WO2005092321A1 - 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents

頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2005092321A1
WO2005092321A1 PCT/JP2004/004000 JP2004004000W WO2005092321A1 WO 2005092321 A1 WO2005092321 A1 WO 2005092321A1 JP 2004004000 W JP2004004000 W JP 2004004000W WO 2005092321 A1 WO2005092321 A1 WO 2005092321A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
treatment
acid
general formula
prevention
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/004000
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinobu Yamazaki
Masami Kojima
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to PCT/JP2004/004000 priority Critical patent/WO2005092321A1/ja
Priority to US10/599,203 priority patent/US20080242674A1/en
Priority to SI200530851T priority patent/SI1728508T1/sl
Priority to DK05721012.2T priority patent/DK1728508T3/da
Priority to AT05721012T priority patent/ATE442137T1/de
Priority to PL05721012T priority patent/PL1728508T3/pl
Priority to PT05721012T priority patent/PT1728508E/pt
Priority to PCT/JP2005/004825 priority patent/WO2005089742A1/ja
Priority to ES05721012T priority patent/ES2331369T3/es
Priority to EP05721012A priority patent/EP1728508B1/en
Priority to CA002559646A priority patent/CA2559646A1/en
Priority to JP2006511224A priority patent/JP4808613B2/ja
Priority to DE602005016534T priority patent/DE602005016534D1/de
Publication of WO2005092321A1 publication Critical patent/WO2005092321A1/ja
Priority to CY20091101275T priority patent/CY1109546T1/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence.
  • the present invention provides a general formula
  • R 1 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • a phenoxyacetic acid derivative represented by the formula:
  • anticholinergic drugs which are the center of pharmacotherapy, are concerned about side effects such as rheumatoid arthritis, constipation, drainage disorders, central nervous system symptoms, etc., and may not be able to continue treatment or may have insufficient therapeutic effects (Scope, Falumasia Corporation, 2003, Volume 42, No. 1, p. 14-15).
  • S 3 adrenergic receptor (hereinafter / 3 3 -AR) stimulating book A series of compounds including phenoxyacetic acid derivatives represented by the above general formula (I) of the invention and pharmacologically acceptable salts thereof have been developed to relax bladder detrusor muscles and increase bladder capacity to store urine A new prophylactic or therapeutic agent for pollakiuria, urinary incontinence and the like by exerting an effect of increasing the amount has been proposed (International Publication No. 00/02846).
  • ⁇ -AR is mainly distributed in smooth muscles such as the prostate and urethra, and 1-AR increases due to prostatic hypertrophy, but 1-AR blockers have a 1-AR blocking action to prevent urethral smoothness.
  • the combination of the compound represented by the general formula (I) having / 3 3 -AR stimulating action and the ⁇ -AR blocker significantly reduces the intravesical pressure, and frequently There is no mention or suggestion that it is very useful in the prevention or treatment of urine or urinary incontinence.
  • the present inventors have found that a combination of the compound represented by the general formula (I) and a Q! L-AR blocker is The present inventors have achieved the knowledge that it has an unexpectedly remarkable effect of reducing intravesical pressure and is extremely useful for the prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence.
  • the present invention uses the following phenoxyacetic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof in combination with a Q! 1 -AR blocker to produce an excellent frequent decrease in bladder pressure. It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating urine or urinary incontinence.
  • Phenoxyacetic acid derivative represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a frequent urination or a i-AR blocker used in combination A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of urinary incontinence;
  • the compound represented by the general formula (I) is (1) —2— [4— [2— [[(IS, 2R) —2—hydroxy— 2— (4-hydroxyphenyl) 1-methylethyl] amino] ethyl] 1,2,5-dimethylphenoxy] ethyl acetate, the pharmaceutical composition according to (1) above;
  • the present invention will be described in detail in the following rat anesthetized rat intravesical pressure test:
  • the combined administration of the compound represented by the general formula (I) and the ⁇ ⁇ -AR blocker exerted a remarkable intravesical pressure lowering effect as compared with the single agent administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an excellent bladder relaxing action, increases the bladder capacity, and increases the amount of urine stored. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is extremely useful as a preventive or therapeutic agent for frequent urination or urinary incontinence.
  • the pharmaceutical composition of the present invention significantly reduces intravesical pressure, and is optimal for the prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence.
  • frequent urination or urinary incontinence include neural urinary frequency, nocturia, frequent urinary incontinence due to prostatic hypertrophy, idiopathic urinary incontinence, urinary incontinence, etc.
  • the pharmaceutical composition used in combination in the present invention can exert a very powerful effect, it is effective for patients who are not effective with a single agent, patients who want to reduce the dose of the drug used for the disease, etc. Can be expected to be an effective therapeutic agent.
  • the lower alkoxy group means methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, etc. And linear and branched alkoxy groups.
  • preferable compounds include, for example, (—) 1 2- [4— [2— [[(IS, 2R) —2—hydroxy— 2— (4— Hydroxyphenyl) 1-1-methylethyl] amino] ethyl] -1,5-dimethylphenoxy] ethyl acetate (Compound 1) and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Various methods for producing the compound represented by the general formula (I) are known, and can be produced by methods described in the literature (for example, see International Publication No. 00/02846).
  • the compound represented by the general formula (I) can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, propionic acid, Acid addition salts with sodium citrate, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, sodium salt, potassium salt, Examples thereof include inorganic base salts such as calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, pyridine, and lysine.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, for
  • the compound represented by the general formula (I) includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol, and crystal polymorphs thereof.
  • Examples of the 0! 1-AR blocker that can be used in combination with the compound represented by the general formula (I) include, for example, evening mucin, prazosin, terazosin, naphthovir, silodosin, etc. They can also be used as pharmacologically acceptable salts thereof. Preferable examples include musk mouth cin, silodosin and pharmacologically acceptable salts thereof. These drugs are expected to reduce the risk of side effects due to their high selectivity for ⁇ ⁇ -AR.
  • the present invention provides simultaneous administration as a single preparation, the same as separate preparations or
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a single dosage form as described above, including simultaneous administration by different administration routes, and administration forms separated by the same or different administration routes as separate preparations. And dosage forms that combine separate preparations.
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, etc. It is administered orally.
  • compositions are suitable excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, depending on the method used in pharmacology depending on the dosage form. It can be produced by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, etc., and dispensing according to conventional methods. Ma When other drugs are used in combination, they can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the dosage is the patient's body weight, age, sex, It is determined as appropriate depending on the degree of the disease and the effect of the ai-AR blocker used in combination, but for oral administration it is generally in the range of 1-1000 mg per day, and for parenteral administration, adult It is generally in the range of 0.01 mg / day to LOO mg per day, and can be appropriately administered in one or several divided doses.
  • the dosage of the above-mentioned 1-AR blocker used in combination with the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for each drug, administration route, disease symptom. It is determined as appropriate considering the weight, age, sex, etc. of the subject patient.
  • the daily active ingredient is approximately 25 to 150 mg for naphthopidyl, approximately 1 to 12 mg for prazosin hydrochloride, approximately 0.1 to 0.8 mg for musk mouth levern, and silodosin. 'Approximately 1 to 16 mg, and can be administered in a single dose or divided into several doses.
  • the combination pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with another urination disorder therapeutic agent or at a time as necessary.
  • Other dysuria drugs include, for example, anticholinergic drugs,] 3 2 adrenergic receptor agonists, estrogen preparations, central nervous system drugs (selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin / norepinephrine reuptake inhibitors, etc.), Neurokinin receptor antagonist, force rheumatic channel opener, vanilloid receptor agonist, vasopressin 2 receptor agonist, GABA receptor agonist, serotonin receptor antagonist, dopamine receptor agonist, antiallergic agent, nonsteroidal anti-inflammatory analgesic, Examples include NO synthesis inhibitors.
  • Example 1 The contents of the present invention will be described in more detail in the following examples, but the present invention is not limited to the contents.
  • Example 1 The contents of the present invention will be described in more detail in the following examples, but the present invention is not limited to the contents.
  • Fig. 1 shows the intravesical pressure-reducing action of each drug in anesthetized rats.
  • the bar graph shows data from the left for tamsulosin hydrochloride alone, compound 1 alone, and mus mucin in the evening.
  • the vertical axis shows the bladder pressure lowering effect as a percentage of the maximum lowering effect by isoproterenol.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an ⁇ 1 -AR blocking agent exhibits an excellent action for reducing intravesical pressure. Therefore, the present invention can provide a prophylactic or therapeutic agent extremely useful for frequent urination or urinary incontinence.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、頻尿または尿失禁の予防または治療に有用な、一般式(I)(式中のR1は水酸基または低級アルコキシ基である)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を、α1アドレナリン受容体遮断薬と組み合わせて使用する医薬組成物に関するものである。

Description

明細書 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物 技術分野
本発明は、 頻尿または尿失禁の予防または治療に有用な医薬組成物に関する ものである。
更に詳しく述べれば、 本発明は、 一般式
Figure imgf000002_0001
(式中の R1は水酸基または低級アルコキシ基である） で表されるフエノキシ酢 酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、 アドレナリン受容体（以下、
Q! l -AR) 遮断薬とを組み合わせて使用する、 頻尿または尿失禁の予防または治 療用の医薬組成物に関するものである。 背景技術
近年、 高齢化が進み、 排尿における QOLに対する関心が高まるのに伴い、 頻 尿、 尿失禁等の下部尿路症状を訴える人が増加している。 下部尿路症状を来す 疾患は、 非常に多岐にわたるが、 頻尿、 尿失禁を主訴として医療機関を受診す る高齢者が多い。 現在、 頻尿、 尿失禁の治療は、 排尿習慣をつける時間排尿、 骨盤底筋体操、 もしくは患者教育等による行動療法と、 薬物療法との併用が一 般的である。 しかし、 薬物療法の中心となる抗コリン剤は、 ロ渴、 便秘、 排出 障害、 中枢神経症状等の副作用が危惧され、 治療を継続できなかったり、 治療 効果が不十分な場合がある （Scope、 フアルマシア株式会社、 2003年、 第 42 巻、 第 1号、 p . 14 - 15)。
—方、 優れた] S 3アドレナリン受容体 （以下、 /3 3 -AR) 刺激作用を有する本 発明の前記一般式 （I) で表されるフエノキシ酢酸誘導体を含む一連の化合物お よびそれらの薬理学的に許容される塩が開発され、 膀胱排尿筋を弛緩させて膀 胱容量を増加させ蓄尿量を増加させる作用を発揮することによる、 頻尿、 尿失 禁等の新しい予防または治療薬が提案されている（国際公開 00/02846号公報)。 また、 前立腺、 尿道等の平滑筋には主として α -ARが分布し、 また、 前立腺 肥大'により ひ 1 -ARが増加するが、 1 -AR遮断薬は、 a 1 -AR遮断作用により 尿道平滑筋を弛緩させるため、 尿道抵抗を改善することが知られている。 例え ば、シロドシンでは、前立腺肥大を伴う排尿困難症（例えば、国際公開 99 / 15202 号公報)、 夕ムス口シンでは、 前立腺肥大を伴う排尿困難症 （特公昭 62 - 52742 公報） の他、 下部尿路の機能的閉塞に伴う排尿障害 （特開 2001 - 288115号公 報)、 神経因性膀胱に伴う排出障害 （国際公開 00/00187公報)、 ゥラピジルで は、 神経因性膀胱に伴う排尿障害 （医薬ジャーナル、 医薬ジャーナル社、 1997 年、 第 33巻、 S- 1号、 p . 193 - 197) に対する有用性について、 それぞれ報告 されている。 しかしながら、 以上の文献等には、 これらの Q! l -AR遮断薬が、 膀 胱内圧を低下させる作用については全く報告されておらず、 本発明の前記一般 式 （I) で表される化合物と組み合せて使用することによる特段の有用性も全く 示唆されていない。
βァドレナリン受容体刺激薬とひアドレナリン受容体遮断薬の併用について は、 例えば、 国際公開 02 / 069906に、 泌尿生殖器の疼痛、 炎症等への使用が記 載されているが、 頻尿、 尿失禁に関する記載はなく、 これらの症状に対して、 i3 3 -AR刺激作用を有する本発明の前記一般式 （I) で表される化合物と a. l -AR 遮断薬との組合せが顕著な効果を奏することを示唆する記載も全くない。
以上のように、 上記文献には、 /3 3 -AR刺激作用を有する前記一般式 （I) で 表される化合物と ο -AR遮断薬との組み合わせが、膀胱内圧を顕著に低下させ、 頻尿または尿失禁の予防または治療に非常に有用であることは、 何らの記載も 示唆もない。
このような状況において、 今後さらに高齢化が進むにつれ、 患者数とともに 重症例も増加することが予想されるため、 頻尿や尿失禁に対する新規な予防ま たは治療方法についての提案が、 ますます強く嘱望されている。 発明の開示
本発明者らは、 頻尿や尿失禁に対する新規な予防または治療方法につき鋭意 研究した結果、 前記一般式 （I) で表される化合物と、 Q! l -AR遮断薬との組合 わせが、 予想外に顕著な膀胱内圧低下作用を発揮し、 頻尿または尿失禁の予防 または治療に極めて有用であるという知見を得、 本発明を成すに至った。
本発明は、 下記のフエノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩 と Q! 1 -AR遮断薬とを組み合わせて使用することにより、優れた膀胱内圧低下作 用を発揮する、 優れた頻尿または尿失禁の予防または治療用の医薬組成物を提 供するものである。
すなわち本発明は、
( 1) 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中の R1は水酸基または低級アルコキシ基である） で表されるフエノキシ酢 酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、 a i-AR遮断薬とを組み合わせ て使用する頻尿または尿失禁の予防または治療用の医薬組成物；
(2) 前記一般式（I) で表される化合物が、 （一） —2— [4— [2— [ [ (IS, 2R) —2—ヒドロキシ— 2— （4ーヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル] ァミノ] ェチル] 一 2, 5—ジメチルフエノキシ] 酢酸ェチルである、 前記 （1) 記載の医 薬組成物；
(3) Q! l -AR遮断薬が、 夕ムス口シン、 シロドシンおよびそれらの薬理学的に 許容される塩から選択される化合物である、 前記 （1) または （2) 記載の医薬 組成物；等に関するものである。
本発明を詳細に述べれば、 下記の麻酔下ラット膀胱内圧試験において、 前記 一般式 （I) で表される化合物と α ΐ-AR遮断薬の併用投与は、 単剤投与に比し て顕著な旁胱内圧低下作用を発揮した。 このように、 本発明の医薬組成物は、 優れた膀胱弛緩作用を発揮し、 膀胱容量を増加させ、 蓄尿量を増加させること ができる。 それ故、 本発明の医薬組成物は、 頻尿または尿失禁の予防または治 療剤として極めて有用である。
本発明の医薬組成物は、 膀胱内圧を顕著に低下させるため、 頻尿または尿失 禁の予防または治療に最適である。 具体的には、 頻尿または尿失禁としては、 例えば、 神経性頻尿症、 夜間頻尿症、 前立腺肥大などにおける頻尿症もしくは 尿失禁、 特発性頻尿症もしくは尿失禁等のほか、 神経因性膀光機能障害、 不安 '定膀胱、 膀胱痙攣、 慢性または急性膀胱炎、 慢性または急性前立腺炎等に伴う 頻尿や尿失禁が挙げられる。
本発明で組み合わせて使用する医薬組成物は、 極めて強力な効果を発揮する ことができるため、 単剤では効果が不十分な患者や、 当該疾患に使用する薬剤 の減量を望む患者等に対しても、 有効な治療剤となることが期待できる。
本発明において、 低級アルコキシ基とはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、 イソペンチル基、へキシル基等炭素数 1〜6の直鎖状および分枝状のアルコキシ 基をいう。
前記一般式 （I ) で表される化合物において、 好ましい化合物としては、 例 えば、 （―） 一 2— [4— [2— [ [ (IS, 2R) —2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロ キシフエニル） 一 1ーメチルェチル] ァミノ] エヂル] 一 2， 5—ジメチルフエノ キシ]酢酸ェチル (化合物 1)およびその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 前記一般式 （I) で表される化合物の製法は種々知られており、 文献記載の方 法等により製造することができる （例えば、 国際公開 00/02846号公報参照）。 前記一般式 （I) で表される化合物は、 常法により、 その薬理学的に許容され る塩とすることができる。 このような塩としては、 例えば、塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メ タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイ ン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との 酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩等の無機塩基塩、 トリエ チルァミン、 ピぺリジン、 モルホリン、 ピリジン、 リジン等の有機塩基との塩 を挙げることができる。
前記一般式 (I) で表される化合物には、 水和物やエタノール等の医薬品とし て許容される溶媒との溶媒和物やそれらの結晶多形も含まれる。
また、 前記一般式 （I) で表される化合物と組み合わせて使用できる 0! 1 -AR 遮断薬としては、 例えば、 夕ムス口シン、 プラゾシン、 テラゾシン、 ナフトビ ジル、 シロドシン等を挙げることができ、 それらの薬理学的に許容される塩と して使用することもできる。 好ましくは、 夕ムス口シン、 シロドシンおよびそ れらの薬理学的に許容される塩を挙げることができる。 これらの薬剤について は、 α ΐ -ARに選択性が高いため、 副作用発現のリスクが低減されることが期待 される。
前記一般式 （I) で表される化合物と上記 Q! l -AR遮断薬とを組み合わせて使 用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同 一又は異なる投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異な る投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 本発明の医 薬組成物とは、 上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わ せた投与形態を含む。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤 等を挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合ま たは希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 ま た、 他の薬剤を組み合わせて使用する場合は、 それぞれの活性成分を同時に或 いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
前記一般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を上記' ひ 1-AR遮断薬と組み合わせて使用する場合の投与量は、 患者の体重、 年齢、 性 別、 疾患の程度、 組み合わせて使用される a i -AR遮断薬の効果等により適宜決 定されるが、 経口投与の場合成人 1日当たり概ね 1〜1000 mgの範囲で、 非経 口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0 . 01 mg〜； LOO mgの範囲であり、 一回 または数回に分けて適宜投与することができる。
前記一般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と組み 合わせて使用される上記ひ 1-AR遮断薬の投与量は、 薬剤ごとに、 投与ルート、 疾患の症状、 対象患者の体重、 年齢、 性別等を考慮して適宜決定される。 例え ば、 通常経口投与の場合成人 1日当たり有効成分は、 ナフトピジルで概ね 25〜 150 mg, 塩酸プラゾシンで概ね 1〜12 mg、 塩酸夕ムス口シンで概ね 0 . 1〜0 . 8 mg、 シロドシンで'概ね 1〜16 mgであり、 一回または数回に分けて適宜投与す ることができる。
なお、 本発明の組合せ医薬組成物は、 必要に応じて、 更に他の排尿障害治療 薬と同時にまたは時間をおいて併用してもよい。 他の排尿障害治療薬としては、 例えば、 抗コリン薬、 ]3 2アドレナリン受容体ァゴニスト、 エストロゲン製剤、 中枢神経作用薬 （選択的セロトニン再取り込み阻害薬、 セロトニン ·ノルェピ ネフリン再取り込み阻害薬等)、 ニューロキニン受容体アンタゴニスト、 力リウ ムチャネルオープナー、 バニロイド受容体ァゴニスト、 バソプレツシン 2受容 体ァゴニスト、 GABA受容体ァゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、ドー パミン受容体ァゴニスト、 抗アレルギー薬、 非ステロイド性消炎鎮痛薬、 NO合 成阻害薬などが挙げられる。 実施例
本発明の内容を以下の実施例でさらに詳細に説明するが、 本発明はその内容 に限定されるものではない。 実施例 1
麻酔下ラット膀胱内圧試験
雄性ラットをウレタン麻酔し、 気管、 大腿静脈力二ュ一レを挿入した。 腹部 を正中切開し、 両側尿管を結紮し、 結紮部の中枢端を切開した。 尿道結紮後、 膀胱頂部より力ニューレを挿入し、 三方活栓を介し加温した生理食塩液を膀胱 内圧が約 10 cmH20となるように注入した。 膀胱力ニューレの他端に圧トラン スデユーザーを接続し、 膀胱内圧を測定した。 大腿静脈力ニューレより塩酸ミ ドドリン 3 mg/kgを投与した。 塩酸ミドドリン投与 10分後、 塩酸夕ムス口シ ン （5 μ9/Κ9 ι iv) または化合物 1 (10 g/kg , iv) を静脈内投与し、 単独 投与による膀胱内圧低下作用を検討した。 次に、 塩酸夕ムス口シン （5 g/kg , iv) を投与した標本に、 投与 15分後に化合物 1 (10 g/kg , iv) を静脈内投 与し、 併用効果を検討した。 最後にイソプロテレノールを 10 g/kg静脈内投 与し、 その最大低下作用を 100るとした。 その結果、 図 1に示したとおり、 ラッ ト膀胱内圧低下作用は、 塩酸夕ムス口シン単独、 化合物 1単独、 塩酸夕ムス口 シンと化合物 1併用で、 それぞれ 26る、 37る、 74 であった。. 図面の簡単な説明
図 1は、麻酔下ラットにおける各薬物の膀胱内圧低下作用を示す。棒グラフは、 左から塩酸タムスロシン単独、 化合物 1単独、 塩酸夕ムス口シンと化合物 1併用 のデータを示す。 縦軸は、 膀胱内圧低下作用を、 イソプロテレノールによる最 大低下作用に対する百分率で示す。
産業上の利用可能性
前記一般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 α 1 -AR遮断薬とを組み合わせて使用する医薬組成物は、 優れた膀胱内圧低下作用 を発揮する。 それ故、 本発明により、 頻尿または尿失禁に極めて有用な予防ま たは治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲 一般式
Figure imgf000009_0001
(式中の R1は水酸基または低級アルコキシ基である） で表される化合物または その薬理学的に許容される塩を、 Q! iアドレナリン受容体遮断薬と組み合わせて 使用する、 頻尿または尿失禁の予防または治療用の医薬組成物。
2. —般式 （I) で表される化合物が、 （一)' _ 2— [4一 [2— [ [ (1S， 2R) 一 2 —ヒドロキシ— 2— （4—ヒドロキシフエニル） _ 1—メチルェチル] ァミノ] ェ チル] _ 2， 5—ジメチルフエノキシ] 酢酸ェチルである、 請求項 1記載の医薬 組成物。
3. α ΐアドレナリン受容体遮断薬が、 夕ムス口シン、 シロドシンおよびそれら の薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、 請求項 1または 2記 載の医薬組成物。
PCT/JP2004/004000 2004-03-24 2004-03-24 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物 WO2005092321A1 (ja)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2004/004000 WO2005092321A1 (ja) 2004-03-24 2004-03-24 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
PCT/JP2005/004825 WO2005089742A1 (ja) 2004-03-24 2005-03-17 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
ES05721012T ES2331369T3 (es) 2004-03-24 2005-03-17 Medicina para prevencion o tratamiento de miccion frecuente o incontinencia urinaria.
DK05721012.2T DK1728508T3 (da) 2004-03-24 2005-03-17 Farmaceutisk produkt til forebyggelse eller behandling af hyppig vandladning eller inkontinens
AT05721012T ATE442137T1 (de) 2004-03-24 2005-03-17 Medikament zur prävention oder behandlung von häufigem harndrang oder harninkontinenz
PL05721012T PL1728508T3 (pl) 2004-03-24 2005-03-17 Lek użyteczny do zapobiegania lub leczenia częstomoczu lub nietrzymania moczu
PT05721012T PT1728508E (pt) 2004-03-24 2005-03-17 Medicamento para prevenção ou tratamento de micção frequente ou incontinência urinária
US10/599,203 US20080242674A1 (en) 2004-03-24 2005-03-17 Medicine For Prevention or Treatment of Frequent Urination or Urinary Incontinence
SI200530851T SI1728508T1 (sl) 2004-03-24 2005-03-17 Zdravilo za preprečevanje ali zdravljenje pogostega uriniranja ali urinske inkontinence
EP05721012A EP1728508B1 (en) 2004-03-24 2005-03-17 Medicine for prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence
CA002559646A CA2559646A1 (en) 2004-03-24 2005-03-17 Medicine for prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence
JP2006511224A JP4808613B2 (ja) 2004-03-24 2005-03-17 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
DE602005016534T DE602005016534D1 (de) 2004-03-24 2005-03-17 Medikament zur prävention oder behandlung von häufigem harndrang oder harninkontinenz
CY20091101275T CY1109546T1 (el) 2004-03-24 2009-12-04 Φαρμακο για την προληψη η θεραπεια της συχνουριας η της ουρικης ακρατειας

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2004/004000 WO2005092321A1 (ja) 2004-03-24 2004-03-24 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005092321A1 true WO2005092321A1 (ja) 2005-10-06

Family

ID=34993428

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/004000 WO2005092321A1 (ja) 2004-03-24 2004-03-24 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
PCT/JP2005/004825 WO2005089742A1 (ja) 2004-03-24 2005-03-17 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/004825 WO2005089742A1 (ja) 2004-03-24 2005-03-17 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080242674A1 (ja)
EP (1) EP1728508B1 (ja)
AT (1) ATE442137T1 (ja)
CA (1) CA2559646A1 (ja)
CY (1) CY1109546T1 (ja)
DE (1) DE602005016534D1 (ja)
DK (1) DK1728508T3 (ja)
ES (1) ES2331369T3 (ja)
PL (1) PL1728508T3 (ja)
PT (1) PT1728508E (ja)
SI (1) SI1728508T1 (ja)
WO (2) WO2005092321A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1769792A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
FR2895259B1 (fr) * 2005-12-22 2008-02-22 Urosphere Sas Methodes de traitement des incontinences urinaires
WO2008106125A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of silodosin as alpha la-adrenoceptor antagonists
US20100210668A1 (en) * 2007-10-02 2010-08-19 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Composition and method for treatment or prevention of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms
US20110262566A1 (en) * 2008-11-07 2011-10-27 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel useful therapeutic agent for lower urinary tract symptom
JP5426801B2 (ja) * 2011-08-25 2014-02-26 キッセイ薬品工業株式会社 低活動膀胱の予防または治療用医薬組成物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP2001114679A (ja) * 1999-08-09 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
JP2001288115A (ja) * 2001-02-07 2001-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
WO2002069906A2 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
JP2003055261A (ja) * 2001-08-08 2003-02-26 Pfizer Prod Inc 製剤組合せ

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6426517A (en) * 1987-07-21 1989-01-27 Sankyo Co Remedy for dysuria
SE504276C2 (sv) * 1993-12-30 1996-12-23 Siko Medical Ab Ventil avsedd att placeras i urinröret
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6410554B1 (en) * 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
JP4132020B2 (ja) * 2001-03-12 2008-08-13 キッセイ薬品工業株式会社 フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法
HUP0401694A3 (en) * 2001-09-13 2008-03-28 Kissei Pharmaceutical Crystal forms of a hydrochloride salt of a hydroxynorephedrine derivative, pharmaceutical compositions comprising thereof and use
AU2004285289A1 (en) 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, containing a beta-3-adrenoceptor agonist and an alpha antagonist and/or a 5-alpha-reductase inhibitor
CA2557758C (en) * 2004-03-05 2013-09-10 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of overactive bladder accompanying nervous disorder

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP2001114679A (ja) * 1999-08-09 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
JP2001288115A (ja) * 2001-02-07 2001-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
WO2002069906A2 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
JP2003055261A (ja) * 2001-08-08 2003-02-26 Pfizer Prod Inc 製剤組合せ

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005016534D1 (de) 2009-10-22
PT1728508E (pt) 2009-10-20
EP1728508A1 (en) 2006-12-06
ES2331369T3 (es) 2009-12-30
CY1109546T1 (el) 2014-08-13
EP1728508B1 (en) 2009-09-09
EP1728508A4 (en) 2008-02-13
DK1728508T3 (da) 2010-01-25
WO2005089742A8 (ja) 2005-11-03
US20080242674A1 (en) 2008-10-02
PL1728508T3 (pl) 2010-02-26
CA2559646A1 (en) 2005-09-29
SI1728508T1 (sl) 2010-01-29
WO2005089742A1 (ja) 2005-09-29
ATE442137T1 (de) 2009-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050148632A1 (en) Therapeutic agent for intestinal diseases and visceral pain
EP1728508B1 (en) Medicine for prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence
WO2003006019A1 (fr) Composition medicinale destinee au traitement de la cystite interstitielle
EP1557166A1 (en) Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
JP2012507484A (ja) αアドレナリン受容体拮抗薬と抗ムスカリン薬の併用
EP1724257B1 (en) Medicinal composition for prevention or treatment of overactive bladder accompanying nervous disorder
US20080027072A1 (en) Potentiation of MC4 receptor activity
JP2603566B2 (ja) 尿失禁治療剤
US20100137399A1 (en) Preventive and/or therapeutic agent for urine collection disorder accompanying lower urinary tract obstruction
JP5313686B2 (ja) 失禁治療方法
EP2172201A1 (en) Pharmaceutical composition for amelioration of lower urinary tract symptom associated with prostatomegaly
JP4808613B2 (ja) 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
US20040142929A1 (en) Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
WO2006051797A1 (ja) 間質性膀胱炎の治療薬
WO2005000356A1 (ja) 尿路疾患治療剤
KR20020012314A (ko) 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제
KR102676631B1 (ko) 과민성 방광의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TW200409632A (en) Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
DK2810936T3 (en) Hitherto-unknown acetic acid ester compound or salt thereof
US6864262B2 (en) 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof
CN102869645A (zh) 用于治疗肠易激综合征的方法和组合物
AU2014271739B2 (en) Novel fluorinated benzilic acid ester compound, and salt thereof
WO2005055999A1 (ja) 抗コリン作用剤
JP2005200303A (ja) 尿失禁治療薬
US20090036496A1 (en) Treatment of Stress Urinary Incontinence and Mixed Urinary Incontinence

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase