MXPA04006780A - Formulaciones farmaceuticas de pravastatina y metodos para usarlas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con formulaciones que contienen una cantidad terapeuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y con los metodos para usarlas. Las presentes formulaciones y metodos estan disenados para liberar en el estomago una cantidad pequena o nula de pravastatina, aunque liberan una cantidad terapeutica de pravastatina en el intestino delgado, limitando, de esta manera, la exposicion sistemica del cuerpo a la pravastatina y aumentando al maximo la absorcion hepatoespecifica del farmaco. Las formulaciones y metodos de la presente invencion son particularmente utiles para tratar y/o evitar condiciones que se benefician al disminuir los niveles de lipidos y/o colesterol del cuerpo.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE PRAVASTATINA Y MÉTODOS PARA USARLAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes provisionales de patente de los Estados Unidos Número 60/347,775, presentada el 11 de enero de 2002 y 60/407,269, presentada el 3 de septiembre de 2002. De las cuales la exposición en su totalidad de cada una se incorpora como referencia en la presente. La pravastatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa que disminuye los niveles de lipidos en sangre al reducir la biosintesis del colesterol en el hígado. Es un inhibidor competidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-co-enzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial en la limitación de la velocidad en la biosintesis de colesterol. La pravastatina sódica (que se vende como PRAVACHOL® ) se puede conseguir en forma comercial para la administración oral en tabletas de 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg. Por lo general se le prescribe para reducir los niveles de colesterol y lipidos en sangre. Se ha encontrado que el fármaco es útil para evitar las contingencias coronarias en pacientes hipercolesterolémicos que no tienen cardiopatías coronarias y como una medida preventiva secundaria de contingencias cardiovasculares coronarias en pacientes hipercolesterolémicos que tienen arteriopatia coronaria. El fármaco también se usa como terapia adjunta (para suplementar el ejercicio y las restricciones en la dieta) para reducir los niveles elevados de Total-C, LDL-C, Apo B y TG y para aumentar los niveles de HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta (Fredrickson tipo lia y Ilb) , niveles elevados de triglicéridos en suero (Fredrickson tipo IV), y disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo II) en pacientes que no responden de manera adecuada a las restricciones dietéticas. La pravastatina sódica normalmente se administra en forma oral en su forma activa. En estudios de farmacología clínica en hombres, la pravastatina se absorbió rápidamente, donde los niveles pico en plasma del fármaco se alcanzaron entre 1 y 1.5 horas después de la ingestión. Con bases en la recuperación en la orina del fármaco radiomarcado, la absorción oral promedio de pravastatina es del 34% y la biodisponibilidad absoluta del 17%. Inserto en paquete Pravacol® (PRAVACHOL® Package Insert) . En tanto que la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal reduce la biodisponibilidad sistémica, los efectos reductores de lípidos del fármaco son similares ya sea que se tome junto con los alimentos ó 1 hora antes. Inserto en paquete de Pravacol (PRAVACHOL® Package Insert) .

La pravastatina experimenta una amplia extracción de primer paso en el hígado (índice de extracción 0.66), que es su sitio de acción primaria y el sitio primario de la síntesis del colesterol y la depuración del LDL-C. Los estudios In Vitro han mostrado que la pravastatina se transporta fácilmente hacia los hepatocitos con una absorción muy inferior en otras células. En vista del amplio metabolismo hepático de primer paso de la pravastatina, los niveles en plasma pueden no correlacionarse necesariamente con la eficacia reductora de lípidos. Las concentraciones plasmáticas de la pravastatina (que se observan como: área bajo la curva (AUC) concentración-tiempo, concentración pico (Cm¿x) y concentración mínima en el estado estable (Cmín) ) son directamente proporcionales a la dosis administrada. La biodisponibilidad sistémica de la pravastatina administrada después de una dosis a la hora de dormir se redujo 60% en comparación con la biodisponibilidad después de una dosis matutina . A pesar de esta disminución en la biodisponibilidad sistémica, la eficacia de la pravastatina administrada al atardecer fue marginalmente más efectiva que la eficacia de la dosis matutina. Este hallazgo sugiere que existe una mayor extracción hepática del fármaco cuando se le administra al atardecer.

La pravastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tiene una biodisponibilidad variable. El coeficiente de variación, basado en la variabilidad entre pacientes, fue del 50% al 60% de la AUC. Aproximadamente 20% de una dosis oral radiomarcada se excreto en la orina y 70% en las heces. Después de la administración intravenosa de la pravastatina radiomarcas en voluntarios sanos normales, aproximadamente 47% de la depuración corporal total fue por la vía de la excreción renal y 53% por vias no renales, es decir, por la excreción biliar y por biotransformación . Debido a que existen rutas dobles de eliminación, existe el potencial tanto para la excreción compensatoria por la ruta alterna como para la acumulación del fármaco y/o los metabolitos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Las rutas para la biotransformación dilucidadas para la pravastatina incluyen: (a) La isomerización en la 6-epi pravastatina y en el 3oc-hidroxiisómero de pravastatina (SQ 31, 906), (b) la hidroxilación anular enzimática en SQ 31, 945; (C) La co-l oxidación de la cadena lateral estérica; (d) la ß-oxidación de la cadena lateral carboxi; (e) la oxidación anular seguida por la aromatización; (f) la oxidación de un grupo hidroxilo en un grupo ceto y (g) la conjugación. El principal producto de la degradación es el metabolito isomérico 3a-hidroxi, que tiene de la décima parte a la cuadragésima parte de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto original. La pravastatina es absorbida en el intestino por medio de un mecanismo mediado por el portador. La absorción no es un informe en todo el tracto intestinal; se piensa que ocurre principalmente en el intestino delgado, aunque la absorción es baja en el intestino delgado distal (ileo) y en el colón (Lennernas & Fager, 1997) . La absorción de la pravastatina en el intestino ocurre mediante un mecanismo aparentemente saturable en presencia de un gradiente de protones y es inhibida por los ácidos monocarboxilicos (Tamai et al, 1995) . Después de la absorción en el intestino, la pravastatina es absorbida en el hígado por medio de un mecanismo de transporte activo que presenta una elevada relación de extracción hepática (0.66) (Quion & Jones, 1994) o una relación de extracción hepática razonablemente elevada (0.45) (Lennernas & Fager, 1997), la cual se refiere a la proporción del fármaco que es extraída por el hígado. Esta absorción de la pravastatina en los hepatocitos puede ser mediada por un transportador aniónico multiespecífico (Yamazaki et al, 1993) , que se piensa e OATP2 (Hsiang et al, 1999) y parece ser saturable (Nakai et al, 2001) .

La pravastatina que no es absorbida por el sistema hepático se suministra sistemáticamente al resto del cuerpo y puede detectarse en el plasma sanguíneo. La pravastatina sistémica puede provocar efectos indeseables en tejidos no hepáticos. Por ejemplo, uno de los efectos adversos más significativos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, como la pravastatina, es la necrosis muscular manifestada como mialgia, debilidad en las extremidades, aumento de la creatinina cinasa sérica y mioglobinuria (Rabdomilosis) (Hunninghake, 1992). Se ha observado una miopatia grave en pacientes tratados con pravastatina (Schalke et al, 1992) . La pravastatina es un compuesto hidrofílico relativamente polar. La figura 2 ilustra el destino de la pravastatina en el cuerpo. El fármaco muestra escasa estabilidad en condiciones ácidas, como por ejemplo el ambiente existente en el estomago. Si se le deja sin proteger, en el estomago la pravastatina se convierte no enzimáticamente en un metabolito relativamente inactivo (Triscari et al, 1995) . Para proteger al fármaco del entorno ácido del estomago se pueden usar recubrimientos entéricos . No obstante, los propios recubrimientos con frecuencia tienen propiedades ácidas. Como resultado, la pravastatina puede volverse menos activa debido a un recubrimiento ácido, reduciendo asi la eficacia total del tratamiento. Los recubrimientos entéricos pueden combinarse con excipientes que tengan un pH básico. No obstante, estos excipientes básicos evitan la óptima absorción intestinal, que se presenta a un pH ligeramente ácido de aproximadamente 5 en el intestino. Para compensar la ineficiente absorción que se lleva a cabo con excipientes básicos, en cada dosis deben suministrarse concentraciones más elevadas de pravastatina . Consecuentemente cada dosis es más costosa y una porción significativa del ingrediente activo nunca llega al sitio de acción en el higado. De este modo, en este campo existe la necesidad de nuevas formulaciones de pravastatina que sobrevivan al entorno ácido del estomago, al tiempo que permiten una mejor absorción en el intestino y después en el higado. La pravastatina inhibe a la HMG-CoA reductasa, que es responsable de la conversión de la HMG-CoA en mevalonato. La pravastatina interfiere con la síntesis del colesterol al inhibir la formación de mevalonato, un precursor del colesterol. No obstante, el mevalonato también es un precursor de la ubiquinona (Coenzima Q) , un componente esencial en la cadena de transporte electrónico en la mitocondria (Goldstein & Brown, 1990) . La Figura 1 ilustra la biosíntesis del colesterol y la ubiquinona. De este modo la pravastatina interfiere no solo con la biosíntesis del colesterol si no también con otras rutas metabólicas que requieren del mevalonato. Así, en tejidos no hepáticos, la pravastatina puede ejercer efectos indeseables sobre rutas metabólicas importantes. Se piensa que la miopatía mediada por la pravastatina deriva del agotamiento de los niveles de ubiquinona (coenzima Q) en el tejido muscular. Nuevamente, existe en la técnica la necesidad de formulaciones de pravastatina que limiten la exposición sistémica del cuerpo a la pravastatina e incrementen al máximo la absorción hepato-específica del fármaco, aumentando así la eficacia de los tratamientos con pravastatina y la reducción de los efectos secundarios indeseables .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra la biosíntesis del colesterol y la ubiquinona. La figura 2 ilustra la farmacocinética de la pravastatina . Como se utiliza en la presente la frase formulación o forma de dosificación "de liberación modificada" incluye una preparación farmacéutica que consigue la liberación deseada del fármaco a partir de la formulación. Por ejemplo, una formulación con liberación modificada puede ampliar la influencia o efecto de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto activo en un paciente. A estas formulaciones se les denomina aquí formulaciones "de liberación prolongada". Además de mantener los niveles terapéuticos del compuesto activo, también se puede diseñar una formulación de liberación modificada para retardar la liberación del compuesto activo durante un periodo especificado. A estos compuestos se les denomina aqui formulaciones o formas de dosificación "de inicio retardado". Aun más, las formulaciones de liberación modificada pueden tener propiedades tanto de formulaciones de liberación retardada como de liberación prolongada y, de este modo, se les denomina como formulaciones "de inicio retardado y liberación prolongada. Como se utiliza en la presente, el término "formulación de pravastatina de liberación convencional rápida", se refiere a una formulación que, cuando se prueba en un baño de disolución USP en un amortiguador de pH de 6.8, libera más del 80% de su contenido en menos de aproximadamente una hora. Como se utiliza aquí, el término pravastatina incluye a la pravastatina y a cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Conforme se le utiliza aquí, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye ingredientes que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación farmacéutica, en particular, con los ingredientes activos y no perjudicial para el paciente cuando se administre en cantidades aceptables. Conforme se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptables" incluye sales que sean fisiológicamente toleradas por el paciente, tales como las sales que normalmente se preparan a partir de ácidos o bases inorgánicas y/o ácidos o bases orgánicas. Los ejemplos de estos ácidos y bases son bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Conforme se utiliza en la presente el termino "ácidos dicarboxilicos" incluye, en forma enunciativa, los ácidos 2-etandioico (oxálico) , 3-propanodioico (malónico) , 4-butanodioico (succinico) , 5-pentanodioico (glutárico) , 6-hexanodioico (adipico) , cis-butenodioico (maléico) , transbutenodioico (fumárico), 2 , 3-dihidroxibutanodioico (tartárico), 2-hidroxi-l, 2 , 3-propanético carboxilico (cítrico) , pimélico, subérico, aceláico y sebácico. Conforme se utiliza en la presente, el término "ácidos monocarboxilicos" incluye, en forma enunciativa, los ácidos metanoico (fórmico) , etanoico (acético) , propanoico (propiónico) , butanoico (butírico) , pentanoico (valérico) , hexanoico (caproico) , heptanoico (enántico) , 1-hidroxipropanoico (láctico) , 3-bencil-2-propenoico (cinámico) y 2-oxopropanoico (pirúvico) . Conforme se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye la cantidad de pravastatina (o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) , que ya sea sola y/o combinada con otros fármacos, proporciona un beneficio en la prevención, tratamiento y/o manejo de una o más condiciones o enfermedades que estén asociadas con elevados niveles de colesterol y/o de lipidos o que de alguna otra manera puedan beneficiarse de una disminución en los niveles de lipidos en sangre o en los niveles de colesterol. Estas condiciones o enfermedad incluyen, aunque no están limitadas a, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, infarto de miocardio, accidentes vascular cerebral, isquemia, aterosclerosis coronaria, muerte coronaria y/o mortalidad cardiovascular. En una modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina es aquella cantidad requerida para inhibir o reducir la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-co-enzima A (HMG-CoA) reductasa. La o las enfermedades que pueden tratarse, manejarse y/o evitarse mediante las formulaciones y/o métodos de la presente invención también incluyen las enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia . Los métodos y las formulaciones de la pravastatina de esta invención pueden administrarse con otros fármacos que ofrezcan el beneficio terapéutico de reducir los niveles de lipidos. Estos fármacos incluyen a otros inhibidores de la HMG CoA reductasa, como por ejemplo: atorvastatina, fluvastatina, simvastatina o lovastatina, fibratos, como por ejemplo gemfibrosil, modificadores de la absorción del colesterol, por ejemplo, ezetimibe, resinas que se ligan con el ácido biliar, por ejemplo, colestipol y colestiramina, y/o otros agentes, como los aceites de pescado, el ácido nicotinico y el probucol. Las formulaciones y métodos con pravastatina de esta invención, cuando se administran en forma conjunta, es decir, se co-administran, con otros agentes reductores de lipidos, pueden utilizarse para reducir los efectos secundarios limitantes que pueden observarse cuando formulaciones convencionales de pravastatina de liberación rápida se co-administran con otros agentes reductores de lipidos .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, asi como con los métodos para usarlas. Las composiciones pueden diseñarse para reducir al mínimo la liberación de la pravastatina en el estomago para evitar su conversión en metabolitos inactivos antes de la absorción. De este modo, cuando se le administran a un paciente, las composiciones de la presente invención pueden retardar la liberación de cantidades importantes de pravastatina hasta que la composición haya pasado por el estomago y llegue al intestino. Las composiciones de la presente invención también pueden diseñarse para aumentar y/o optimizar la absorción hepato-especifica de la pravastatina a partir del intestino, limitando así la exposición sistémica del cuerpo ante la pravastatina y reduciendo al menos un efecto secundario indeseable que se deriva de dicha exposición, por ejemplo, cuando se administra una formulación convencional de pravastatina. Esto se logra suministrando la pravastatina al hígado de una manera que sea suficiente para proporcionar el efecto reductor del colesterol en el paciente que recibe el fármaco, sin inhibir la síntesis sistémica de la ubiquinona. En particular, la liberación de la pravastatina es de las composiciones de la invención tiene como objetivo el intestino delgado superior (el sitio primario para la absorción) , a un régimen que se diseño para evitar la saturación del aparato de absorción intestinal . Las composiciones de la invención también pueden conseguir una menor velocidad de absorción que las formulaciones convencionales, lo que mejora el suministro hacia el hígado, de tal forma que la tasa de suministro es más congruente con la tasa o velocidad de absorción en los hepatocitos. Esto puede aumentar al máximo la absorción de pravastatina así como también aumentar al máximo la posterior extracción por parte del hígado, lo que proporciona un efecto suministrador de dosis. Esto puede reducir de manera significativa la cantidad de pravastatina desviada hacia la circulación sistémica. En tanto que no se desea estar limitados por ninguna teoría en particular, las composiciones de la presente invención pueden evitar el desarrollo de la miopatía asociada al indeseable agotamiento de la ubiquinona en los tejidos periféricos. La optimización de la absorción hepática también permite usar menos pravastatina en las composiciones de la presente invención, con relación a las cantidades necesarias en las formas convencionales de los fármacos. Debido al más eficiente suministro de la pravastatina que logran las presentes composiciones, es posible reducir la cantidad de pravastatina incluida aproximadamente a entre 10 y 90%, aproximadamente a entre 10 y 80%, aproximadamente a entre 10 y 70%, aproximadamente a entre 20 y 70%, aproximadamente a entre 20 y 60% o aproximadamente a entre 20 y 50%, con respecto a una formulación convencional del fármaco. En una modalidad, la cantidad de pravastatina en la composición de la presente invención se puede reducir hasta aproximadamente 25%, con respecto a una dosis de PRAVACHOL® . La presente invención también brinda ventajas puesto que se pueden usar dosis equivalentes o superiores y observarse una mejor eficacia y/o un menor número de efectos secundarios. Por ejemplo, las formulaciones de pravastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, del 100% al 200% de la cantidad de pravastatina de las formulaciones convencionales. No obstante, incluso con estas mayores dosis, las formulaciones de la presente invención consiguen una mejor eficacia y un menor número de efectos secundarios. Las composiciones de la presente invención son adecuadas para tratar y/o evitar condiciones o enfermedades que se beneficien al reducir los niveles de lipidos y/o colesterol en el cuerpo. Estas condiciones incluyen a aquéllas que normalmente se tratan y/o evitan con composiciones convencionales de pravastatina, por ejemplo contingencias coronarias en paciente hipercolesterolémicos que carecen de evidencia clínica de cardiopatia coronaria y contingencias coronarias en pacientes hipercolesterolémicos que presentan evidencia clínica de arteriopatía coronaria. Las presentes composiciones también se pueden usar como una terapia adjunta (al ejercicio y a las restricciones dietéticas) para reducir el colesterol total elevado (Total-C) , la lipoproteina-colesterol de baja densidad (LDL-C) , la apolipoproteina B (Apo B) y los triglicéridos (TG) , y para aumentar los niveles de clesterol-lipoproteina de alta densidad (HDL-C) en personas con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipo lia y Ilb) , niveles elevados de triglicéridos en suero (Fredrickson Tipo IV) y disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo III) en pacientes que no responden de manera adecuada a las restricciones en la dieta. Las presentes composiciones y métodos también se pueden usar para tratar, manejar o controlar y/o evitar una o más enfermedades cardiovasculares que no sean secundarias a la hipercolesterolemia . Las composiciones de la presente invención pueden formularse en una forma de dosificación que modifique la liberación de la pravastatina. Ejemplos de formulaciones de liberación modificada adecuadas, que pueden utilizarse de conformidad con la presente invención, incluyen en forma enunciativa, sistemas de matriz, bombas osmóticas y formas de dosificación controladas por membrana. Estas formulaciones de la presente invención pueden comprender pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se mencionaron arriba. Cada uno de estos tipos de formas de dosificación se describen brevemente más adelante. Un análisis más detallado de estas formas se puede encontrar también, por ejemplo, The Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology, D. L. ise (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York (2000); y también en Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentáis, Optimization , and Applications, A. Kydonieus (ed. ) , Marcel Dekker, Inc., Nueva York, (1992) ; con este fin el contenido importante de cada uno de estos documentos se incorpora de esta manera como referencia.

FORMAS DE DOSIFICACIÓN BASADAS EN UNA MATRIZ En algunas modalidades, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención, se proporcionan como formas de dosificación basadas en una matriz. Las formulaciones de matriz, de conformidad con la invención, pueden incluir polímeros hidrofílicos, por ejemplo, solubles en agua, y/o hidrofóbicos, por ejemplo, insolubles en agua. Las formulaciones de matriz de la presente invención pueden prepararse de manera opcional con recubrimientos funcionales, que pueden ser entéricos, por ejemplo, que muestran una solubilidad dependiente del pH, o no entéricos, por ejemplo, que muestran una solubilidad independiente del pH. Las formulaciones de matriz de la presente invención pueden preparase utilizando, por ejemplo, la compresión directa o la granulación en húmedo. Un recubrimiento funcional, conforme se indico arriba, puede aplicarse entonces de conformidad con la invención. De manera adicional, encima del núcleo de la tableta de matriz se puede aplicar un recubrimiento de barrera o sellador antes de aplicarle un recubrimiento funcional. El recubrimiento de barrera o sellador puede servir al propósito de separar un ingrediente activo de un recubrimiento funcional, que puede interactuar con el ingrediente activo, o puede evitar que la humedad entre en contacto con el ingrediente activo. Más adelante se proporcionan los detalles de las barreras y los selladores. En una forma de dosificación basada en una matriz, de conformidad con la presente, invención, la pravastatina y los opcionales excipientes farmacéuticamente aceptables se dispersan en una matriz polimérica, que normalmente comprende uno o más polímeros solubles en agua y/o uno o más polímeros insolubles en agua. El fármaco puede liberarse de la forma de dosificación mediante difusión y/o erosión. Estos sistemas de matriz los describe con detalle Wise y Kydonieus, ver arriba. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen en forma enunciativa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa o polietilenglicol y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, en forma enunciativa, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metil metacrilato) , poli (etil metacrilato) , poli (butil metacrilato) , poli (isobutil metacrilato) y poli (hexil metacrilato) , poli (isodecil metacrilato) , poli (lauril metacrilato) , poli (fenil metacrilato) , poli (metil acrilato) , poli (isopropil acrilato) , poli (isobutil acrilato) , poli (octadecil acrilato) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno) , poli (tereftalato de etileno) , poli (éter vinil isobutílico) , poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo), o poliuretano, y/o mezclas de los mismos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, en forma enunciativa, portadores, por ejemplo citrato de sodio y fosfato dicálcico; cargas o diluyentes, como estearatos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, talco y ácido silícico; aglutinantes, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, aliginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y acacia; humectantes, por ejemplo, glicerol; agentes para la desintegración, por ejemplo, agar, carbonato de calcio, almidón de papa y de tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, EXPLOTAB™, crospovidona y carbonato de sodio; agentes retardantes de la solución, por ejemplo, parafina, aceleradores de la absorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; absorbentes, por ejemplo, caolín y bentonita; lubricantes, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos y lauril sulfato de sodio; estabilizadores, por ejemplo, ácido fumárico; agentes colorantes; agentes amortiguadores; gentes dispersantes; conservadores; ácidos orgánicos, y bases orgánicas. Los excipientes antes mencionados se proporcionan solamente como ejemplos y no se pretende que incluyan todas las opciones posibles. Adicionalmente, muchos excipientes pueden tener más de un papel o función, o pueden clasificarse en más de un grupo; las clasificaciones solamente son descriptivas y no se pretende que limiten en forma alguna el uso de un excipiente particular . En una modalidad, una forma de dosificación basada en una matriz contiene pravastatina; una carga, por ejemplo, almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL™) ; un aglutinante/polímero de liberación controlada, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa o polivinil pirrolidona; un agente para la desintegración, por ejemplo, EXPLOTAB™, crospovidona o almidón; un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio o ácido esteárico; un surfactante, como por ejemplo laurel sulfato de sodio o polisorbatos; y un agente de deslizamiento, como por ejemplo dióxido de silicio coloidal (AEROSIL™) o talco. Los tipos y cantidades de los polímeros y la proporción de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones de la invención por lo general se seleccionan de modo que alcancen un perfil de liberación de pravastatina deseado, conforme se describe más adelante. Por ejemplo, al aumentar la cantidad de polímero insoluble en agua con respecto a la cantidad de polímeros solubles en agua, se puede retardar o desacelerar la liberación del fármaco. Esto se debe, parcialmente, a un aumento en la hipermeabilidad de la matriz polimérica y, en algunos casos, a una disminución en la tasa de erosión durante el tránsito a través del tractogastrointestinal .

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE BOMBA OSMÓTICA En otra modalidad, las formulaciones de liberación modificadas de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación de bomba osmótica. En una forma de dosificación de bomba osmótica, un núcleo que contiene la travastatina y, de manera opcional, uno o más excipientes osmóticos normalmente están encerrados en una membrana con permeabilidad selectiva que tiene al menos un orificio. La membrana de permeabilidad selectiva generalmente es permeable al agua, aunque impermeable al fármaco. Cuando el sistema se expone a los líquidos corporales, el agua penetra a través de la membrana de permeabilidad selectiva hacia el núcleo que contiene al fármaco y a los excipientes osmóticos opcionales. La presión osmótica aumenta de la forma de dosificación y, en consecuencia, el fármaco se libera a través del o de los orificios en un intento por igualar la presión osmótica a través de la membrana de permeabilidad selectiva. En bombas más complejas, la norma de dosificación puede contener en el núcleo dos compartimentos internos. El primer compartimento contiene al fármaco y el segundo compartimento puede contener un polímero, el cual se incha al contacto con el líquido acuoso. Después de la ingestión, este polímero se incha hacia el compartimento que contiene al fármaco, disminuyendo el volumen ocupado por este, suministrando de esta manera el fármaco del dispositivo a una velocidad controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Con frecuencia estas formas de dosificación se usan cuando se desea un perfil de liberación de orden cero. En la técnica son bien conocidas las bombas osmóticas. Por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 4,088,864, 4,200,098 y 5,573,776, cada una de las cuales se incorporan con este fin como referencia, describen bombas osmóticas y métodos para fabricarlas. Las bombas osmóticas útiles de conformidad con la presente invención pueden formarse al comprimir una tableta de un fármaco con actividad osmótica o de un fármaco con inactividad osmótica combinado con un agente osmóticamente activo y, después, recubrir la tableta con una membrana de permeabilidad selectiva, la cual es permeable ante un líquido exterior de base acuosa, pero impermeable al fármaco y/o al agente osmótico . A través de la pared de la membrana de permeabilidad selectiva se pueden perforar uno o más orificios de suministro. En forma alternativa, en la pared se pueden formar uno o más orificios incorporando en la pared materiales lixivíales formadores de poros. Durante el funcionamiento, el liquido exterior de base acuosa penetra a través de la pared de la membrana de permeabilidad selectiva y entra en contacto con el fármaco para formar una solución o suspensión del mismo. La solución o suspensión del fármaco se bombea entonces a través del orificio conforme a través de la membrana de permeabilidad selectiva penetra líquido nuevo. Los materiales típicos para la membrana de permeabilidad selectiva incluyen los polímeros de permeabilidad selectividad conocidos en la técnica por su utilidad en membranas de osmosis inversa, como por ejemplo acilato de celulosa, diacilato de celulosa, , triacilato de celulosa, acetato de celulosa, y acetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, dimetilacetato de acetaldehído, acetato etil carbamato de celulosa, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, acetato ftalato de celulosa, acetato metilcarbamato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato dimetilaminoacetato de celulosa, acetato etilcarbamato de celulosa, acetato cloroacetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, octanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanlato de celulosa, acetato valerato de celulosa, acetato succinato de celulosa, propionato succinato de celulosa, metilcelulosa, acetato p-toluensulfonato de celulosa, acetato butirato de celulosa, derivados del poliestireno con bajo grado de reticulación, poli (estirensulfonato de sodio) reticulado, poli (cloruro de vinilbenziltrimetilamonio) , acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, y/o mezclas de los mismos .

Los agentes osmóticos que pueden utilizarse en la bomba normalmente son solubles en fluido que entra al dispositivo después de la administración, lo que resulta en un gradiente de presión osmótica a través de la pared con permeabilidad selectiva contra el líquido exterior. Los agentes osmóticos adecuados incluyen, en forma enunciativa sulfato de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, polímeros hidrofílieos , como por ejemplo polímeros de celulosa, y/o mezclas de los mismos. Conforme se mencionó anteriormente, la forma de dosificación de bomba osmótica puede contener un segundo compartimento que contiene un polímero hinchable. Los polímeros hinchables adecuados normalmente interaccionan con el agua y/o los líquidos biológicos acuosos, lo que provoca que se hinchen o expandan hasta un estado de equilibrio. Los polímeros aceptables muestran la capacidad de hincharse en agua y/o en líquidos biológicos acuosos, reteniendo una porción importante de estos líquidos absorbidos en su estructura polimérica. De modo que aumentan la presión hidrostática dentro de la forma de dosificación. Los polímeros pueden hincharse o expandirse hasta un grado muy elevado, normalmente muestran un aumento de volumen de 2 hasta 50 veces. Los polímeros pueden ser polímeros reticulados o no. En una modalidad, los polímeros hinchables son polímeros hidrofílicos . Los polímeros adecuados incluyen, en forma enunciativa, poli (hidroxialquil metacrilatos ) con un peso molecular desde 30,000 hasta 5,000,000; kapa-carragenina; polivinilpirrolidona con un peso molecular desde 10,000 hasta 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; polielectrólitos complejos; poli (alcohol vinílico) con pequeñas cantidades de acetato, reticulado con glioxal, formaldehído y glutaraldehído y que tienen un grado de polimeración de 200 hasta 30,000; una mezcla que incluye metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa; un copolímero insoluble en agua e hinchable en agua producido al formar una dispersión de anhídrido maléico o finamente dividido con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno; polímeros hinchables en agua de N-vinil lactama; y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. El término "orificio", como se le utiliza en la presente, comprende medios y métodos adecuados para liberar al fármaco desde la forma de dosificación. La expresión incluye una o más aberturas u orificios que han sido taladrados a través de la membrana de permeabilidad selectiva por procedimientos mecánicos. Alternativamente, se puede formar un orificio al incorporar un elemento erosionable, como por ejemplo, un tapón de gelatina, de la membrana de permeabilidad selectiva. En estos casos, los poros de la membrana de permeabilidad selectiva forman un "pasaje" para paso del fármaco. Estas formulaciones de "pasaje" se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nos. 3,845,770 y 3,916,899, de las cuales los descubrimientos relevantes se incorporan con este fin como referencia aquí. Las bombas osmóticas útiles de conformidad con esta invención pueden fabricarse mediante las técnicas conocidas en el campo. Por ejemplo, el fármaco y otros ingredientes pueden molerse juntos y comprimirse para formar un sólido que tiene las dimensiones deseadas (por ejemplo, las correspondientes al primer compartimento) . A continuación se forma el polímero hinchable, puesto en contacto con el fármaco y los dos son encerrados dentro del agente de permeabilidad selectiva. Si se desea, el componente fármaco y el componente polímero pueden comprimirse juntos antes de aplicar la membrana de permeabilidad selectiva. La membrana de permeabilidad selectiva puede aplicarse durante cualquier método adecuado, por ejemplo, mediante moldeo, aspersión o inmersión .

FORMAS DE DOSIFICACIÓN CONTROLADAS POR MEMBRANAS Las formulaciones de liberación modificadas de la presente invención también se pueden suministrar como formulaciones controladas por membrana. Las formulaciones controladas por membrana de la presente invención se pueden fabricar preparando un núcleo de liberación rápida, el cual puede ser de tipo monolítico (por ejemplo, una tableta) o de múltiples unidades (por ejemplo, una pelotilla) , y recubriendo membrana. El núcleo controlado por membrana puede recubrirse entonces de manera adicional con un recubrimiento funcional. Entre el núcleo controlado por membrana y el recubrimiento funcional se puede aplicar una barrera o sellador. La barrera o sellador puede, en forma alternativa, adicional, ubicarse entre el núcleo de liberación rápido y el recubrimiento de la membrana. A continuación se proporcionan detalles de las formas de dosificación controlada por membrana. En una modalidad, la pravastatina se suministra en una formulación multiparticulada controlada por membrana. La pravastatina puede recibir la forma de un núcleo activo al aplicar el fármaco a una semilla sin igual que tiene un diámetro promedio en el intervalo de aproximadamente entre 0.4 y 1.1 mm o de aproximadamente entre 0.85 y 1.00 mm. La pravastatina puede aplicarse con o sin excipientes adicionales encima de los núcleos inertes y puede rociarse desde una solución o suspensión utilizando un aparato de lecho fluidizado para aplicar recubrimientos (por ejemplo, un recubrimiento Wurster) o un sistema de recubrimiento en bandeja. De manera alternativa, la pravastatina puede aplicarse en forma de polvo encima de los núcleos inertes utilizando un aglutinante para fijar la pravastatina en los núcleos. Los núcleos activos también se pueden formar mediante la extrusión del núcleo con agentes plastificantes adecuados (que se describen más adelante) y cuales quiera otros agentes auxiliares de proceso según sea necesario . Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención contienen al menos un materiales polimérico, que se aplica como una membrana que recubre los núcleos que contiene al fármaco. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, en forma enunciativa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polietilenglicol y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, en forma enunciativa, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metilmetacrilato) , poli (etil metacrilato) , poli (butil metacrilato) , poli (isobutil metacrilato) , y poli (hexilmetacrilato) , poli (isodecilmetacrilato) , poli (laurilmetacrilato) , poli(fenil metacrilato), poli (metilacrilato) , poli (isopropil acrilato), poli ( isobutil acrilato) , poli (octadecil acrilato), poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli ( isobutil éter vinilico) , poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo o poliuretano y/o mezclas de los mismos. Los polímeros EUDRAGIT™ (disponibles de Rohm Pharma) son sustancias de la laca polimérica que tienen base acrilatos y/o metacrilatos . Un polímero adecuado que tiene una permeabilidad libre al ingrediente activo y al agua es el EUDRAGIT™ RL. Un polímero adecuado que es ligeramente permeable al ingrediente activo y al agua es EUDRAGIT™ RS. Otros polímeros adecuados que son ligeramente permeables al ingrediente activo y al agua y que muestran una permeabilidad dependiente del pH que incluyen, en forma enunciativa, EUDRAGIT™ L, EUDRAGIT™ S, y EUDRAGIT™ E. El EUDRAGIT™ RL y RS son resinas acrílicas que contienen copolímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario. Los grupos amonio están presentes como sales y dan origen a la permeabilidad de las películas de laca. El EUDRAGIT™ RL y RS son de permeabilidad (RL) y ligeramente permeable (RS) , respectivamente, independientemente del pH. Los polímeros se hinchan en agua y en los jugos digestivos, en una forma independiente del pH. En el estado hinchado, son permeables al agua y a los compuestos activos disueltos . El EUDRAGIT™ L es un polímero aniónico sintetizado a partir de ácido acrílico y metil éster del ácido metacrílico. Es insoluble en ácidos y en agua pura. Se vuelve insoluble en condiciones neutras a débilmente alcalinas. La permeabilidad del EUDRAGIT™ L depende del pH. Por encima de un pH de 5.0, el polímero se vuelve cada vez más permeable. En una modalidad que comprende una forma de dosificación controlada por membrana, el material polimérico contiene copolímeros del ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonio o una mezcla de los mismos. Los copolímeros del ácido metacrílico, tales como EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ L (Rohm Pharma) son particularmente adecuados para usarlos en las formulaciones de liberación controlada en la presente invención. Estos polímeros son tanto resistentes y enterosolubles . Sus películas poliméricas son insolubles en agua pura y en ácidos diluidos. Se disuelven a pH elevado, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. El EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ L pueden usarse como componentes únicos en el recubrimiento polimérico o combinados en cualquier proporción. Al usar una combinación de estos polímeros, el material polimérico puede tener una solubilidad a un pH entre los pH a los que el EUDRAGIT™ L y el EUDRAGIT™ S son solubles en forma separada . El recubrimiento de membrana puede comprender un material polimérico que contiene una porción principal (es decir, mayor del 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, una proporción menor (es decir, menos del 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables. En forma alternativa, el recubrimiento de membrana puede contener un material polimérico que contiene una proporción principal (es decir, mayor del 50% del contenido polimérico total) de uno o más poliméricos insolubles en agua farmacéuticamente aceptables o, en forma opcional, una proporción menor (es decir, menos del 50% del contenido polimérico total de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. Los copolímeros de metacrilato de amonio, por ejemplo Eudragit RS y Eudragit RL (Rohm Pharma) son adecuados para usarlo en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones amortiguadoras o líquidos digestivos en toda la cama de pH fisiológico. Los polímeros se hinchan en agua y en los líquidos digestivos independientemente del pH. En el estado hinchado, son permeables entonces al agua y a los activos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende la proporción de los grupos etilacrilatos (EA) metilmetacrilato (MMA) y cloruro de trimetilamonio etilmetacrilato (TAMC1) del polímero. Los polímeros que tienen proporciones de EA: MMA:TAMCI de 1:2:0.1 (Eudragit RL) son más permeables que aquellos que tienen las proporciones 1:2:0.1 (Eudragit RS) . Los polímeros de Eudragit RL son polímeros insolubles de alta permeabilidad. Los polímeros de Eudragit RS son películas insolubles de baja permeabilidad. Los copolímeros de metacrilato de amonio pueden combinarse en cualquier proporción deseada. Por ejemplo, se puede usar una proporción de Eudragit RS: Eudragit RL (90:10). Las proporciones pueden ajustarse en forma adicional para proporcionar un retardo en la liberación del fármaco. Por ejemplo la proporción de Eudragit RS: Eudragit RL puede ser de aproximadamente entre 100:0 y 80:20; aproximadamente entre 100:0 y 90:10 o cualquier proporción entre estas. En estas formulaciones, el polímero menos permeable Eudragit RS generalmente comprenderá la mayoría del material polimérico.

Dentro del material polimérico se pueden combinar los copolimeros de metacrilato de amonio con copolimeros del ácido metacrilico para obtener el retraso deseado en la liberación del fármaco. Se pueden usar relaciones del copolimero de metacrilato de amonio (por ejemplo, Eudragit RS) a copolimero del ácido metacrilico en el intervalo de aproximadamente entre 99:1 y 20:80. De estos dos tipos de polímeros también pueden combinarse en el mismo material polimérico o suministrarse como recubrimientos separados que se aplican al núcleo. Además de los polímeros Eudragit anteriormente descritos, para controlar la liberación del fármaco también se pueden usar otros diversos copolimeros. Estos incluyen copolimeros de éster de metacrilato (por ejemplo, Eudragit NE 30D) . Se puede encontrar información adicional sobre los polímeros Eudragit en "Chemistry and Aplication Properties of Polymethacrylate Coatin Systems", en Aqueous Polymeric Coatings for P armaceutical Dosage Forms, ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pág. 109-114). Además de los polímeros Eudragit anteriormente mencionados, se pueden usar otros polímeros entéricos o dependientes del pH. Estos polímeros pueden incluir grupos ftalato, butirato, succinato y/o melitato. Estos polímeros incluyen, en forma enunciativa, acetatoftalato de celulosa acetato succinato de celulosa, hidrógeno ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropildimetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de almidón, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato de polivinilo y butirato ftalato de polivinilo. La membrana de recubrimiento puede comprender además uno o más excipientes solubles para aumentar la permeabilidad del material polimérico. En forma adecuada, el excipiente soluble se selecciona de entre un polímero soluble, un surfactante, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar y un alcohol de azúcar. Estos excipientes solubles incluyen, en forma enunciativa, polivinil pirrolidona, polietilenglicol, cloruro de sodio, surfactantes, tales como por ejemplo laurilsulfato de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico y el ácido tartárico, azúcares, como por ejemplo dextrosa, fructuosa, glucosa, lactosa, y sacarosa, alcoholes de azúcar tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, xantana, dextrinas y maltodextrinas . En algunas modalidades, como excipientes solubles se puede usar polivinilpirrolidona, manitol y/o polietilenglicol. Los excipientes solubles se pueden usar en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% en peso, con base en el peso seco total del polímero. En otra modalidad, el material polimérico comprende uno o más polímeros insolubles en agua los cuales también son insolubles en los líquidos gastrointestinales, y uno o más compuestos solubles en agua formadores de poros. Por ejemplo, el polímero insoluble en agua puede contener un terpolímero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo y/o alcohol polivinílico . Los compuestos solubles en agua y formadores de poro adecuados incluyen, en forma enunciativa, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, polivinilpirrolidona y/o polietilenglicol . Los compuestos formadores de poros pueden estar distribuidos en forma uniforme aleatoria en todo el polímero insoluble en agua. Normalmente, los compuestos formadores de poro contienen de aproximadamente una parte hasta aproximadamente 35 partes por cada una hasta aproximadamente 10 partes de los polímeros insolubles en agua . Cuando estas formas de dosificación entran en contacto con el medio de disolución (por ejemplo, líquidos intestinales) , los compuestos formadores de poro dentro del material polimérico se disuelven para producir la estructura de un poro a través de la cual se difunde el fármaco. Estas formulaciones se describen con mayor detalle en la patente de los Estados Unidos No. 4, 557, 925, de la cual con este fin se incorpora aquí la parte relevante como referencia. La membrana porosa también se puede recubrir con un recubrimiento entérico, conforme se describe en la presente, para inhibir la liberación en el estómago. En una modalidad, estas formas de dosificación de liberación controlada formadoras de poro comprenden travastatina; una carga, como por ejemplo almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL™) un aglutinante/polímero de liberación controlada, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; un agente para la desintegración, por ejemplo, EXPLOTAB™, crospovidona o almidón, un lubricante como por ejemplo estearato de magnesio o ácido esteárico; un surfactante, como por ejemplo lauril sulfato de sodio o polisorbato; y un agente de deslizamiento, como por ejemplo dióxido de silicio coloidal (AEROSIL™) o talco. El material polimérico también puede incluir uno o más agentes auxiliares, tales como cargas, plastificantes y/o agentes antiespumantes . Las cargas representativas incluyen talco, sílice pirogénica, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizada y tricilicato de magnesio. La cantidad de carga utilizada normalmente varia de aproximadamente entre 2% y 300% en peso y puede variar desde aproximadamente entre 20 y 100%, con base en el peso seco total del polímero. En una modalidad, la carga es talco. Las membranas de recubrimiento así como los recubrimientos funcionales también pueden incluir un material que mejora el procesamiento de los polímeros. A estos materiales generalmente se les denomina como plastificantes e incluyen, por ejemplo, adipatos, acelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. los plastificantes representativos incluyen monoglicéridos acetilados, glicolato de butilftalilbutilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dienilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etilftalil etilo, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, citrato de triacetina, triacetina, tripropinoina, diacetina, ftalato de dibutilo, monoglicérido de acetilo, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihídricos, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibenzilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, acelato de dioctilo, ftalato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, acelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo y monocaprato de glicerilo. En una modalidad, el plastificante es sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificante utilizada en el material polimérico normalmente varia de aproximadamente entre 10% y 50%, por ejemplo, de aproximadamente 10, 20, 30, 40, ó 50%, con base en el peso del polímero seco. También se pueden incluir agentes antiespumantes . En una modalidad, el agente antiespumante es simeticona. La cantidad del agente antiespumante utilizada normalmente comprende de aproximadamente entre 0% y 0.5% de la formulación final. La cantidad de polímero que será utilizada en las formulaciones controladas por membrana se ajustan normalmente para obtener las propiedades de suministro del fármaco deseadas, que incluyen la cantidad del fármaco que será suministrada, la velocidad y ubicación del suministro del fármaco, el tiempo de retraso de la liberación del fármaco y el tamaño de los multiparticulados de la formulación. La cantidad de polímeros aplicada proporciona normalmente una ganancia en el peso de los núcleos de aproximadamente entre 10 y 100% en peso. En una modalidad, la ganancia en peso del material polimérico varía de aproximadamente entre 25 y 70%. Una membrana polimérica puede incluir componentes adicionales a los polímeros, tales como por ejemplo, cargas, plastificantes, agentes de estabilización u otros excipientes y auxiliares de procesamiento. Un ejemplo de un componente adicional de la membrana es carbonato ácido de sodio, que puede actuar como estabilizador. La combinación de todos los componentes sólidos del material poliméricos, incluidos los copolímeros, cargas, plastificantes y excipientes opcionales y auxiliares de procesamiento, normalmente proporciona una ganancia en el peso de los núcleos de aproximadamente entre 10 y 450% en peso. En una modalidad, la ganancia en peso esta aproximadamente entre 30 y 160%. El material polimérico puede aplicarse mediante cualquier método conocido, por ejemplo, mediante rociado utilizando un aparato de lecho fluidizado aplicador de recubrimiento (por ejemplo, recubrimiento urster) o un sistema de recubrimiento en charola. Los núcleos recubiertos normalmente se secan o curan después de la aplicación del material polimérico. Lo que se entiende por curado es mantener al material multiparticulado a una temperatura controlada durante un tiempo suficiente para proporcionar velocidades estables de liberación. El curado se puede realizar, por ejemplo, en una estufa o un secador de lecho fluidizado. El curado se puede realizar a cualquier temperatura por encima de la temperatura ambiente . Al recubrimiento polimérico también se puede aplicar un sellador o barrera. En forma alternativa o adicional, al núcleo se puede aplicar una capa de barrera o de sellador antes de aplicar el material polimérico. La intención de esta capa de barrera o de sellador no es por lo general modificar la liberación de la pravastatina . Las barreras o selladores adecuados son agentes permeables o solubles, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, polivinilpirrolidona y goma xantana. Para mejorar la resistencia a la humedad de toda la formulación se puede usar, por ejemplo, un sellador/barrera externa. Para proteger al contenido del núcleo contra el recubrimiento polimérico externo se puede usar, por ejemplo, un sellador/barrera entre el núcleo y el recubrimiento, que pueda presentar propiedades de disolución dependientes o independientes del pH. Adicionalmente, pueden existir casos en los que se deseen ambos efectos, es decir, la resistencia a la humedad y la protección del núcleo, en los cuales se aplica un sellador/barrera entre el núcleo y el recubrimiento de membrana polimérica y después fuera del recubrimiento de membrana polimérica. Para mejorar las facilidades de procesamiento de una capa de sellador o de barrera se pueden añadir otros agentes. Estos agentes incluyen talco, sílice coloidal, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, sílice micronizada, sílice pirogénica, glicerol, monoestearato, trisilicato de magnesio y estearato de magnesio o una mezcla de los mismos. La capa de sellador o de barrera se puede aplicar desde una solución (por ejemplo, acuosas) o suspensión, utilizando cualquier medio conocido, tal como por ejemplo un aparato de lecho fluidizado para aplicar recubrimientos (por ejemplo, recubrimiento urster) o un sistema de recubrimiento en charola. Los selladores o barreras adecuados incluyen, por ejemplo, OPADRY WHITE Y-l-7000 y OPADRY OY/B/28920 WHITE cada uno de estos se puede conseguir en Colorcon Limited Inglaterra. La invención también proporciona una forma de dosificación oral que contiene una formulación de pravastatina multiparticulada, conforme se definió en lo anterior, en forma de capletas, cápsulas, partículas para suspenderse antes de dosificarse, sobres o tabletas. Cuando la forma de dosificación son las tabletas, estas pueden ser tabletas que se desintegran, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de fusión rápida y/o minitabletas . La forma de dosificación puede ser cualquier forma adecuada para la administración oral de un fármaco, como por ejemplo las formas esferoidales, cúbicas, ovaladas o elipsoides. Las formas de dosificación se pueden preparar a partir de multiparticulados en una forma conocida en la técnica e incluir excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, según se desee.

CÁPSULA DE GELATINA SUAVE Las formulaciones de la presente invención también se pueden preparar en forma liquida, con la cual se pueden rellenar cápsulas de gelatina. Por ejemplo, el liquido puede incluir una solución, suspensión, emulsión, microemulsión, precipitado o cualquier otro medio liquido portador de las estatinas. El liquido se puede diseñar para mejorar la solubilidad de las estatinas al liberarlas o se puede diseñar para formar una emulsión que contiene el fármaco o una fase que se dispersa después de la liberación. Los ejemplos de estas técnicas son bien conocidos en el campo. Las cápsulas de gelatina suave pueden estar recubiertas, según se desee, con un recubrimiento funcional para retardar la liberación del fármaco . Todas las modalidades particulares anteriormente descritas, que incluyen, en forma enunciativa, las formas basadas en una matriz, las basadas en una bomba osmótica, las cápsulas de gelatina suave y/o las controladas por membrana, que además pueden adoptar la forma monolítica y/o de dosificación multiunitaria, pueden tener un recubrimiento funcional. Estos recubrimientos generalmente tienen el propósito de retardar la liberación del fármaco durante un periodo predeterminado. Por ejemplo, estos recubrimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin estar sometida a los jugos ácidos o digestivos del estómago. De este modo, estos recubrimientos pueden disolverse o erosionarse en cuanto lleguen a un punto deseado del tracto intestinal, como por ejemplo el intestino superior. Estos recubrimientos funcionales pueden presentar perfiles de solubilidad dependientes del pH o independientes del mismo. Los que tienen perfiles independientes del pH generalmente se erosionaran o disolverán después de un periodo predeterminado y el periodo generalmente esta relacionado con el grosor y la composición del recubrimiento. Los que tienen perfiles dependientes del pH, por otra parte, pueden conservar su integridad mientras estén en el pH ácido del estómago, pero se erosionaran o disolverán rápidamente al entrar al intestino superior más básico. De este modo, una formulación basada en una matriz, basada en una bomba osmótica o controlada por membrana puede recubrirse en forma adicional con un recubrimiento funcional que retrasa la liberación del fármaco. Por ejemplo, una formulación controlada por membrana puede estar recubierta con un recubrimiento entérico que retrasa la exposición de la formulación controlada por membrana hasta que se alcanza el intestino superior. Al dejar el estómago ácido y entrar al intestino más básico, él recubrimiento entérico se disuelve. La formulación controlada por membrana se expone entonces al liquido gastrointestinal y después libera la pravastatina durante un periodo prolongado, de conformidad con la invención. Los ejemplos de recubrimientos funcionales como estos son bien conocidos por los técnicos en el campo. En una modalidad, las formulaciones de pravastatina inicialmente retrasan la liberación del fármaco. Después del retraso, la formulación puede liberar rápidamente al fármaco. Estas formulaciones proporcionarían un efecto terapéutico más rápido y/o inmediato para el paciente. Las formulaciones de la presente invención pueden comprender además agentes modificadores del pH, por ejemplo, agentes que presentan un pKa de aproximadamente entre 1 y 6.5. Estos agentes incluyen, en forma enunciativa, ácidos dicarboxílicos . Los ácidos dicarboxílicos incluyen, en forma enunciativa, ácidos 2-etanodioico (oxálico, 3-propanodioico (malónico) 4-butanodioico (succínico) 5-pentanodioico (glutárico) 6-hexanodioico (adípico) , cis-butenodioico (maléico) , trans-butenodioico (fumárico) , 2, 3-dihidroxibutanodioico (tartárico), 2-hidroxi-l, 2, 3-propanético carboxilico (cítrico), pimélico, subérico, azeláico, y sebásico. En algunas modalidades en la formulación se incluye uno o más ácidos dicarboxílicos . En algunas modalidades, la formulación prácticamente esta libre de ácidos monocarboxílicos . Conforme se utiliza en este contexto, la expresión "prácticamente libre" significa que en la formulación no se añaden ácidos monocarboxílicos, aunque pueden estar presentes en otra forma. Los ácidos monocarboxílicos incluyen, en forma enunciativa, ácidos metanoico (fórmico) , etanoico (acético) , propanoico (propiónico) , butanoico (butírico) , pentanoico (valérico) , exanoico (caproico) heptanoico (enántico) , 1-hidroxipropanoico (láctico) 3-benzil-2-propenoico (cinámico) y 2-oxopropanoico (pirúvico) . Las formulaciones de la presente invención pueden incluir agentes modificadores del pH que crean un microentorno alrededor de la pravastatina cuando se expone ante líquidos acuosos. Por ejemplo, estos agentes pueden crear un microentorno alrededor de la pravastatina que tiene un pH de aproximadamente entre 3 y 6 ó, por ejemplo, un pH de aproximadamente 5. Dicho en forma sencilla, las formulaciones y métodos de la presente invención suministran una dosis terapéutica en el entorno de uso, que es el intestino delgado. Los métodos y formulaciones de la invención están diseñados para evitar la liberación en el estómago, aunque exhiben entonces una liberación controlada pero completa en el intestino delgado. Debido a que se piensa que la absorción de la pravastatina se realiza casi totalmente en el intestino delgado y que la absorción en el intestino grueso es despreciable, los métodos y formulaciones de esta invención se diseñaron para la liberación exclusivamente en el intestino delgado. De este modo, se aumenta al máximo la eficiencia de la absorción y se desperdicia poca cantidad del fármaco. Los métodos y formulaciones de la presente invención generalmente muestran las siguientes características después de la administración al paciente: (i) liberación mínima o nula durante hasta aproximadamente 2 horas, seguida de (ii) una liberación prolongada durante aproximadamente entre 2 y 6 horas. Descrito en otra forma, las formulaciones y métodos de la presente invención generalmente presentan las siguientes características después de administrarlas al paciente : (i) liberación mínima o nula en el estómago, seguida (ii) liberación controlada y completa en el intestino delgado. De este modo, algunos métodos y formulaciones de la presente invención liberan a la pravastatina en su totalidad en el entorno de uso en menos de aproximadamente 6 horas. Es decir, en un tiempo menor de aproximadamente 6 horas Después de la administración se libera más del 80%. La expresión "totalmente liberada o liberación total" significa que se libera más del 80% de la pravastatina de la formulación. La biodisponibilidad sistémica absoluta del PRAVACHOL® es aproximadamente del 17%. Al usar las composiciones de la presente invención, la biodisponibilidad sistémica de la pravastatina puede reducirse por debajo de aproximadamente 17%, por ejemplo, aproximadamente 15%, 10%, 5% ó 0% o cualquier cantidad menor de aproximadamente 17%. En comparación con el PRAVACHOL® o con cualquier formulación convencional de pravastatina de liberación rápida, la administración de las composiciones de la presente invención consigue una disminución en la biodisponibilidad sistémica menor de aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, ó 25%, de la formulación convencional. A esta se le denomina en la presente como la biodisponibilidad sistémica "relativa".

La extracción hepática de la pravastatina a partir del PRAVACHO® varia de aproximadamente entre 45 y 65%. Al usar las composiciones de la presente invención, la extracción hepática de la pravastatina puede aumentarse aproximadamente hasta 45-65%, por ejemplo, aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 95% ó 100%, o cualquier cantidad por encima de aproximadamente 45%. La variabilidad en la AUC del PRAVACHOL® es de aproximadamente entre 50 y 60%. Al usar las composiciones de la presente invención, la variabilidad en la AUC puede reducirse a menos de aproximadamente 50-60%, por ejemplo, aproximadamente entre 40 y 50%, aproximadamente entre 30 y 40% o aproximadamente entre 20 y 30% o cualquier variabilidad menor de aproximadamente 60%. La concentración pico en plasma O Cmáx puede reducirse mediante las formulaciones y composiciones de la presente invención, en comparación con el PRAVACHOL® o con cualquier formulación convencional de pravastatina de liberación rápida. Por ejemplo, en comparación con la Cmáx que resulta del uso del PRAVACHOL® o de cualquier formulación convencional de pravastatina de liberación rápida, la Cmáx puede reducirse a menos de aproximadamente 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, ó 25%. A esta se le refiere en la presente como la Cmáx "relativa". El nivel terapéutico es la concentración mínima de pravastatina que es terapéuticamente efectiva en un paciente particular. Por supuesto que, cualquier con experiencia en la técnica reconocerá que el nivel terapéutico puede variar, dependiendo de la persona que recibirá el tratamiento y la gravedad de su estado. Por ejemplo, la edad, el peso corporal y el historial médico del paciente individual pueden afectar la eficacia terapéutica de la terapia un médico competente puede tener en cuanta estos factores y ajustar el régimen de dosificación para asegurar que la dosis alcanzará el resultado terapéutico deseado sin experimentación excesiva. También se observa que el médico clínico y/o el médico tratante sabrán como y cuando interrumpir, ajustar y/o concluir la terapia, junto con la respuesta del paciente individual. En general, la dosificación diaria total de la pravastatina en las formulaciones de la presente invención varía aproximadamente entre 1 mg y 200 mg, aproximadamente entre 1 y 160 mg, aproximadamente entre 1 y 80 mg, aproximadamente entre 5 y 80 mg, aproximadamente entre 10 y 80 mg o cualquier número o cantidad fraccionaria entre estas. Se puede formular una sola dosis que contenga aproximadamente 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 80, 100, 120, 140,160,180, ó 200 mg de pravastatina. En una modalidad, una sola dosis contiene aproximadamente 5,10,15,20,40,60, u 80% mg de pravastatina. Las formulaciones de la presente invención se pueden describir por medio de sus perfiles de disolución. Cualquiera con experiencia en la técnica esta familiarizado con las técnicas utilizadas para determinar estos perfiles de disolución las metodologías estándar expuestas en la farmacopea de los Estados Unidos, de las cuales la parte importante de sus metodologías se incorpora aquí como referencia, pueden utilizarse con este fin. Por ejemplo, el perfil de disolución puede medirse ya sea en un aparato U.S. Pharmacopoeia tipo I (pastillas) o en un aparato de la U.S. Pharmacopoeia tipo II (de paletas). Para las formulaciones dependientes del pH, las formulaciones se pueden probar en un amortiguador de fosfato a un pH de 6.8 o superior, 37°C y 50-100 rpm. Para las formulaciones dependientes del pH, las formulaciones se pueden probar en HC1 0.01-0.1 N durante las primeras 2 horas a 37°C y 50-100 rpm, seguida de la transferencia a un amortiguador de fosfato a pH de 6.8 o superior para el resto de la prueba. Otros sistemas amortiguadores adecuados para medir el perfil de disolución de las formulaciones dependientes del pH e independientes del pH son bien conocidos por aquellos que tienen experiencia en la técnica. El perfil de disolución in vitro de las composiciones de pravastatina dependientes del pH de la presente invención podría corresponder con el siguiente, cuando se prueban en ácido durante 2 horas, seguid de en un amortiguador a pH de 6.8 o superior: (1) mínima liberación después de aproximadamente 2 horas y; (2) la completa liberación después de aproximadamente 8 horas . En forma alternativa el perfil puede corresponder con: (1) menos de aproximadamente 20% de la pravastatina se libera después de aproximadamente 2 horas; (2) después de aproximadamente 4 horas se libera aproximadamente entre 20% y 80% y; (3) después de aproximadamente 6-8 horas se libera más de aproximadamente 60%. El perfil de disolución in vitro de las formulaciones dependientes del pH de la invención puede corresponder con el siguiente, cuando se prueban para todo el periodo en una solución amortiguadora: (1) Liberación completa aproximadamente en 6-8 horas . En forma alternativa, el perfil puede corresponder con: (1) Se libera más de o igual a aproximadamente el 50% después de aproximadamente 4 horas y; (2) más de aproximadamente 60% después de aproximadamente 6-8 horas. El perfil de disolución in vitro de las composiciones de pravastatina independientes del pH de la presente invención puede corresponder con el siguiente: (1) Liberación mínima después de aproximadamente 1-2 horas; y (2) liberación completa después de aproximadamente 8 horas. En forma alternativa, el perfil puede corresponder con: (1) después de aproximadamente 1-2 horas se libera menos de aproximadamente 20% de la pravastatina; (2) después de aproximadamente 3-4 horas se libera aproximadamente entre 20% y 80% y; (3) después de aproximadamente 6-8 horas se libera más de aproximadamente 60%. Los perfiles de disolución de las presentes formulaciones de pravastatina de liberación modificada puede limitar prácticamente a uno o más de los perfiles que se proporcionan más adelante, con base en las velocidades de liberación in vitro. Para las formulaciones dependientes del pH, la liberación del fármaco desde las formulaciones puede retardarse en ácido durante 1-2 horas. En una solución amortiguadora con pH de 6.8 o mayor, la liberación del fármaco esta en una forma que es congruente con el tránsito hacia el intestino delgado, el sitio de absorción de la pravastatina . Para las formulaciones independientes del pH, la liberación del fármaco desde las formulaciones se retrasa durante 1-2 horas, independientemente del pH del medio de disolución. Después de 1-2 horas tiempo que coincide con el vaciamiento de la forma de dosificación del estómago hacia el intestino delgado, el fármaco se libera en una forma que es congruente con el tránsito de la forma de dosificación a través del intestino delgado, el sitio de la absorción de la pravastatina. Los perfiles de liberación se obtienen utilizando ya sea paletas a 50-75 rpm o canastillas a 100 rpm.

De manera alternativa, se puede obtener el siguiente perfil de liberación: Tiempo (horas) % de liberación Ácido 1.0-2.0 < aprox. 5% pH 6.8 1.0 > aprox. 10-40% 2.0 > aprox. 30-70% 3.0 > aprox. 45% 5.0 > aprox. 80% En algunas modalidades, las formulaciones de pravastatina se pueden preparar con un recubrimiento polimérico que muestre un perfil de disolución dependiente del pH. Estas formulaciones pueden mostrar la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 2 horas: Mayor o igual a aproximadamente 20%; 4 horas: mayor o igual a aproximadamente 40%; 6 horas: mayor de aproximadamente 60%; y 12 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. Estas formulaciones pueden presentar una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8, de la siguiente manera: 1 hora: aproximadamente entre 0 y 50%; 2 horas: aproximadamente entre 20 y 80%; 4 horas: mayor o igual a aproximadamente 50%; 6 horas: mayor o igual a aproximadamente 70%; y 12 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%.

En otras modalidades, las formulaciones pueden mostrar la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución de tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora: aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas: aproximadamente entre 30 y 70%; 3 horas: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas: mayor o igual a aproximadamente 60%; 5 horas: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 6 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. Estas formulaciones pueden presentar una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8, de la siguiente manera: 1 hora: aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas: aproximadamente entre 30 y 70%; 3 horas: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 5. horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. Cuando se mide en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HC1 de 0.01 a 0.N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 (o mayor) por el resto de la prueba, las formulaciones de la invención con estos recubrimientos dependientes del pH pueden presentar el siguiente perfil de disolución: 2 horas (en HC1) : menor o igual a aproximadamente 20%; 2 horas (a pH de 6.8 o mayor): mayor o igual a aproximadamente 20%; 4 horas (en pH de 6.8 o mayor) : mayor o igual a aproximadamente 40%; 6 horas (a pH de 6.8 o mayor: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 12 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. Estas formulaciones pueden presentar el siguiente perfil de disolución, cuando se miden en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HC1 de 0.01 a 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 o mayor para el resto de la prueba: 2 horas (en HC1) : menor o igual a aproximadamente 20%; 1 hora (a pH de 6.8 o mayor): aproximadamente entre 0 y 50%; 2 horas (a pH de 6.8 o mayor: aproximadamente entre 20 y 80%; 4 horas (a pH de 6.8 o mayor: mayor o igual a aproximadamente 50%; 6 horas (a pH de 6.8 o mayor: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 12 horas (a pH de 6.8 o mayor: mayor o igual a aproximadamente 80%. En otras modalidades, la formulación, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HC1 de 0.01 a 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 o mayor para el resto de la prueba, las formulaciones de la invención con estos recubrimientos dependientes del pH, pueden presentar el siguiente perfil de disolución: 2 horas (en HC1) : menor o igual a aproximadamente 10%; 1 hora (a pH de 6.8 o mayor: aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas (a pH de 6.8 o mayor: aproximadamente entre 30 y 70%; 3 horas (a pH de 6.8 o mayor: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas (a pH de 6.8 o mayor: mayor o igual a aproximadamente 60%; 5 horas (a pH de 6.8 o mayor): mayor o igual a aproximadamente 75%; y 6 horas (a pH de 6.8 o mayor): mayor o igual a aproximadamente 80%. Estas formulaciones pueden presentar el siguiente perfil de disolución, cuando se miden en un aparato de disolución o dos, en un medio de HCl de 0.01 a 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 o mayor para el resto de la prueba: 2 horas (en HCl) : menor o igual a aproximadamente 5%; 1 hora (a pH de 6.8 o mayor): aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas (a pH de 6.8 o mayor): aproximadamente entre 30 y 70%; 3 horas (a pH de 6.8 o mayor): mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas (a pH de 6.8 o mayor): mayor o igual a aproximadamente 60%; y 5 horas (a pH de 6.8 o mayor): mayor o igual a aproximadamente 80%. En algunas modalidades, las formulaciones de pravastatina se pueden preparar con un recubrimiento polimérico que muestre un perfil de disolución independiente del pH. Estas formulaciones pueden presentar la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución a pH de 6.8: 1 hora: menor o igual a aproximadamente entre 20%; 3 horas: mayor o igual a aproximadamente entre 20%; 5 horas: mayor o igual a aproximadamente 40%; 7 horas: mayor o igual a aproximadamente 60%; Y 12 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. Estas formulaciones pueden presentar la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora: menor o igual a aproximadamente entre 20%; 2 horas: aproximadamente entre 0 y 50%; 3 horas: aproximadamente entre 20 y 80%; 5 horas: mayor o igual a aproximadamente 50%; 7 horas: mayor o igual a aproximadamente 70%; y 12 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. En otras modalidades, las formulaciones independientes del pH pueden presentar la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora: menor o igual a aproximadamente 10%; 2 horas: aproximadamente entre 10 y 40%; 3 horas: aproximadamente entre 30 y 70%; 4 horas: mayor o igual a aproximadamente 45%; 5 horas: mayor o igual a aproximadamente 60%; 6 horas: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 7 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. Estas formulaciones pueden presentar la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora: menor o igual a próximamente 5%; 2 horas: aproximadamente entre 10 y 40%; 3 horas: aproximadamente entre 30 y 70%; 4 horas: mayor o igual a aproximadamente 45%; 5 horas: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 6 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. Cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas pueden contener además uno o más compuestos farmacéuticamente activos además de la pravastatina . Se pueden suministrar otros compuestos para tratar la misma condición que será tratada con la pravastatina o una diferente. Los experimentados en la técnica están familiarizados con los ejemplos de técnicas para incorporar ingredientes activos adicionales en las formulaciones de la presente invención. De manera alternativa, estos compuestos farmacéuticos adicionales pueden suministrarse en una formulación separada y administrarse en forma conjunta, es decir, coadministrarse, a un paciente junto con una composición de pravastatina. Estas formulaciones separadas se pueden administrar antes, después o al mismo tiempo que la administración de pravastatina . La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Para los que tienen experiencia en la técnica será evidente que se pueden realizar muchas modificaciones, tanto a los materiales como a los métodos, sin desviarse del propósito y alcance de la invención .

EJEMPLOS EJEMPLO 1: PRODUCCIÓN DE TABLETAS DE MATRIZ CON 10 MG DE PRAVASTATINA (SÓDICA) DE LIBERACIÓN MODIFICADA, USANDO METHOCEL E4 PREMIUM Las formulaciones de pravastatina con liberación modificada, que contienen los componentes que se exponen en el cuadro 1, se producen de la siguiente manera.

CUADRO 1 Cada ingrediente se pesa. El Avicel, la pravastatina sódica, el dióxido de silicio coloidal, el Methocel y la lactosa se mezclan en un mezclador durante 15 minutos. Se añade el estearato de magnesio y los ingredientes se mezclan durante 5 minutos. La mezcla se divide entonces y se comprime para formar tabletas en una máquina tableteadora adecuada utilizando la herramienta ovalada plana. El peso deseado de cada tableta es de 180 mg .

EJEMPLO 2: PRODUCCIÓN DE TABLETAS DE MATRIZ DE 10 MG DE PRAVASTATINA (SÓDICA) DE LIBERACIÓN MODIFICADA, UTILIZANDO METHOCEL K100M PREMIUM 2208 Las formulaciones expuestas en el cuadro 2 se produjeron de conformidad con el proceso del ejemplo 1.

CUADRO 2 EJEMPLO 3: PRODUCCIÓN DE TABLETA DE MATRIZ DE 10 MG DE PRAVASTATINA (SÓDICA) DE LIBERACIÓN MODIFICADA, USANDO METHOCEL K100LV PREMIUM Las formulaciones expuestas en el cuadro 3 se produjeron de conformidad con el proceso del ejemplo 1.

CUADRO 3 Las pruebas de disolución in vitro se realizaron sobre tabletas con núcleo de liberación modificada, utilizando los siguientes parámetros: USP (711); paletas a 50 rpm; medio: solución amortiguadora de fosfato con pH de 6.8; y absorbancia de luz UV hasta longitud de onda adecuada . La solución objetivo se comporto de la siguiente manera : Hora % de liberación 1.0 10-40 2.0 30-70 3.0 > 45 4.0 > 60 5.0 > 75 6.0 > 80 EJEMPLO 4: TABLETAS CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO Se prepararon tabletas de matriz con recubrimiento entérico al recubrir las tabletas de los anteriores ejemplos 1 a 3 con una suspensión para recubrimiento entérico. Con el fin de determinar la cantidad de recubrimiento entérico necesario en las tabletas de liberación modificada, se realizaron experimentos de recubrimiento. El ensayo de recubrimiento se realizo sobre un prototipo de formulación con una concentración de 10 mg seleccionado (con un tamaño de lote aproximado entre 2 y 3 kg) Detalle de la composición para la suspensión de recubrimiento entérico: CUADRO 4 Ingrediente Cant. % Cant./Tab (peso/peso) . (mg) *EUDRAGIT L30 D55 4.0 TBD (contenido sólido) TALCO, USP 2.0 TBD CITRATO DE TRIETILO 0.4 TBD AGUA PURIFICADA 93.6 N/A TOTAL 100.0 PROCESO DE MANUFACTURA El recubrimiento se aplica a las tabletas usando Eudragit L30 D55, a 5%, 10%, 15%, y 20% de grosor del polímero de recubrimiento (es decir, ganancia en el porcentaje en peso en el recubrimiento de la tableta) . El recubrimiento se aplica a los núcleos de las tabletas de liberación modificada utilizando el equipo del recubrimiento adecuado. Las pruebas de disolución in vitro se realizan sobre tabletas con liberación modificada de recubrimiento entérico utilizando los siguiente parámetros: USP (711); paletas a 50 rpm; medio: HC1 de 0.01 a 01.1 N durante 2 horas, seguido de solución amortiguadora de fosfato con pH de 6.8 o mayor para el resto de la prueba; absorbancia de luz UV a la longitud de onda adecuada. Se recolectaron las muestras y se sometieron a la prueba de disolución. A continuación se muestra la disolución in vitro objetivo de las tabletas con recubrimiento entérico: Medio Tiempo puntual % de liberación (Hora) Ácido 2.0 = 10* 1.0 10 - 40 2.0 30 - 70 Soln. amortiguadora 3.0 > 45 con pH de 6.8 4.0 > 60 5.0 75 6.0 80 EJEMPLO 5: NÚCLEO DE LA TABLETA DE LIBERACIÓN RÁPIDA Los núcleos de tabletas de pravastatina de liberación rápida, que contienen los componentes expuestos en el cuadro 5, se produjeron como sigue. Estos núcleos se pueden usar en formulaciones controladas por membrana.

CUADRO 5 Cada ingrediente se peso. El Avicel, la pravastatina sódica y la lactosa se mezclaron en un mezclador durante 30 minutos. Se añadió el estearato de magnesio y los ingredientes se mezclaron durante 5 minutos más. La mezcla se dividió entonces y se comprimió para formar tabletas en una máquina tableteadora adecuada usando la herramienta ovalada plana. El peso deseado de cada tableta es de 180 mg.

Utilizando el método anterior se preparo un LOTE PARA NÚCLEOS. Los resultados observados para el LOTE PARA NÚCLEOS fueron los siguientes : Potencia (mg/tableta) mínima: 9.9; máxima: 10.4; media: 10.1 Peso de la tableta 103.7 mg Dureza de la tableta (Newtons) 70 N Grosor de la tableta (mm) 3.8 rara Tiempo de desintegración (minutos) (determinado en agua destilada, de conformidad con el método de prueba 701 de la USP) 8 minutos EJEMPLO 6: RECUBRIMIENTO DE MEMBRANA. DE TABLETAS DE LIBERACIÓN RAPIDA (CONTROLADA POR MEMBRANA) Las formulaciones expuesta en el anterior ejemplo 5 se recubrieron con los recubrimientos que se describen en el cuadro 6. CUADRO 6 LOTE DEL NÚCLEO CONTROLADO POR MEMBRANA Ingrediente mg/ta . mg/tab. mg/tab. mg/tab. POLIMERO 11.00 9.20 11.00 3.96 SACAROSA 29.00 17.00 21.00 14.7 CITRATO DE 2.00 1.60 1.90 0.45 ACETILTRIBUTILO ACEITE DE RICINO 1.00 1.2 1.4 0.34 POLIMERIZADO CARBONATO ÁCIDO DE 1.00 1.00 1.00 0.54 SODIO ACETONA* N/A N/A N/A N/A Polímero = Terpolimero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo y alcohol polivinílico ( PVC/PVAc/PVOH) * El Solventes se elimina durante el procesamiento.

Los resultados de la disolución para el LOTE PARA NÚCLEOS CONTROLADO POR MEMBRANA (valores medios para seis tabletas con núcleo recubierto con membrana) fueron los siguientes, cuando se probaron en una solución amortiguadora con pH 6.8; un aparato de paletas a 50 rpm: Tiempo (horas) Porcentaje liberado 1.0 31.1 2.0 61.3 3.0 80.6 4.0 92.3 5.0 97.8 6.0 99.8 EJEMPLO 7: TABLETAS DE MEMBRANA CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO Las tabletas de membrana con recubrimiento entérico se prepararon recubriendo las tabletas del anterior ejemplo 6 con una suspensión de recubrimiento entérico. Con el fin de determinar la cantidad de recubrimiento entérico necesario en las tabletas de liberación modificada, se realizaron experimentos de recubrimiento. El ensayo de recubrimiento se realizo sobre un prototipo de formulación seleccionado con una fuerza de 10 mg (con un tamaño de lote aproximado entre 1 y 2 kg) Los detalles de la composición para la suspensión de recubrimiento entérico son: CUADRO 7 PROCESO DE MANUFACTURA El recubrimiento se aplico a las tabletas recubiertas con membrana utilizando L30 D55 a 5% 10%, 15% y 20% de grosor del polímero de recubrimiento (es decir, ganancia en el porcentaje en peso en el recubrimiento de la tableta) . El recubrimiento se aplico a los núcleos de tabletas recubiertas con membrana utilizando el equipo de recubrimiento adecuado. Las pruebas de disolución in vitro se realizaron sobre tabletas de liberación modificada con recubrimiento entérico utilizando los siguientes parámetros: USP (711); paletas a 50 rpm; medio: HC1 de 0.01 a 0.1 N durante 2 horas, seguido de solución amortiguadora de fostato con pH de 6.8 o mayor para el resto de la prueba; absorbancia de luz UV a la longitud de onda adecuada. Se recolectaron las muestras y se sometieron a la prueba de disolución. La disolución in vitro objetivo para tabletas con recubrimiento entérico se muestra a continuación: Medio Tiempo puntual % de (Hora) liberación Ácido 2.0 < 10% 1.0 10-40 2.0 30-70 Soln. amortiguadora 3.0 > 45 con pH de 6.8 4.0 > 60 5.0 > 75 6.0 > 80 EJEMPLO 8: TABLETAS DE MEMBRANA CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO Las tabletas de membrana con recubrimiento entérico se prepararon recubriendo las tabletas del LOTE PARA NÚCLEOS CONTROLADO POR MEMBRANA del anterior ejemplo 6 con un suspensión de recubrimiento entérico. Los detalles de la composición de la suspensión de recubrimiento entérico: CUADRO 8 Ingrediente Cant./Tab. (mg) EUDRAGIT L100 (contenido sólido) 6.00 CITRATO DE ACETILTRIBUTILO 1.50 AGUA* N/A ETANOL* N/A TOTAL PROCESO DE MANUFACTURA El recubrimiento se aplico a las tabletas recubiertas con membrana utilizando Eudragit L100. El recubrimiento se aplico encima de núcleos de tableta recubiertas con membrana utilizando el equipo de recubrimiento adecuado. Las pruebas de disolución in vitro se realizaron sobre tabletas de liberación modificada con recubrimiento entérico utilizando los siguiente parámetros: USP (711); paletas a 50 rpm; medio: HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora de fosfato con pH de 6.8 para el resto de la prueba; absorbancia de luz UV a la longitud de onda adecuada . Se recolectaron 12 tabletas y se sometieron a la prueba de disolución. La media de los resultados de disolución in vitro de tabletas con recubrimiento entérico se muestra enseguida: Medio Tiempo puntual % de liberación (Hora) Ácido (HC1 0.1 N) 1.0 30.2 2.0 58.4 Soln. amortiguadora 3.0 18.0 con pH de 6.8 4.0 90.5 5.0 97.6 6.0 100.6 EJEMPLO 9: FORMULACIONES CON RECUBRIMIENTO FUNCIONAL INDEPENDIENTES DEL pH Cualquiera de las formas de dosificación de conformidad con la presente invención se puede recubrir con un recubrimiento independiente del pH, por ejemplo, conforme se muestra en el siguiente cuadro 9.

CUADRO 9 EJEMPLO 10; FORMULACIONES CON RECUBRIMIENTO FUNCIONAL INDEPENDIENTE DEL pH Cualquiera de las formas de dosificación de conformidad con la presente invención se puede recubrir con un recubrimiento independiente del pH, por ejemplo, conforme se muestra en el siguiente cuadro 10.

CUADRO 10 Ingrediente FUNCIÓN g/Lote EUDRAGIT RS 12.5 Polímero 900 EUDRAGIT RL 12.5 Polímero 300 TALCO Antiadherente 105 SEBACATO DE DIBUTILO Plastificante 15 ESTEARATO DE MAGNESIO Dispersante 30 ACETONA Solvente 825 ALCOHOL ISOPROPÍLICO Solvente 825 TOTAL 3000 Las pruebas de disolución in vitro se realizaron sobre tabletas de liberación modificada con recubrimiento funcional independiente del pH usando los siguientes parámetros USP (711); paletas a 50 rpm; medio: solución amortiguadora de fostato con pH de 6.8; y absorbancia de luz UV a la longitud de onda adecuada. La disolución in vitro objetivo para tabletas con recubrimiento funcional independiente del pH se muestra a continuación: EJEMPLO 11: COMPARACIÓN DE UNA FORMULACIÓN DE PRAVASTATINA DE LIBERACIÓN MODIFICADA Y UNA FORMULACIÓN CONVENCIONAL DE PRAVASTATINA EN LA REDUCCIÓN DEL COLESTEROL EN UN PACIENTE. Para evaluar la eficacia de las formulaciones de liberación modificada de la presente invención, las formulaciones se probaron en cuanto a la reducción del colesterol en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta y se compararon con el PRAVACHOL® a la misma dosis. También se probaron dosis menores para mostrar que las presentes formulaciones son más efectivas a dosis menores que las del PRAVACHOL®. En las presentes formulaciones también se probo su efecto sobre el agotamiento de la ubiquinona sistémica con relación al agotamiento provocado por el PRAVACHOL®. Los resultados muestran que las presentes formulaciones provocan un agotamiento de ubiquinona sistémica significativamente menor con respecto a las formulaciones convencionales de · pravastatina, tal como el PRAVACHOL®. El estudio comienza con un periodo de cuatro semanas de placebo, donde los pacientes recibieron asesoría dietética. Con los pacientes se formaron grupos al azar y recibieron : A. Pravastatina convencional (PRAVACHOL®) , 40 mg al día durante 6 semanas; con un posterior aumento a 80 mg al día durante 6 semanas. B. La formulación de la invención a una dosis de mg al día durante 6 semanas. Al final de ese periodo, los pacientes se distribuyeron al azar para recibir ya sea mg o 20 mg al día durante 6 semanas más. C. La formulación de la invención a una dosis de mg al día durante 6 semanas. Al término de ese periodo, los pacientes se distribuyeron al azar para recibir ya sea mg o 40 mg al día durante 6 semanas más o D. La formulación de la invención a 40 mg durante 6 semanas, con un posterior aumento a 80 mg al día durante 6 semanas. Los grupos A y D incluían 20 pacientes, en tanto que los grupos B y C contenía cada uno 40 pacientes, para permitir la aleatorización en grupos de 20 pacientes en la sexta semana. Este diseño permite un periodo con placebo y una comparación de respuesta a la dosis de las presentes formulaciones contra el producto convencional. Antes de entrar al estudio se les midieron los niveles de colesterol, antes de la aleatorización (línea de referencia) y a las semanas 3,6,9 y 12. Antes de la aleatorización se midieron los niveles de la ubiquinona sistémica así como a las semanas 6 y 12, para determinar el agotamiento relativo en los niveles de la ubiquinona sistémica. A las semanas 3,6,9 y 12 se midieron las enzimas hepáticas de la línea de referencia. Las concentraciones plasmáticas de la pravastatina para el análisis poblacional se obtuvieron en las semanas 6 y 12. La eficacia en los puntos finales incluye el cambio de la línea de referencia en el colesterol total (C) , LDL-C triglicéridos (TG) , HDL-C, VLDL-C y las proporciones total-C/HDL-C y LDL-C/HDL-C . La seguridad se evaluó considerando, entre otras cosas, el cambio de la línea de referencia en los niveles de la ubiquinona sistémica y el cambio de la línea de referencia en las enzimas transaminasas hepáticas.

Claims (46)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar la hipercolesterolemia, el método consiste en administrar, a una persona que necesite este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una formulación farmacéutica, en donde la formulación inhibe la liberación de la pravastatina en el estómago de la persona y libera una cantidad terapéutica de pravastatina en el intestino delgado de la persona, en un periodo mayor de aproximadamente 2 horas .
2. 2. El método, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación libera en el intestino delgado más de aproximadamente 80% de su contenido de pravastatina.
3. 3. El método, de conformidad con la reivindicación 2, en donde la formulación libera en el intestino delgado más de 85% de su contenido de pravastatina .
4. 4. El método, de conformidad con la reivindicación 2, en donde la formulación libera en el intestino delgado más de 80% de su contenido de pravastatina en un periodo de aproximadamente entre 3 horas y 6 horas.
5. 5. El método, de conformidad con la reivindicación 4, en donde la formulación libera en el intestino delgado más de 80% de su contenido de pravastatina en un periodo de aproximadamente entre 4 horas y 5 horas.
6. 6. El método, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la administración logra una biodisponibilidad sistémica relativa, en comparación con una formulación convencional de liberación rápida, menor de aproximadamente 90%.
7. 7. El método, de conformidad con la reivindicación 6, en donde la administración logra una biodisponibilidad sistémica relativa, en comparación con una formulación convencional de liberación rápida, menor de aproximadamente 80%.
8. 8. El método, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la administración logra una Cmáx relativa, en comparación con una formulación convencional de liberación rápida, menor de aproximadamente 80%.
9. 9. El método, de conformidad con la reivindicación 8, en donde la administración logra una Cmáx relativa, en comparación con una formulación convencional de liberación rápida, menor de aproximadamente 70%.
10. 10. El método, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación se administra a la persona para tratar una o más enfermedades cardiovasculares que son secundarias a la hipercolesterolemia .
11. 11. El método, de conformidad con la reivindicación 2, en donde la administración reduce los niveles de lipoproteina-colesterol de baja densidad (LDL-C) en una persona después de la administración de la formulación .
12. 12. El método, de conformidad con la reivindicación 2, en donde la administración aumenta los niveles de lipoproteina-colesterol de alta densidad (HDL-C) en una persona después de la administración de la formulación .
13. 13. Una formulación de pravastatina de liberación modificada que contiene pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un recubrimiento dependiente del pH, esta formulación presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 por el resto de la prueba: 2 horas, en un medio de HC1: menor o igual a aproximadamente 20%; 2 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 20%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 40%; 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 12 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
14. 14. La formulación de pravastatina de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 13, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HCl 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 por el resto de la prueba : 2 horas, en un medio de HCl: menor o igual a aproximadamente 20%; 1 hora, en un pH de 6.8: de 0 a aproximadamente 50%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 20% y 80%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 50%; 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 70%; y 12 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
15. 15. La formulación de pravastatina de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 14, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 por el resto de la prueba : 2 horas, en un medio de HC1: menor o igual a aproximadamente 10%; 1 hora, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30 y 70%; 3 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
16. 16. La formulación de pravastatina de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 15, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 por el resto de la prueba : 2 horas, en un medio de HC1: menor o igual a aproximadamente 5%; 1 hora, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30 y 70%; 3 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
17. 17. Una formulación de pravastatina de liberación modificada que contiene pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un recubrimiento dependiente del pH, esta formulación presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 2 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 20%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 40%; 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 12 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
18. 18. La formulación de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 17, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 0 y 50%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 20 y 80%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 50%; 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 70%; y 12 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
19. 19. La formulación de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 18, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30 y 70%; 3 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
20. 20. La formulación de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 19, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30 y 70%; 3 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
21. 21. Una formulación de pravastatina de liberación modificada que contiene pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un recubrimiento independiente del pH, esta formulación presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: menor o igual a aproximadamente 20%; 3 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 20%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 40%; 7 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 12 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
22. 22. La formulación de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 21, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: menor o igual a aproximadamente 20%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 0 y 50%; 3 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 20 y 80%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 50%; 7 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 70%; y 12 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
23. 23. La formulación de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 22, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: menor o igual a aproximadamente 10%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 3 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30 y 70%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 7 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
24. 24. La formulación de liberación modificada, de conformidad con la reivindicación 23, que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: menor o igual a aproximadamente 5%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 3 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30 y 70%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; y 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
25. 25. Un método para tratar una o más enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia, el método consiste en administrar, a una persona que necesite este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una formulación farmacéutica, donde la formulación inhibe la liberación de la pravastatina en el estómago de la persona y libera una cantidad terapéutica de pravastatina en el intestino delgado de la persona en un periodo mayor de aproximadamente 2 horas.
26. 26. Un método para aumentar la disponibilidad hepática de pravastatina, el método comprende administrarle a una persona una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una formulación farmacéutica que presenta una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 por el resto de la prueba: 2 horas, en un medio de HC1: menor o igual a aproximadamente 10%; 1 hora, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30% y 70%; 3 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
27. 27. La formulación, según la reivindicación 26, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia aproximadamente entre 1 y 200 mg.
28. 28. La formulación, según la reivindicación 27, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia aproximadamente entre 5 y 80 mg.
29. 29. Un método para aumentar la disponibilidad hepática de pravastatina, el método comprende administrarle a una persona una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una formulación farmacéutica que presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: menor o igual a aproximadamente 10%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 3 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30 y 70%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 7 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
30. 30. La formulación, según la reivindicación 29, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia aproximadamente entre 1 y 200 mg.
31. 31. La formulación, según la reivindicación 30, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia aproximadamente entre 5 y 80 mg.
32. 32. Un método para reducir uno o más efectos secundarios asociados con la administración de pravastatina, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una formulación farmacéutica a una persona que necesita esta reducción en los efectos secundarios, en donde la formulación inhibe la liberación de la pravastatina en el estómago de la persona y libera una cantidad terapéutica de pravastatina en el intestino delgado de la persona en un periodo mayor de aproximadamente 2 horas y, en donde, uno o más efectos secundarios se reducen con respecto a los que resultan de la administración de una cantidad equivalente de una formulación convencional de pravastatina.
33. 33. El método, de conformidad con la reivindicación 32, en donde la formulación presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en un medio de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido de una solución amortiguadora con pH de 6.8 por el resto de la prueba: 2 horas, en un medio de HC1: menor o igual a aproximadamente 10%; 1 hora, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30% y 70%; 3 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
34. 34. El método, de conformidad con la reivindicación 32, en donde la formulación presenta la siguiente velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución tipo II, en una solución amortiguadora con pH de 6.8: 1 hora, en un pH de 6.8: menor o igual a aproximadamente 10%; 2 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 10 y 40%; 3 horas, en un pH de 6.8: de aproximadamente entre 30 y 70%; 4 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 45%; 5 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 60%; 6 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 75%; y 7 horas, en un pH de 6.8: mayor o igual a aproximadamente 80%.
35. 35. Un método para reducir una o más interacciones entre fármacos, asociadas con la administración de formulaciones convencionales de pravastatina de liberación rápida, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a una persona que necesita esta reducción, en donde la o las interacciones entre fármacos se reducen con respecto a las que resultan de la administración de una cantidad equivalente de pravastatina de una formulación convencional de liberación rápida.
36. 36. Un método para reducir uno o más efectos secundarios asociados con la administración de pravastatina, o asociados con la coadministración de pravastatina junto con otros fármacos reductores de lipidos, el método comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una formulación farmacéutica a una persona que necesita esta reducción en los efectos secundarios, combinada con otro diferente fármaco reductor de lipidos elegido de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos, modificadores de la absorción ¦ de colesterol y resinas de unión con ácido biliar, donde la formulación inhibe la liberación de la pravastatina en el estómago de la persona y libera una cantidad terapéutica de pravastatina en el intestino delgado de la persona en un periodo mayor de aproximadamente 2 horas y, en donde, se reducen uno o más efectos secundarios con respecto a los que resultan de la coadministración de una cantidad equivalente de una formulación convencional de pravastatina de liberación rápida y del fármaco reductor de lipidos.
37. 37. El método, según la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varía aproximadamente entre 1 y 200 mg.
38. 38. El método, según la reivindicación 37, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varía aproximadamente entre 5 y 80 mg .
39. 39. La formulación, según la reivindicación 13, en donde la formulación contiene una cantidad de pravastatina que varía aproximadamente entre 1 y 200 mg.
40. 40. La formulación, según la reivindicación 39, en donde la formulación contiene una cantidad de pravastatina que varía aproximadamente entre 5 y 80 mg.
41. 41. La formulación, según la reivindicación 17, en donde la formulación contiene una cantidad de pravastatina que varía aproximadamente entre 1 y 200 mg.
42. 42. La formulación, según la reivindicación 41, en donde la formulación contiene una cantidad de pravastatina que varía aproximadamente entre 5 y 80 mg.
43. 43. La formulación, según la reivindicación 21, en donde la formulación contiene una cantidad de pravastatina que varía aproximadamente entre 1 y 200 mg.
44. 44. La formulación, según la reivindicación 43, en donde la formulación contiene una cantidad de pravastatina que varía aproximadamente entre 5 y 80 mg.
45. 45. El método, según la reivindicación 32, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia aproximadamente entre 1 y 200 mg .
46. 46. El método, según la reivindicación 45, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia aproximadamente entre 5 y 80 mg.