DE69832731T2

DE69832731T2 - Arzneimittel mit magensaftresistentem überzug und methode zur herstellung

Info

Publication number: DE69832731T2
Application number: DE69832731T
Authority: DE
Inventors: Ismat Ullah; J. Gary WILEY
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1998-08-04
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2018-08-05
Also published as: TNSN99097A1; LT2000105A; CZ20004362A3; HUP0101714A3; ATE311859T1; AU750911B2; EE04926B1; CO5070679A1; HUP0101714A2; CY1119543T1; BG105061A; AP1206A; NO322903B1; WO1999061002A1; JP2002516268A; AU8685498A; US20010005716A1; TR200003373T2; EE200000680A; PL344259A1

Description

Kurzbeschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Arzneimittel mit magensaftresistentem Überzug gerichtet, umfassend ein säurelabiles Medikament mit hoher Arzneistoffbeladung, welches gegen ein Milieu mit niedrigem pH-Wert von weniger als 3 empfindlich ist, nämlich ddI, wobei das Mittel auch in Form von Kügelchen oder Tabletten vorliegt, die einen magensaftresistenten Überzug wie Eudragit L-30-D-55 und einen Weichmacher einschließen, aber keine Unterschicht erfordern, wobei die Kügelchen auch einen Antihaftüberzug besitzen. Die so genannten Kügelchen haben eine ausgezeichnete Zersetzungsbeständigkeit bei einem pH-Wert von weniger als 3, besitzen aber hervorragende Arzneistofffreisetzungseigenschaften bei einem pH-Wert größer als 4,5. Ein neues Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels wird ebenfalls offenbart.
Hintergrund der Erfindung
Magensaftresistente Überzüge werden seit vielen Jahren verwendet, um die Freisetzung des Arzneistoffs aus oral einnehmbaren Dosierungsformen aufzuhalten. In Abhängigkeit von dem Mittel und/oder der Dicke sind die magensaftresistenten Überzüge über die benötigten Zeiträume gegen Magensäure beständig, bevor sie sich aufzulösen beginnen, und lassen eine langsame Freisetzung des Arzneistoffs im unteren Magen oder oberen Teil des Dünndarms zu. Beispiele einiger magensaftresistenter Überzüge sind in US-Patent Nr. 5,225,202 offenbart. Wie in US-Patent Nr. 5,225,202 dargestellt, sind einige Beispiele von bisher verwendetem Überzug Bienenwachs und Glycerylmonostearat; Bienenwachs, Schellack und Cellulose; und Cetylalkohol, Mastix und Schellack; sowie Schellack und Stearinsäure (US-Patent Nr. 2,809,918); Polyvinylacetat und Ethylcellulose (US-Patent Nr. 3,835,221); und neutrales Copolymer von Polymethacrylsäureestern (Eudragit L-30-D) (F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., April 1984, S. 64–71); Copolymere aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragit); oder ein neutrales Copolymer von Polymethacrylsäureestern mit Metallstearaten (Mehta et al., US-Patent Nr. 4,728,512 und 4,794,001).
Die meisten Polymere magensaftresistenter Überzüge beginnen bei einem pH-Wert von 5,5 und darüber löslich zu werden, mit maximalen Löslichkeitsgeschwindigkeiten bei pH-Werten größer als 6,5.
Zahlreiche Arzneimittel mit magensaftresistentem Überzug und/oder verlängerter Freisetzung und die Verfahren zur Herstellung dieser Mittel sind auf dem Fachgebiet offenbart. Obwohl einige dieser vorher offenbarten Mittel zu kleinen Kügelchen oder Pellets geformt sind, umfassen sie außer den Medikamenten oft zahlreiche Zusatzbestandteile wie Füllstoffe, Puffersubstanzen, Bindemittel und Netzmittel, alle diese vergrößern die Masse des Mittels und verringern die Menge an wirksamem Medikament, welche in dem Mittel enthalten sein kann. Die Verfahren zur Herstellung dieser vorstehend erwähnten Arzneimittel erfordern mehrere zeitaufwändige Schritte, einschließlich Unterbeschichtungs- und Außenbeschichtungsschritte. Außerdem sind viele dieser Arzneimittel zur Abgabe im unteren GI-Trakt, d. h. im Kolon, im Gegensatz zu dem oberen Darm, d. h. dem Zwölffingerdarm des Dünndarms, vorgesehen.
US-Patent Nr. 5,225,202 offenbart magensaftresistent überzogene Arzneimittel unter Verwendung eines Überzugs aus neutralisiertem Hydroxypropylmethylcellulosephthalatpolymer (HPMCP). Die offenbarten Arzneimittel umfassen einen säurelabilen Medikamentenkern, ein Zersetzungsmittel, ein oder mehrere Puffersubstanzen, um neben dem magensaftresistenten Überzug einen zusätzlichen, den Magen betreffenden Schutz zu bieten, sowie den magensaftresistenten Überzug und einen Weichmacher. Das Arzneimittel kann außerdem ein oder mehrere Lactose-, Zucker- oder Stärkefüllstoffe enthalten. Gemäß der in diesem Dokument offenbarten Erfindung, wenn der Kern einen Arzneistoff einschließt, welcher mit der magensaftresistenten Überzugsschicht unverträglich ist, wird eine zusätzliche Unterschicht, welche als physikalische Barriere zwischen dem Kern und der äußeren magensaftresistenten Überzugsschicht wirkt, verwendet, um eine Wechselwirkung zwischen dem säurelabilen Arzneistoff und dem sauren magensaftresistenten Überzug zu verhindern. Der magensaftresistente Überzug aus HPMCP beginnt seinen Auflösungsprozess bei einem pH-Wert von 5,0. Das Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels erfordert zahlreiche Beschichtungsschritte zum Aufbringen der Unterschicht und anschließend des magensaftresistenten Überzugs.
US-Patent Nr. 5,026,560 offenbart ein Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels, wobei das Arzneimittel einen Nonpareil-Samen-Kern, hergestellt durch Überziehen von Saccharose mit Maisstärke, Besprühen des Kerns mit einem wässrigen Bindemittel in einer Lösung von Wasser oder Ethanol und mit einem Sprühpulver, das einen Arzneistoff und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose enthält, gefolgt vom Aufbringen eines magensaftresistenten Überzugs, umfasst.
US-Patent Nr. 4,524,060 führt ein Arzneimittel mit langsamer Freisetzung an, welches ein Mittel mit verlängerter Freisetzung zur Behandlung von hypertensiven Patienten zur Verfügung stellt und welches ein Gemisch aus mikronisiertem Indoramin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem wasserleitenden Mittel, einem Netzmittel, einem Zersetzungsmittel umfasst, wobei das Gemisch in Form eines nicht gepressten Pellets vorliegt und einen magensaftresistenten Überzug oder einen Überzug mit verlängerter Freisetzung, der für gastrointestinale Säfte durchlässig ist, aufweist.
US-Patent Nr. 5,536,507 ist auf ein Arzneimittel mit einem Überzug mit verzögerter Freisetzung oder magensaftresistenten Überzügen gerichtet, wobei der Wirkstoff in dem Mittel zur Freisetzung einer überwiegenden Menge des Arzneistoffs an einem Punkt in der Nähe des Eintritts oder innerhalb des Dickdarms und bei einem pH-Wert von ungefähr 6,4–7,0 vorgesehen ist.
Arzneimittel, welche ein Medikament einschließen, welches in einem sauren Milieu wie dem Magen instabil ist und welches nicht ausreichend gepuffert ist, werden einen magensaftresistenten Schutzüberzug erfordern, um die Freisetzung eines derartigen Medikaments vor dem Erreichen der Gedärme zu verhindern.
ddI (auch als Didanosin oder 2',3'-Didesoxyinosin bekannt und von Bristol-Myers Squibb Co. unter dem Markenname Videx^® vertrieben) ist ein säurelabiler Arzneistoff, welcher die Formel
hat und welcher sich als wirksam bei der Behandlung von Patienten mit dem HIV-Virus, welches AIDS hervorruft, erwiesen hat. Über das Mittel und Verfahren zur Hemmung der HIV-Replikation mit 2',3'-Didesoxyinosin wurde berichtet. Siehe US-Patent Nr. 4,861,759; 5,254,539 und 5,616,566. Seit kurzem wird Videx^® als Komponente der neuen therapeutischen Cocktails, die zum Behandeln von AIDS verwendet werden, weithin verwendet. Es ist ebenfalls ein säurelabiles Medikament, empfindlich gegen ein Milieu mit niedrigem pH-Wert, und wird sich im Magen abbauen.
EP 0 436 110 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Pankreatintrockenpräparates.
EP 0 689 840 offenbart ein neues Arzneimittel zur oralen Verabreichung, das Erythromycinbase enthält.
Eine Ibuprofenformulierung mit verlängerter Freisetzung wird durch EP 0 255 404 zur Verfügung gestellt.
EP 0 287 536 betrifft ein Arzneimittel in einer Multidosierungsform, umfassend Chinidinsalz als die therapeutisch wirksame Verbindung.
Videx^® ist im Allgemeinen in verschiedenen oralen Dosierungen erhältlich, umfassend Kaubare/Dispergierbare, Gepufferte Tabletten in Stärken von 25, 50, 100 oder 150 mg Didanosin. Jede Tablette ist mit Calciumcarbonat und Magnesiumhydroxid gepuffert. Videx^®-Tabletten enthalten außerdem Aspartam, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyplasdone^®, Mandarinen-Orangen-Aroma und Magnesiumstearat. Gepuffertes Videx^®-Pulver für Orale Lösung wird zur oralen Verabreichung in Einzeldosispackungen, die 100, 167 oder 250 mg Didanosin enthalten, geliefert. Packungen jeder Produktstärke enthalten auch Citrat-Phosphat- Puffer (zusammengesetzt aus Dinatriumphosphat, Natriumcitrat und Citronensäure) und Saccharose. Ein Videx^®-Pulver für orale Lösung für Kinder ist außerdem erhältlich und wird zur oralen Verabreichung in 4- oder 8-Unzen-Glasflaschen, die 2 bzw. 4 Gramm Didanosin enthalten, geliefert und ist vor der oralen Einnahme mit kommerziellem Antacidum zu mischen.
Mit besonderem Schwerpunkt auf den Tabletten, entweder allein oder als Teil eines Kombinations („Cocktail")-Therapiebehandlungsplans eingenommen, sind die gängigen kaubaren/dispergierbaren, gepufferten Tabletten von einem Standpunkt einer einfacheren Anwendung durch den Patienten nicht förderlich. Während die anderen Produkte, welche ein Teil des therapeutischen AIDS-Cocktails sind, Kapseln oder Tabletten sind und leicht geschluckt werden, müssen die Kaubaren/Dispergierbaren, Gepufferten Videx^® (hierin als „ddI" bezeichnet)-Tabletten gründlich gekaut, manuell zerdrückt oder vor der Verabreichung gleichmäßig in Wasser dispergiert werden. Weil sich ddI bei saurem pH-Wert schnell abbaut, enthält es in seiner kaubaren/dispergierbaren Form und seinem gepufferten Pulver für orale Lösung Puffersubstanzen und wird mit Antacida in der Pulverform für Kinder verabreicht. Das Vorhandensein großer Mengen an Antacidumkomponenten in der Formulierung kann jedoch zu einem erheblichen GI-Ungleichgewicht führen, wie bei schwerer Diarrhoe beobachtet. Viele Patienten beklagen sich auch über das Kauen der großen ddI-Tabletten (Dosis = 2 Tabletten von jeweils 2,1 g), den Geschmack von ddI oder die zum Dispergieren der Tabletten benötigte Zeit und das für die Dosis benötigte Flüssigkeitsvolumen (4 Unzen). All diese Faktoren, verbunden mit der Tatsache, dass andere nucleosidanaloge Arzneimittel in einer günstigeren Dosierungsverabreichung (d. h. Kapsel oder kleinere Tabletten) vertrieben werden, machen die Entwicklung einer innovativen Dosierungsform von ddI, welche leicht zu schlucken ist und keine unbehaglichen Nebenwirkungen hervorruft, erforderlich.
Die gängige Erwachsenendosis von 200 mg zweimal täglich oder möglicherweise 400 mg täglich würde Kügelchen oder Partikel mit sehr hoher Arzneistoffbeladung erfordern, so dass die 400-mg-Dosis in einer einzigen Kapsel eingekapselt sein könnte. Eine Formulierung mit niedriger Arzneistoffbeladung würde mehrere Kapseln/Dosis erfordern, was unter dem Gesichtspunkt der Verabreichung an einen Patienten weniger günstig wäre.
Folglich wird ein Überzug zur Verfügung gestellt, welcher die Freisetzung des Medikaments im Magen verhindert und die Freisetzung des Arzneistoffs im Dünndarm erlaubt, wodurch der Bedarf an einem Antacidum, welches bei chronischer Verwendung ein GI-Ungleichgewicht bewirken kann, ausgeschlossen wird. Daher werden Arzneimittel, welche ein Medikament einschließen, das in einem sauren Milieu wie dem Magen instabil ist, einen Schutzüberzug erfordern, um die Freisetzung eines derartigen Medikaments vor dem Erreichen der Gedärme zu verhindern.
Beschreibung der Zeichnung
1 ist ein diagrammatischer Ablaufplan, der das Verfahren zur Herstellung des magensaftresistent überzogenen Arzneimittels der vorliegenden Erfindung allgemein veranschaulicht.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels aus magensaftresistent überzogenen Kügelchen („beadlets"), umfassend:

a) Mischen einer Trockenmischung aus einem Medikament, das 2',3'-Didesoxyinosin ist, gegebenenfalls einem Zersetzungsmittel und gegebenenfalls einem Bindemittel mit einem Granulierungslösemittel zur Erzeugung einer feuchten Masse;
b) Extrudieren der feuchten Masse zur Erzeugung eines Extrudats;
c) Sphäronisierung des Extrudats zur Erzeugung von Kügelchen;
d) während der Sphäronisierung, Bestäuben der Kügelchen mit einem Trockenpulver, das ein Medikament, das 2',3'-Didesoxyinosin ist, das fakultative Zersetzungsmittel und das fakultative Bindemittel zu den gleichen Anteilen enthält, wie in der feuchten Masse enthalten, zur Erzeugung von nicht agglomerierenden Kügelchen;
e) Trocknen der nicht agglomerierenden Kügelchen zur Erzeugung trockener Kügelchen; und
f) Erzeugung eines magensaftresistenten Überzugs auf den trockenen Kügelchen, wodurch das Arzneimittel aus magensaftresistent überzogenen Kügelchen erzeugt wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein durch das vorstehende Verfahren erhältliches Arzneimittel, wobei die Kügelchen in einer Kapsel zur oralen Verabreichung eingekapselt sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden ein magensaftresistent überzogenes Arzneimittel mit hoher Arzneistoffbeladung und ein Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt, welches ein Medikament einschließt, das sich in einem Milieu mit niedrigem pH-Wert abbauen kann, das aber durch den magensaftresistenten Überzug davor geschützt ist. Das erfindungsgemäße Arzneimittel, welches vorteilhafterweise in Form von Kügelchen, Pellets oder Tabletten vorliegt, schließt einen Kern ein, welcher ein Medikament, das gegen ein Milieu mit niedrigem pH-Wert empfindlich ist, wie ddI, und gegebenenfalls ein Bindemittel, ein Zersetzungsmittel oder Quellungsmittel und einen Füllstoff umfasst. Der Kern umfasst weiter einen den Kern umgebenden magensaftresistenten Überzug, welcher ein Methacrylsäurecopolymer und einen Weichmacher einschließt. Das Arzneimittel kann außerdem einen Antihaftüberzug umfassen.
Das neue magensaftresistent überzogene Arzneimittel der Erfindung wird für den Schutz des Medikaments oder therapeutisch wirksamen Mittels wie ddI bei pH-Werten weniger als 3 (wie im Magen vorgefunden) sorgen, wird aber die Arzneistofffreisetzung bei einem pH-Wert von 4,5 oder höher (wie in den oberen Gedärmen gefunden) zulassen.
Entsprechend wird das erfindungsgemäße Arzneimittel gewöhnlich Arzneistoffe einschließen, welche in sauren Milieus chemisch instabil sind. Das erfindungsgemäße Arzneimittel liefert einen ausgezeichneten Schutz in sehr sauren Milieus (pH < 3), während es die schnelle Freisetzung in Regionen eines pH-Wertes größer als 4 nicht verzögert, ob das der obere Darm oder der Zwölffingerdarm ist.
Die meisten magensaftresistenten Überzugsmaterialien, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, sind von saurer Beschaffenheit und bewirken daher bei Kontakt mit säurelabilen Bestandteilen chemische Instabilität. Das trifft besonders unter hoher Temperatur und feuchten Bedingungen zu, die während eines wässrigen Beschichtungsverfahrens durchgemacht werden. Um die durch Säure verursachte Instabilität zu verringern, wird gewöhnlich eine Schutzschicht oder eine Unterschicht zwischen den Partikel, Kügelchen, Pellets usw. und dem magensaftresistenten Überzug aufgebracht. Diese Schutzschicht trennt physikalisch den säurelabilen Arzneistoff von dem sauren magensaftresistenten Überzug und verbessert daher die Beständigkeit der Formulierung.
Ein Verfahren wird deshalb beschrieben, mit welchem Tabletten, Kügelchen, Pellets und/oder Partikel, die säurelabile Arzneistoffe enthalten, ohne Aufbringung der Schutzschicht oder Unterschicht erfolgreich magensaftresistent in wässrigen Lösungen überzogen werden können. Dieses Verfahren schließt die Erhöhung des pH-Wertes der Suspensionslösung des magensaftresistenten Überzugs durch Verwendung von Alkalisierungsmitteln ein. Der pH-Wert der Überzugssuspension wird unterhalb des Punkts, wo die magensaftresistente Unversehrtheit des Polymers verloren gehen könnte, erhöht. Das Verfahren kann außerdem den Einschluss von Bindemitteln wie Natriumcarboxymethylcellulose, Füllstoffen wie mikrokristalliner Cellulose, Zersetzungsmitteln wie Natriumstärkeglycolat und weiteren Exzipienten wie Magnesiumoxid, welche von relativ alkalischer Beschaffenheit sind, in den für den magensaftresistenten Überzug vorgesehenen Formulierungen beinhalten. Diese Schritte liefern eine stabilere Zusammensetzung für den säurelabilen Arzneistoff in dem Kern. Demzufolge gibt es keine Unverträglichkeit und keinen Bedarf an einer Schutzunterschicht zwischen dem säurelabilen Arzneistoff und dem sauren magensaftresistenten Überzug. Dieses Verfahren hebt nicht nur den teuren zusätzlichen Unterbeschichtungsschritt auf, sondern erlaubt auch die schnellere Freisetzung des Arzneistoffs, da die hinzugefügte Unterschicht die Arzneistofffreisetzung verzögert.
Normalerweise werden Arzneistoffkügelchen durch Herstellen einer feuchten Masse, welche zu Fäden oder Nudeln extrudiert wird, erzeugt. Diese werden auf einer schnell rotierenden Scheibe, welche diese in kleine Stücke bricht und die Enden abrundet, gedreht, um mit einem als Sphäronisierung bekannten Verfahren kugelförmige Partikel herzustellen. Diese Sphäronisierung erzeugt Zentrifugalkraft. Unter diesen Kräften, wenn die Partikel nicht genügend Feuchtigkeitsabsorbens haben, wird die Feuchtigkeit aus den Partikeln herausextrahiert (zu der Oberfläche gezogen), was Agglomerieren zur Folge haben wird. Mikrokristalline Cellulose ist ein gutes Feuchtigkeitsabsorbens und daher ein hervorragender Sphäronisierungshilfsstoff. Oft werden mehr als 15% und gewöhnlich mehr als 30% benötigt, um gute Sphäronisierungseigenschaften zu erhalten.
Es wurde beobachtet, dass, wenn während der Sphäronisierung Feuchtigkeit zu der Oberfläche gezogen wird, Trockenpulver auf die Partikel gestäubt werden konnte, um die Feuchtigkeit abzuschrecken und ein Agglomerieren zu verhindern. Es wurde von den Erfindern hierin vermutet, dass dieses Verfahren die Verwendung von Feuchtigkeitsabsorbens in der Formulierung zur Herstellung von Kügelchen mit hoher Arzneistoffbeladung völlig vermeiden könnte. Es wurde von den Erfindern weiter angenommen, dass der Arzneistoff mit trockenem Bindemittel (gegebenenfalls) und optionalem Zersetzungsmittel vermischt werden könnte. Ein Großteil dieser Trockenmischung könnte zu einer feuchten Masse geformt, extrudiert und die restliche Trockenmischung zum Abschrecken der Feuchtigkeit, die während der Sphäronisierung zur Oberfläche zieht, verwendet werden. Dieses Verfahren lässt sehr hohe Arzneistoffbeladungen zu und würde, ungeachtet der Menge der zum Bestäuben verwendeten Trockenmischung, die Zusammensetzung des Kügelchens nicht verändern.
Das erfindungsgemäße Verfahren lässt die Erzeugung von Kügelchen mit sehr hoher Arzneistoffbeladung (bis zu 100%) zu und beinhaltet im Allgemeinen die Herstellung einer Trockenmischung aus pulverisiertem Arzneistoff mit oder ohne eine sehr kleine Menge an geeignetem Bindemittel und optionalem Zersetzungsmittel. Der Arzneistoff selbst, die Mischung Arzneistoff/trockenes Bindemittel oder die Mischung Arzneistoff/trockenes Bindemittel/Zersetzungsmittel sollten imstande sein, nach Befeuchten klebrig zu werden. Ein Großteil (70–95%) dieser Mischung wird zu einer feuchten Masse geformt, extrudiert und sphäronisiert, wie es auf dem Fachgebiet zur Kügelchenerzeugung herkömmlich durchgeführt wird. Ein kleiner Teil (5–30%) der Mischung wird zum Bestäuben beiseite gestellt. Während der Sphäronisierungsvorgang fortschreitet, brechen die Extrudatstränge und die Partikel werden abgerundet. Während dieses Vorgangs wird die Feuchtigkeit aus diesen Partikeln herausextrahiert. Der Teil der vorher beiseite gestellten Trockenmischung wird auf die feuchten Partikel gestäubt, um die Oberflächenfeuchtigkeit abzuschrecken. Das macht die Partikel relativ trocken und frei, um sich in ein herkömmliches Strangbildungsmuster zu begeben. Folglich schreitet die Sphäronisierung der Kügelchen ohne Agglomerieren fort.
Oft werden Kügelchen oder Partikel mit magensaftresistentem Überzug oder mit modifizierter Freisetzung zur oralen Abgabe der Arzneistoffe in Kapseldosierungsform hergestellt. Nach oraler Einnahme löst sich die Kapselhülle auf, wodurch der Inhalt in der Kapsel den Mageninhalten ausgesetzt wird. Aufgrund des Vorhandenseins von Flüssigkeiten im Magen werden die ausgesetzten Partikel befeuchtet. Wenn die feuchten Partikel nicht zusammenkleben, werden sie sich in den Mageninhalten fein verteilen und können basierend auf der Größenverteilung und anderen Faktoren, welche die Magenpassagezeit regulieren, in den Zwölffingerdarm einzutreten beginnen. Wenn jedoch die Teilchen nach Befeuchten klebrig werden, können sie als ein oder mehrere Klumpen zusammenkleben. In diesem Fall können sich derartige Klumpen wie große Partikel verhalten und ihre Magenentleerungszeit wird in Abhängigkeit von der Größe und der Stärke der gebildeten Klumpen variabel sein. In diesem Fall würde sich solch eine Dosierungsform nicht wie ein echtes multipartikuläres System verhalten. Um dieses Problem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu lösen, werden magensaftresistent überzogene Kügelchen, Pellets, Partikel oder Tabletten vor der Einkapselung mit einem hydrophoben Material beschichtet. Der Anteil der hydrophoben Beschichtung wird auf einem Wert gehalten, wo er gerade ausreichend ist, um das Verkleben der Partikel zu verhindern, nachdem sich die Kapselhülle aufgelöst hat, aber nicht zu groß, um die Auflösung zu verzögern. Durch dieses einfache Verfahren verhalten sich die Partikel wie einzelne Teilchen, und die Magenpassagezeit ist dichter an der, welche für die Partikelgröße erwartet wird, für welche die Dosierungsform entwickelt wurde, was so zu einer mehr vorhersehbaren und weniger variablen Dosierungsform führt.
Das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulicht die Herstellung von hochwirksamen (bis zu 100%)(unbeschichteten) Kügelchen, für säurelabile Arzneistoffe wie ddI unter Verwendung eines in wässeriger Lösung stattfindenden Verfahrens. Es wird keine Spezialausrüstung benötigt, da eine herkömmliche Extruder- und Sphäronisierungsanlage als ausreichend für die Kügelchenerzeugung befunden wurde. Verwendung eines alkalischen Bindemittels wie Natriumcarboxymethylcellulose und Bestäuben während der Sphäronisierung mit einer Trockenmischung, umfassend das Medikament und gegebenenfalls Bindemittel und ein Zersetzungsmittel, gewährleisteten die chemische Beständigkeit des Medikaments und maximierten die Arzneistoffbeladung. Das erfindungsgemäße Verfahren führte zu einer hohen Ausbeute an Kügelchen einer engen Teilchengrößenverteilung (> 90%).
Die Erfindung ist insbesondere an Arzneimittel wie Kügelchen, Pellets oder Tabletten, bevorzugt Kügelchen, angepasst, die ddI als das Medikament enthalten. ddI wird in einer Menge von bis zu etwa 100% der Zusammensetzung in den überzogenen Kügelchen vorhanden sein.
Die überzogenen Kügelchen passieren zuerst den Magen. Die Passagezeit für den Magen beträgt ungefähr zwei Stunden und der pH-Wert dieser Region ist ungefähr 1 bis 3. Die magensaftresistente Überzugskomponente erlaubt, dass der Medikamentkern im Wesentlichen unversehrt bleibt und verhindert so, dass die pharmakologisch wirksame Substanz in dieser Region freigesetzt wird oder die Säure zu dem Kügelchenkern durchdringt. Die Kügelchen passieren dann den Dünndarm, wobei sich die Mehrheit der magensaftresistenten Überzugskomponente auflösen und die pharmakologisch wirksame Substanz darin freisetzen wird. In normaler Fließrichtung durch den Dünndarm hindurch besteht dieser aus dem Duodenum, Jejunum und Ileum. Die Passagezeit durch den Dünndarm beträgt ungefähr 2–4 Stunden und der pH-Wert dieser Regionen ist ungefähr 5 bis ungefähr 7,2.
Wie hierin verwendet, ist „magensaftresistenter Überzug" ein Polymermaterial oder Material, das den Medikamentkern einschließt. Das polymere magensaftresistente Überzugsmaterial in der vorliegenden Erfindung enthält keine wirksame Verbindung, d. h. kein therapeutisch wirksames Mittel, der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise wird eine beträchtliche Menge oder alles von dem magensaftresistenten Polymerüberzugsmaterial gelöst, bevor das Medikament oder therapeutisch wirksame Mittel aus der Dosierungsform freigesetzt wird, um eine verzögerte Auflösung des Medikamentkerns zu erzielen. Ein geeignetes pH-empfindliches Polymer ist eines, welches sich mit Darmsäften bei den höheren pH-Werten (pH-Wert größer als 4,5) wie innerhalb des Dünndarms auflösen wird und dadurch die Freisetzung der pharmakologisch wirksamen Substanz in den Regionen des Dünndarms und nicht in dem oberen Teil des GI-Trakts wie des Magens zulassen wird.
Das Polymerüberzugsmaterial wird so ausgewählt, dass das therapeutisch wirksame Mittel freigesetzt werden wird, wenn die Dosierungsform den Dünndarm oder eine Region, in welcher der pH-Wert größer als pH 4,5 ist, erreicht. Bevorzugte pH-empfindliche Überzugsmaterialien sind solche, welche in den Milieus mit niedrigerem pH-Wert des Magens unversehrt bleiben, welche sich aber bei dem pH-Wert, der im Allgemeinen im Dünndarm des Patienten vorgefunden wird, zersetzen oder auflösen. Das magensaftresistente Polymerüberzugsmaterial beginnt, sich in einer wässrigen Lösung bei einem pH-Wert zwischen 4,5 und 5,5 aufzulösen. Das pH-Löslichkeitsverhalten der erfindungsgemäßen magensaftresistenten Polymere ist so, dass eine beträchtliche Auflösung des magensaftresistenten Polymerüberzugs nicht stattfinden wird, bis die Dosierungsform aus dem Magen entleert wurde. Der pH-Wert des Dünndarms erhöht sich allmählich von 4,5 bis 6,5 im Bulbus duodeni auf 7,2 in den distalen Teilen des Dünndarms (Ileum). Um eine vorhersagbare Auflösung entsprechend der Dünndarmpassagezeit von etwa 3 Stunden zu liefern und eine reproduzierbare Freisetzung darin zuzulassen, sollte sich der Überzug innerhalb des pH-Bereichs des Duodenums aufzulösen beginnen und sich in dem pH-Bereich innerhalb des Dünndarms weiter auflösen. Deshalb sollte der Anteil des magensaftresistenten Polymerüberzugs so sein, dass er während der ungefähr dreistündigen Passagezeit innerhalb des Dünndarms im Wesentlichen aufgelöst wird.
Das in dem Kern vorliegende Arzneimittel wird ein säurelabiler Arzneistoff wie ddI, Pravastatin, Erythromycin, Digoxin, Pankreatin, ddA, ddC und dergleichen sein. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese Arzneistoffe beschränkt und andere Arzneistoffe können ebenfalls verwendet werden.
Ein oder mehrere Bindemittel können in dem Kern in einer Menge innerhalb des Bereichs von 0 bis 10 Gew.-% und bevorzugt 1 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein. Natriumcarboxymethylcellulose ist das bevorzugte Bindemittel, das zur Verwendung hierin am geeignetsten ist. Beispiele weiterer Bindemittel, welche verwendet werden können, schließen Avicel^TM PH101, Avicel^TM RC 591, Avicel^TM CL-611 (FMC Corp.), Methocel^TM E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon Ltd.), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.), Polyvinylpyrrolidon, Kaliumalginat und Natriumalginat ein.
Der Kern der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann außerdem ein oder mehrere Zersetzungsmittel oder Quellmittel in einer Menge innerhalb des Bereichs von 1 bis 4 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten, wie Natriumstärkeglycolat, vertrieben unter dem Markenzeichen EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) (FMC Corp.), Croscarmellose-Natrium, Maisstärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Der in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendete Kern kann aus einem Kügelchen oder Pellet mit einem Durchmesser von 0,5 bis 5 mm und bevorzugt von 1 bis 2 mm gebildet werden. Der Kern wird vorzugsweise in Form eines Kügelchens oder eines Pellets vorliegen.
Bei der Bildung des magensaftresistent überzogenen Arzneimittels der Erfindung wird eine Lösung des magensaftresistenten Überzugs Eudragit L-30-D-55 verwendet. Eudragit L-30-D-55 ist eine wässrige Acrylharzdispersion, ein aus Methacrylsäure und Ethylacrylat abgeleitetes anionisches Copolymer mit einem Verhältnis freier Carboxylgruppen zu dem Ester von ungefähr 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 250.000, wird als wässrige Dispersion, die 30% (Gew./Gew.) an Trockenlacksubstanz enthält, geliefert und wird von Rohm Pharma GmbH, Deutschland vertrieben. Als Überzug auf Wasserbasis werden keine schädlichen oder umweltschädlichen organischen Lösemittel verwendet.
Obwohl Eudragit das bevorzugte Überzugspolymer ist, ist die Erfindung in dieser Hinsicht nicht beschränkt und andere magensaftresistente Überzugspolymere, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF 200731) und HP55S, erhältlich von Shin Etsu Chemical, Coateric^TM (Polyvinylacetatphthalat) (Colorcon Ltd.), Sureteric^TM (Polyvinylacetatphthalat) (Colorcon Ltd.) oder Aquateric^TM (Celluloseacetatphthalat) (FMC Corp.) und dergleichen, können verwendet werden.
Der magensaftresistente Überzug wird vorzugsweise auch einen Weichmacher enthalten, welcher bevorzugt Diethylphthalat ist, obwohl die Erfindung in dieser Hinsicht nicht beschränkt ist und andere Weichmacher verwendet werden können, wie Triethylcitrat (Citroflex-2), Triacetin, Tributylsebecat oder Polyethylenglycol. Gegebenenfalls kann ein Antihaftmittel (Antiagglomerationsmittel), welches vorteilhaft ein hydrophober Stoff, wie Talkum, Magnesiumstearat oder durch thermische Zersetzung erzeugtes Siliciumdioxid ist, wobei Talkum bevorzugt wird, nach dem Überziehen des Kügelchens oder Pellets aufgebracht werden.
Der verwendete magensaftresistente Überzug ist im Wesentlichen leichter zu verarbeiten als Überzugssysteme, über die vorher berichtet wurde, und ist besonders vorteilhaft zum Überziehen von Partikeln kleinen Durchmessers und geringer Masse (Kügelchen) mit minimalen Verarbeitungsproblemen (Agglomerieren) ohne den Bedarf an organischen Lösemitteln.
Der vorstehende magensaftresistente Überzug wird Methacrylsäurecopolymer in einer Menge von ungefähr 5–30 Gew.-% und bevorzugt 10–20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt der Lösung des magensaftresistenten Überzugs, und Weichmacher in einer Menge von ungefähr 1–6 Gew.-% und bevorzugt 2–3 Gew.-% enthalten.
Alle vorstehenden Gewichte sind auf die Gesamtkonzentration an Feststoffen in der Lösung/Suspension des magensaftresistenten Überzugs bezogen.
Der magensaftresistente Überzug wird daher von 5 bis 35 Gew.-% an Feststoffen und von 65 bis 95 Gew.-% an Wasser enthalten.
Im Allgemeinen, wo der Kern einen Arzneistoff einschließt, welcher mit der magensaftresistenten Überzugsschicht unverträglich ist, wird eine Unterschicht, die aus einem oder mehreren Filmbildnern oder Weichmachern bestehen kann und die als physikalische Barriere zwischen dem Kern und der äußeren magensaftresistenten Überzugsschicht wirkt, verwendet werden. Jedoch, im Gegensatz zu Überzügen, über die vorher berichtet wurde, wie dem in US-Patent Nr. 5,225,202 offenbarten, erfordert das neue erfindungsgemäße Arzneimittel aufgrund des neuen Verfahrens, das zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels und zur pH-Wert- Einstellung des Überzugs verwendet wird, keine Unterschicht, da der Bedarf an solch einer Isolierschicht durch Stabilisieren der Kügelchen mit einem Alkalisierungsmittel und durch Beschichten in wässriger Lösung bei pH 5 aufgehoben wird. Da sich der Überzug bei einem pH-Wert von 5,5 auflösen soll, erlaubt der bei einem pH-Wert von 5 aufgebrachte magensaftresistente Überzug einen relativ schnellen Abbau im Darm, weil nur ein geringer Anteil an zusätzlicher Alkalität benötigt wird, um den pH-Wert auf 5,5 zu bringen.
Der magensaftresistente Überzug wird in einem Gewichtsanteil zu dem Kern innerhalb des Bereichs von 5% bis 30% zur Freisetzung im Dünndarm vorliegen, kann aber auf ungefähr 60% zur Freisetzung im Kolon erhöht werden.
Eine bevorzugte Formulierung magensaftresistent überzogener Kügelchen ist nachstehend dargestellt.
Das magensaftresistent überzogene Arzneimittel in Form von Kügelchen oder Pellets kann mit einem Verfahren hergestellt werden, welches zunächst die Schritte des Herstellens nicht überzogener Kügelchen durch Herstellen einer Trockenmischung, zusammengesetzt aus einem säurelabilen Medikament, einem Bindemittel wie NaCMC, und einem Zersetzungsmittel wie Natriumstärkeglycolat unter Verwendung eines Freifallmischers, eines Planetenmischers oder eines Hochschermischers umfasst. Ein Teil der Trockenmischung in einer Menge von 5–30% und bevorzugt 10–20% wird zum späteren Bestäuben während der Sphäronisierung beiseite gestellt. Wasser wird dann zu den verbleibenden 70%–95% der Trockenmischung hinzugefügt und zu einer geeigneten feuchten Granulierungsmasse unter Verwendung eines Planetenmischers oder Hochschermischers granuliert. Die feuchte Masse wird beispielsweise unter Verwendung eines Nica-Extruders oder Extruders anderen Typs extrudiert, um ein Extrudat zu erzeugen, welches anschließend in einen Sphäronisiergeräts wie Caleva, Nica oder anderen Typs gebracht wird, um feuchte Kügelchen zu erzeugen, die während der Sphäronisierung mit den 5–30% der vorher beiseite gestellten Trockenmischung bestäubt werden. Die Kügelchen werden dann durch Maschensiebe der Größe nach getrennt, um die gewünschten Kügelchengrößen zu erhalten. Die Kügelchen werden anschließend mit Plattentrocknung oder mit Fließbetttrocknung getrocknet. Das generelle erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von ddI als säurelabilem Medikament wird in 1 diagrammatisch veranschaulicht.
Die getrockneten Kügelchen oder Pellets können dann mit einer Suspension des magensaftresistenten Filmüberzugs, die Eudragit L-30-D^® und Weichmacher (Diethylphthalat) umfasst, unter Verwendung eines Fließbettbeschichters wie Wurster-Sprühbeschichtungssystem oder ein anderes geeignetes Beschichtungssystem überzogen und anschließend getrocknet werden. Während der Herstellung der Filmüberzugssuspension wird eine NaOH-Lösung zu der Suspension hinzugefügt, bis ein pH-Wert von 5,0 ± 0,1 erreicht ist. Stabilisierung der Kügelchen mit einem Bindemittel und die Einstellung der Suspension des magensaftresistenten Filmüberzugs auf einen pH-Wert von 5 hebt den Bedarf an einer Unterschicht oder Isolierschicht auf. Der Vorteil hier ist, dass ein magensaftresistenter Überzug bei einem pH-Wert von 5 einen relativ schnellen Abbau im Darm zulässt, da nur ein geringer Anteil an Alkalität benötigt wird, um den pH-Wert auf 5,5 zu bringen.
Um das Verklumpen der filmüberzogenen Kügelchen zu verhindern, wird den filmüberzogenen Kügelchen anschließend ein hydrophobes Antihaftmittel (Talkum) zugegeben und damit vermischt.
Die so erzeugten Kügelchen oder Pellets können dann in Hartschalenkapseln wie Gelatinekapseln unterschiedlicher Größen in Abhängigkeit von der gewünschten Dosierung des Medikaments gefüllt werden.
Die Beispiele verkörpern bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt, wenn nicht anders angegeben, und alle Maschenweiten sind US-Standard ASTM.
BEISPIEL 1
Eine ddI-Formulierung in Form von magensaftresistent überzogenen Kügelchen mit der folgenden Zusammensetzung wurde, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
Die Herstellung von ddI-Kügelchen begann mit dem Sieben und Mischen einer Mischung aus ddI, Natriumstärkeglycolat und Natriumcarboxymethylcellulose. Die so erhaltene Mischung wurde dann wieder gesiebt und wieder gemischt. Ungefähr 10–20% der zweiten Mischung wurden anschließend abgetrennt und zum Bestäuben während der Sphäronisierung beiseite gestellt. Die verbleibende Mischung wurde dann bis zu einem Endpunkt einer geeigneten feuchten Masse unter Verwendung eines Planetenmischers oder Hochschermischers granuliert. Ungefähr 200-360 g Wasser pro 1 kg Trockenmischung wurden während des Mischens zugesetzt, bis eine geeignete feuchte Masse zum Extrudieren erhalten wurde. Die feuchte Masse wurde durch ein geeignetes Sieb unter Verwendung eines Extruders (Modell Nica E140, Eintragsgeschwindigkeit 1, Rührgeschwindigkeit 1) extrudiert, der nach Sphäronisierung Kügelchen einer Fraktion von ungefähr 10/18 Mesh lieferte. Das Extrudat wurde in ein geeignetes Sphäronisiergerät (Modell Caleva 15 bei 500 UpM oder Q-400 Marumerizer^TM bei 700 UpM) überführt und bei mittlerer Geschwindigkeit unter Verwendung einer mittleren Kreuzschraffurscheibe oder einer Scheibe in Radialausführung ungefähr 1–5 Minuten sphäronisiert. 10–20% der vorher hergestellten Trockenmischung, welche beiseite gestellt worden waren, wurden anschließend zum Bestäuben der Kügelchen verwendet, um ein Agglomerieren zu verhindern. Nach der entsprechenden Sphäronisierungszeit wurde das Produkt in einen geeigneten Behälter abgelassen.
Die sphäronisierten feuchten Kügelchen wurden dann behutsam durch Siebe mit 10 und 18 Meshgröße hindurchgedrückt, um die Produktfraktion von 10/18 Mesh zu gewinnen. Die über 10 und unter 18 Mesh großen Fraktionen wurden zum erneuten Extrudieren und erneuten Sphäronisieren in den Extruder zurückgeführt. Das Verfahren wurde fortgesetzt, bis mindestens 90% der Produktfraktion erhalten wurden. Die Produktfraktion von 10/18 Mesh wurde anschließend unter Verwendung eines Heißluftplattentrockners oder eines Fließbetttrockners zu einem vorbestimmten, vorher festgelegten Feuchtigkeitsgehalt getrocknet. Die getrockneten Kügelchen wurden durch #10- und #20-Maschensiebe gesiebt, um alle Klumpen oder zu kleinen Kügelchen zu entfernen. Die getrockneten Kügelchen der Produktfraktion von 10/20 Mesh wurden in einen geeigneten Behälter, ausgekleidet mit zwei Polyethylensäcken, überführt. Das Nettogewicht wurde bestimmt, und die Ausbeute in % und Zuverlässigkeit des Verfahrens der Kügelchenherstellung wurden berechnet.
Um ausreichende Mengen an Filmüberzugssuspension zum Überziehen der Kügelchencharge herzustellen, wurde Eudragit L-30-D-55 durch ein #60 Maschensieb filtriert, um alle darin vorhandenen Klumpen abzutrennen. Das filtrierte Eudragit wurde gewogen und dann unter Rühren in einen geteerten Behälter, der die halbe Menge des benötigten Wassers enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten oder bis ein gleichmäßiges Gemisch visuell sichtbar war ununterbrochen gerührt. Unter ständigem Rühren wurde Diethylphthalat in den Behälter hinzugefügt und es wurde 20 Minuten oder bis ein gleichmäßiges Gemisch visuell sichtbar war weiter gerührt. Ein pH-Meter wurde anschließend unter Verwendung von Puffern mit pH 4 und pH 7 standardisiert. Unter ununterbrochenem Rühren wurde in den Behälter eine NaOH-Lösung gegeben, bis ein pH-Wert von 5,0 ± 0,1 erreicht war. Das Formelgewicht der Überzugssuspension wurde unter Verwendung von Wasser eingestellt und über weitere 10 Minuten wurde weiter gerührt.
Im Verfahren des Überziehens der Kügelchen wurde eine Fließbettprozessor für ein Wurster-Sprühbeschichtungssystem oder ein anderes geeignetes Beschichtungssystem aufgebaut. Die idealen Parameter für das Sprühbeschichtungssystem schließen Aeromatic STREA-1, 300 g Charge, 0,8 mm -Spitze, 8 g/min Sprührate, Sprühdruck 1,0 bar, Eintrittstemperatur 64°C, Austrittstemperatur 42°C; Glatt-GPCG-5 mit Wurster-Kolonne, 1500 g, 1,2 mm -Spitze, 20 g/min Sprührate, Sprühdruck 1,0 bar, Eintrittstemperatur 65°C, Produkttemperatur 48°C; Austrittstemperatur 42°C ein.
Vor dem Beginnen des Aufbringens der Filmüberzugssuspension können die Kügelchen gegebenenfalls über ungefähr 5 min auf ungefähr 50°C vorgewärmt werden. Ein Filmüberzug mit 16–20% Gew./Gew. wurde unter Verwendung der vorher beschriebenen Parameter der Beschichtung aufgebracht. Nachdem das Überziehen des Films abgeschlossen war, wurde die Eintrittstemperatur gesenkt, um eine Produkttemperatur von ungefähr 50°C zu halten, und die Kügelchen wurden anschließend über 25 ± 10 Minuten getrocknet. Das Nettogewicht der filmüberzogenen Kügelchen wurde bestimmt. Der prozentuale Anteil des Filmüberzugs zu den Kügelchen wurde berechnet. Das Gewicht des zuzusetzenden Talkums, bezogen auf das Nettogewicht der Kügelchen, wurde ermittelt. Die tatsächliche Zunahme in % aufgrund des Filmüberzugs hängt von dem Wirkungsgrad des Beschichtungsvorgangs ab. Die Menge des aufgebrachten Überzugs kann eingestellt werden, um die Zielgewichtszunahme aufgrund der Beschichtung zu erreichen. Das bestimmte Talkumgewicht wurde anschließend abgewogen. Die filmüberzogenen Kügelchen wurden mit dem Talkum in einen geeigneten Trommelmischer gegeben und 15 ± 5 Minuten vermischt. Die Kügelchen wurden anschließend in (einen) geeignete(n) Behälter, ausgekleidet mit 2 Polyethylensäcken, überführt und das Nettogewicht wurde ermittelt.
Die so erzeugten Kügelchen können dann zur Erleichterung des Schluckens in Kapseln oder Schalen wie Gelatinekapseln gefüllt werden.
Es wurde festgestellt, dass das so erzeugte magensaftresistent überzogene ddI-Produkt einen ausgezeichneten Schutz gegen Magensäure (beim pH-Wert von 3) bot, aber eine hervorragende Freisetzung von ddI bei pH-Werten über 5 aufwies.
BEISPIEL 2
Eine bevorzugte ddI-Formulierung in Form von magensaftresistent überzogenen Kügelchen wurde, wie nachstehend beschrieben, hergestellt. ddI (0,7774 kg), Natriumstärkeglycolat (0,0327 kg) und NaCMC (0,0082 kg) wurden in einen geeigneten Mischer gegeben. Wenn ein Freifallmischer verwendet wurde, wurde das Gemisch 10 ± 2 Minuten vermischt. Wenn ein Planetenmischer verwendet wurde, wurde das Gemisch 10 ± 2 Minuten vermischt. Wenn ein Hochschermischer verwendet wurde, wurde das Gemisch 5 ± 2 Minuten vermischt. Wenn ein Freifallmischer oder Planetenmischer verwendet wurde, wurde das Gemisch durch eine Fitz-Mühle, ausgerüstet mit Hämmern vorn, Scheibe Nr. 1 und eingestellt auf mittlere Geschwindigkeit, gemahlen. Dieses gemahlene Material wurde dann in einen Freifallmischer oder Planetenmischer gegeben und 10 ± 2 Minuten vermischt. Vor dem Vermischen, wenn irgendeiner der Bestandteile Entklumpen erforderte, wurden sie durch ein #20-Maschensieb aus rostfreiem Stahl gedrückt.
Ungefähr 10–20% des zweiten Gemischs wurden anschließend abgetrennt und zum Bestäuben während der Sphäronisierung beiseite gestellt. Die verbleibende Mischung wurde dann bis zu einem Endpunkt einer geeigneten feuchten Masse unter Verwendung eines Planetenmischers oder Hochschermischers granuliert. Ungefähr 200–360 g Wasser pro 1 kg Trockenmischung wurden während des Mischens zugesetzt, bis eine geeignete feuchte Masse zum Extrudieren erhalten wurde. Die feuchte Masse wurde durch ein geeignetes Sieb unter Verwendung eines Extruders, Modell Nica E140, Eintragsgeschwindigkeit 1, Rührgeschwindigkeit 1, extrudiert, welcher nach Sphäronisierung Kügelchen einer Fraktion von 10/18 Mesh lieferte. Das Extrudat wurde in ein geeignetes Sphäronisiergerät, entweder Modell Caleva 15 bei 500 UpM oder Q-400 Marumerizer^TM bei 700 UpM, überführt und bei mittlerer Geschwindigkeit unter Verwendung einer mittleren Kreuzschraffurscheibe (0,3–0,4 mm) oder einer Scheibe in Radialausführung ungefähr 1–3 Minuten sphäronisiert. Die 10–20% der vorher hergestellten Trockenmischung, welche beiseite gestellt worden waren, wurden anschließend zum Bestäuben der Kügelchen verwendet, um ein Agglomerieren zu verhindern. Nach der entsprechenden Sphäronisierungszeit wurde das Produkt in einen geeigneten Behälter abgelassen.
Die sphäronisierten feuchten Kügelchen wurden dann behutsam durch #10- und #18-Maschensiebe hindurchgedrückt, um die Produktfraktion von 10/18 Mesh zu sammeln. Die über 10 und unter 18 Mesh großen Fraktionen wurden zum Wiederextrudieren und Sphäronisieren in den Extruder zurückgeführt. Dieses Verfahren wurde fortgesetzt, bis mindestens 90% der Produktfraktion erhalten wurden. Die Produktfraktion von 10/18 Mesh wurde anschließend unter Verwendung eines Heißluftplattentrockners oder eines Fließbetttrockners, eingestellt auf 55°C bis 60°C, getrocknet (z.B. Glatt GPC-5, Eintrittstemperatur 60°C, Produkttemperatur 50°C, Austrittstemperatur 42°C), um einen vorbestimmten, vorher festgelegten Feuchtigkeitsgehalt zu erreichen. Die getrockneten Kügelchen wurden durch #10- und #20-Maschensiebe gesiebt, um alle Klumpen oder zu kleinen Kügelchen zu entfernen. Die getrockneten Kügelchen der Produktfraktion von 10/20 Mesh wurden in einen geeigneten Behälter, ausgekleidet mit zwei Polyethylensäcken, überführt. Das Nettogewicht wurde bestimmt, und die Ausbeute in % und Zuverlässigkeit des Verfahrens der Kügelchenherstellung wurden berechnet.
Um ausreichende Mengen an Filmüberzug zum Überziehen von 1 kg der Kügelchencharge herzustellen, betrug die Feststoffmenge des auf 1 kg Kügelchen aufgetragenen Eudragits 0,1562 kg. Die Menge des auf 1 kg Kügelchen aufgetragenen Diethylphthalats betrug 0,0234 kg. Das Eudragit L-30-D-55^® wurde durch ein #60-Maschensieb filtriert, um alle darin vorhandenen Klumpen abzutrennen. Das filtrierte Eudragit (0,1562 kg, Trockengewicht) wurde dann unter Rühren in einen geteerten Behälter, der die halbe Menge des benötigten Wassers enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten oder bis ein gleichmäßiges Gemisch visuell sichtbar war ununterbrochen gerührt. Unter ständigem Rühren wurde Diethylphthalat (0,0234 kg) in den Behälter hinzugefügt und 20 Minuten oder bis ein bis ein gleichmäßiges Gemisch visuell sichtbar war weiter gerührt. Ein pH-Meter wurde anschließend unter Verwendung von Puffern mit pH 4 und pH 7 geeicht. Unter fortgesetztem Rühren wurde in den Behälter eine NaOH-Lösung gegeben, bis ein pH-Wert von 5,0 ± 0,1 erreicht war. Das Formelgewicht der Überzugssuspension wird unter Verwendung von Wasser eingestellt und über weitere 10 Minuten wird weiter gerührt.
Die Kügelchen wurden dann unter Verwendung eines Wurster-Sprühbeschichtungssystems überzogen. Die idealen Parameter für das Sprühbeschichtungssystem schlossen Aeromatic STREA-1, 300 g Charge, 0,8 mm -Spitze, 8 g/min Sprührate, Sprühdruck 1,4 bar, Eintrittstemperatur 64°C, Austrittstemperatur 42°C; Glatt-GPCG-5 mit Wurster-Kolonne, 1500 g, 1,2 mm -Spitze, 20 g/min Sprührate, Sprühdruck 1,0 bar, Eintrittstemperatur 65°C, Produkttemperatur 48°C; Austrittstemperatur 42°C ein.
Vor dem Beginnen des Aufbringens der Filmüberzugssuspension können die Kügelchen gegebenenfalls über ungefähr 5 min auf ungefähr 50°C vorgewärmt und 25 ± 10 Minuten getrocknet werden. Ein Filmüberzug mit 16–20% Gew./Gew. wurde unter Verwendung der vorher ermittelten Parameter der Beschichtung aufgebracht. Nachdem das Überziehen des Films abgeschlossen ist, wurde die Eintrittstemperatur gesenkt, um eine Produkttemperatur von ungefähr 50°C zu halten, und die Kügelchen wurden anschließend über 25 ± 10 Minuten getrocknet. Das Nettogewicht der filmüberzogenen Kügelchen wurde bestimmt. Der prozentuale Anteil des Filmüberzugs zu den Kügelchen wurde berechnet.
Das Gewicht des zuzusetzenden Talkums (bei einer Menge von 0,2%), bezogen auf das Nettogewicht der Kügelchen, wurde ermittelt. Das bestimmte Talkumgewicht wurde dann abgewogen. Die filmüberzogenen Kügelchen wurden mit dem Talkum in einen geeigneten Freifallmischer gebracht und 15 ± 5 Minuten vermischt. Die Kügelchen wurden anschließend in (einen) geeignete(n) Behälter, ausgekleidet mit 2 Polyethylensäcken, überführt, und das Nettogewicht wurde ermittelt.
Die so erzeugten Kügelchen können dann zur Erleichterung des Schluckens in Kapseln oder Schalen wie Gelatinekapseln gefüllt werden.
Es wurde festgestellt, dass das so erzeugte magensaftresistent überzogene ddI-Produkt einen ausgezeichneten Schutz gegen Magensäure (beim pH-Wert von 3) bot, aber eine hervorragende Freisetzung von ddI bei pH-Werten über 4,5 aufwies.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels aus magensaftresistent überzogenen Kügelchen (Beadlets), umfassend: (a) Mischen einer Trockenmischung aus einem Medikament, das 2',3'-Didesoxyinosin ist, gegebenenfalls einem Zersetzungsmittel, und gegebenenfalls einem Bindemittel mit einem Granulierungslösemittel zur Erzeugung einer feuchten Masse; (b) Extrudieren der feuchten Masse zur Erzeugung eines Extrudats; (c) Sphäronisierung des Extrudats zur Erzeugung von Kügelchen; (d) während der Sphäronisierung, Bestäuben der Kügelchen mit einem Trockenpulver, das ein Medikament, das 2',3'-Didesoxyinosin ist, das fakultative Zersetzungsmittel und das fakultative Bindemittel zu den gleichen Anteilen enthält, wie in der feuchten Masse enthalten, zur Erzeugung von nicht agglomerierenden Kügelchen; (e) Trocknen der nicht agglomerierenden Kügelchen zur Erzeugung trockener Kügelchen; und (f) Erzeugung eines magnetsaftresistenten Überzugs auf den trockenen Kügelchen, wodurch das Arzeimittel von magensaftresistent überzogenen Kügelchen erzeugt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Anteile der Bestandteile innerhalb der feuchten Masse zwischen 50 und 100 Gew.-% an 2',3'-Didesoxyinosin, zwischen 0 und 10 Gew.-% an Zersetzungsmittel und zwischen 0 und 10 Gew.-% an Bindemittel sind, wodurch hochwirksame Kügelchen erzeugt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Zersetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumstärkeglycolat, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, Croscarmellosenatrium, Maisstärke und vernetztem Polyvinylpyrrolidon.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Zersetzungsmittel Natriumstärkeglycolat ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Bindemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxy-propylmethylcelluose, Kaliumalginat und Natriumalginat.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Bindemittel Natrium-carboxymethylcellulose ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Granulierungslösemittel Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 2, ferner umfassend den Schritt der Trennung der trockenen Kügelchen unter Verwendung eines Siebes mit einer #10 (2 mm) und #20 (0,841 mm) Mesh zur Erzeugung einer Fraktion von Kügelchen mit #10/#20 Mesh (2 min/0,841 mm).
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der magensaftresistente Überzug aus einem Polymer und einem Weichmacher erzeugt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diethylphthalat, Triethylcitrat, Triacetin, Tributylsebecat und Polyethylenglycol.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Weichmacher Diethylphthalat ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methacrylsäurecopolymer, Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat und Celluloseacetatphthalat.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der magensaftresistente Überzug Methacrylsäurecopolymer und Diethylphthalat einschließt.
Verfahren nach Anspruch 9, ferner umfassend den Schritt des Überziehens der magensaftresistent überzogenen Kügelchen mit einem Antihaftmittel zur Erzeugung von antihaftüberzogenen Kügelchen.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Antihaftmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Talkum, Magnesiumstearat oder durch thermische Zersetzung erzeugtem Siliciumdioxid.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Antihaftmittel Talkum ist.
Verfahren nach Ansprüchen 1 und 14, das weiterhin den Schritt des Einkapselns der überzogenen Kügelchen in einer Kapsel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei: (a) das Medikament 2',3'-Didesoxyinosin ist; (b) das Zersetzungsmittel Natriumstärkeglycolat ist; und (c) das Bindemittel Natriumcarboxymethylcellulose ist.
Arzneimittel, das durch eines der Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 18 erhältlich ist.
Arzneimittel nach den Ansprüchen 1, 2 und 17, wobei eine Vielzahl der Kügelchen in einer Kapsel zur oralen Verabreichung eingekapselt ist.