WO2005089742A1 - 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬 - Google Patents

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Masami Kojima
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament useful for the prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence.
  • the present invention provides a general formula
  • the present invention relates to a medicament for the prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence characterized by combining with a 1-adrenergic receptor (hereinafter referred to as “a 1-ARj t”).
  • a 1-ARj t 1-adrenergic receptor
  • Non-Patent Document 1 discloses a method for treating neurological disorders.
  • drugs which are the center of pharmacotherapy, are concerned about side effects such as rheumatoid arthritis, constipation, drainage disorders, and central nervous system symptoms.
  • a 1-AR blockers such as silodosin, tamsulosin, and urapidil are known to improve urethral resistance by relaxing the urethral smooth muscle by (X 1-AR blocking action.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00/02846 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 99/15202 Pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 62-52742
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-288115
  • Patent Document 5 International Publication 00/00187 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 02/069906 Pamphlet
  • Non-patent literature l Scope, Falumasia Co., Ltd., 2003, No. 42, No. 1, p. 14-15
  • Non-patent literature 2 Medicinal Journal, Medicinal Journal, 1997, No. 33, No. S-1 , P.193-197 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful as a preventive or therapeutic agent for frequent urination or urinary incontinence.
  • the present invention exhibits the following excellent urinary bladder pressure-reducing action and urination interval extending effect, and is useful as a preventive or therapeutic drug for frequent urination or urinary incontinence, or the following pharmacologically acceptable Or a hydrate or solvate thereof, and an a 1-AR blocker in combination.
  • the present invention provides:
  • Dose power of tamsulosin or a pharmacologically acceptable salt thereof The medicament according to (4), wherein the oral dose of tamsulosin hydrochloride to an adult is 0.1 to 0.8 mg / day;
  • the present invention relates to a method for preventing or treating frequent urination or incontinence;
  • the present invention will be described in detail.
  • a phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) is used in combination with an oc 1-AR blocker, an anesthetized rat intravesical pressure test is performed.
  • the phenoxy represented by the general formula (I) is used for the prevention or treatment of frequent urination or urinary incontinence. It is extremely effective to use a combination of an acetic acid derivative and an a 1-AR blocker.
  • examples of the lower alkoxy group for R 1 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, a sec-butyloxy group, a tert-butyloxy group, and a pentyloxy group. , Isopentyloxy group, hexyloxy group and the like, and straight-chain and branched alkoxy groups having 11 to 6 carbon atoms.
  • the phenoxyacetic acid derivatives represented by the general formula (I) include (1) 2- [4 [2— [[(IS, 2R) — 2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenol)] —1-Methylethyl] amino] ethyl] -2,5-dimethylphenoxy] ethyl acetate (hereinafter “compound 1” t) is preferred!
  • the phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) can be produced by a method described in the literature (for example, see Patent Document 1).
  • the phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, yowi hydroacid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, carbonic acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, citrate, succinate.
  • Acid tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, salts with carboxylic acids such as malic acid, glutamic acid, aspartic acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • Salts with sulfonic acids salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with inorganic bases such as salts with alkaline earth metals such as calcium; and triethylamine, piperidine, morpholine, pyridine, lysine, etc. And salts with organic bases.
  • the dosage of the phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate or solvate thereof depends on the patient's body weight, age, sex, disease, etc. It may be determined as appropriate according to the degree and the ex 1-AR blocker to be combined. In general, for adults, 1 to 1000 mgZ days for oral administration and 0.01 mg to 100 mgZ days for parenteral administration.
  • Examples of a 1-AR blockers include silodosin, tamsulosin, prazosin, terazosin, naphthovir, and the like, and they can also be used as pharmacologically acceptable salts thereof. Of these, tamsulosin and silodosin, which are highly selective for ⁇ 1-AR, are preferred.
  • the dose of a 1-AR blocker is appropriately determined according to the patient's weight, age, sex, and degree of disease. Just decide.
  • the oral dosage for adults is 1 to 16 mgZ days for silodosin, 0.1 to 0.8 mgZ days for tamsulosin hydrochloride, 1 to 12 mgZ days for prazosin hydrochloride, and 25 to 150 mg / day for naphthopidyl.
  • a medicament comprising a combination of a phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) and the ex 1-AR blocker is a single preparation comprising the phenoxyacetic acid derivative and an a1-AR blocker.
  • it may be a combination preparation in which the preparation containing the phenoxyacetic acid derivative and the preparation containing the oc 1-AR blocker are administered separately at the same time or at intervals.
  • the administration route of each preparation may be the same or different.
  • a medicament comprising the phenoxyacetic acid derivative and a 1-AR blocker comprises the phenoxyacetic acid derivative and the 1-AR blocker, and an appropriate excipient, disintegrant, binder, lubricant, dilution Agents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, etc. be able to.
  • an appropriate excipient disintegrant, binder, lubricant, dilution Agents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, etc. be able to.
  • available single preparations can be used for the combined preparations such as the phenoxyacetic acid derivative and the ex 1-AR blocker.
  • the combination pharmaceutical composition of the present invention may be combined with other drugs effective for frequent urination and urinary incontinence, if necessary.
  • Other effective drugs for frequent urination and urinary incontinence include, for example, anticholinergic drugs, 2-adrenergic receptor agonists, estrogen preparations, central nervous system drugs (selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin'norphepinephrine reuptakes) Inhibitors, neurocun receptor antagonist, potassium channel opener, vanilloid receptor antagonist, vasopressin 2 receptor antagonist, GABA receptor antagonist, serotonin receptor antagonist, Examples include donomin receptor agonists, antiallergic drugs, non-sterolide anti-inflammatory drugs, and NO synthesis inhibitors.
  • a combination of a phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof, and an a 1-AR blocking agent of the present invention exhibits an excellent effect of reducing intravesical pressure or extending the interval of urination. Therefore, according to the present invention, a prophylactic or therapeutic drug that is extremely useful for frequent urination or urinary incontinence can be provided.
  • FIG. 1 shows the intravesical pressure lowering action of each drug in anesthetized rats.
  • the bar graph shows data for tamsulosin hydrochloride alone, compound 1 alone, and the combination of tamsulosin hydrochloride and compound 1 from the left.
  • the vertical axis shows the bladder pressure lowering effect as a percentage of the maximum lowering effect by isoproterenol.
  • FIG. 2 shows the urination interval extending action of each drug in acetic acid-stimulated rats.
  • the bar graph shows data of solvent, silodosin alone, compound 2 alone, and combination of silodosin and compound 2 from the left.
  • the vertical axis shows the effect of extending the micturition interval as a percentage of the pre-dose value.
  • isoproterenol was intravenously administered at 10 mg / kg, and the maximum reduction effect was 100%.
  • rat urinary bladder pressure-lowering effects were 26%, 37%, and 74% for tamsulosin hydrochloride alone, compound 1 alone, and tamsulosin hydrochloride and compound 1 respectively.
  • the female rat was anesthetized with urethane, the midline incision was made in the abdomen, the bilateral ureters were ligated and cut, and the renal stump was opened.
  • a force-yure was inserted from the top of the bladder, and an intravesical pressure measurement channel and an intravesical injection channel were secured via a three-way stopcock.
  • a pressure transducer was connected to the other end of the bladder force nucleus, and the intravesical pressure was measured.
  • Saline was continuously infused into the bladder (3.6 mL / hr).
  • Acetic acid solution (0.25%) was continuously infused into the bladder (3.6 mL / hr) to induce shortening of the urination interval.
  • silodosin (0.03 mg / kg), (1) 2— [4— [2— [[(IS, 2R) 2-hydroxy-2— (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] ] Amino] ethyl] 2,5-dimethyldimethyl] acetic acid (hereinafter referred to as “compound 2”) (1 mg / kg), or silodosin (0.03 mg / kg) and compound 2 (1 mg / kg) Both of these drugs were administered from the femoral vein force ure, and the time until urination occurred and the next urination was induced (urination interval) was measured.
  • the phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) and the ex 1-AR blocker are used in combination, the phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) is ex 1- It can be seen that the action of the AR blocker is enhanced, or that the a 1-AR blocker enhances the action of the phenoxyacetic acid derivative to have a synergistic urination interval extending action.
  • a combination of a phenoxyacetic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate or solvate thereof and an a 1-AR blocker exhibits an excellent effect of reducing intravesical pressure or extending the interval of urination. Therefore, the present invention can provide a prophylactic or therapeutic agent extremely useful for frequent urination or urinary incontinence.

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Description

頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
技術分野
[0001] 本発明は、頻尿または尿失禁の予防または治療に有用な医薬に関するものである
。更に詳しく述べれば、本発明は、一般式
[0002] [化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中の R1は水酸基または低級アルコキシ基である）で表されるフエノキシ酢酸誘導 体もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、 a
1ァ ドレナリン受容体 (以下、「 a 1-ARj t 、うことがある）遮断薬とを組み合わせてなること を特徴とする頻尿または尿失禁の予防または治療用の医薬に関するものである。 背景技術
[0003] 近年、高齢化が進み、排尿における QOLに対する関心が高まるのに伴い、頻尿、 尿失禁等の下部尿路症状を訴える人が増加している。下部尿路症状を来す疾患は
、非常に多岐にわたるが、頻尿、尿失禁を主訴として医療機関を受診する高齢者が 多い。現在、頻尿、尿失禁の治療は、排尿習慣をつける時間排尿、骨盤底筋体操、 もしくは患者教育等による行動療法と、薬物療法との併用が一般的である。しかし、 薬物療法の中心となる抗コリン剤は、ロ渴、便秘、排出障害、中枢神経症状等の副 作用が危惧され、治療を継続できな力つたり、治療効果が不十分な場合がある (非特 許文献 1参照)。
[0004] 一方、優れた β 3アドレナリン受容体 (以下、「 β 3-ARJということがある)刺激作用を 有する本発明の一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体を含む一連の化合物が 開発され、膀胱排尿筋を弛緩させて膀胱容量を増加させ蓄尿量を増加させる作用を 発揮することによる、頻尿、尿失禁等の新しい予防または治療薬が提案されている（ 特許文献 1参照)。
[0005] ところで、前立腺肥大では、前立腺、尿道の平滑筋に主として分布する ex 1-ARが 増加する。シロドシン、タムスロシン、ゥラピジル等の a 1-AR遮断薬は、 (X 1-AR遮断 作用により尿道平滑筋を弛緩させるため、尿道抵抗を改善することが知られている。 例えば、シロドシンでは、前立腺肥大を伴う排尿困難症 (特許文献 2参照）、タムスロ シンでは、前立腺肥大を伴う排尿困難症 (特許文献 3参照)、下部尿路の機能的閉 塞に伴う排尿障害 (特許文献 4参照)、神経因性膀胱に伴う排出障害 (特許文献 5参 照)、ゥラピジルでは、神経因性膀胱に伴う排尿障害 (非特許文献 2参照）に対する有 用性について、それぞれ報告されている。し力しながら、これらの文献には、 a 1-AR 遮断薬が、膀胱内圧を低下させる作用あるいは排尿間隔を延長する作用を有するこ とについては全く報告されておらず、更にひ 1-AR遮断薬と一般式 (I)で表される化合 物とを組み合せてなる医薬は全く示唆されていない。なお、特許文献 6には、泌尿生 殖器の疼痛、炎症等へ β 3-AR刺激薬と oc 1-AR遮断薬とを含む数多くの薬物を併用 する旨が記載されて ヽるが、具体的に β 3-AR刺激薬と oc 1-AR遮断薬とを組み合わ せて使用する記載はなぐ更にそれらを使用することが、頻尿、尿失禁の予防や治療 に有効である旨の記載もな 、。
[0006] このような状況において、今後さらに高齢化が進むにつれ、患者数とともに重症例 も増加することが予想されるため、頻尿や尿失禁に対する効果的な予防または治療 薬が、ますます強く望まれている。
特許文献 1：国際公開 00/02846号パンフレット
特許文献 2：国際公開 99/15202号パンフレット
特許文献 3：特公昭 62-52742公報
特許文献 4：特開 2001-288115号公報
特許文献 5：国際公開 00/00187パンフレット
特許文献 6 :国際公開 02/069906号パンフレット
非特許文献 l : Scope、フアルマシア株式会社、 2003年、第 42卷、第 1号、 p.14-15 非特許文献 2 :医薬ジャーナル、医薬ジャーナル社、 1997年、第 33卷、 S-1号、 p.193-197 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、頻尿または尿失禁の予防または治療薬として有用な医薬を提供 することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決するために、頻尿や尿失禁に対する予防または治 療薬にっき鋭意研究した結果、驚くべきことに、 a 1-AR遮断薬が膀胱内圧低下作用 を示すことを見出し、更には、一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体と、 a l-AR 遮断薬とを組み合わせると、膀胱内圧低下作用や排尿間隔延長作用を増強し合い、 それぞれを単独で用いた場合よりも顕著な効果を発揮するという知見を得、本発明を 成すに至った。
[0009] 本発明は、優れた膀胱内圧低下作用や排尿間隔の延長効果を発揮し、頻尿また は尿失禁の予防または治療薬として有用な下記のフエノキシ酢酸誘導体もしくはそ の薬理学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と a 1-AR遮断薬とを 組み合わせてなる医薬を提供するものである。
[0010] すなわち本発明は、
(1)一般式
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中の R1は水酸基または低級アルコキシ基である）で表されるフエノキシ酢酸誘導 体もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物及び α 1-AR遮断薬とを組み合わせてなる、頻尿または尿失禁の予防または治療用の医薬； (2)—般式 (I)で表されるフ ノキシ酢酸誘導体が、 (-) -2-[4-[2-[ [ (lS, 2R) -2- ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)—1ーメチルェチル]ァミノ]ェチル] 2, 5—ジメチ ルフエノキシ]酢酸ェチルである、前記（1)記載の医薬；
(3) aアドレナリン受容体遮断薬力 シロドシン、タムスロシン、プラゾシン、テラゾシ
1
ンもしくはナフトビジルまたはその薬理学的に許容される塩である、前記（1)または (2 )記載の医薬；
[0011] (4) aアドレナリン受容体遮断薬力 シロドシンもしくはタムスロシンまたはその薬理
1
学的に許容される塩である、前記 (3)記載の医薬；
(5)プラゾシンまたはその薬理学的に許容される塩の投与量力 塩酸プラゾシンの成 人に対する経口投与量として 1一 12mg/日である、前記 (3)記載の医薬；
(6)ナフトビジルまたはその薬理学的に許容される塩の投与量力 ナフトビジルの成 人に対する経口投与量として 25— 150mg/日である、前記 (3)記載の医薬；
(7)シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩の投与量力 シロドシンの成人に 対する経口投与量として 1一 16mg/日である、前記 (4)記載の医薬；
(8)タムスロシンまたはその薬理学的に許容される塩の投与量力 塩酸タムスロシン の成人に対する経口投与量として 0.1— 0.8mg/日である、前記 (4)記載の医薬；
[0012] (9)一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体もしくはその薬理学的に許容される 塩またはその水和物もしくは溶媒和物および a 1-AR遮断薬力もなる、頻尿または尿 失禁の予防または治療用の組合せ製剤；
(10) ひ 1-AR遮断薬を有効成分として含有する、一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸 誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物の 頻尿または尿失禁の予防または治療効果の増強剤；
(11)一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体もしくはその薬理学的に許容される 塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、 a 1-AR遮断薬とを組み合わせて使用する ことを特徴とする頻尿または尿失禁の予防または治療方法;等に関するものである。
[0013] 本発明を詳細に述べれば、後述するように、一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘 導体と oc 1-AR遮断薬とを組み合わせて使用した場合、麻酔下ラット膀胱内圧試験に おいて、単剤投与に比して顕著な膀胱内圧低下作用を発揮し、更に、酢酸刺激ラッ ト排尿間隔試験において、単剤投与に比べて、顕著な排尿間隔の延長効果を示し た。従って、頻尿または尿失禁の予防または治療に、一般式 (I)で表されるフエノキシ 酢酸誘導体と a 1-AR遮断薬とを組み合わせて使用することは極めて効果的である。
[0014] 一般式 (I)において、 R1の低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ 基、プロポキシ基、ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 sec-ブチルォキシ基、 tert-ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基 等炭素数 1一 6の直鎖状および分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
[0015] 一般式 (I)で表されるフ ノキシ酢酸誘導体としては、（一) 2— [4 [2— [ [ (IS, 2R)— 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)—1ーメチルェチル]ァミノ]ェチル ]—2, 5—ジ メチルフエノキシ]酢酸ェチル（以下、「化合物 1」 t 、う）が好まし!/、。
[0016] 一般式 (I)で表されるフ ノキシ酢酸誘導体は、文献記載の方法等により製造する ことができる (例えば、特許文献 1参照)。
[0017] 一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体は、常法により、その薬理学的に許容さ れる塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウィ匕 水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ク ェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、 リンゴ酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等のカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸との塩；ナトリウム、カリウム 等のアルカリ金属との塩、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩等の無機塩基との 塩；およびトリェチルァミン、ピぺリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等の有機塩基と の塩等を挙げることができる。
[0018] 一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩ま たはその水和物もしくは溶媒和物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患の程 度及び組み合わせる ex 1-AR遮断薬に応じて適宜決定すればよい。通常、成人に対 して、経口投与では 1—1000 mgZ日、非経口投与では、 0.01 mg— 100 mgZ日であ る。 a 1-AR遮断薬としては、例えば、シロドシン、タムスロシン、プラゾシン、テラゾシ ン、ナフトビジル等を挙げることができ、それらの薬理学的に許容される塩として使用 することもできる。これらのうち、 α 1-ARに選択性が高いタムスロシン、シロドシンが好 ましい。
[0019] a 1-AR遮断薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度に応じて、適宜 決定すればよい。例えば、成人に対する経口投与時の投与量は、シロドシンで 1一 16 mgZ日、塩酸タムスロシンで 0.1— 0.8 mgZ日、塩酸プラゾシンで 1一 12 mgZ日、ナ フトピジルで 25— 150 mg/日である。
[0020] 一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体と上記 ex 1-AR遮断薬とを組み合わせて なる医薬は、該フエノキシ酢酸誘導体及び a 1-AR遮断薬からなる単一製剤であって も、該フエノキシ酢酸誘導体を含む製剤と oc 1-AR遮断薬を含む製剤とを同時にまた は間隔をあけて別々に投与する組合せ製剤であってもよい。また、組合せ製剤として 投与するときには、各々の製剤の投与経路は同一でも異なっていてもよい。
[0021] 該フエノキシ酢酸誘導体及び a 1-AR遮断薬からなる医薬は、該フエノキシ酢酸誘 導体及びひ 1-AR遮断薬と、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝 剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤 担体とを適宜混合し、常法により種々の剤形のものを製造することができる。また、該 フエノキシ酢酸誘導体と ex 1-AR遮断薬カゝらなる組合せ製剤には、それぞれ入手可能 な単独製剤を使用することができる。
[0022] なお、本発明の組合せ医薬組成物は、必要に応じて、更に他の頻尿、尿失禁に有 効な医薬を組み合わせてもよい。他の頻尿、尿失禁に有効な医薬としては、例えば、 抗コリン薬、 2アドレナリン受容体ァゴ-スト、エストロゲン製剤、中枢神経作用薬（ 選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン'ノルェピネフリン再取り込み阻害薬 等）、ニューロキュン受容体アンタゴ-スト、カリウムチャネルオープナー、バニロイド 受容体ァゴ-スト、バソプレツシン 2受容体ァゴ-スト、 GABA受容体ァゴ-スト、セロト ニン受容体アンタゴ-スト、ドーノ ミン受容体ァゴ-スト、抗アレルギー薬、非ステロイ ド性消炎鎮痛薬、 NO合成阻害薬などが挙げられる。
[0023] 該フエノキシ酢酸誘導体と ex 1-AR遮断薬とを組み合わせて使用すると、膀胱内圧 を顕著に低下させ、あるいは排尿間隔を顕著に延長させるため、神経性頻尿症、夜 間頻尿症、前立腺肥大などにおける頻尿症もしくは尿失禁、特発性頻尿症もしくは 尿失禁等のほか、神経因性膀胱機能障害、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性または急 性膀胱炎、慢性または急性前立腺炎等に伴う頻尿や尿失禁の予防または治療に対 して、極めて高い効果が得られ、単剤では効果が不十分な患者や、当該疾患に使用 する薬剤の減量を望む患者等に対しても、有効な治療剤となることが期待できる。 発明の効果
[0024] 本発明の、一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体もしくはその薬理学的に許 容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、 a 1-AR遮断薬とを組み合わせて なる医薬は、優れた膀胱内圧低下作用あるいは排尿間隔延長作用を発揮する。そ れ故、本発明により、頻尿または尿失禁に極めて有用な予防または治療用医薬を提 供することができる。
図面の簡単な説明
[0025] [図 1]図 1は、麻酔下ラットにおける各薬物の膀胱内圧低下作用を示す。棒グラフは、 左から塩酸タムスロシン単独、化合物 1単独、塩酸タムスロシンと化合物 1との組合せ のデータを示す。縦軸は、膀胱内圧低下作用を、イソプロテレノールによる最大低下 作用に対する百分率で示す。
[図 2]図 2は、酢酸刺激ラットにおける各薬物の排尿間隔延長作用を示す。棒グラフ は、左から溶媒、シロドシン単独、化合物 2単独、シロドシンと化合物 2との組合せの データを示す。縦軸は、排尿間隔の延長作用を、投与前値に対する百分率で示す。 発明を実施するための最良の形態
[0026] 本発明の内容を以下の実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に 限定されるものではない。
実施例 1
[0027] 麻酔下ラット膀胱内圧試験
雄性ラットをウレタン麻酔し、気管、大腿静脈力-ユーレを挿入した。腹部を正中切 開し、両側尿管を結紮し、結紮部の中枢端を切開した。尿道結紮後、膀胱頂部より力 ニューレを挿入し、三方活栓を介し加温した生理食塩液を膀胱内圧が約 10 cmH 0と
2 なるように注入した。膀胱力-ユーレの他端に圧トランスデューサーを接続し、膀胱内 圧を測定した。大腿静脈力-ユーレより塩酸ミドドリン 3 mg/kgを投与した。塩酸ミドドリ ン投与 10分後、塩酸タムスロシン (5 mg/kg, iv)または化合物 1 (10 mg/kg, iv)を静脈 内投与し、単独投与による膀胱内圧低下作用を検討した。次に、塩酸タムスロシン (5 mg/kg, iv)を投与した標本に、投与 15分後に化合物 1 (10 mg/kg, iv)を静脈内投与 し、併用効果を検討した。最後にイソプロテレノールを 10 mg/kg静脈内投与し、その 最大低下作用を 100%とした。その結果、図 1に示したとおり、ラット膀胱内圧低下作用 は、塩酸タムスロシン単独、化合物 1単独、塩酸タムスロシンと化合物 1併用で、それ ぞれ 26%、 37%、 74%であった。
[0028] 図 1から、一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体と ex 1-AR遮断薬とを組み合 わせて使用すると、一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体が oc 1-AR遮断薬の 作用を増強、または ex 1-AR遮断薬がフエノキシ酢酸誘導体の作用を増強すること〖こ より、顕著な膀胱内圧低下作用を示していることがわ力る。
実施例 2
[0029] 酢酸刺激ラット排尿間隔試験
雌性ラットをウレタン麻酔し、腹部を正中切開し、両側尿管を結紮し切断した後、腎 臓側断端は開放とした。膀胱頂部より力-ユーレを挿入し、三方活栓を介して膀胱内 圧測定路及び膀胱内注入路を確保した。膀胱力ニューレの他端に圧トランスデュー サーを接続し、膀胱内圧を測定した。生理食塩液を膀胱内へ持続注入 (3.6 mL/hr) した。酢酸溶液 (0.25%)を膀胱内へ持続注入 (3.6 mL/hr)し、排尿間隔の短縮を誘 発した。安定した排尿間隔が得られた後に、シロドシン (0.03 mg/kg)、（一) 2— [4— [ 2— [ [ (IS, 2R) 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエ-ル)—1ーメチルェチル]ァミノ]ェ チル] 2, 5—ジメチルフエノキシ]酢酸（以下、「化合物 2」という） (1 mg/kg)、またはシ ロドシン (0.03 mg/kg)及び化合物 2 (1 mg/kg)の両剤を、それぞれ大腿静脈力-ュ ーレより投与し、排尿が起きて力 次の排尿が誘発されるまでの時間 (排尿間隔)を 測定した。各薬物投与前 2回の平均排尿間隔と、薬物投与後 30分間に起きた全排尿 の平均排尿間隔をそれぞれ求め、投与前平均値に対する変化率を検討した。その 結果、図 2に示したとおり、排尿間隔の変化率は、溶媒投与群 (対照群)、シロドシン 投与群、化合物 2投与群で、それぞれ 99.5%、 115.2%、 116.3%であったのに対し、併用 群では、 163.8%であった。
[0030] 排尿間隔の変化率を目的変数とし、シロドシン投与、化合物 2投与を要因とする二 元配置分散分析を行い、シロドシンと化合物 2の併用投与による効果を評価した。そ の結果、シロドシンと化合物 2の併用投与群で p=0.0221であり、統計学的有意差のあ る交互作用が認められ、シロドシンと化合物 2の併用投与は、排尿間隔の相乗的な 延長効果を示すことが確認された。
[0031] 以上の結果から、一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体と ex 1-AR遮断薬とを 組み合わせて使用すると、一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体が ex 1-AR遮 断薬の作用を増強、または a 1-AR遮断薬がフエノキシ酢酸誘導体の作用を増強す ることにより、相乗的な排尿間隔延長作用を有していることがわかる。
産業上の利用可能性
[0032] 一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩ま たはその水和物もしくは溶媒和物と、 a 1-AR遮断薬とを組み合わせて使用する医薬 組成物は、優れた膀胱内圧低下作用あるいは排尿間隔延長作用を発揮する。それ 故、本発明により、頻尿または尿失禁に極めて有用な予防または治療剤を提供する ことができる。

Claims

請求の範囲
-般式
Figure imgf000012_0001
(式中の R1は水酸基または低級アルコキシ基である）で表されるフエノキシ酢酸誘導 体もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物及び α
1 アドレナリン受容体遮断薬とを組み合わせてなる、頻尿または尿失禁の予防または 治療用の医薬。
[2] 一般式 (I)で表されるフ ノキシ酢酸誘導体が、 (-) -2-[4-[2-[ [ (lS, 2R) -2-ヒ ドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエ-ル)—1ーメチルェチル]ァミノ]ェチル] 2, 5 ジメチ ルフエノキシ]酢酸ェチルである、請求項 1記載の医薬。
[3] a アドレナリン受容体遮断薬力 シロドシン、タムスロシン、プラゾシン、テラゾシン
1
もしくはナフトビジルまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項 1または 2記 載の医薬。
[4] a アドレナリン受容体遮断薬力 シロドシンもしくはタムスロシンまたはその薬理学
1
的に許容される塩である、請求項 3記載の医薬。
[5] プラゾシンまたはその薬理学的に許容される塩の投与量力 塩酸プラゾシンの成人 に対する経口投与量として 1一 12mg/日である、請求項 3記載の医薬。
[6] ナフトビジルまたはその薬理学的に許容される塩の投与量力 ナフトビジルの成人 に対する経口投与量として 25— 150mg/日である、請求項 3記載の医薬。
[7] シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩の投与量力 シロドシンの成人に対 する経口投与量として 1一 16mg/日である、請求項 4記載の医薬。
[8] タムスロシンまたはその薬理学的に許容される塩の投与量力 塩酸タムスロシンの 成人に対する経口投与量として 0.1— 0.8mg/日である、請求項 4記載の医薬。
[9] 一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩ま たはその水和物もしくは溶媒和物および αアドレナリン受容体遮断薬力もなる、頻尿
1
または尿失禁の予防または治療用の組合せ製剤。
[10] aアドレナリン受容体遮断薬を有効成分として含有する、一般式 (I)で表されるフエ
1
ノキシ酢酸誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶 媒和物の頻尿または尿失禁の予防または治療効果の増強剤。
[11] 一般式 (I)で表されるフエノキシ酢酸誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩ま たはその水和物もしくは溶媒和物と、 aアドレナリン受容体遮断薬とを組み合わせて
1
使用することを特徴とする頻尿または尿失禁の予防または治療方法。
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