JP3154710B1 - 下部尿路症治療剤 - Google Patents

Abstract

【要約】 【課題】 排尿障害の新たな分類である下部尿路症
の治療薬の提供 【解決手段】 タムスロシン又はその製薬学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する下部尿路症治療剤

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、とりわけ下部尿
路症治療剤に係るものである。

【０００２】

【従来の技術】排尿機能は下部尿路と呼ばれる膀胱と尿
道が関与しており、交感神経、副交感神経、体性神経
（陰部神経）の３種類の神経の支配を受けている（臨床
と研究,71(5):1180,1994年）。排尿障害の原因疾患は様
々であるが、従来から尿道の器質的閉塞と排尿支配
神経の異常に大別されていた（BRAIN NURSING,Vol.15,N
o.1,p94-93,1999）。

【０００３】尿道の器質的閉塞としては、前立腺肥大
をはじめ、尿道狭窄、尿道結石や腫瘍などが挙げられ
る。器質的障害は、泌尿器科外科的手術で閉塞を取り除
くことで改善することができるが、薬剤による治療の方
が望ましい。前立腺肥大症に伴う排尿障害は、肥大した
前立腺の圧迫による尿道狭窄（機械的閉塞）と肥大した
前立腺におけるα₁受容体の増加に伴う前立腺平滑筋の
過剰収縮（機能的閉塞）の両方によって男性のみに排尿
障害が発生する（臨床科学,33(12):1542,1997年）。治
療薬としては、前立腺を縮小させることにより肥大した
腺腫による機械的閉塞の改善を図る抗アンドロゲン剤、
その他植物製剤、アミノ酸製剤、漢方薬が用いられてい
たが、増加した前立腺のα₁受容体をブロックして尿道
内圧を低下させるタムスロシン等のαアドレナリン受容
体遮断薬が開発され、汎用されている。

【０００４】排尿神経支配の異常による排尿障害と
は、尿道の働きをコントロールする交感神経、膀胱の働
きをコントロールする副交感神経等の不調によって男女
共通に生じる排尿異常であり神経因性膀胱と総称され
る。神経因性膀胱をきたす主な疾患としては、脳血管障
害・パーキンソン病・脳腫瘍などの脳障害、脊髄損傷・
二分脊椎・後縦靱帯骨化症、ＨＡＭ、脊髄繋留症候群な
どの脊髄障害、糖尿病・骨盤腔内手術・腰部脊柱管狭窄
症などの末梢神経障害、その他多発性硬化症や脊髄小脳
変性症が挙げられる（標準泌尿器科学,第５版,1998年発
行）。治療薬としては膀胱の弛緩を図る目的で抗コリン
薬、膀胱の収縮力を増強する目的でコリン作動薬、尿道
内圧を低下させる目的でα受容体遮断薬の使用が試みら
れている。

【０００５】一方、最近、男性及び女性において下部尿
路の明らかな器質的障害或いは神経学的異常のいずれに
も該当しない排尿障害を下部尿路症と称して、尿道
の器質的閉塞、排尿支配神経の異常、に次ぐ排尿障害
の新たな第三の分類が確立しつつある。原因疾患として
は、排尿困難症、膀胱頸部硬化症、膀胱頸部閉塞症、尿
道症候群、排尿筋−括約筋協調不全、不安定膀胱、慢性
前立腺炎、慢性膀胱炎、前立腺痛、Ｈｉｎｍａｎ症候
群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排尿障
害、加齢による排尿障害などが考えられ、女性の排尿障
害も含まれるが、十分な疾患メカニズムの解明はされて
おらず、治療法も未だ確立していない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】現在のところ、この第
三の排尿障害である下部尿路症の治療薬として日本及び
欧米で臨床において有効性が確認された医薬品はなく、
下部尿路症の治療薬の開発が待望されている。

【０００７】

【課題を解決する為の手段】このような状況下、本発明
者はタムスロシンまたはその塩が第三の排尿障害である
下部尿路症の治療に有効であることを見い出した。即
ち、本発明は、タムスロシンまたはその製薬学的に許容
される塩を有効成分として含有する下部尿路症治療剤に
関する。タムスロシンの化学名は（Ｒ）（−）−５−
［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］ア
ミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミ
ドであり、以下の構造式で表される。その製薬学的に許
容される塩と共に、特開昭５６−１１０６６５号におい
て最初に開示された。

【０００８】

【化１】

【０００９】タムスロシン又はその塩はアドレナリンα
_1A受容体遮断作用を有することが知られており、とりわ
けその塩酸塩（塩酸タムスロシン）は尿道及び前立腺部
のα ₁受容体遮断作用を有し、尿道内圧曲線の前立腺部
圧を低下させて前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する
薬剤として汎用されている。しかし、発症メカニズムの
異なる下部尿路症に対する有効性を確認した報告はなか
ったところ、本発明者は塩酸タムスロシンが下部尿路症
の治療に有効であることを臨床において初めて確認した
ものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明において、下部尿路症とは、男性及び女性の
下部尿路の機能的閉塞に伴う排尿障害症状であって、下
部尿路を支配する神経の障害によるものと尿道の器質的
障害によるものは含まない概念である。図１に下部尿路
症の排尿障害における分類上の位置づけを示して疾患概
念を明示する。下部尿路症治療剤とは、下部尿路症を治
療する薬剤、或いは、下部尿路症の症状を改善する薬剤
である。

【００１１】タムスロシン及びその製薬学的に許容され
る塩は特開昭５６−１１０６６５号及び特開昭６２−１
１４９５２号に記載された製法により、或いはそれに準
じて容易に入手可能である。タムスロシンは広範囲の無
機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容しうる
酸及び塩基付加塩を形成しうる。このような塩も、本発
明の一部をなす。例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機
酸との塩、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸等
の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属との塩等が挙げられる。本発明において最も好まし
くは、塩酸塩である。

【００１２】本発明の薬剤は、経口または非経口投与に
適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を
用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤ま
たは注射剤として調製することができる。好ましいのは
患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な
経口固形製剤であり、具体的には錠剤、散剤、顆粒剤、
細粒剤、カプセル剤、丸剤等である。

【００１３】このような固形製剤においては、活性物質
が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マ
ンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希
釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合
剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのよう
な潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊
剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はア
スパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン８０、トリ
アセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のよ
うな着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要
によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物
質のフィルムで被膜してもよい。

【００１４】本発明において最も好ましいのは持続放出
型の徐放化製剤である。徐放化製剤は公知方法によって
錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤とすることができ
る。徐放化製剤はたとえば油脂類、ポリグリセリンの脂
肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロースなどを常
法にしたがって錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤をコ
ーティングすることによって得られる。

【００１５】特に、特開昭６２−９号に開示された徐放
化製剤が好ましい。即ち、個々の単位製剤が、活性化合
物と単位中に重量比率で５０％以上の単位形成物質の混
合物に溶出抑制剤を加え造粒して得られる粒状物を、カ
プセルに充填してカプセル剤とするか或いは通常の方法
で錠剤としたものである。単位形成物質としては結晶セ
ルロースが好適である。溶出抑制剤としては、水不溶性
高分子物質例えばアクリル酸系重合体、共重合体又はセ
ルロース誘導体が用いられ、これらは水性懸濁液、水性
乳化剤、水含有有機溶媒溶液の形で用いるのが好適であ
る。例えば、市販品としてオイドラギットＬ３０Ｄ−５
５（メタアクリル酸コポリマーＬＤ）、オイドラギット
Ｅ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポ
リマーエマルジョン）、アクアコートＥＣＤ−３０（エ
チルセルロース水性懸濁液）等があり、これらは溶出抑
制剤としてそのまま或いは必要に応じて水で希釈して使
用できる。

【００１６】タムスロシン又はその製薬学的に許容され
る塩の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の
年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定さ
れる。塩酸タムスロシンでは、通常経口投与の場合成人
１人当たり有効成分約０．１乃至０．８ｍｇ／日、最も
好ましくは０．２乃至０．４ｍｇ／日であり、これを１
日１回食後に経口投与される。尚、本発明の薬剤は単独
での投与において充分有効であるが、コリン作動薬、抗
コリン薬、その他の中枢神経系薬と同時にまたは時間を
おいて併用することができる。

【００１７】

【発明の実施の形態】

【実施例】以下に実施例及び試験例に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限
定されるものではない。 実施例１ 塩酸タムスロシン５ｇと結晶セルロース４７０ｇとを充
分混合し、これにオイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ８
３．３ｇ（固形成分として２５ｇ）に水を加えて５００
ｇとしたものを加え、高速攪拌造粒機で造粒した。得ら
れた粒子は球状であり、粒径は０．１〜１．５ｍｍであ
り、大部分は０．２〜１．０ｍｍであった。得られた粒
子に、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、
カプセルに充填してカプセル剤を得た（１カプセル中塩
酸タムスロシン０．２ｍｇ含有）。

【００１８】実施例２〜６ 実施例１と同様にして表１の処方により製造した粒子を
カプセル剤にした。

【表１】

【００１９】実施例７ 塩酸タムスロシン ５ｇ、結晶セルロース ４２０ｇ及
びステアリン酸マグネシウム ５０ｇを充分混合し、こ
れにオイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ８３．３ｇ（固形
分として２５ｇ）に水を加えて５００ｇとしたものを加
えて、練合後遠心流動造粒機により造粒した。得られた
粒子は球状であり、粒径は０．１〜１．５ｍｍであり、
大部分は０．２〜１．０ｍｍであった。得られた粒子に
タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、カプセ
ルに充填してカプセル剤を得た。（１カプセル中塩酸タ
ムスロシン０．２ｍｇ含有）。

【００２０】実施例８〜１０ 実施例７と同様にして表２の処方により製造した粒子を
カプセル剤に製造した。

【表２】

【００２１】実施例１１ 硬化ヒマシ油８０ｇを溶融し、これに塩酸タムスロシン
１０ｇと低置換度ヒドロキシピロピルセルロース３０ｇ
とを分散させ、これをスプレーコンジーリングにより粉
粒化する。得られた粉粒物６０ｇと結晶セルロース４４
０ｇとを充分混合し、これに水５００ｇを加え、遠心流
動造粒機で造粒した。得られた粒子に、タルク及びステ
アリン酸マグネシウムを混合してカプセルに充填してカ
プセル剤を得た。

【００２２】試験例１ 下部尿路症患者に対する臨床試
験（４週試験） 下部尿路症患者を対象にして、以下の条件で臨床試験を
行った。（参考：「排尿障害臨床試験ガイドライン」医
学図書出版の第一部前立腺肥大症の評価指標）対象：下
部尿路症、即ち、下部尿路に明らかな器質的あるいは神
経学的異常を伴わない排尿障害と診断された患者４名
（男性３名、女性１名） 治験薬剤と投与方法：塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含
有するカプセル剤を１日１回１カプセルを朝食後に経口
投与した。 試験期間：４週間（２８日） 観察項目：以下の項目について、投与前・投与後に評価
・測定した。

【００２３】（１）自覚症状トータルスコア 以下の事項について患者に問診を行い、トータルスコア
を得た。 残尿感 「排尿後に尿がまだ残っている感じがありますか？」 ０：残尿感はない、１：残尿感はあまりない、２：とき
どき残尿感がある、３：２回に１回ぐらい残尿感があ
る、４：しばしば残尿感がある、５：いつも残尿感があ
る ２時間以内の排尿 「排尿後２時間以内にもう一度行かねばならないことが
ありますか？」０：ない、１：あまりない、２：ときど
きある、３：２回に１回ぐらいある、４：しばしばあ
る、５：いつもある 尿線の途絶 「排尿途中に尿が途切れることがありますか？」 ０：途切れることはない、１：途切れることはあまりな
い、２：ときどき途切れることがある、３：２回に１回
ぐらいは途切れる、４：しばしば途切れる、５：いつも
途切れる 尿意切迫感 「排尿をがまんするのがつらいことがありますか？」 ０：ない、１：あまりない、２：ときどきある、３：２
回に１回ぐらいある、４：しばしばある、５：いつもあ
る 尿線の勢い 「尿の勢いが弱いことがありますか？」 ０：残尿感はない、１：残尿感はあまりない、２：とき
どき残尿感がある、３：２回に１回ぐらい残尿感があ
る、４：しばしば残尿感がある、５：いつも残尿感があ
る 排尿時のいきみ 「排尿時にいきむ必要がありますか？」 ０：いきみはない、１：いきむことはあまりない、２：
ときどき息むことがある、３：２回に１回ぐらいはいき
みが必要である、４：しばしばいきみが必要である、
５：いつもいきみが必要である 夜間排尿回数 「夜、床に就いてから朝起きるまでの間に何回排尿に起
きましたか？」 ０：０回、１：１回、２：２回、３：３回、４：４回、
５：５回以上

【００２４】試験前後の観察項目の結果を表３に示す。

【表３】

【００２５】（２）ＱＯＬインデックス 生活の質（ＱＯＬ）の指標は、排尿障害に関する総合診
断として「現在の排尿状態が今後続くとしたらどう感じ
ますか？」と患者に問い、０：大変満足、１：満足、
２：大体満足、３：満足、不満足のどちらでもない、
４：不満気味、５：不満、６：大変不満 のいずれかの
評価を得た。その結果、投与前の患者４名の平均値４．
８に対して投与後は平均値３．８であり、平均でＱＯＬ
インデックス１ポイントの改善が見られた。

【００２６】以上の結果から、塩酸タムスロシンは下部
尿路症の患者の（１）自覚症状トータルスコア及び
（２）ＱＯＬインデックスの改善を示し、下部尿路症の
治療剤として有効であることが確認された。

【００２７】試験例２ 下部尿路症患者に対する臨床試
験（１２週試験） 下部尿路症を対象にして、以下の条件で臨床試験を行っ
た。 対象：下部尿路症患者、即ち、下部尿路に明らかな器質
的あるいは神経学的異常を伴わない排尿障害と診断され
た患者１８名（男性１５名、女性３名、年齢５７．２±
１４．２歳） 治験薬剤と投与方法：４週迄は塩酸タムスロシン０．２
ｍｇを含有するカプセル剤を１日１回１カプセルを朝食
後に経口投与した。４週時に下記の表４を参考にして４
週以降の用量を設定し、その用量を１日１回、朝食後に
経口投与した。

【表４】 試験期間：１２週間（８４日）但し、男性８名は４週間
（２８日）とする。

【００２８】観察項目： （１）自覚症状トータルスコア 試験例１と同様に投与前後の以下の〜のトータルス
コアを得た。 残尿感、２時間以内の排尿、尿線の途絶、尿意
切迫感、尿線の勢い、排尿時のいきみ、夜間排尿
回数 （２）ＱＯＬインデックス 生活の質（ＱＯＬ）の指標は、排尿障害に関する総合診
断として「現在の排尿状態が今後続くとしたらどう感じ
ますか？」と患者に問い、０：大変満足、１：満足、
２：大体満足、３：満足、不満足のどちらでもない、
４：不満気味、５：不満、６：大変不満 のいずれかの
評価を得た。 （３）機能検査 最大尿流率、平均尿流率

【００２９】試験後の観察項目の変化を表５に示す。

【表５】

【００３０】本試験の１２週投与後の結果は、「排尿障
害臨床試験ガイドライン」によれば、全般治療効果の
「有効」以上の有効率は、７０．０％と判定される。以
上の結果から、塩酸タムスロシンは下部尿路症の患者の
（１）自覚症状トータルスコア、（２）ＱＯＬインデッ
クス及び（３）機能検査の改善を示し、下部尿路症の治
療剤として有効であることが確認された。

【００３１】

【発明の効果】本発明によれば、臨床において有効な優
れた下部尿路症治療剤を提供できる。

【００３２】

【図面の簡単な説明】

【図１】下部尿路症の疾患概念の模式図を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ, Ｖｏｌ．36，Ｎｏ．６（1999）ｐ．609 −620 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ, Ｖｏｌ．36，Ｎｏ．１（1999）ｐ．１− 13 Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ａ ｎｄ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓｏｒ ｄｅｒ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．６（1998) ｐ．332−335 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ, Ｖｏｌ．34，ｓｕｐｐｌ．２（1998) ｐ．37−45 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ ｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．80，Ｎ ｏ．４（1997）ｐ．587−596 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ ｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．76，Ｎ ｏ．３（1995）ｐ．325−336 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】タムスロシン又はその製薬学的に許容され
   る塩を有効成分として含有する、下部尿路の機能的閉塞
   に伴う排尿障害であって、下部尿路に明らかな器質的障
   害或いは神経学的異常を伴わない排尿障害の治療剤。
2. 【請求項２】塩酸タムスロシンを含有する請求項１記載
   の排尿障害の治療剤。