WO2005055999A1 - 抗コリン作用剤 - Google Patents

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bladder
anticholinergic
pharmaceutically acceptable
obstructive pulmonary
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Yutaka Kimura
Masami Tsuda
Akio Nakamura
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a compound represented by the following chemical formula [1R] (4-ethylamino-1,1 dimethyl-2-butyn-1-yl)-(R) -2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-
  • the present invention relates to an anticholinergic agent containing acetic acid (hereinafter, referred to as "compound [1R]”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • anticholinergic drugs include chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (Journal of Asthma, 34 (5), p. 357-368 (1997)), reversible obstructive pulmonary disease (ROPD), and gallstone disease. Or colic due to bowel disease (European Journal of Medical Research, 3, p. 475-479 (1998); Bailliere's Clinical Gastroenterology, 13 (3), p. 461-471 (1999)) It is known.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ROPD reversible obstructive pulmonary disease
  • compound [2] As part of the safety evaluation of compound [2], which is being developed as a therapeutic agent for pollakiuria in urinary incontinence, compound [2] is represented by the following chemical formula [2R] which is an optically active form of compound [2] ( 4-ethylamino-1,1, dimethyl-2-butyne-1-yl)-(R) -2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate (hereinafter referred to as “compound [2R]”) 4) and (4-S-ethylamino-1,1 dimethyl-2-butynyl) represented by the chemical formula [2S] (S) -2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl acetate (hereinafter referred to as “compound”).
  • compound [2R] 4-ethylamino-1,1, dimethyl-2-butyne-1-yl)-(R) -2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 6-69996
  • Non-patent document 1 General Pharmacology, 29 (5), p. 771-778 (1997)
  • Non-patent document 2 The Journal of Toxicological Sciences, 22, 3 ⁇ 4upplement t I, p. 15-25 (1997)
  • An object of the present invention is to find a novel anticholinergic agent which has mainly reduced the side effects often seen in anticholinergic agents which are also conventionally used, and have found neuropathic bladder, bladder spasm, neurocystitis Long-term treatment for urinary bladder disorders such as urinary frequency or various types of urinary incontinence due to enuresis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), reversible obstructive pulmonary disease (ROPD), or colic due to cholelithiasis or bowel disease And to provide a safe and therapeutic agent.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ROPD reversible obstructive pulmonary disease
  • colic due to cholelithiasis or bowel disease
  • the present invention includes, for example, an anticholinergic agent containing the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “the anticholinergic agent of the present invention”) as an active ingredient. it can.
  • the anticholinergic agent of the present invention has a weaker salivary secretion inhibitory effect, which is one of the side effects related to the anticholinergic effect, as compared with the bladder contraction inhibitory effect which has not only a bladder contraction inhibitory effect. , And can be mentioned.
  • Anticholinergic agents '' include, for example, bladder abnormalities such as urinary frequency due to neurogenic bladder, bladder spasm, neurocystitis and enuresis, various urinary incontinence, chronic obstructive pulmonary disease (COPD ), Reversible obstructive pulmonary disease (ROPD) or a drug useful for the treatment of colic due to cholelithiasis or bowel disease.
  • bladder abnormalities such as urinary frequency due to neurogenic bladder, bladder spasm, neurocystitis and enuresis, various urinary incontinence, chronic obstructive pulmonary disease (COPD ), Reversible obstructive pulmonary disease (ROPD) or a drug useful for the treatment of colic due to cholelithiasis or bowel disease.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ROPD Reversible obstructive pulmonary disease
  • COPD Chronic obstructive pulmonary disease
  • ROPD Reversible obstructive pulmonary disease
  • the racemic compound [1] as a raw material for producing the compound [1R] can be produced, for example, according to the method described in JP-B-6-69996 or a method analogous thereto. Subsequently, the compound [1R] can be easily obtained from the compound [1] using a high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as “HPLC”) apparatus equipped with an optical isomer separation column.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Compound [2] can be produced, for example, according to the method described in JP-B-6-69996 or a method analogous thereto.
  • Compound [2R] can be easily obtained from compound [2] by an HPLC apparatus equipped with an optical isomer separation column.
  • the optically resolved compound [2R] is dissolved in a reaction solvent and reacted with promocyanide to obtain a corresponding propargyl bromide derivative represented by the following chemical formula [3] (hereinafter, referred to as “i-conjugated product [3]”). )
  • i-conjugated product [3] a corresponding propargyl bromide derivative represented by the following chemical formula [3] (hereinafter, referred to as “i-conjugated product [3]”).
  • the reaction solvent for this reaction those usually used for this type of reaction can be used.
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane can be exemplified.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent used, the reaction temperature, and the like, but usually 30 minutes to 48 hours is appropriate.
  • the amount of bromocyanide to be used is preferably 115-fold molar amount relative to compound [2R].
  • Compound [1R] can be produced by adding compound [3] synthesized in the above step to an aqueous ethylamine solution.
  • the reaction solvent include alcohols such as methanol and ethanol, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time depends on the solvent used and the reaction temperature. Normally 30 minutes to 48 hours is appropriate.
  • the amount of ethylamine used is preferably 1 to 100 times the molar amount of the compound [3].
  • the compound [1R] thus produced can be separated by a means known per se, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractional distillation, chromatography and the like. It can be refined.
  • compound [1R] is a compound exhibiting basicity, it can be used as a medicament in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method because it can be used as a medicament as a free base. .
  • the "salt" of compound [1R] includes pharmaceutically acceptable salts, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, and acetic acid, tartaric acid , Lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, conodic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid.
  • Preferred salts include the hydrochloride salt.
  • the compound [1R] is treated with an alcohol solution of hydrogen chloride or getyl ether solution, the ability to filter the precipitated crystals,
  • the solution can be obtained by concentrating the solution to precipitate crystals, and then collecting the crystals by filtration.
  • the anticholinergic agent of the present invention has an excellent anticholinergic effect as shown in the test examples described later. For example, it frequently occurs due to neurogenic bladder, bladder spasm, neurocystitis and enuresis. It is useful as a therapeutic agent for urinary or various urinary incontinence and other bladder disorders, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), reversible obstructive pulmonary disease (ROPD), or colic due to cholelithiasis or bowel disease.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ROPD reversible obstructive pulmonary disease
  • colic due to cholelithiasis or bowel disease.
  • the anticholinergic agent of the present invention has a weaker effect of inhibiting salivary secretion, which is a side effect, as compared with an effect of inhibiting bladder contraction, as shown in a test example in which the effects on carbachol-induced bladder contraction and salivary secretion are described later. It has excellent characteristics and is useful as a therapeutic agent for the above diseases requiring long-term administration.
  • the anticholinergic agent of the present invention is administered as a medicament, the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, in an amount of 0.1% It is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 99.5%, preferably 0.5% -90%.
  • the dose of the anticholinergic agent of the present invention is desirably adjusted in consideration of the patient's condition such as age, body weight, nature and degree of disease, and the administration route, but usually the compound [1R] is used for adults.
  • the amount of the active ingredient of a pharmaceutically acceptable salt thereof in the case of oral administration is in the range of 0.1 mg to 100 mgZ adult, preferably 0.1 mg to 50 mgZ adult per day. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. Usually, it can be administered once or several times a day.
  • the daily dose is in the range of 0.001 to 10 mg Z adult, preferably in the range of 0.001 to 13 mg / adult. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. Usually, it can be administered once or several times a day.
  • Oral administration is based on solid or liquid dosage units, such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets and other forms. Can be done.
  • the powder is prepared by adjusting the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an appropriate fineness.
  • Manufactured Powders may be obtained by forming the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof into a suitable fine powder, and then squeezing the pharmaceutical carrier, such as edible carbohydrates such as starch and mannitol, and the like. It is manufactured by mixing with If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersants, coloring agents, flavors and the like may be mixed.
  • Capsules are manufactured by first filling powdered powders, powders, or granules as described in the section on powders as described above into a capsule shell such as a gelatin capsule. Is done. Lubricants and superplasticizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene dalicol are mixed with the powdered state, and then the filling operation is performed. You can also. Capsules with disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, calcium carbonate, and sodium carbonate can be used to make capsules.
  • Lubricants and superplasticizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene dalicol are mixed with the powdered state, and then the filling operation is performed. You can also. Cap
  • a fine powder of the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is suspended and dispersed in a vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and this is wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule. .
  • Tablets are made by adding an excipient, forming a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the appropriately powdered material is mixed with the abovementioned diluents and bases, if necessary with binders (for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, Polyvinyl alcohol), a dissolution retarder (for example, paraffin), a resorbent (for example, a quaternary salt) and an adsorbent (for example, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate) can be used in combination.
  • binders for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, Polyvinyl alcohol
  • a dissolution retarder for example, paraffin
  • a resorbent for example, a quaternary salt
  • an adsorbent for example, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate
  • the powder mixture can first be moistened with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and ground to form granules.
  • a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution
  • the granules thus produced are used as lubricants with stearic acid, stearates, talc, mineral oil or mineral oil. By adding the other, it can be prevented that they adhere to each other.
  • the lubricated mixture is tableted in the next step.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film or coated with sugar.
  • the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by mixing the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a fluid inert carrier which does not undergo the step of granulating slag as described above, and then directly compressing the mixture.
  • a fluid inert carrier which does not undergo the step of granulating slag as described above, and then directly compressing the mixture.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of shellac sealing coatings, coatings of sugar or polymeric materials, and polish coatings made of wax may also be used.
  • Other oral dosage forms such as solutions, syrups and elixirs can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • a syrup is produced by dissolving the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a suitable flavor aqueous solution, and an elixir is produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, peppermint oil, saccharin
  • flavoring agents eg, peppermint oil, saccharin
  • other additives as needed Can be.
  • dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated.
  • the formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or embedding in a polymer 'wax or the like.
  • injections, suppositories and the like can be used. This can be done by using a liquid dosage unit form for subcutaneous or intramuscular injection, for example, in the form of a solution or suspension. These include suspending or dissolving a fixed amount of the compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose of injection, such as an aqueous or oily medium, and then suspending the solution. It is manufactured by sterilizing a suspension or solution. Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives, emulsifiers and the like can be used in combination.
  • compound [1R] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a low-melting, water-soluble or insoluble solid such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fat (for example, Vitebsol Z (registered trademark)). ), Higher esters (eg, myristyles palmitate) And suppositories dissolved or suspended in a mixture thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is a low-melting, water-soluble or insoluble solid such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fat (for example, Vitebsol Z (registered trademark)).
  • Higher esters eg, myristyles palmitate
  • suppositories dissolved or suspended in a mixture thereof.
  • HPLC device Liquid sending unit: LC-8A (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • Optical isomer separation column CHIRALCEL® OF
  • UV-visible spectrometer detection wavelength 254nm
  • the first eluting compound (the compound A) and the later eluted compound (the compound B) Separately, the solution was concentrated under reduced pressure at 40 ° C, converted into a hydrochloride by a conventional method, and further isolated by recrystallization with ethanol.
  • the yield, elemental analysis, specific rotation [ ⁇ ], and optical purity of such hydrochloride are
  • the absolute configurations of compounds ⁇ and ⁇ can be determined by deriving a compound (a-cyclohexyl-a-dalicholate) whose absolute configuration is known, and by using the specific rotation described in the literature and the specific rotation of the compound obtained by induction. (See [Chem. 8] described later).
  • compound A is compound [2S] and compound B is compound [2R].
  • step 3 100 ml of a 70% aqueous solution of ethylethylamine was stirred under ice cooling, and in step 3, a solution of 6.9 g of the colorless oil obtained in 30 ml of methanol was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ether, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.25 g of an oil.
  • the colorless oil was dissolved in 60 ml of anhydrous ether, and the solution was converted into a hydrochloride using 17 ml of a 1M HC1 ether solution under ice-cooling. The crystals were collected by filtration, washed with ether, and dried with air.
  • test example 3 shows test data of oxiptin hydrochloride which is a typical anticholinergic drug as a control drug.
  • Test Example 1 Inhibitory effect of carbachol on contractile response of isolated rat detrusor muscle
  • a T-tube is connected to the other end of the force-Yure, one is connected to a transducer for measuring intravesical pressure (TP-200T, manufactured by Nihon Kohden), and the other is connected to an infusion pump (STC-521, manufactured by Terumo Corporation).
  • TP-200T manufactured by Nihon Kohden
  • STC-521 manufactured by Terumo Corporation
  • test drug was dissolved in physiological saline to give a dose volume of 1 mlZkg, and was administered cumulatively from low doses (0.1, 0.3, 1, 3, 10 mgZkg) at approximately 15 minute intervals.
  • the inhibitory rate of the test drug relative to the value before administration was determined for each dose, and the ID value (30% inhibitory dose) of the amplitude suppression effect was determined by the least squares method.
  • a physiological saline solution of a bladder contraction threshold amount or less (0.2-0.3 ml) was injected into the bladder.
  • a cotton ball was inserted into the oral cavity to measure the amount of saliva secreted.
  • bladder contraction pressure and salivary secretion were measured by intravenous administration of carbachol (10 g).
  • levulinol (10 / zg) was again intravenously administered, and the same operation was repeated, and the respective inhibition rates were determined from the difference before and after the administration of the test drug. Since the bladder contraction pressure reached the maximum immediately after administration, the maximum value was set within 1 minute.
  • the amount of salivary secretion was obtained by reducing the wet weight and the weight of the cotton ball after insertion into the oral cavity for 5 minutes.
  • salivary secretion was strongly suppressed by bladder contraction.
  • the compound [1] and the conjugated product [1R] strongly suppressed bladder contraction from salivary secretion, and had an action of g.
  • the mixed powder in this ratio is tablet-formed by an ordinary method to give an internal tablet.
  • the anticholinergic agent of the present invention has an excellent feature that the effect of suppressing salivary secretion, which is a side effect, is weaker than the effect of suppressing bladder contraction. That is, bladder abnormalities such as neuropathic bladder, bladder spasm, neuritic cystitis and enuresis or various urinary incontinence requiring long-term administration, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma It is useful as a remedy for reversible obstructive pulmonary disease (ROPD) or colic due to cholelithiasis or bowel disease.
  • ROPD reversible obstructive pulmonary disease

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Abstract

　従来から用いられている抗コリン作用剤にしばしば見られる副作用を軽減した新規な抗コリン作用剤を見出し、神経因性膀胱、膀胱痙縮、神経性膀胱炎及び遺尿症などによる頻尿又は各種の尿失禁をはじめとする膀胱異常、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、可逆性閉塞性肺疾患（ＲＯＰＤ）又は胆石症や腸疾患による疝痛に対する長期投与可能で安全な治療剤を提供する。 　本発明としては、例えば、有効成分として、（４−エチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチン−１−イル）−（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート又はその医薬上許容される塩を含有する抗コリン作用剤である。  

Description

明 細 書
抗コリン作用剤
技術分野
[0001] 本発明は、次の化学式〔1R〕で表される化合物 (4ーェチルアミノー 1, 1 ジメチルー 2—ブチン— 1 ィル)― (R)—2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエ-ルアセテート (以下、「化合物〔1R〕」と!、う）又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗コリ ン作用剤に関するものである。
[化 1]
Figure imgf000002_0001
〔1 R〕 背景技術
[0002] 従来から、抗コリン作用剤は、頻尿，尿失禁治療における第一選択薬として使用さ れて ヽる (Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11 (1) , p. 17—31
(2001) )。しかしながら、ロ渴、散瞳、嗜眠状態、悪心、便秘、動悸、頻脈等の副 作用（Life Sciences, 64, p. 395— 401 (1999) )を伴い、しばしば問題となつ ている。これら副作用の軽減を図ることは、長期投与を必要とする治療において、抗 コリン作用剤の利用価値を高めるものである。
抗コリン作用剤は、上記のほか慢性閉塞性肺疾患 (COPD) (Journal of Asthm a, 34 (5) , p. 357-368 (1997) )、可逆性閉塞性肺疾患 (ROPD)、胆石症や 腸疾患による疝痛の治療剤（European Journal of Medical Research, 3, p. 475-479 (1998)； Bailliere' s Clinical Gastroenterology, 13 (3) , p. 461-471 (1999) )として有用であることが知られている。
[0003] 次の化学式〔2〕で表される（4ージェチルアミノー 1 , 1 ジメチルー 2—ブチン 1ーィル )—2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエ-ルアセテート（ラセミ体）（以下、「化合 物〔2〕」という）は、抗コリン作用を有し、頻尿やその他各種の尿失禁をはじめとする膀 胱異常の治療剤として有用であることが知られている。また、血漿中半減期が長く持 続性に優れ、毒性も非常に低いことが知られている（例えば、特許文献 1及び非特許 文献 1参照)。
[化 2]
Figure imgf000003_0001
[ 2〕
[0004] 次の化学式〔1〕で表される（4 ェチルアミノー 1 , 1 ジメチルー 2—ブチン 1 ィル) 2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエ-ルアセテート（ラセミ体）（以下、「化合物〔 1〕」と 、う）は、化合物〔2〕の主要な活性代謝物であることが知られて 、る（例えば、 非特許文献 1参照)。
[化 3]
Figure imgf000003_0002
[ 1 ]
[0005] また、化合物〔2〕と比較して、活性代謝物である化合物〔1〕は、より抗コリン作用が 強いことが知られている (例えば、非特許文献 1参照)。
頻尿'尿失禁治療剤として開発されている化合物〔2〕の安全性評価の一環として、 化合物〔2〕、化合物〔2〕の光学活性体である次の化学式〔2R〕で表される（4 -ジェチ ルァミノ— 1 , 1—ジメチル— 2—ブチン— 1 ィル)― (R)—2—シクロへキシル—2—ヒドロキ シー 2—フ ニルアセテート（以下、「化合物〔2R〕」と ヽぅ）及び化学式〔2S〕で表される (4—ジェチルァミノ— 1 , 1 ジメチルー 2—ブチン 1 ィル) （S)—2—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエ-ルアセテート（以下、「化合物〔2S〕」という）、並びに化合物〔 1〕、化合物〔1〕の光学活性体である化合物〔1R〕及び次の化学式〔1S〕で表される ( 4—ェチルァミノ— 1 , 1—ジメチル— 2—ブチン— 1 ィル) （S)—2—シクロへキシル—2— ヒドロキシー 2—フエニルアセテート（以下、「化合物〔1S〕」という）について、それぞれ の単回投与毒性試験が腹空内投与により行われ、評価されている (例えば、非特許 文献 2参照)。
[化 4]
Figure imgf000004_0001
し力しながら、これまでィ匕合物〔1〕の光学活性体である化合物〔1R〕の抗コリン作用 及び副作用の一つと考えられる唾液分泌抑制作用につ 、ては知られて ヽな 、。 特許文献 1：特公平 6— 69996号公報
非特許文献 1 : General Pharmacology, 29 (5) , p. 771-778 (1997) 非特許文献 2 : The Journal of Toxicological Sciences, 22, ¾upplemen t I, p. 15-25 (1997)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、主として従来力も用いられている抗コリン作用剤にしばしば見ら れる副作用を軽減した新規な抗コリン作用剤を見出し、神経因性膀胱、膀胱痙縮、 神経性膀胱炎及び遺尿症などによる頻尿又は各種の尿失禁をはじめとする膀胱異 常、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、可逆性閉塞性肺疾患 (ROPD)又は胆石症や腸 疾患による疝痛に対する長期投与可能で安全な治療剤を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、上記目的を達成しうる化合物を見出し、本 発明を完成するに至った。
本発明としては、例えば、有効成分として、化合物〔1R〕又はその医薬上許容され る塩を含有する抗コリン作用剤（以下、「本発明抗コリン作用剤」と 、う）を挙げることが できる。
本発明の特徴として、本発明抗コリン作用剤が、膀胱収縮抑制作用を有するだけ ではなぐ膀胱収縮抑制作用と比較して抗コリン作用に関連する副作用の一つであ る唾液分泌抑制作用が弱 、と 、う点を挙げることができる。
[0008] 本明細書において使用する用語の定義は、以下の通りである。
「抗コリン作用剤」とは、例えば、神経因性膀胱、膀胱痙縮、神経性膀胱炎及び遺 尿症などによる頻尿又は各種の尿失禁をはじめとする膀胱異常、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、可逆性閉塞性肺疾患 (ROPD)又は胆石症や腸疾患による疝痛の治療 に有用な薬剤をいう。
「慢性閉塞性肺疾患 (COPD)」とは、 1)慢性の不可逆性の気道閉塞がある、 2)慢 性気管支炎、肺気腫、気管支喘息のうち 2— 3疾患が混在して区別が困難である、 3 )典型的な上記 3疾患は除外するという 3条件に該当するものと定義され、気道の障 害や機能不全によって主として閉塞性の換気障害をきたし、そのために運動時の呼 吸困難を主症状とする疾患群をいう。
「可逆性閉塞性肺疾患 (ROPD)」としては、例えば、喘息等を挙げることができる。 発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、本発明抗コリン作用剤について詳述する。
本発明抗コリン剤の有効成分である化合物〔1R〕を製造する方法としては、例えば 、以下のプロセスを挙げることができる。
化合物〔1R〕を製造するための原料となるラセミ化合物〔1〕は、例えば、特公平 6— 6 9996号に記載の方法又はそれらに準じた方法にしたがって製造することができる。 続いて化合物〔1〕から、光学異性体分離カラムを装着した高速液体クロマトグラフィ 一（以下、「HPLC 」という）装置により、化合物〔1R〕を容易に取得することができる
[0010] また、他の化合物〔1R〕を製造する方法としては、例えば、（A)— (C)の工程を含有 する、ラセミ体である化合物〔2〕を出発原料とする方法を挙げることができる。
(A)ラセミ体である化合物〔2〕を HPLC装置により光学分割する工程
化合物〔2〕は、例えば、特公平 6-69996号に記載の方法又はそれらに準じた方 法にしたがって製造することができる。化合物〔2〕から、光学異性体分離カラムを装 着した HPLC装置により、化合物〔2R〕を容易に取得することができる。
(B)臭化プロパルギル化反応の工程
光学分割した化合物〔2R〕を反応溶媒に溶解し、プロモシアニドと反応させること〖こ よって、対応する次の化学式〔3〕で表されるプロパルギルブロミド誘導体 (以下、「ィ匕 合物〔3〕」という）を製造することができる。本反応の反応溶媒としては、この種の反応 に通常使用されるものを用いることができる。例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒等を挙げることができる。反応温度としては、—3 0°C— 100°Cで反応を行うことができる。
反応時間は、使用する溶媒、反応温度等によって異なるが、通常 30分一 48時間 が適当である。ブロモシアニドの使用量は、化合物〔2R〕に対して 1一 5倍モル量が 好ましい。
[化 5]
Figure imgf000006_0001
C 2 R] 〔3〕
(C)ェチルァミノ化反応の工程
化合物〔1R〕は、ェチルァミン水溶液中に、前記工程で合成した化合物〔3〕を加え ること〖こより製造することができる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール などのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度とし ては、 30°C— 100°Cで反応することができる。反応時間は、使用する溶媒、反応温 度等によって異なる力 通常 30分一 48時間が適当である。ェチルァミンの使用量は 、化合物〔3〕に対して 1一 100倍モル量が好ましい。
[化 6]
Figure imgf000007_0001
[0011] このようにして製造される化合物〔1R〕は、それ自体公知の手段、例えば、濃縮、液 性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、クロマトグラフィー等により分離精 製することができる。
化合物〔1R〕は、塩基性を示す化合物であるので、遊離の塩基のまま医薬として用 いることができる力 公知の方法により医薬上許容される塩の形にして医薬として用 いることがでさる。
化合物〔1R〕の「塩」としては、医薬上許容される塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リ ン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、及び酢酸、酒石酸、乳酸、クェン 酸、フマル酸、マレイン酸、コノヽク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の 有機酸の塩を挙げることができる。好ましい塩としては、塩酸塩を挙げることができる。 例えば、化合物〔1R〕の塩酸塩は、化合物〔1R〕を塩化水素のアルコール溶液又は ジェチルエーテル溶液で処理し、析出結晶をろ取する力、結晶が析出しない場合は
、溶液を濃縮して結晶を析出させた後、ろ取することにより得ることができる。
[0012] 本発明抗コリン作用剤は、後記する試験例に示すように優れた抗コリン作用を有し ており、例えば、神経因性膀胱、膀胱痙縮、神経性膀胱炎及び遺尿症などによる頻 尿又は各種の尿失禁をはじめとする膀胱異常、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、可逆 性閉塞性肺疾患 (ROPD)又は胆石症や腸疾患による疝痛の治療剤として有用であ る。 また、本発明抗コリン作用剤は、後記するカルバコール誘発膀胱収縮と唾液分泌 に対する作用をみる試験例に示すように、膀胱収縮抑制作用に比べて副作用である 唾液分泌抑制作用が弱 、と 、う既存の医薬品にはな!、優れた特徴を有し、長期投 与を必要とする上記疾患の治療剤として有用である。 本発明抗コリン剤を医薬として投与する場合、化合物〔1R〕又はその医薬上許容さ れる塩をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、 0. 1%— 99. 5%、好ましくは 0. 5%— 90%含有する医薬組成物として、人を含 む哺乳動物に投与される。
医薬上許容される担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投 与することが望ましい。医薬組成物は、経口的又は非経口的（例えば、注射、経直腸 等）に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろ んである。例えば、経口投与が好ましい。
本発明抗コリン剤の用量は、年齢、体重、疾病の性質、程度等の患者の状態、投 与経路を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して化合物〔1R 〕又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、 1日あたり、 0 . lmg— lOOmgZ成人の範囲、好ましくは、 0. lmg— 50mgZ成人の範囲である。 場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることも ある。通常、 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
静脈内投与の場合、 1日あたり、 0. 001— lOmgZ成人の範囲、好ましくは、 0. 00 1一 3mg/成人の範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ 以上の用量を必要とすることもある。通常、 1日 1回又は数回に分けて投与することが できる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カブ セル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によつ て行うことができる。
末剤は、化合物〔1R〕又はその医薬上許容される塩を適当な細力さにすることによ り製造される。散剤は、化合物〔1R〕又はその医薬上許容される塩を適当な細カゝさと 成し、次いで同様に細力べした医薬用担体、例えば、澱粉、マン-トールのような可 食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ、風味剤、保存剤 、分散剤、着色剤、香料その他のものを混ぜてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項 で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の 中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ 、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレンダリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともでき る。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ ルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナト リウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添カロ すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。 また、化合物〔1R〕又はその医薬上許容される塩の微粉末を植物油、ポリエチレン グリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで 軟カプセル剤とすることができる。
錠剤は、賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグイ匕し、次いで崩 壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。
粉末混合物の製造には、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混 合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニ ルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩)や 吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウム）を併用することができる 。粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース 溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とする ことができる。このように粉末を顆粒ィ匕するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得ら れる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作 られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルそ の他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化 された混合物を次 ヽで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖 衣を施すことができる。
また、化合物〔1R〕又はその医薬上許容される塩は、上述のように顆粒ィ匕ゃスラグ 化の工程を経ることなぐ流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠をしてもよ い。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の 被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。他の経口投与剤型、例えば 、溶液、シロップ、エリキシルもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量 単位形態にすることができる。シロップは、化合物〔1R〕又はその医薬上許容される 塩を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール 性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物〔1R〕又はその医薬上許容 される塩を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤 (例 えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール エステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン)その他もま た必要に応じ添加することができる。
必要であれば、経口投与のための用量単位処方は、マイクロカプセルィ匕してもよい 。該処方はまた被覆をしたり、高分子'ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用 時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
非経口投与として注射剤、坐剤等を用いることができる。皮下'筋肉又は静脈内注 射用とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を用いることによって 行うことができる。これらのものは、化合物〔1R〕又はその医薬上許容される塩の一定 量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸 濁し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液 を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、 乳化剤等を併用することもできる。
直腸投与は、化合物〔1R〕又はその医薬上許容される塩を低融点の、水に可溶又 は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、 ウイテブゾール Z登録商標）、高級エステル類 (例えば、パルミチン酸ミリスチルエス テル)及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤等を用いることによつ て行うことができる。 実施例
[0014] 以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明する 力 本発明はこれらのみに限定されるものではない。化合物の比旋光度は 20°Cで測 定した。なお、化合物〔1〕及び〔2〕は、例えば、特公平 6— 69996号に記載の方法又 はそれらに準じた方法にしたがって製造した。
[0015] 実施例 1
化合物〔1R〕一塩酸塩 工程 1
HPLCの手法による光学分割
化合物〔2〕 2. 4gを 50mlの溶媒（n キサン： 2—プロパノール = 100： 1)に溶解し 、下記光学分割条件で分離精製した。
[光学分割条件]
HPLC 装置： 送液ユニット: LC-8A (島津製作所社製）
検出器: SPD-6AV (島津製作所社製）
光学異性体分離カラム: CHIRALCEL (登録商標） OF
< lcm φ x25cm> 2本（ダイセル化学社製）
< lcm φ x5cm> 1本（ダイセル化学社製）
カラム温度 ：室温
移動相： n キサン Z 2—プロパノール = 100/1 流量： 9mlZ分
紫外線可視分光器検出波長： 254nm
注入量： 2ml
はじめに溶出されたィ匕合物 (ィ匕合物 A)とあとから溶出された化合物 (化合物 B)を 別々に 40°Cで減圧下濃縮後、常法により塩酸塩とし、さらにエタノール力も再結晶を 行い単離した。かかる塩酸塩の収量、元素分析値、比旋光度 [ α ] 値、光学純度は
D
以下の通りであった。 化合物 Α:収量： 1.20g
元素分析値（C H NO -HC1-0.2H Oとして）
24 35 3 2
計算値（％)C:68.31 H:8.60 N:3.32
実測値（％)C:68.36 H:8.88 N:3.30
比旋光度：[α] 2°= +41.33° (c = l.021, メタノール）
D
光学純度： 99.5%e. e.
化合物 B:収量： 1.19g
元素分析値（C H NO -HCl-0.2H Oとして）
24 35 3 2
計算値（％)C:67.73 H:8.62 N:3.29
実測値（％)C:67.79 H:8.73 N:3.14
比旋光度：[ a] 2 =— 42.91° (c=l.002, メタノール)
D
光学純度： 99.4%e. e.
[化 7] e .
4 3 3° <
42. 9
Figure imgf000012_0001
工程 2
構造決定
化合物 Α及び Βの絶対配置は、絶対配置が既知である化合物（ a—シクロへキシル - a -ダリコール酸）に誘導し、文献記載の比旋光度と誘導して得られた化合物の比 旋光度とを比較することによって決定した (後述する [化 8]参照)。
化合物 BO.3gをメタノール 5mlに溶解し、 10%水酸化ナトリウム水溶液 2mlをカロえ 、更にメタノール 2mlを加え、混合物を均一化した。その後、 9時間加熱還流した。反 応混合物を減圧条件下濃縮し、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水相を 10 %塩酸で酸性とし、エーテルで抽出作業を行った。有機相を水洗後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧条件下溶媒を留去し、生じた結晶をろ取し無色針状結晶 0. 13gを得た。比旋光度を測定すると、 [ひ ] =-25. 30° であった。
D
同様に、化合物 Aにおいても上記の方法に従って α—シクロへキシルー α—グリコー ル酸へ誘導した結果、比旋光度は [ α ] = 24. 07° であった。
D
先 ft文献 (Bulletin de la ^ociete Chimique de France, 1—2， II -77-82 (1984) )〖こ、 （S)— α—シクロへキシル—α—グリコール酸の比旋光度が、 [ a ] = + 25. 2° であると記載されている。化合物 Aから誘導したひーシクロへキシル
D
a ダリコール酸の比旋光度 [ a ] = + 24. 07° と一致した。
D
したがって、化合物 Aは、化合物〔2S〕であり、化合物 Bは、化合物〔2R〕であると決 疋レ 7こ ο
[化 8]
化合物 A 加水分解 化合物 B
Figure imgf000013_0001
工程 3
ブロモ化反応
化合物〔2R〕一塩酸塩 10gをクロ口ホルム 40mlに溶解し、水 40mlを加えて撹拌し た。炭酸水素カリウム 4. 0gを水 20mlに溶解した溶液を加え、 pH8— 9に反応混合 液を調整し分液した。有機層を水洗し、さらに、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。化合物〔2R〕を 9. 3g得た。 得られたィ匕合物〔2R〕を無水のエーテル 50mlに溶解し、氷冷下撹拌した。内温が 2°Cになったことを確認し、滴下ロートを使用してブロモシアニド 4. Ogの無水エーテ ル 50ml溶液を 30分間かけて滴下した。その後一晩室温で撹拌した。
再度氷冷下において撹拌し、内温が 2°Cになったところで、 5%塩酸 40mlをカロえ 3 0分間撹拌した。分液作業を行い、有機層は、水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物は、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル（登録商標） C— 200、酢酸ェチル： n—へキ サン = 1： 50-1: 9)により精製し、無色油状物を 6.91g得た。 工程 4
ェチルァミノ化反応
70%ェチルァミン水溶液 100mlを氷冷下で撹拌し、工程 3にお 、て得られた無色 油状物 6.9gのメタノール 30ml溶液を滴下した。滴下終了後、同温にて 6時間撹拌 し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエーテルで抽出作業を行い、有機層を水洗し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、油状物 6.25gを得た。 油状物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル (登録商標） C 200、酢 酸ェチル: n—へキサン =1:20— 3 :2—酢酸ェチル）により精製し、無色油状物 5.7 5gを得た。無色油状物を無水のエーテル 60mlに溶解し、氷冷下において 1M HC 1エーテル溶液 17mlを使用し塩酸塩とし、租結晶をろ取しエーテルで洗浄後通風乾 燥した。得られた租結晶をエタノール 50mlに溶解し、酢酸ェチル、エーテルを用い て再結晶後、エーテルで洗浄し減圧乾燥した。化合物〔1R〕一塩酸塩を無色結晶と して 5.77g得た。 元素分析値（C H NO 'HC1として）
22 31 3
計算値（％)C:67.07 H:8.19 N:3.56
実測値（％)C:67.04 H:8.32 N:3.58
MS (EI) :m/z = 357[M+]
比旋光度：[a] 2G=— 38.09° (c=l.092, メタノール）
D [0016] 比較例 1 化合物〔1S〕一塩酸塩
実施例 1の工程 3及び 4と同様の手法により、化合物〔2R〕一塩酸塩の代わりに、化 合物〔2S〕一塩酸塩 10gを使用し、化合物〔1S〕一塩酸塩を無色結晶として 5. 75g 得た。 元素分析値（C H NO 'HC1として）
22 31 3
計算値（％) C : 67. 07 H : 8. 19 N : 3. 56
実測値（％) C : 67. 07 H : 8. 35 N : 3. 56
MS (EI) :m/z = 357[M+]
比旋光度：[ a ] 2G= 37. 82° (c = l. 084, メタノール）
D
[0017] 以下に、被験薬物として、化合物〔1〕、化合物〔1R〕（実施例 1の化合物）、化合物〔 1S] (比較例 1の化合物)の一塩酸塩を使用して行った薬理試験の結果を示す。但し 、試験例 3のみ比較対照薬物として代表的な抗コリン作用薬である塩酸ォキシプチ- ンの試験データも示して 、る。
[0018] 試験例 1 ラット摘出排尿筋のカルバコールによる収縮反応に対する抑制作用
体重 250— 450gの雄性 Slc/SDラットを用いた。エーテル麻酔下、放血致死させ た後、膀胱を摘出し、膀胱体部より幅約 2mm, 長さ約 5mmの切片を縦走方向に切 り出し、これを排尿筋標本とした。標本を 10mlの Krebs液を満たし、混合ガスを通気 したマグヌス槽内に lgの負荷をかけて懸垂した後、 60分間平衡化した。標本の張力 変化は等尺性トランスデューサー（T7— 30— 240, Toyo Baldwin, Tokyo)を用 い、歪圧力アンプ (AP— 620G, 日本光電工業社製， 東京）を介してレクチコーダ 一 (RJG— 4024, 日本光電工業社製)上に記録した。
標本を 2— 3回洗浄し、 60分間平衡ィ匕した後、カルバコールを累積的に適用して用 量反応曲線を得た。その後、標本の洗浄を静止時の張力に戻るまで 2— 3回繰り返し た。この様なカルバコールの累積適用を 2— 3回繰り返して、一定の用量反応を得た 後、被験薬物を処置し、再びカルバコールを累積的に適用した。なお、 α アドレナリ ン受容体および β アドレナリン受容体を介した作用を除くために、 phentolamine ( 3 X 10— 6M)および Propranolol (10— 6M)を栄養液中に加えておいた。被験薬物の 前処置時間は 30分とした。各カルバコール収縮反応における用量反応曲線より競合 的拮抗作用（抗コリン作用）の効力を示す pA値を Arunlakshana and Schildの
2
方法により算出した。
結果を表 1に示す。
[表 1]
ラッ ト摘出排尿筋のカルバコールによる収縮反応に対する
Figure imgf000016_0001
一： 作用なし
上記結果から明らかな通り、摘出ラット排尿筋のカルバコール収縮に対して、化合 物〔1R〕は、化合物〔1〕よりも 1. 82倍強い競合的拮抗作用を示した。一方、他の光 学異性体である化合物〔1S〕は、競合的拮抗作用を示さな力 た。 試験例 2 ラット律動性膀胱収縮の振幅に対する抑制作用
9— 12週齢の雌性 SlcZSDラットを用いた。ウレタンにて麻酔した後、背位に固定し た。下腹部を正中切開した後、尿管に力-ユーレ（Intramedic PE10, Clay Ad ams, NJ)を挿入し、腎臓力 の尿を体外へ排泄させ、膀胱側の尿管は結紮した。 外尿道口より力-ユーレ (Intramedic PE— 60)を膀胱内に挿入し、尿道先端部を 軽く結紮した。力-ユーレの他端に T字管を連結し、一方は膀胱内圧測定用トランス デューサー (TP— 200T, 日本光電工業社製）に接続し、他方より注入ポンプ (STC —521, テルモ社製， 東京）を用いて 0. 5-0. 8mlの生理食塩液を膀胱内に注入 し、律動性膀胱収縮を記録した。律動性膀胱収縮の振幅と頻度が安定したところで、 被験薬物を大腿静脈に挿入した力ニューレを介して投与した。各被験薬物は投与容 量が lmlZkgとなるように生理食塩液に溶解し、約 15分間隔で低用量 (0. 1, 0. 3 , 1, 3, lOmgZkg)より累積的に投与した。 投与前値に対する被験薬物の抑制率を各用量につ!、て求め、振幅抑制作用の ID 値（30%抑制用量)を最小自乗法により求めた。
30
結果を表 2に示す。
[表 2]
ラ ッ ト律動性膀胱収縮の振幅に対する抑制作用
Figure imgf000017_0001
上記結果から、化合物〔1R〕は、ラセミ体である化合物〔1〕よりも強いラット律動性膀 胱収縮の振幅に対する抑制作用を有することが明らかである。また、化合物〔1S〕は 、ラット律動性膀胱収縮の振幅に対する抑制作用が弱ぐ試験例 1の結果を反映した ものとなった。 試験例 3 カルバコール誘発膀胱収縮と唾液分泌に対する作用
9— 12週齢の雄性 SlcZSDラットを用いた。ウレタンにて麻酔した後、背位に固定し た。下腹部を正中切開し、尿道を結紮した。尿管に力ニューレ (Intramedic PE10) を挿入し、腎臓からの尿を体外へ排泄させ、膀胱側の尿管は結紮した。膀胱頂部に 挿入した力-ユーレ (Intramedic PE60)の他端に T字管を連結し、一方は膀胱内 圧測定用トランスデューサー (TP— 200T)に接続した。他方より膀胱収縮閾値量以 下 (0. 2-0. 3ml)の生理食塩液を膀胱内に注入した。唾液分泌量測定の為に口腔 内に綿球を挿入した。まず、カルバコール（10 g)静脈内投与により膀胱収縮圧と 唾液分泌量を測定した。次いで、被験薬物の十二指腸内投与 30分後に再度力ルバ コール (10 /z g)を静脈内投与し、同様の操作を繰り返し、被験薬物投与前後の差か らそれぞれの抑制率を求めた。なお、膀胱収縮圧は投与直後に最大に達するため、 1分以内の最大値とした。また、唾液分泌量は口腔内に 5分間挿入した後の綿球湿 重量力 綿球重量を減じたものとした。
結果を表 3に示す。
[表 3] 力 -ル誘発膀胱収縮と唾液分泌に対する作用
Figure imgf000018_0001
Mean±S.E . ( n = 8 )、 *:p<0.05、 ** :p<0.01 対 唾液分泌抑制率 （対応のある t検定） 上記結果力も明らかな通り、代表的な抗コリン作用薬である塩酸ォキシプチニンは
、膀胱収縮より唾液分泌を強く抑制した。一方、化合物〔1〕及びィ匕合物〔1R〕は、塩 酸ォキシブチォニンとは異なり、唾液分泌より膀胱収縮を強く抑制し、その作用は有 ,g、であった。
[0021] 製剤例 1
錠剤（内服錠）
処方 1錠 80mg 中
化合物〔1R〕一塩酸塩 10. Omg
トウモロコシ澱粉 46. 6mg
結晶セノレロース 24. Omg
メチノレセノレロース 4. Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
産業上の利用可能性
[0022] 本発明抗コリン剤は、膀胱収縮抑制作用と比較して副作用である唾液分泌抑制作 用が弱いという優れた特徴を有する。即ち、長期投与を必要とする神経因性膀胱、膀 胱痙縮、神経性膀胱炎及び遺尿症などによる頻尿又は各種の尿失禁をはじめとする 膀胱異常、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息等の可逆性閉塞性肺疾患 (ROPD) 又は胆石症や腸疾患による疝痛の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 有効成分として、（4ーェチルァミノ— 1, 1—ジメチルー 2—ブチン 1 ィル) (R)— 2—シ クロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエ-ルアセテート又はその医薬上許容される塩を 含有する抗コリン作用剤。
[2] 有効成分として、（4ーェチルァミノ— 1, 1—ジメチルー 2—ブチン 1 ィル) (R)— 2—シ クロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエ-ルアセテート又はその医薬上許容される塩を 含有する頻尿又は尿失禁治療剤。
[3] 有効成分として、（4ーェチルァミノ— 1, 1—ジメチルー 2—ブチン 1 ィル) (R)— 2—シ クロへキシルー 2—ヒドロキシー 2—フエ-ルアセテート又はその医薬上許容される塩を 含有する慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、可逆性閉塞性肺疾患 (ROPD)又は胆石症 若しくは腸疾患による疝痛の治療剤。
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