DE20219293U1 - Pharmazeutische Pellets enthaltend Tamsulosin - Google Patents

Pharmazeutische Pellets enthaltend Tamsulosin

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Description

BESCHREIBUNG
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft beschichtete Tamsulosin-Pellets und Einheitsdosierungsformen, die daraus hergestellt sind.
Tamsulosin ist der Freiname für 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid der Formel (1).
Es ist in der EP 34432 und US 4731478 als pharmazeutisch aktive Substanz mit alpha-adrenerger Blockierungsaktivität offenbart, die für die Behandlung von Herzinsuffizienz und gutartiger Prostatahyperplasie nützlich ist.
(R)-Tamsulosin-Hydrochlorid ist unter verschiedenen Handelsnamen, einschließlich FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) in den U.S.A., HARNAL® (Yamanouchi) in Japan und OMNIC® (Yamanouchi) in Europa, für die Behandlung der Symptome von gutartiger Prostatahyperplasie (auch als BPH bekannt), wie Harnvolumen- und Häufigkeitsprobleme, auf dem Markt. Die zugelassenen Arzneistoffprodukte schließen eine Kapseldosierungsform für die orale Verabreichung ein, die 0,4 mg Tamsulosin-Hydrochlorid umfaßt. Die Kapsel sorgt für eine gesteuerte Freisetzung des Tamsulosins und ist eine Einmal-Täglich-Dosierungsform, obwohl zwei Kapseln verwendet werden können, falls erforderlich; das heißt, eine maximale Verabreichung an einem Tag von 0,8 mg. Die US 4,772,475 ist in den Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (dem Orange Book") der U.S. Food and Drug Administration als FLOMAX® entsprechend aufgeführt.
Die US 4,772,475 (EP 194838, EP 533297) offenbart pharmazeutische Dosierungsformen mit gesteuerter Freisetzung, die JVIehrfachcjranulat-Einheiten
umfassen, welche Tamsulosin, mikrokristalline Cellulose und ein Freisetzungssteuerungsmittel enthalten. Das Granulat setzt Tamsulosin allmählich aus der Granulatmatrix frei. Das Patent legt nahe, daß eine enterische Beschichtung nicht erforderlich ist.
Das offenbarte Verfahren zur Herstellung der Granulat-Einheiten umfaßt das Granulieren einer Mischung aus Tamsulosin, einem einheitsbildenden inerten Material, wie mikrokristalliner Cellulose, und einem Freisetzungssteuerungsmittel, das Wasser und/oder eine wäßrige Emulsion, Suspension oder ein Gel einer in Wasser unlöslichen makromolekularen Substanz oder eine Lösung der makromolekularen Substanz in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel umfaßt. Die makromolekulare Substanz ist vorzugsweise aus einem Bereich von Acryl-Polymeren ausgewählt, die kommerziell unter der Handelsbezeichnung Euragit® verkauft werden. Das Freisetzungssteuerungsmittel dient im wesentlichen auch als Bindemittel in dem Granulationsverfahren. Das resultierende Granulat kann verwendet werden, um die Enddosierungsformen, Kapseln sowie Tabletten, herzustellen.
Beispiel 1 der US 4,772,475 erläutert das Verfahren. Nach ausreichendem Mischen von 5 g Tamsulosin-HCI und 470 g mikrokristalliner Cellulose wurde eine Mischung von 83,3 g (25 g als Feststoff-Komponente) Eudragit L 30 D-55 und 500 g Wasser dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde mittels eines Hochgeschwindigkeitsmischers granuliert. Die erhaltenen Granalien waren Kugeln mit Teilchendurchmesser von 0,1 bis 1,5 mm, hauptsächlich 0,2 bis 1,0 mm.
Die US 4,772,475 offenbart auch, daß Pellets von verschiedenen Zusammensetzungen hergestellt und gemäß standardisierter Pharmacopöe-Methode (Rührflügel, 150 Upm) bezüglich der Freisetzungscharakteristika getestet wurden. Die mitgeteilten Ergebnisse zeigen, daß in einer Stunde in simuliertem Magensaft die Freisetzung im Bereich von 6,2 bis 16,4 % der aktiven Verbindung lag. Tabletten, die aus einem Teil der erzeugten Pellets hergestellt wurden und eine Freisetzung von 50,3 bzw. 57,6 % aufwiesen, wurden auch im Vergleich zu herkömmlichen Tabletten bei Freiwilligen getestet, und die Konzentration der
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aktiven Substanz im Blutplasma wurde gemessen. Spitzenplasmaspiegel wurden 3 Stunden nach Einnahme gemessen (im Vergleich zu 2 Stunden bei herkömmlichen Tabletten), wobei die Gesamtmenge an Tamsulosin im Plasma etwa 75 % derjenigen der herkömmlichen Tablette war.
Jedoch ist eine derartige Freisetzungsrate im allgemeinen nicht für eine Dosierungsform für die verlängerter Freisetzung ausreichend. Es wäre wünschenswert, ein alternatives beschichtetes Tamsulosin-Pellet mit guten Freisetzungseigenschaften bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Pellet-Zusammensetzung, die Tamsulosin als aktiven Bestandteil umfaßt und eine vorteilhafte Überzugsschicht im Hinblick auf den Erhalt eines ausgedehnten Freisetzungsprofils aufweist. Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung demgemäß eine pharmazeutische Dosierungsform, die eine Mehrzahl von Pellets umfaßt. Jedes Pellet umfaßt einen Pelletkern, der einen Durchmesser im Bereich von 0,3 - 0,9 mm aufweist und Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose, ein pharmazeutisch annehmbares wasserdurchlässiges Acryl-Polymer und Wasser umfaßt. Jeder Pelletkern ist von einer äußeren Überzugsschicht umgeben, welche ein pharmazeutisch annehmbares säurebeständiges Acryl-Polymer in einer Menge umfaßt, die innerhalb des Bereichs von 2,5-15 % liegt, berechnet auf der Basis des trockenen Pelletkerns.
Die Mehrzahl von Pellets zeigt ein Auflösungs-Freisetzungsprofil in simulierter Magenflüssigkeit unter Verwendung des Ph. Eur.-Korbverfahrens bei 100 Upm, welches die Freisetzung von weniger als 10% des Tamsulosins während der ersten zwei Stunden einschließt. Vorzugsweise enthält der Pelletkern 2-10% Wasser, bevorzugter 2,5 - 5 % Wasser, berechnet auf der Basis von trockenem Pelletkern, und die Masse der äußeren Überzugsschicht liegt bevorzugt im Bereich von 8-12 %, berechnet auf der Basis von trockenem Pelletkern.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde entdeckt, daß eine beschichtete Tamsulosin-Pelletzusammensetzung mit wirksamer, modifizierter Freisetzung gebildet werden kann, welche ein Auflösungs-Freisetzungsprofil zeigt, wenn sie als Mehrzahl von Pellets gemessen wird, in dem weniger als 10% Tamsulosin während der ersten zwei Stunden in simuliertem Magensaft in einer Korbvorrichtung bei 100 Upm freigesetzt werden, indem man unter anderem die Beschichtungsmenge auf dem Pellet steuert. Demgemäß wird, wenn die beschichteten Pellets der vorliegenden Erfindung eingenommen werden, Tamsulosin mit einer Geschwindigkeit im Körper freigesetzt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Freisetzung während der Verweilzeit der Pellets in der Magenumgebung minimiert wird. Auf vorteilhaftere Weise werden die Pelletkerngröße und -zusammensetzung sowie das Material und die Menge der Beschichtung so gewählt, daß die resultierende beschichtete Sammlung von Pellets unter Verwendung der Ph. Eur. Korb-Methode bei 100 Upm mindestens eine der folgenden Freisetzungsgeschwindigkeiten in simulierter Darmflüssigkeit (manchmal hierin als Phosphatpuffer mit 6,8 bezeichnet) zeigt: 15 - 45% des Tamsulosins freigesetzt innerhalb von 30 Minuten, 30 - 65 % des Tamsulosins freigesetzt innerhalb einer Stunde und mehr als 80 % des Tamsulosins freigesetzt innerhalb von fünf Stunden. Bevorzugter genügen die Pellets allen drei Freisetzungsgeschwindigkeiten.
Aus Gründen der Klarheit werden die Zusammensetzung des simulierten Magensafts (SMS) und der simulierten Darmflüssigkeit (SDF), obwohl sie in der Technik als Standardlösungen bekannt sind, nachstehend angegeben:
SMS (USP simulierter Magensaft ohne Pepsin) -Zusammensetzung:
HCI qs pH 1,2
NaCI 0,2 %
Wasser qs 1000 ml
SDF (USP simulierte Darmflüssigkeit ohne Pancreatin) -Zusammensetzung:
KH2PO4 qs 6,8 g
NaOH qs pH 6,8
5 Wasser 1000 ml
Die Pellets der vorliegenden Erfindung schließen einen Pelletkern mit einem Durchmesser im Bereich von 0,3 - 0,9 mm ein, der Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose, pharmazeutisch annehmbares wasserdurchlässiges Acryl-Polymer und Wasser umfaßt. In der Erfindung bedeutet ein "Acryl-Polymer" ein pharmazeutisch annehmbares Copolymer von Methacrylsäure und einem Acryl- oder Methacrylsäureester, wie unter der Handelsbezeichnung Eudragit verkauft. Einige Verbindungen sind zum Beispiel im Handbook of Pharmaceutical Excipients, herausgegeben von A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press London, 3.
Auflage (2000) definiert. Die Freisetzung der aktiven Substanz aus der Mischung mit derartigen Acryl-Polymeren kann von dem Umgebungs-pH abhängen oder nicht.
In der Zusammensetzung des Pelletkerns dient die mikrokristalline Cellulose als geeigneter inerter Träger. Das Acryl-Polymer im Kern dient als Bindemittel und als Freisetzungssteuerungsmittel. Bevorzugt ist das Polymer ein säurebeständiges Acryl-Polymer, das Tamsuiosin abhängig vom pH freisetzt. Derartige Polymere schließen Eudragit L-Produkte ein, insbesondere Eudragit L 30 D. Eudragit L 30 D-55 ist als 30 %-ige (Gew./Vol.) wäßrige Dispersion des Acrylat-Polymers erhältlich, die auch Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat als Emulgatoren enthält.
Alternativ können zwei Arten von Freisetzungssteuerungsmitteln miteinander kombiniert werden, um sowohl eine zeitabhängige als auch eine pH-abhängige Steuerung der Freisetzung von Tamsuiosin zu induzieren. Die Verwendung von Mitteln, welche die aktive Substanz unabhängig vom Umgebungs-pH freisetzen, verhindert eine Dosisausschwemmung, nachdem die Pelletkernoberfläche mit der Körperflüssigkeit in Kontakt kommt, während Mittel, welche die aktive Substanz pH-abhängig freisetzen, die Fokussierung der Freisetzung eines Hauptteils der
aktiven Komponente in dem gewünschten Teil des gastrointestinalen Systems gestatten. Ein Beispiel für das Polymer, das Substanzen unabhängig vom pH freisetzt, ist Hydroxypropylmethylcellulose.
Der Pelletkern enthält typisch 0,05 - 5,0 Gew.-% Tamsulosin-Hydrochlorid, 50 - 95 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 2,5 - 25, bevorzugt 2,5 - 10, bevorzugter 5 Gew.-% des Acryl-Polymers, 2-10, bevorzugter 2,5 - 5 Gew.-% Wasser und 0 25, bevorzugter 0,5 - 25 Gew.-% andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, berechnet bezüglich der Gesamtmasse des getrockneten Kerns. Wie hierin verwendet, bedeutet "getrockneter Kern" einen Kern, der im wesentlichen getrocknet worden ist und einen rückständigen Lösungsmittelgehalt aus der Herstellung desselben von 15% oder weniger, bevorzugter 10% oder weniger, aufweist. Wasser ist das geeignetste Lösungsmittel im Verfahren der Pellet-Bildung, jedoch wird es danach fast vollständig entfernt. Es ist nichtsdestoweniger wichtig, daß Wasser in der getrockneten Zusammensetzung des Kerns vorhanden ist, da es manchmal signifikant die Diffusionsgeschwindigkeit beeinflusst, wenn sich die Beschichtung in der Darmflüssigkeit gelöst hat. Daher ist es erforderlich, daß der Pelletkern die obige Menge an Wasser in den getrockneten Kernen zurückhält.
Die "anderen" pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, falls vorhanden, werden gewöhnlich verwendet, um der Zusammensetzung im Pelletierungsverfahren geeignete Merkmale zu verleihen und schließen unter anderem Weichmacher (z.B. Triethylcitrat) oder ein Antiklebrigkeitsmittel (z.B. Talkum) ein.
Zusätzlich umfassen die Pellets der vorliegenden Erfindung eine äußere Überzugsschicht, welche den Pelletkern umgibt und ein pharmazeutisch annehmbares säurebeständiges Acryl-Polymer umfaßt, wobei das Gewicht der äußeren Überzugsschicht, berechnet auf der Basis von trockenem Pelletkern, im Bereich von 2,5-15 % liegt. Die Menge an magenbeständiger Beschichtung auf der Grundlage von säurebeständigen Acryl-Polymeren hängt von der Größe des zu beschichtenden Pelletkerns ab. Beispielsweise wird um so mehr Beschichtung benötigt, je geringer die Größe der Pellets ist. Darüber hinaus ist es um so
schwieriger, die Gleichförmigkeit der Beschichtung in einer Produktionscharge aufrechtzuerhalten, je geringer die Pelletgröße ist. Der Pelletkern-Größenbereich von 0,3 bis 0,9 mm der vorliegenden Erfindung ist für den Erhalt des gewünschten Freisetzungsprofils, für die Beschichtungshomogenität und für das Abfüllen in eine End-Einheitsdosis (Kapsel) mit der gewünschten Inhalts-Homogenität vorteilhaft. Es wurde bei einer derartigen Pelletkerngröße bestimmt, daß die Menge an äußerer Überzugsschicht innerhalb des oben angeführten Bereichs liegen sollte. Vorzugsweise beträgt die Menge an aufgebrachter Beschichtungszusammensetzung, berechnet auf Trockenbasis, 8 - 12% (Gew.-/Gew.) des Gewichts des getrockneten Pelletkerns.
Das "säurebeständige Acryl-Polymer" ist eine spezielle Art des obigen Acryl-Polymers mit freien Carboxyl-Gruppen. Derartige Polymere sind in saurem wäßrigem Medium nicht löslich, während sie in neutralem oder basischem wäßrigen Medium löslich sind. Bevorzugte säurebeständige Acryl-Polymere umfassen die Eudragit-L-Reihe, wie Eudragit L 30 D-55. Dieses Acryl-Polymer ist als wäßrige Suspension erhältlich, die auch eine geringe Menge an Emulgatoren umfaßt, und kann direkt für die Beschichtung in einer geeigneten Beschichtungsausrüstung verwendet werden. In einem speziellen Aspekt der Erfindung ist das "Acryl-Polymer", das für die Herstellung des Pelletkerns verwendet wird, vorteilhaft mit dem "säurebeständigen Acryl-Polymer" der Pellet-Beschichtung identisch. Die äußere Oberflächenschicht kann zusätzlich andere säurebeständige Polymere, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und so weiter, sowie andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Beispielsweise kann ein Antiklebrigkeitsmittel, wie Talkum, der Beschichtungszusammensetzung zugesetzt werden, um eine Klebrigkeit der beschichteten Granalien während des Verfahrens zu vermeiden. Ähnlich können Weichmacher, wie Triethylcitrat, die Eigenschaften des End-Filmüberzugs verbessern.
Die Menge an säurebeständigem Acryl-Polymer liegt vorzugsweise im Bereich von 25 - 50 Gew.-%, bevorzugter 30 bis 75 % und typisch 50 bis 75 %, berechnet auf einer trockenen Basis der Überzugsschicht. Im allgemeinen ist das Acryl-Polymer
das einzige säurebeständige Polymer in der äußeren Überzugsschicht. Der Rest der äußeren Überzugsschicht besteht aus pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen und/oder (einem) anderen säurebeständigen Polymer(en), wie oben beschrieben.
Die Pelletkerne der vorliegende Erfindung können durch verschiedene bekannte Techniken hergestellt werden. Die Haupttechniken sind z.B. Hochscher-Pelletierung, Fließbett-Pelletierung, Heißschmelz- und Extrusions-Spheronizing. Eine geeignete Ausrüstung für die Produktion von Pelletkernen für das Produkt der Erfindung umfaßt Hochschermischer/Granulatoren, wie die Ausrüstung, die von der Bohle Company unter der Handelsbezeichnung Vagumator (VMA) verkauft wird. Der VMA ist ein Eintopfsystem, welches Mischen, Naßgranulation/-Pelletierung und anschließendes Trocknen des festen Produkts in einem Ausrüstungsgegenstand vereinigt. Das Vermengen und Mischen wird durch die Anwesenheit einer Hochscher-Mischausrüstung (Schnellrührer und Hacker) erleichtert, während der Trocknungsprozeß durch Anwesenheit einer Mikrowelle, Stickstofftrocknung, Vakuumtrocknung und einer heizbaren ummantelten Verfahrensgefäßwand erleichtert wird. Alternative Pelletierungstechniken, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, sind jedoch ebenfalls geeignet.
Ein Granulationsverfahren zur Herstellung der Pellets umfaßt:
a. Granulieren einer Mischung von Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Acryl-Polymer, Wasser und gegebenenfalls Hilfsbestandteilen, um feuchte Pelletkerne zu bilden,
b. Trocknen der feuchten Pelletkerne auf eine rückständige Wassermenge von 2-10%;
c. Sieben der getrockneten Pelletkerne, um eine Fraktion im Größenbereich von 0,3 - 0,9 mm zu erhalten;
d. Beschichten der gesiebten getrockneten Pelletkerne mit einer Beschichtungszusammensetzung, die ein säurebeständiges wasserlösliches Acryl-Polymer umfaßt; und
e. Trocknen des beschichteten Pellets;
wobei der Beschichtungsschritt (d) ausreichend ist, um das getrocknete beschichtete Pellet mit 2,5-15 Gew.-% der Beschichtungszusammensetzung, berechnet auf der Basis des trockenen Pelletkerns, zu versehen. Die Hilfsbestandteile, bei denen es sich um pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe handelt, sind typisch ein Gleitmittel oder Weichmacher, sind aber nicht darauf beschränkt.
Ein bevorzugtes Granulationsverfahren umfaßt das Mischen von Tamsulosin-Hydrochlorid mit mikrokristalliner Cellulose und einem Antiklebrigkeitsmittel, um eine Pulvermischung zu bilden, die Zugabe einer Suspension von Acryl-Polymer und Weichmacher in Wasser zu der pulverförmigen Mischung, das Granulieren der Mischung, das Trocknen der erhaltenen Granalien unter Steuerung der Menge an verbleibendem Wasser und das Sieben der Granalien auf geeignete Größenfraktionen. Das Trocknungsverfahren kann in einem Granulator oder außerhalb in einem geeigneten Trockner durchgeführt werden. Die Steuerung des rückständigen Wassergehalts in hergestellten Pellets kann beispielsweise durch Entnehmen von Proben der Pellets und Erwärmen derselben in einem Ofen bei 150 °C, während man den Gewichtsverlust mißt, vorgenommen werden.
Das Beschichtungsverfahren kann in irgendeiner geeigneten Ausrüstung durchgeführt werden, wie direkt in einem Hochschermischer/Granulator, in einer Fließbettbeschichtungsvorrichtung oder bevorzugt in einem Dragierkessel. Die Ergebnisse des Beschichtungsverfahrens können routinemäßig durch Entnehmen einer Probe der Pellets und Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Tamsulosin in simuliertem Magensaft, wie oben beschrieben, überprüft werden. Jedoch kann, falls die gewünschte Menge an Freisetzung nicht erzielt wird, das Beschichtungsverfahren der verbleibenden beschichteten Pellets wiederholt werden, bis das gewünschte Ergebnis erhalten wird. Es ist in der Tat auch möglich, verschiedene Unterchargen von beschichteten Pellets mit verschiedenen Freisetzungsgeschwindigkeiten zu mischen, um eine Endcharge zu erhalten, welche die gewünschte Geschwindigkeit zeigt. Wenn eine Untercharge nicht die gewünschte Teilchengrößen-Verteilung liefert, können die negativen Auswirkungen durch andere Unterchargen ausgeglichen werden.
Wenn die beschichteten Pellets produziert worden sind, können sie in einzelne Dosierungseinheiten zur Verabreichung von Tamsulosin für therapeutische und/oder prophylaktische Zwecke formuliert werden, wie Kapseln oder Beutel. Demgemäß können die Einheitsdosierungsformen, die Pellets enthalten, 0,01 bis 10 mg Tamsulosin-Hydrochlorid pro Einheit, vorzugsweise 0,1 bis 1mg Tamsulosin-Hydrochlorid pro Einheit, bevorzugter 0,2, 0,4 oder 0,8 mg Tamsulosin-Hydrochlorid pro Einheit enthalten. Eine solche Einheitsdosis wird normalerweise 1 bis 3 mal täglich, vorzugsweise einmal täglich, eingenommen. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosierung und das Verabreichungsschema, das für den einzelnen Patienten am geeignesten ist.
Die geeigneten Einheitsdosierungsformen können pharmazeutisch annehmbare Kapseln einer geeignete Größe (z.B. Größe Nr. 2) umfassen, die beispielsweise aus Hartgelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose bestehen. Die beschichteten Pellets zeigen eine ausgezeichnete Fließfähigkeit und Gehaltsgleichförmigkeit.
Kapseln mit beschichteten Pellets der vorliegenden Erfindung, die eine Einheitsdosierungsmenge an Tamsulosin umfassen, können zur sofortigen Verwendung in einer geeigneten Packung geliefert werden, die vorteilhaft 5 bis 100 Kapseln umfaßt. Eine derartige Packung kann eine Blisterpackung, die vorteilhaft 10, 14, 20, 28 oder 30 Kapseln umfaßt, oder einen Kunststoff- oder Glasbehälter/Flasche umfassen, welcher dieselbe Menge an Kapseln enthält. Jedes geeignete pharmazeutisch annehmbare Verpackungsmaterial kann bei der Herstellung der Packungseinheit verwendet werden.
Die beschichteten Pellets für die orale Verabreichung von Tamsulosin gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise bei der Durchführung einer funktioneilen Behandlung von symptomatischer gutartiger Prostatahypertrophie oder -hyperplasie (BPH) oder von anderen Störungen, die durch Tamsulosin behandelbar sind (die Störungen), verwendet werden. Die magenbeständige Beschichtung und verlängerte Freisetzung von Tamsulosin aus dem Pelletkern stellt sicher, daß die therapeutische Konzentration von Tamsulosin im Blut über
eine ausreichend lange Zeit aufrechterhalten wird, ohne anfängliche Schnellausschüttung im Magen.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung weiter ein Verfahren zur Behandlung und/oder Verhütung einer oder mehrere Störungen bereit, welches die orale Verabreichung einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge an Tamsulosin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, insbesondere Tamsulosin-Hydrochlorid, an einen Patienten umfaßt, der es benötigt, wobei Tamsulosin oder sein Salz in ein beschichtetes Pellet formuliert ist, das die oben angegebene Zusammensetzung umfaßt. Vorzugsweise werden die Pellets der Erfindung einmal täglich und bevorzugter nach einer Mahlzeit verabreicht. Die Verabreichung nach einer Nahrungsaufnahme ist wegen der besseren Dispergierung der Pellets in der Umgebung und der Minimierung von Gewebeschäden des gastrointestinalen Systems vorteilhaft.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung des Tamsulosin-Pellets bereit, welches die oben angegebene Zusammensetzung umfaßt, sowie die Verwendung des obigen Verfahrens zur Herstellung der Tamsulosin-Pellet-Zusammensetzung selbst für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhütung einer oder mehrerer der Störungen. Die beschichteten Pellets können auch in Kombination mit anderen Mitteln in medizinischen Anwendungen verwendet werden. Die Kombination kann in Form eines einzigen Kombinationspräparats oder durch getrennte Verabreichung von Arzneimitteln, welche die obigen Mittel enthalten, verwirklicht werden.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, sollte aber nicht als darauf beschränkt angesehen werden.
12
Beispiel 1 Enterische beständige Pellets mit 0,4 mg Tamsulosin-Hydrochlorid
Verwendete Formel
Bestandteile g pro Charge
Pelletkern:
Tamsulosin.HCI
Eudragit L 30 D-55
Triethylcitrat
Talkum
mikrokristalline Cellulose
Wasser (demineralisiert)		 2,9
401,1
12,2
120,2
2000,4
2000,0
Pelletbeschichtunq (1000 &agr; Pellets) 166,48
5,0
10,0
106,0
Eudragit L 30 D-55 (30 %ige Dispersion)
Triethylcitrat
Calciumstearat
Wasser (demineralisiert)
Herstellungsverfahren:
Es wurde der Hochschermischer/Granulator VMA 10 verwendet.
- Tamsulosin-Hydrochlorid wurde mit Talkum und mikrokristalliner Cellulose zu einer homogenen Pulvermischung gemischt.
Eine Suspension von Eudragit, Triethylcitrat und Wasser wurde in einem getrennten Gefäß hergestellt.
Die Suspension wurde zu der Pulvermischung gegeben, und die Mischung wurde granuliert.
- Das erzeugte Granulat wurde mittels Vakuum, Stickstoff und Mikrowelle getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Pellets 2,7 % betrug.
- Das getrocknete Granulat wurde gesiebt, und die Fraktionen zwischen 0,3 und 0,85 mm wurden gesammelt.
Die Pelletqrößen-Verteilung
Teilchengröße (mm) g %
x>1,0 307,0 14,3
0,85<x<1,0 44,0 2,0
0,6<x<0,85 767,1 35,7
0,5<x<0,6 857,4 39,9
0,425<x<0,5 84,4 3,9
0,3<x<0,425 67,6 3,1
x<0,3 20,0 0,9
Gesamtcharge 2147,5 100,0
Pellet-Beschichtunqsverfahren: 1000 g der Pellets mit geeigneter Größe wurden in den VMA 10 zurückgegeben. Die Beschichtung wurde bei einer Rate von ± 8 ml/min aufgebracht. Die Beschichtung wurde innerhalb von 60 Minuten aufgebracht. Nach 1,5-stündigem Trocknen wurde der Ansatz ausgetragen, und Proben wurden für eine Überprüfung entnommen.
Pelletbeschichtunqs-Erqebnisse:
Der Gehalt der beschichteten Pellets an rückständigem Wasser, gemessen durch einen Feuchtigkeitsanalysator, betrug 2,8 %. Gewichtszunahme nach Beschichtung: 6,5 %.
Das Auflösungsprofil in simuliertem Magensaft: weniger als 5 % in 2 Stunden.
Das Auflösungsprofil in pH 6,8-Puffer (SDF): 20 % innerhalb 30 Minuten, 35 % innerhalb einer Stunde, 90 % innerhalb 5 Stunden.
Beispiel 2
Verwendete Formel:
Bestandteile Gesamtgewicht (g) Trockengewicht (%)
Pelletkern:
Tamsulosin.HCI 20,23 20,23
Eudragit L 30 D-55 2780,75 834,33
Triethylcitrat 83,44 83,44
Talkum 834,23 834,23
mikrokristalline Cellulose 14000,00 14000,00
Wasser (demineralisiert) 14000,00
Pelletbeschichtuna (von
13,8 ka Pellets)
Eudragit L 30 D-55 (30 %ige 4600 1380
Disp.)
Talkum 552 552
Triethylcitrat 138 138
Wasser 5066
Der Feststoffgehalt dieser Beschichtungssuspension beträgt 20,2 % (einschließlich des Triethylcitrats, dieses ist eine Flüssigkeit, verdampft aber während der Beschichtung nicht).
Herstellungsverfahren:
Wie im Beispiel 1. Es wurde der Hochschermischer/Granulator VMA 70 verwendet.
Ergebnisse:
Ausbeute an Pellets mit geeigneter Größe: 13823 g = 84,7 %.
Der Gehalt an rückständigem Wasser der Pellets betrug 3,4 %.
Pelletqröße vor Beschichtung:
Teilchengröße (mm) g %
x>0,85 0,9 1,1
0,5<x<0,85 18,7 22,1
0,425<x<0,5 45,7 54,0
0,3<x<0,425 16,8 19,9
x<0,3 2,5 3,0
gesamte Probe 84,6 100,0
Pelletbeschichtung: Die Pelletbeschichtung wurde mit einem 25 I-Feststoff-Kessel durchgeführt.
Proben bei Gehalten von 8, 9, 10, 11 und 12 % Beschichtung wurden während der Produktion für die Bestimmung des Auflösungsprofils in SMS entnommen.
Ergebnisse:
Pellet-Größenverteilung nach Beschichtung:
Teilchengröße (mm) &bull; · ··· · ·
&bull; · · # ·
&bull; · · · · 		g % &bull; · · ·
&bull; · · ·
x>0,85 14,7 3,0
0,6<x<0,85 254,3 51,1
0,5<x<0,6 117,2 23,6
0,425<x<0,5 100,0 20,1
&bull; · ··· ···
&bull; · · ··· · ···
&bull; · · · · ·
&bull; «
0,3<&khgr;<0,425
&khgr;<0,3
Gesamtprobe		 11,1
0,1
497,4		 2,2
0,0
100,0
Auflösunqsergebnisse:
Die Auflösungsprofile in SMS, Korb, 100 Upm ergaben die folgenden Ergebnisse: mindestens 10% der Beschichtung sollte auf diese Pellets aufgebracht werden, um die erforderlichen Auflösungsprofile in SMS bereitzustellen.
Die Auflösungsprofile der hergestellten beschichteten Pellets in Phosphatpuffer (Korbverfahren, 100 Upm, pH = 6,8): 41 % innerhalb 30 Minuten, 59 % innerhalb 1 Stunde, 99 % innerhalb 300 Minuten.
Alle oben erwähnten Patente, Artikel und Dokumente werden hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen. Nachdem die Erfindung beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann offenkundig, daß weitere Änderungen und Abwandlungen bei der tatsächlichen Durchführung der hierin beschriebenen Konzepte und Ausführungsformen leicht vorgenommen werden können oder bei der Durchführung dieser Erfindung in Erfahrung gebracht werden können, ohne vom Geist und Bereich der Erfindung abzuweichen, wie er durch die folgenden Ansprüche definiert ist.

Claims (14)

1. Pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine Mehrzahl von Pellets, wobei jedes Pellet umfaßt:
a) einen Pelletkern mit einem Durchmesser im Bereich von 0,3-0,9 mm, der Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose, ein pharmazeutisch annehmbares wasserdurchlässiges Acryl-Polymer und Wasser umfaßt; und
b) eine äußere Überzugsschicht, welche den Kern umgibt und ein pharmazeutisch annehmbares säurebeständiges Acryl-Polymer umfaßt, wobei das Gewicht der äußeren Überzugsschicht, berechnet auf der Basis des trockenen Pelletkerns, im Bereich 2,5-15% liegt; und
wobei die Mehrzahl von Pellets ein Auflösungsfreisetzungsprofil in simulierter Magensäure unter Verwendung des Ph. Eur. Korb-Verfahrens bei 100 Upm zeigt, welches die Freisetzung von weniger als 10% des Tamsulosins während der ersten zwei Stunden einschließt.
2. Dosierungsform nach Anspruch 1, in der der Pelletkern 0,05-5,0 Gew.-% Tamsulosin-Hydrochlorid, 50-95 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 2,5-25 Gew.-% des Acryl-Polymers, 2-10 Gew.-% Wasser und 0-25 Gew.-% andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, berechnet auf der Basis des trockenen Pelletkerns, enthält.
3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, in der der Pelletkern 2,5-5 Gew.-% Wasser enthält, berechnet auf der Basis des trockenen Pelletkerns.
4. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1-3, in der das wasserdurchlässige Acryl-Polymer ein Eudragit L-Polymer ist.
5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1-4, in der die Zusammensetzung der äußeren Überzugsschicht 25-75 Gew.-% säurebeständiges Acryl-Polymer umfaßt, berechnet auf Trockenbasis.
6. Dosierungsform nach Anspruch 5, in der das säurebeständige Acryl- Polymer ein Eudragit L-Polymer ist.
7. Dosierungsform nach Anspruch 6, in der das Acryl-Polymer, das in dem Pelletkern enthalten ist, identisch mit dem säurebeständigen Acryl-Polymer in der äußeren Überzugsschicht ist.
8. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1-7, in der das Gewicht der äußeren Überzugsschicht, berechnet auf der Basis des trockenen Pelletkerns, im Bereich von 8-12% liegt.
9. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1-8, in der das beschichtete pharmazeutische Pellet ein Auflösungsfreisetzungsprofil in einem Phosphat-Puffer mit pH 6,8 unter Verwendung des Ph. Eur. Korb-Verfahrens bei 100 Upm zeigt, welches die Freisetzung von 15-45% des Tamsulosins innerhalb von 30 Minuten einschließt.
10. Dosierungsform nach Anspruch 9, in der das Auflösungsprofil die Freisetzung von 30-65% des Tamsulosins innerhalb einer Stunde einschließt.
11. Dosierungsform nach Anspruch 10, in der das Auflösungsprofil die Freisetzung von mehr als 80% des Tamsulosins innerhalb von 5 Stunden einschließt.
12. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1-11, bei der die Dosierungsform eine Kapsel oder ein Beutel ist.
13. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1-12, in der die Gesamtmenge an Tamsulosin-Hydrochlorid, die darin enthalten ist, im Bereich von 0,1 bis 1 mg liegt.
14. Dosierungsform nach Anspruch 13, in der die Gesamtmenge an Tamsulosin-Hydrochlorid 0,2, 0,4 oder 0,8 mg beträgt.
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