrens, obwohl sie generell von 10 bis 80 Gew.-% auf der Basis der gesamten enterischen Komponente reicht. In dem Fall von kugelförmigen Körnern werden bessere Ergebnisse erzielt, wenn die Beschichtungsmenge von 20 bis 50 Gew.-% auf der Basis der gesamten enterischen Komponente reicht. Das Beschichtungsverfahren ist bezüglich der vorliegenden Erfindung unkritisch. Im allgemeinen wird eine Sprühbeschichtung unter Verwendung einer Vorrichtung mit einem fluidisierten Bett und eine manuelle Beschichtung unter Verwendung einer Beschichtungspfanne benutzt.
Das Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch ein Mischen der beiden vorstehend erwähnten löslichen und enterischen Komponenten hergestellt, ein Aufteilen des Gemisches zu Einheitsdosierungen oder Anteilen der Einheitsdosis und ein wahlweises Einschließen derselben in Kapseln. Das Präparat kann als doppelt beschichtete Körner erhalten werden, bei welchen die lösliche Komponente an der Außenseite der enterischen Komponente beschichtet ist, oder als Tabletten, bei welchen die enterische Komponente darin enthalten ist. Die doppelt beschichteten Körner werden unmittelbar durch eine Anbringung des rasch löslichen Komponentenpulvers an Kernen der enterischen Komponente erhalten. Die Tabletten werden durch ein Mischen der löslichen und enterischen Komponenten und eines wahlweisen Arzneistoffträgers und eines Druckverformens des Gemisches erhalten.
Das Gewichtsverhältnis des Diclofenac-Natriums in der löslichen Komponente zu dem Diclofenac-Natrium in der enterischen Komponente ist bei der vorliegenden Erfindung etwas kritisch. Um eine rasche Erhöhung der Diclofenac- Natrium-Konzentration im Blut unmittelbar nach der Verabreichung zu erzielen und um eine genügende Blutkonzentration über eine verlängerte Zeitdauer nach der Verabreichung beizubehalten, sollte das Gewichtsverhältnis des Diclofenac- Natriums in der löslichen Komponente zu dem Diclofenac- Natrium in der enterischen Komponente vorzugsweise in dem Bereich von etwa 6:4 zu etwa 2:8 vorliegen. Am meisten bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis von etwa 3:7 des Diclofenac-Natriums in der löslichen Komponente zu dem Diclofenac-Natrium in der enterischen Komponente.
Das Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung der vorliegenden Erfindung ergibt anfangs nicht nur eine rasche pharmazeutische Wirkung als Folge der löslichen Komponente, sondern ergibt später auch eine verlängerte Wirkung als Folge der enterischen Komponente, sodaß es eine äquivalente Wirkung in einer verringerten Anzahl von Verabreichungen im Vergleich zu dem herkömmmlichen Präparat erzielen kann. Die maximale Blutkonzentration ist relativ verringert, wodurch weniger Nebenwirkungen verursacht werden.
Da die enterische Beschichtung der enterischen Komponente aus einer Zusammensetzung geformt ist, die einen Hauptanteil eines Methacryl Säure-Methylmethacrylat-Copolymers und geringere, jedoch wirksame Anteile an Glycerin-Fettsäureester und Talk enthält, ergeben sich weniger Risse in der enterischen Beschichtung bei der Beschichtungsstufe, und es kommt auch kaum dazu, daß die beschichteten Teilchen aneinander haften oder agglomerieren, wodurch ein Ablösen der enterischen Beschichtung als Folge des Anhaftens verhindert wird und sich evtl. die prozentuale Ausbeute der akzeptierbaren beschichteten Teilchen erhöht. Das Diclofenac-Natrium- Präparat mit Langzeitwirkung der vorliegenden Erfindung kann daher in einer Massenproduktion kommerziell hergestellt werden.

Beispiele

Beispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend zur Veranschaulichung wiedergegeben.

Beispiel 1

Herstellung von einfachen Körnern A

Es wurde ein Pulvergemisch durch ein homogenes Mischen von 4200 g Diclofenac-Natrium und 2280 g Maisstärke und ein feines Aufteilen des Gemisches erhalten. In eine Beschichtungspfanne wurden 3360 g Sucrose mit dem Bereich von 24 bis 28 Mesh eingebracht. Unter Verwendung einer Spritzpistole wurde eine Lösung von 201.6 g Hydroxypropylcellulose in 3830.4 g Ethylalkohol über die Sucrose gesprüht, um die Sucrose gleichmäßig zu nässen. Das Pulvergemisch wurde in die Pfanne eingebracht, um eine Granulierung durch ein Durcheinanderwerfen zu bewirken, wobei kugelförmige Körnchen erhalten wurden. Die Körnchen wurden bei 55ºC für 3 Stunden getrocknet. Ein Anteil A von einfachen Körnern des Diclofenac-Natriums wurde von den trockenen Körnern durch die Entfernung eines Anteils erhalten, der nicht durch ein Sieb mit 14 Mesh hindurchging (14 Mesh Übergröße-Anteil), und eines Anteils, der durch ein Sieb mit 32 Mesh hindurchging (32 Mesh Durchgangs-Anteil).

Herstellung der enterischen Komponente B

Eine Teilmenge von 5000 g des wie vorstehend hergestellten einfachen Körneranteils A wurde in eine Beschichtungsvorrichtung mit einem fluidisierten Bett eingebracht. Eine Beschichtungsflüssigkeit mit der in der Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzung wurde in einer herkömmlichen Art und Weise auf die Körner sprühbeschichtet, bis die beschichteten Körner ein Gesamtgewicht von etwa 6250 g erreichten. Eine enterische Komponente B wurde von den beschichteten Körnern durch eine Entfernung der 14 Mesh Übergröße- und 32 Mesh Durchgangsanteile erhalten. Die enterische Komponente B hatte eine Beschichtung, die bei etwa pH 7 löslich war. Tabelle 1 : Zusammensetzung Methacrylsäure-Copolymer S Glycerin-Fettsäureester Talk Ethylalkohol gereinigtes Wasser Gesamt

Herstellung der rasch löslichen Komponente C

Durch ein homogenes Vermischen von 900 g Diclofenac-Natrium, 3619.2 g Maisstärke und 2532 g Sucrose wurde ein Pulvergemisch erhalten, und das Gemisch wurde fein aufgeteilt. In eine Beschichtungpfanne wurden 3600 g Sucrose in dem Bereich von 24 bis 28 Mesh eingebracht. Unter Verwendung einer Sprühpistole wurde eine Lösung von 152.8 g Hydroxypropylcellulose in 2903.2 g Ethylalkohol über die Sucrose gesprüht, um die Sucrose gleichmäßig zu nassen. Das Pulvergemisch wurde in die Pfanne eingebracht, um die Granulierung durch ein Durcheinanderwerfen zu bewirken, wodurch kugelförmige Körner erhalten wurden. Die Körner wurden bei 55ºC für 3 Stunden getrocknet. Die rasch lösliche Komponente C wurde von den trockenen Körnern durch eine Entfernung der 14 Mesh Übergröße- und 32 Mesh Durchgangs-Anteile erhalten.

Herstellung des Diclofenac-Natrium-Präparats D mit Langzeitwirkung

Ein Diclofenac-Natrium-Präparat D mit Langzeitwirkung in einer harten Gelatinkapsel wurde in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung durch ein homogenes Mischen von 1350.5 g der löslichen Komponente C, 784.5 g der enterischen Komponente B und 15 g Talk und ein Einfüllen in Kapseln von jeweils 287 mg des Gemisches erhalten. Dieses Diclofenac- Natrium-Präparat D mit Langzeitwirkung enthielt eine Gesamtmenge von 50 mg Diclofenac-Natrium je Kapsel mit dem Gewichtsverhältnis des Diclofenac-Natriums in den löslichen zu demjenigen in den enterischen Komponenten von 3:7.

Beispiel 2

Herstellung der einfachen Körner E

Ein einfacher Körneranteil E des Diclofenac-Natriums wurde durch dasselbe Verfahren wie die Herstellung der einfachen Körner A des Beispieles 1 erhalten.

Herstellung der enterischen Komponente F

Eine Teilmenge von 5000 g des wie vorstehend hergestellten Anteils E der einfachen Körner wurde in eine Beschichtungsvorrichtung mit einem fluidisierten Bett eingebracht. Eine Beschichtungsflüssigkeit mit der in Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzung wurde in einer herkömmlichen Art und Weise auf die Körner sprühbeschichtet, bis die beschichteten Körner ein Gesamtgewicht von etwa 6250 g erreichten. Eine enterische Komponente F wurde von den beschichteten Körnern durch ein Entfernen der 14 Mesh Ubergröße- und 32 Mesh Durchgangs-Anteile erhalten. Die enterische Komponente F hatte eine Beschichtung, die bei etwa pH 6 löslich war. Tabelle 2 : Zusammensetzung Methacrylsäure-Copolymer L Glycerin-Fettsäureester Talk Ethylalkohol gereinigtes Wasser Gesamt

Herstellung der rasch löslichen Komponente G

Die rasch lösliche Komponente G wurde durch dasselbe Verfahren erhalten wie die Herstellung der rasch löslichen Komponente C im Beispiel 1.

Herstellung des Diclofenac-Natrium-Präparats H mit Langzeitwirkung

Ein Diclofenac-Natrium-Präparat H mit Langzeitwirkung in der Form einer harten Gelatinkapsel wurde in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung durch ein homogenes Mischen von 1350.5 g der löslichen Komponente G, 784.5 g der enterischen Komponente F und 15 g Talk zu einem körnigen Gemisch hergestellt, und es wurden jeweils 287 mg des körnigen Gemisches in Kapseln eingefüllt. Dieses Diclofenac-Natrium- Präparat H mit Langzeitwirkung enthielt eine Gesamtmenge von 50 mg Diclofenac-Natrium je Kapsel mit dem Gewichtsverhältnis des Diclofenac-Natriums in den löglichen zu demjenigen in den enterischen Komponenten von 3:7.

Beispiel 3

Herstellung des Diclofenac-Natrium-Präparats I mit Langzeitwirkung

Durch ein homogenes Mischen von 562.5 g Diclofenac-Natrium und 562.5 g Maisstärke wurde ein Pulvergemisch erhalten, und das Gemisch wurde fein aufgeteilt. In eine Beschichtungspfanne wurden 3922.5 g einer enterischen Komponente eingebracht, die durch dasselbe Verfahren wie die Herstellung der enterischen Komponente B im Beispiel 1 hergestellt wurde. Unter Verwendung einer Sprühpistole wurde eine Lösung von 40 g Hydroxypropylcellulose in 760 g Ethylalkohol über die Körner der enterischen Komponente gesprüht, um sie gleichmäßig zu nässen. Das Pulvergemisch wurde in die Pfanne eingebracht, um eine Beschichtungsgranulierung durch ein Durcheinanderwerfen zu bewirken, wodurch kugelförmige Körner erhalten wurden. Die Körner wurden bei 55ºC für 3 Stunden getrocknet. Es wurde das Diclofenac-Natrium- Präparat I mit Langzeitwirkung in einer doppelt beschichteten Körnerform in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung erhalten, welches 36.9 Gew.-% Diclofenac-Natrium je Korn enthielt mit dem Gewichtsverhältnis des Diclofenac- Natriums in den löslichen zu demjenigen in den enterischen Komponenten von 3:7.

Beispiel 4

Herstellung des Diclofenac-Natrium-Präparats J mit Langzeitwirkung

Es wurde das Diclofenac-Natrium-Präparat J mit Langzeitwirkung in Form einer harten Gelatinkapsel in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung durch ein homogenes Mischen von 1350.5 g einer rasch löslichen Komponente, die nach demselben Verfahren hergestellt wurde wie die Herstellung der rasch löslichen Komponente C im Beispiel 1, 784.5 g einer enterischen Komponente, die durch dasselbe Verfahren hergestellt wurde wie die Herstellung der enterischen Komponente B im Beispiel 1, und 15 g Talk zu einem körnigen Gemisch hergestellt, und es wurden jeweils 215 mg des körnigen Gemischs in Kapseln eingefüllt. Das Diclofenac- Natrium-Präparat J mit Langzeitwirkung enthielt eine Gesamtmenge von 37.5 mg Diclofenac-Natrium je Kapsel mit dem Gewichtsverhältnis des Diclofenac-Natriums in den löslichen zu demjenigen in den enterischen Komponenten von 3:7.

Vergleichsbeispiel

Herstellung des schnellwirkenden Diclofenac-Natrium- Präparats K

Für Vergleichszwecke wurde das schnell wirkende Diclofenac- Natrium-Präparat K in Form einer harten Gelatinkapsel durch ein homogenes Mischen von 1255.2 g von einfachen Körnern, die durch dasselbe Verfahren wie die Herstellung der einfachen Körner A in Beispiel 1 hergestellt wurden, und 5 g Talk zu einem körnigen Gemisch hergestellt, und es wurden jeweils 120 mg des körnigen Gemischs in Kapseln eingefüllt. Dieses schnell wirkende Diclofenac-Natrium-Präparat K enthielt 50 mg Diclofenac-Natrium je Kapsel.

Versuch 1

Pharmakokinetischer Test an einem Beagle

Je eine Kapsel der Diclofenac-Natrium-Präparate D und H mit Langzeitwirkung, die in den Beispielen 1 und 2 erhalten wurden, und des schnell wirkenden Diclofenac-Natrium-Präparats K, erhalten in dem Vergleichsbeispiel, wurden einem Beagle, der über Nacht gefastet hatte, zusammen mit 30 ml Wasser oral verabreicht. Es wurde bestimmt, wie sich die Konzentration von Diclofenac im Plasma mit dem Verlauf der Zeit veränderte. Eine gemessene Diclofenac-Konzentration wurde in eine Konzentration des Diclofenac-Natriums umgewandelt. Die Ergebnisse sind in der Fig. 1 gezeigt.
Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, erhalten die Diclofenac- Natrium-Präparate D und H mit Langzeitwirkung der Beispiele 1 und 2 die Blutkonzentration über eine beträchtlich verlängerte Zeitdauer im Vergleich zu dem schnell wirkenden Diclofenac-Natrium-Präparat K des Vergleichsbeispieles (welches im wesentlichen dasselbe war wie das kommerziell zu erhaltende Diclofenac-Natrium-Präparat). Es ist auch zu sehen, daß das Diclofenac-Natrium-Präparat D mit Langzeitwirkung des Beispiels 1, welches das Methacrylsäure-Copolymer S als die Grundlage der enterischen Beschichtung seiner enterischen Komponente verwendet, eine mehr verlängerte Wirkung als das Diclofenac-Natrium-Präparat H mit Langzeitwirkung des Beispieles 2 ergibt, welches das Methacrylsäure-Copolymer L als die Grundlage der enterischen Beschichtung seiner enterischen Komponente benutzt.

Versuch 2

Pharmakokinetischer Test am Menschen

Eine Kapsel des Diclofenac-Natrium-Präparats D mit Langzeitwirkung des Beispiels 1 und eine Tablette eines herkömmlichen Diclofenac-Natrium-Präparats wurden einem gesunden erwachsenen Mann oral verabreicht, der über Nacht gefastet hatte. Es wurde bestimmt, wie sich die Konzentration des Diclofenacs im Plasma im Verlauf der Zeit veränderte. Die Ergebnisse sind in der Fig. 2 gezeigt.
Wie aus Fig. 2 ersichtlich ist, ergab das Diclofenac-Natrium- Präparat D mit Langzeitwirkung des Beispiels 1 eine verlängerte Wirkung.
Es ist anzumerken, daß das hier verwendete herkömmliche Diclofenac-Natrium-Präparat ein solches ist, welches 25 mg Diclofenac-Natrium je Tablette enthält, die als "Voltaren" von Ciba Geigy kommerziell zu erhalten ist und dem rasch wirkenden Präparat entspricht, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wurde.

Versuch 3

Talkgehalt der enterischen Beschichtung

In eine Beschichtungsvorrichtung mit einem fluidisierten Bett wurden 5000 g einfacher Körner eingebracht, die durch dasselbe Verfahren wie die Herstellung der einfachen Körner A im Beispiel 1 hergestellt wurden. Eine Beschichtungsflüssigkeit mit der in der Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzung wurde auf die Körner in einer herkömmlichen Art und Weise aufgesprüht, bis die beschichteten Körner ein Gesamtgewicht von etwa 6250 g erreichten. Tabelle 3 : Beschichtungszusammensetzung Bestandteile (g) Methacrylsäure-Copolymer S Glycerin-Fettsäureester Talk Ethylalkohol gereinigtes Wasser Gesamt (g)
Von den beschichteten Körnern wurde eine enterische Komponente durch ein Entfernen der 14 Mesh Übergröße- und 32 Mesh Durchgangs-Anteile erhalten. Die enterische Komponente wurde zum Berechnen der prozentualen Ausbeute gewogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Es ist zu sehen, daß die prozentuale Ausbeute der enterischen Körner innerhalb der gewünschten Größe durch ein Mischen von wenigstens einem Gewichtsteil Kalk auf 100 Gewichtsteile des Methacrylsäure- Copolymers S wesentliche erhöht werden kann. Tabelle 4 Talkgehalt* Ausbeute (%) * Gewichtsteile auf 100 Teile des Methacrylsäure-Copolymers S

Versuch 4

Glycerin-Fettsäureestergehalt der enterischen Beschichtung

In eine Beschichtungsvorrichtung mit einem fluidisierten Bett wurden 5000 g einfacher Körner eingebracht, die durch dasselbe Verfahren wie die Herstellung der einfachen Körner A in Beispiel 1 hergestellt wurden. Eine Beschichtungsflüssigkeit mit der in Tabelle 5 gezeigten Zusammensetzung wurde auf die Körner in einer herkömmlichen Art und Weise sprühbeschichtet, bis die beschichteten Körner ein Gesamtgewicht von etwa 6250 g erreichten. Tabelle 5 : Beschichtungszusammensetzung Bestandteile (g) Methacrylsäure-Copolymer Glycerin-Fettsäureester Talk Ethylalkohol gereinigtes Wasser Gesamt (g)
Die enterischen Komponenten M-1 bis M-8 wurden von den beschichteten Körnern durch ein Entfernen der 14 Mesh Übergröße und 32 Mesh Durchgangs-Anteile erhalten. Die enterischen Komponenten M-1 bis M-8 wurden hinsichtlich des Saurewiderstandes durch das zweite Verfahren (Verfahren mit drehender Paddel) des Auflösetestes bestimmt, der in Japan Pharmacopoeia, 11. Ausgabe vorgeschrieben wird. Die beschichteten Körner wurden in 900 ml einer Testlösung bei pH 4.5 eingebracht. Die Lösung wurde bei 37ºC und 100 U/min umgerührt, um die Menge des Diclofenac-Natriums zu bestimmen, welches nach 30 Minuten herausgelöst war. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 gezeigt. Der Anteil des herausgelösten Diclofenac-Natriums ist der prozentuale Anteil der herausgelösten Menge des Diclofenac-Natriums auf der Basis der enthaltenen Anfangsmenge des Diclofenac-Natriums. Tabelle 6: Glycerin-Fettsäureester-Gehalt bei der Menge des gelösten Diclofenac-Natriums Zusammensetzung Glycerin-Fettsäureester* Anteil des gelösten Diclofenac-Natriums (Gew. -%) Test No. Durchschnitt * Gewichtsteile pro 100 Teile Methacrylsäure-Copolymer S S.D.: Standardabweichung
Es ist zu ersehen, daß Diclofenac-Natrium nur wenig in Lösung geht und also der Säurewiderstand beibehalten wird, wenn 3 bis 40 Gewichtsteile des Glycerin-Fettsäureesters mit 100 Gewichtsteilen des Methacrylsäure-Copolymers S vermischt werden.

Versuch 5

Behandlung chronischer Rheumathritis

Die getesteten Fälle waren Patienten, die für wenigstens 6 Monate an Rheumathritis litten und diagnostiziert worden waren als Angehörige des Classical oder Definite RA in Übereinstimmung mit der Diagnosenorm der American Rheumatism Associate (ARA). Die getesteten Arzneistoffe waren das Diclofenac-Natrium-Präparat J mit Langzeitwirkung des Beispiels 4 der Erfindung (welches 37.5 mg Diclofenac- Natrium je Kapsel enthielt) und das herkömmliche Diclofenac- Natrium-Präparat (welches unter Hinweis auf den Versuch 2, 25 mg Diclofenac-Natrium je Tablette enthielt). Eine Gruppenvergleichsstudie wurde durch das doppelte Blindtestverfahren durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7 und 8 gezeigt. Tabelle 7 : Letzte globale Verbesserung Gruppe Fall stark verbessert verbessert etwas verbessert unverändert etwas verschlechtert verschlechtert stark verschlechtert Gesamt: Gruppe A: Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung der Erfindung Gruppe B: kommerziell erhältliches Präparat Tabelle 8 : Typ und Häufigkeit der Nebenwirkungen Gruppe Fälle beobachtet Fälle mit Nebenwirkungen Symptom des Verdauungstrakts Symptom des Zentralnervensystems Haut Oedeme andere abnormale Werte der Labordaten Anzahl der Vorkommnisse von Nebenwirkungen Gruppe A: Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung der Erfindung Gruppe B: kommerziell erhältliches Präparat
Wie aus einem Vergleich zwischen der Verabreichung von zwei Kapseln je Tag des vorliegenden Präparats mit jeweils 37.5 mg Diclofenac-Natrium und der Verabreichung von drei Tabletten je Tag des kommerziell erhältlichen Präparats mit jeweils 25 mg Diclofenac-Natrium zu ersehen ist, ergibt das vorliegende Präparat eine hohe prozentuale Verbesserung trotz eines fehlenden beträchtlichen Unterschiedes bei der letzten globalen Verbesserung und ein niedrigeres prozentuales Auftreten von Nebenwirkungen. Das vorliegende Präparat ist daher dem kommerziell erhältlichen Präparat in Bezug auf die Wirksamkeit und die Sicherheit überlegen.

Versuch 6

Einfache Dosis gegen nachoperativen Schmerz

Die getesteten Fälle waren Patienten, die im Bereich der plastischen Chirurgie unter nachoperativem Schmerz litten. Die getesteten Arzneistoffe waren das Diclofenac-Natrium- Präparat J mit Langzeitwirkung des Beispiels 4 der Erfindung (welches 37.5 mg Diclofenac-Natrium je Kapsel enthielt) und das herkömmliche Diclofenac-Natrium-Präparat (welches unter Hinweis auf den Versuch 2, 25 mg Diclofenac-Natrium je Tablette enthielt). Eine Gruppenvergleichsstudie wurde durch das doppelte Blindtestverfahren durchgeführt. Die Gesamtergebnisse der prozentualen Verbesserung, die zu verschiedenen Zeiten ausgewertet wurden, sind in der Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9 : Verbesserung mit der Zeit Bewerte Zeit nach der Verabreichung Arzneistoff stark verbessert etwas verbesssert etwas verschlectert stark verschlectert verbessert unverändert verschlectert TOTAL Stunde Stunden Case A: Diclofenac-Präparat mit Langzeitwirkung gemäß Erindung B: herkömml. Präparat *Wilcoxon gepaarte Vergleichsverteilung (Rangsumme) : p< o.05 : p< 0.10 N.S.: nicht bedeutsam
In Bezug auf die gesamte prozentuale Verbesserung wurde kein bedeutsamer Unterschied zwischen den beiden Gruppen nach 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung festgestellt, jedoch wurde ein Unterschied festgestellt nach 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung, und ein beträchtlicher Unterschied wurde festgestellt nach 10 Stunden nach der Verabreichung. In allen Fällen lieferte das vorliegende Präparat eine höhere prozentuale Verbesserung als das kommerziell erhältliche Präparat.
Das vorliegende Präparat behielt seine mitigierende Wirkung bezüglich des nachoperativen Schmerzes über 6 Stunden und länger nach der Verabreichung einer einzigen Dosis. Es wurde beobachtet, daß das vorliegende Präparat eine länger andauernde Wirkung hatte.
Die oben erwähnte Japanische Patentanmeldung Kokai No. 61-44811 beschreibt verschiedene Materialien, die für die enterische Beschichtung als das Plastifizierungsmittel nützlich sind, unter Einschluß von Polisorbate 80, Rizinusöl, Macrogol 400-6000 , Triacetine , Dimethylphthalat, Dibutylphthalat und Propylenglycol sowie auch die Glycerin-Fettsäureester. Diese Materialien sind mit Ausnahme der Glycerin- Fettsäureester als das Plastifizierungsmittel für die enterische Beschichtung der enterischen Komponente des Diclofenac-Natrium-Präparats mit Langzeitwirkung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung unerwünscht, weil sie giftig oder evtl. giftig sind, pharmazeutisch aktiv oder wasserlöslich, wie es in der Tabelle 10 gezeigt ist. Tabelle 10 pharmazeutisch giftig aktiv löslich Glycerin-Fettsäureester Polisorbate 80 Rizinusöl Macrogol 400-6000 Triacetine Dimethylphthalat Dibutylphthalat Propylenglycol * mit X wird angegeben, daß das Material giftig, aktiv oder wasserlöslich ist.
Wie aus der Tabelle 10 ersichtlich ist, sind Phthalsäureester unter Einschluß von Dimethylphthalat und Dibutylphthalat unerwünscht, weil sie giftig oder evtl. giftig sind. Rizinusöl, Dimethylphthalat und Dibutylphthalat sind unerwünscht, weil sie pharmazeutisch aktiv sind. Rizinusöl ist ein drastisches Abführmittel, und Dimethylphthalat und Dibutylphthalat sind Vertreibungsmittel gegen blutsaugende Insekten. Die Materialien mit wasserlöslicher Eigenschaft sind unerwünscht, weil dieselben enthaltende enterische Beschichtungen dazu neigen, ein Lösen von Diclofenac- Natrium in der Darmflüssigkeit mehr oder weniger zu erlauben. Obwohl die enterische Beschichtung in der Darmflüssigkeit nicht gelöst werden sollte, würde die Verwendung eines wasserloslichen Plastifizierungsmittels in einer enterischen Beschichtung resultieren, die sich im Magen ablösen kann und also gegenüber Säure weniger widerstandsfähig ist.
Es wurde ein weiterer Test durchgeführt zur Überprüfung der Säurefestigkeit einer enterischen Komponente, die ein wasserlösliches Plastifizierungsmittel, Macrogol 6000 und eine enterische Komponente mit einem wasserunlöslichen Plastifizierungsmittel, nämlich Glycerin-Fettsäureester, enthielt. Dies ist im Versuch 7 geschildert.

Versuch 7

Untersuchung der Plastifizierungsmittel

In eine Beschichtungsvorrichtung mit einem fluidisierten Bett wurden 5000 g einfacher Körner eingebracht, die durch dasselbe Verfahren wie die Herstellung der einfachen Körner A im Beispiel 1 hergestellt wurden. Eine Beschichtungsflüssigkeit mit der in der Tabelle 11 gezeigten Zusammensetzung wurde auf die Körner in einer herkömmlichen Art und Weise sprühbeschichtet, bis die beschichteten Körner ein Gesamtgewicht von etwa 6250 g erreichten. Tabelle 11 : Zusammensetzung Methacrylsäure-Copolymer S Macrogol 6000 Talk Ethylalkohol gereinigtes Wasser Gesamt:
Von den beschichteten Körnern wurde eine enterische Komponente N durch ein Entfernen der 14 Mesh Übergröße- und 32 Mesh Durchgangs-Anteile erhalten. Diese enterische Komponente N und die enterische Komponente B des Beispiels 1 wurden durch das zweite Verfahren (Verfahren mit drehender Paddel) des in Japan Pharmacopoeia, 11. Ausgabe, vorgeschriebenen Lösetests auf ihre Säurefestigkeit überprüft. Die beschichteten Körner wurden in 900 ml einer Testlösung von pH 4.5 eingebracht. Die Lösung wurde bei 37ºC und 100 U/min umgerührt, um die Menge des herausgelösten Diclofenac-Natriums zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 12 gezeigt. Tabelle 12 Enterische Komponente Plastifizierungsmittel Glycerin-Fettsäureester Macrogol 6000 Prozentualer Anteil des gelösten Diclofenac-Natriums (Gew.-%) Zeit (Stunde)
Es ist zu ersehen, daß die Säurefestigkeit beibehalten wird, wenn Glycerin-Fettsäureester verwendet wird. Eine geringere Säurefestigkeit wird erhalten, wenn das wasserlösliche Plastifizierungsmittel Macrogol 6000 verwendet wird.

Claims

1. Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung, bestehend aus

einer rasch löslichen Komponente, die einen aktiven Bestandteil aufweist, im wesentlichen bestehend aus Diclofenac-Natrium, und

einer enterischen Komponente, die einen aktiven Bestandteil aufweist, im wesentlichen bestehend aus Diclofenac- Natrium und einer enterischen Beschichtung dafür, wobei die enterische Beschichtung als Beimischung 100 Gewichtsteile eines Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymers, 3 bis 40 Gewichtsteile eines Glycerin-Fettsäureesters und 1 bis 150 Gewichtsteile Talk enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des Diclofenac- Natriums in der löslichen Komponente zu dem Diclofenac- Natrium in der enterischen Komponente in dem Bereich von 6:4 bis 2:8 ist.

2. Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung nach Anspruch 1, bei welchem die enterische Beschichtung in Wasser bei einem Säuregehalt in dem Bereich von pH 6 bis pH 7 löslich ist.

3. Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung nach Anspruch 1, bei welchem die enterische Beschichtung bei etwa pH 7 löslich ist.

4. Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung nach Anspruch 1, bei welchem das Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer Methacrylsäure-Copolymer S ist.

5. Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung nach Anspruch 1, bei welchem das Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer Methacrylsäure-Copolymer L ist.

6. Diclofenac-Natrium-Präparat nach Anspruch 1, bei welchem das Gewichtsverhältnis des Diclofenac-Natriums in der löslichen Komponente zu dein Diclofenac-Natrium in der enterischen Komponente etwa 3:7 ist.

7. Diclofenac-Natrium-Präparat mit Langzeitwirkung nach Anspruch 1, bei welchem die enterische Komponente in der Form von Kügelchen, Körnchen, feinen Körnchen, Tabletten, Pulver oder Mikrokapseln vorliegt.

8. Diclofenac-Natrium-Präparat nach Anspruch 1, welches in der Form von Kügelchen, Körnchen, feinen Körnchen, Pulver, Tabletten, Kapseln oder einer geteilten Dosierungsform davon vorliegt.