JP2003055261A - 製剤組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 製剤組合せを提供すること。 【解決手段】 本発明は、ヒトの良性前立腺過形成に関
係した下部尿路症状の治療に適した製剤組合せであっ
て、αアドレナリン受容体アンタゴニストおよびムスカ
リンアンタゴニストを含有する該組合せに関する。本発
明の組合せは、中程度のまたは重症の下部尿路症状を治
療するのに特に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトの良性前立腺
過形成（ＢＰＨ）に関係した下部尿路症状（ＬＵＴＳ）
の治療に適した製剤組合せであって、αアドレナリン受
容体アンタゴニストおよびムスカリンアンタゴニストを
含有する製剤組合せに関する。本発明の組合せは、中程
度のまたは重症のＬＵＴＳを治療するのに特に適してい
る。

【０００２】

【従来の技術】ＢＰＨは、尿道の閉塞によっていろいろ
な程度の膀胱出口閉塞を引き起こす前立腺組織の結節拡
大を特徴とする、老人にほぼ一般的な進行性の状態であ
る。その障害は、主な死亡原因ではないが、老人の病的
状態の主要原因であり、様々な下部尿路症状に関係して
いる。男性のＬＵＴＳには、特に、増加した排尿頻度、
夜間頻尿、不充分な放尿流、および放尿開始の躊躇また
は遅延が含まれる。慢性のＢＰＨ結末には、膀胱平滑筋
の肥大、代償不全膀胱および増加した尿路感染発生率が
含まれうる。膀胱出口閉塞をもたらす前立腺腺腫の具体
的な生化学的、組織学的および薬理学的性状は、まだ知
られていない。しかしながら、ＢＰＨの発症は、熟年男
性集団にとって逃れられない現象であると考えられる。
ＢＰＨは、一般的には、５０歳を越えた男性で見られ、
７０歳を越えた男性の約７０％で認められる。現在、米
国において、ＢＰＨを治療する選択された方法は、α₁
アドレナリン受容体アンタゴニストの投与および、より
少ないが、通常は前立腺の経尿道切除（ＴＵＲＰ）を行
う外科手術である。ＢＰＨを治療する外科手術の限界に
は、老人の場合の手術法に関係した罹病率、閉塞性およ
び刺激性の症状の存続または再発、更には、かなりの手
術費用が含まれる。概して、α₁アドレナリン受容体ア
ンタゴニストは、軽症のまたは中程度のＬＵＴＳの患者
の治療にだけ用いられる。

【０００３】ＬＵＴＳは、肥大する前立腺によってもた
らされる尿道抵抗の変化によると認識されており、尿の
流出は制限され、膀胱内で二次的変化が生じる。過敏性
膀胱としても知られる不安定膀胱収縮の特徴的なパター
ンは、しばしば、形態学的ＢＰＨを有する男性で認めら
れる。

【０００４】ＬＵＴＳは、多くの原因によることがあり
うるが、交感神経系の異常に高い活性は、主な決定要素
と考えられる。交感神経終末から放出される神経伝達物
質であるノルアドレナリンは、尿道を取り囲む前立腺平
滑筋を収縮し、尿道抵抗を増加させ、それによって尿流
量を減少させる。

【０００５】αアドレナリン作用性受容体（本明細書中
において、以下、“αアドレナリン受容体”または“α
受容体”とも称される）は、身体中の末梢および中枢神
経系および他の組織に位置する特異的タンパク質認識部
位である。ノルアドレナリンのような神経伝達物質は、
これら受容体への作用によって多数の生理学的過程を調
節し、それによって細胞間の情報を伝達するまたは細胞
に影響を与える、すなわち細胞内の生化学的過程に影響
を与える。αアドレナリン受容体へのノルアドレナリン
活性を変えることができる多数の物質は、この４０年間
にわたって開発されてきている。αアドレナリン受容体
で活性な薬物は、アゴニストおよびアンタゴニストの二
つの主要クラスに分類されうる。フェニレフリンおよび
メトキサミンが例であるアゴニストは、内因性神経伝達
物質アドレナリンおよびノルアドレナリンと同様に、受
容体系を活性化する。フェノキシベンザミンおよびプラ
ゾシンが例であるアンタゴニストは、受容体を活性化し
ないが、内因性神経伝達物質の作用を阻止する。

【０００６】α₁アドレナリン受容体およびα₂アドレナ
リン受容体を含めたいろいろなαアドレナリン受容体種
類が、長年にわたって発見されている。これら受容体種
類は、現在、α_1A、α_1B、α_1D、α_1H、α_1Lおよびα_1N
を含めたサブタイプに更に細分されると考えられる。α
₁アドレナリン受容体は、血管（動脈および静脈）およ
び前立腺の平滑筋の収縮を媒介するとことが知られてい
る。α₁アドレナリン受容体アンタゴニストは、高血圧
症の治療に、より最近では、ＢＰＨの症状軽減のため
に、第一線の療法として広く用いられている（Kenny
ら，Expert Opin inInvest Drugs, 1995,4,915-923 を
参照されたい）。

【０００７】αアドレナリン受容体アンタゴニストは、
前立腺平滑筋の弛緩、尿道抵抗の減少および増加した尿
流量をもたらすことによって閉塞を軽減することが知ら
れている。これら変化の結果として、軽症−中程度のＢ
ＰＨの臨床症状を有する男性患者は、中程度の症状の改
善を経験する。その効果の程度は、外科手術後に得られ
るよりもかなり少ない。

【０００８】ＬＵＴＳは、伝統的には、ＢＰＨに関係し
ているが、男性でも女性でも見出されうる。女性は、当
然ながら、形態学的ＢＰＨを発症することはないが、や
はり、不安定膀胱収縮のために苦しんでいることが注目
される。臨床症状、特に、頻尿および尿意促迫は、女性
および男性で同様である。

【０００９】膀胱興奮性は、神経伝達物質アセチルコリ
ンを放出する副交感神経系の制御下にある。アセチルコ
リンは、抗ムスカリン受容体と称される膀胱内のタンパ
ク質認識部位に作用して、膀胱の電気的興奮性および膀
胱筋肉の集中を増加させる。不安定膀胱は、異常な興奮
性または収縮性のために生じることが知られている。

【００１０】ムスカリン受容体で活性な薬物は、アゴニ
ストおよびアンタゴニストの二つの主なクラスに分類さ
れうる。アゴニストは、内因性神経伝達物質アセチルコ
リンと同様に、受容体系を活性化する。ムスカリンアン
タゴニスト（本明細書中において、アトロピンおよびヒ
オスシンが例である“抗ムスカリン薬”と称される）
は、受容体を活性化しないが、内因性神経伝達物質の作
用を阻止する。Ｍ₁、Ｍ₂およびＭ₃を含めたいろいろな
ムスカリン受容体種類が、長年にわたって発見されてい
る。

【００１１】抗ムスカリン物質は、切迫尿失禁を経験し
ている女性の不安定または過敏性膀胱による症状の多く
を軽減することが知られている。ヒヨスチアミンおよび
ドキサゾシンの組合せは、これら女性の症状を治療する
場合に有効であることも判っている（S.Serels ら，Neu
rourology and Urodynamics, 1998,17,31-36 を参照さ
れたい）。しかしながら、通常の場合、ＢＰＨで誘発さ
れる男性の不安定膀胱収縮によるＬＵＴＳは、抗ムスカ
リン薬を用いて治療されるべきではない。実際に、ＢＰ
Ｈを有する男性のＬＵＴＳの治療における抗ムスカリン
薬の使用は、カテーテル法または外科手術を必要とする
尿停滞が起こりうるので禁忌である（M.Caine ら，Br.
J.Urol. 1975,47(2),193-202 を参照されたい）。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、薬剤として用いるための、αアド
レナリン受容体アンタゴニストおよびムスカリンアンタ
ゴニストの組合せに関する。特に、本発明は、哺乳動物
の良性前立腺過形成に関係した下部尿路症状の治療用薬
剤の製造における、ムスカリンアンタゴニストと組合せ
たαアドレナリン受容体アンタゴニストの使用に関す
る。

【００１３】本発明は、良性前立腺過形成に関係した下
部尿路症状を治療する方法であって、それを必要として
いる対象に、有効量のαアドレナリン受容体アンタゴニ
ストをムスカリンアンタゴニストと組合せて別個に、同
時にまたは逐次的に投与することを含む上記方法に関す
る。

【００１４】本開示においても請求の範囲においても、
αアドレナリン受容体アンタゴニストおよび／またはム
スカリンアンタゴニストの意味は、常に、このような物
質の遊離型（例えば、遊離および／または塩基型）およ
び薬学的に許容しうる塩、多形体、水和物、ケイ酸塩、
立体異性体（例えば、ジアステレオ異性体および鏡像異
性体）等全ても含めた活性型を全て含むと理解されるで
あろう。αアドレナリン受容体アンタゴニストかまたは
ムスカリンアンタゴニストの活性代謝生成物は、いずれ
の形でも含まれる。

【００１５】αアドレナリン受容体アンタゴニストは、
α₁アドレナリン受容体に選択的でありうるし、または
非選択的であり、α₁およびα₂受容体両方でアンタゴニ
スト活性を示すことがありうる。α₁アドレナリン受容
体に選択的なアンタゴニストが好適である。既知のα₁
アドレナリン受容体サブタイプ、α_1A、_1B、_1D、_1H、_{1 N}
および_1Lの内、α_1Lアンタゴニストが特に好適である。

【００１６】適当なα₁アドレナリン受容体アンタゴニ
ストには、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５
−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キ
ナゾリン（ＷＯ９８／３０５６０号の実施例１９に記載
の）、アルフゾシン（alfuzosin）、インドラミン、マ
フトピジル（maftopidil）、タムスロシン（tamsulosi
n）、ドキサゾシン、テラゾシン(terazosin)、アバノキ
ル（abanoquil）およびプラゾシン、およびそれらの薬
学的に許容しうる塩が含まれる。好ましいα₁アドレナ
リン受容体アンタゴニストには、４−アミノ−６，７−
ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−
５−（２−ピリジル）キナゾリン、ドキサゾシン、テラ
ゾシン、インドラミン、アバノキルおよびプラゾシン、
およびそれらの薬学的に許容しうる塩（特に、ドキサゾ
シンメシラート、塩酸テラゾシン、アバノキルメシラー
トおよび塩酸プラゾシン）が含まれる。

【００１７】α₁受容体に選択的であると報告されてい
る更に別のαアドレナリン受容体アンタゴニストには、
Recordati １５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡ
Ｐ５０８９、ＲＳ１７０５３およびＳＬ８９．０５９１
（Kenny ら，Expert Opin inInvest Drugs, 1995,4;915
-923）が含まれる。

【００１８】適当な非選択的αアドレナリン受容体アン
タゴニストには、フェントラミン、テトラゾドン、ダピ
プラゾール（dapiprazole）およびフェノキシベンザミ
ンが含まれる。

【００１９】本発明において有用なαアドレナリン受容
体アンタゴニストは、当該技術分野で既に知られている
またはその後発見されたものおよび／または今後発見さ
れるおよび／または今後開発されるものの中から広く選
択することができる。上に具体的に定義されたものに加
えて、αアンタゴニストおよびそれらの塩は、本明細書
中にそれぞれ援用される米国特許第５，５９９，８１０
号；同５，３４０，８１４号；同５，５０８，２７９
号；同４，７５５，５０７号；同４，１８８，３９０
号；同４，０２６，８９４号；同３，５１１，８３６
号；同４，３１５，００７号；同３，５２７，７６１
号；同３，９９７，６６６号；同２，５０３，０５９
号；同４，７０３，０６３号；同３，３８１，００９
号；同４，２５２，７２１号；および同２，５９９，０
００号を含めた特許文献に広く開示されている。

【００２０】ある化合物のαアドレナリン受容体拮抗作
用、したがって、本発明において用いるためのその適合
性は、多数の慣用的な in vitro 検定を用いて決定する
ことができる。適当な検定には、ウサギ大動脈を用いて
α₁アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を測定する
米国特許第５，５９９，８１０号に開示されたもの、お
よびウサギ大脳皮質を用いてアンタゴニスト活性を測定
する米国特許第５，３４０，８１４号に開示されたもの
が含まれる。これら特許は両方とも、本明細書中に援用
される。

【００２１】ムスカリンアンタゴニストは、Ｍ₃受容体
に選択的でありうるし、または非選択的であり、Ｍ₁、
Ｍ₂およびＭ₃で拮抗作用を示すことがありうる。Ｍ₃受
容体に選択的なアンタゴニストが好適である。

【００２２】適当な非選択的ムスカリンアンタゴニスト
には、アトロピン、フルボキセート（fluvoxate）、ヒ
オスシン、オキシブチニン、トルテロジン（tolterodin
e）、プロパンテリン、プロピベリン(propiverine)、ト
ロスピウム（trospium）およびそれらの薬学的に許容し
うる塩が含まれる。

【００２３】適当なＭ₃受容体選択的ムスカリンアンタ
ゴニストには、ダリフェナシン（darifenacin）および
その薬学的に許容しうる塩が含まれる。前述のムスカリ
ンアンタゴニストの内、ダリフェナシン、トルテロジン
およびオキシブチニン、およびそれらの薬学的に許容し
うる塩、特に、クエン酸ダリフェナシンが特に好まし
い。

【００２４】本発明において有用なムスカリンアンタゴ
ニストは、当該技術分野で既に知られているまたはその
後発見されたものおよび／または今後発見されるおよび
／または今後開発されるものの中から広く選択すること
ができる。上に具体的に定義されたものに加えて、ピロ
リジン抗ムスカリンアンタゴニストは、本明細書中に援
用されるＥＰＡ−０３８８０５４号を含めた特許文献に
開示されている。

【００２５】ある化合物のムスカリンアンタゴニスト活
性、したがって、本発明において用いるためのその適合
性は、多数の慣用的な in vitro 検定を用いて決定する
ことができる（Wallis および Napier, Life Sci 64:39
5-401:1997 を参照されたい）。

【００２６】適当な組合せは、ムスカリンアンタゴニス
トおよび非選択的αアドレナリン受容体アンタゴニスト
である。好ましい組合せは、選択的α₁アドレナリン受
容体アンタゴニストとムスカリンアンタゴニストおよび
Ｍ₃受容体に選択的であるムスカリンアンタゴニストと
非選択的αアドレナリン受容体アンタゴニストである。

【００２７】特に好ましい組合せは、Ｍ₃受容体サブタ
イプに選択的であるムスカリンアンタゴニストおよび選
択的α₁アドレナリン受容体アンタゴニストである。最
も好ましいのは、任意のαアドレナリン受容体アンタゴ
ニストとダリフェナシンとの組合せである。好ましい具
体的な組合せには、ドキサゾシンおよびダリフェナシ
ン；および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５
−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キ
ナゾリンおよびダリフェナシン；およびそれらの薬学的
に許容しうる塩が含まれる。

【００２８】双方の治療薬の投与は、単独で投与される
αアドレナリン受容体アンタゴニストの場合より大きい
効果をもたらす。これは、治療効果をもたらすのに、よ
り少ない量のαアドレナリン受容体アンタゴニストを投
与させるという点で好都合である。もう一つの利点は、
例えば、αアドレナリン受容体アンタゴニストの使用に
適切に応答しない患者に、最大強度用量であると考えら
れる量で治療を行うことができることである。

【００２９】本発明の一つの態様により、哺乳動物の良
性前立腺過形成に関係した下部尿路症状を治療する場合
に、同時、個別または逐次的使用の組合せ製剤として用
いるための、αアドレナリン受容体アンタゴニストを含
有する第一の薬学的に許容しうる組成物およびムスカリ
ンアンタゴニストを含有する第二の薬学的に許容しうる
組成物を含む製品を提供する。

【００３０】一つの実施態様において、第一組成物中の
αアドレナリン受容体アンタゴニストは非選択的であ
る。好ましくは、第一組成物中のαアドレナリン受容体
アンタゴニストは、α₁受容体に選択的である。

【００３１】より好ましくは、第一組成物中のα₁アド
レナリン受容体アンタゴニストは、４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−
５−（２−ピリジル）キナゾリン、ドキサゾシン、テラ
ゾシン、アバノキル、プラゾシンおよびインドラミン、
およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される。

【００３２】第二組成物中のムスカリンアンタゴニスト
は非選択的であってよい。好ましくは、第二組成物中の
ムスカリンアンタゴニストは、ダリフェナシン、トルテ
ロジンおよびオキシブチニン、およびそれらの薬学的に
許容しうる塩より選択される。

【００３３】より好ましくは、第二組成物中のムスカリ
ンアンタゴニストは、Ｍ₃受容体に選択的である。最も
好ましくは、第二組成物中のムスカリンアンタゴニスト
は、ダリフェナシンおよびその薬学的に許容しうる塩で
ある。

【００３４】本発明は、それぞれのアンタゴニストを別
々にではあるが同じ治療処置プログラムまたは方式の一
部分として投与することを提供するが、時々は、異なっ
た時点でのおよび異なった経路による各化合物の別々の
投与が勧められると考えられる。したがって、２種類の
成分は、必ずしもほぼ同時に投与される必要はない。一
つの好ましい実施態様において、αアドレナリン受容体
アンタゴニストは、ムスカリンアンタゴニストの開始か
ら数日前に、毎日かまたは“要求に応じて”与えられる
であろう。もう一つの好ましい実施態様において、投与
は、α₁アドレナリン受容体アンタゴニストのピークの
薬動学的作用が、ムスカリンアンタゴニストのピークの
薬動学的作用に先行するように時間を定められる。別々
に共投与される場合、両成分を経口剤形中で投与するこ
とも好適である。

【００３５】その製品は、キットを含んでいてよい。そ
のキットは、分割ボトルまたは分割ホイルパケットのよ
うな、別々の組成物を入れるための容器を含んでいてよ
く、それぞれの区分に、α₁アドレナリン受容体アンタ
ゴニストかまたはムスカリンアンタゴニストを含む複数
の剤形（例えば、錠剤）が入っている。

【００３６】或いは、活性成分含有剤形を別々にするよ
りむしろ、そのキットは、個々の組成物を含む全用量を
それぞれ含有する個別の区分を含有してよい。この種類
のキットの例は、一つ一つのブリスターそれぞれに２種
類の錠剤が入っているブリスターパックであり、一方の
錠剤はαアドレナリン受容体アンタゴニストを含み、も
う一方はムスカリンアンタゴニストを含む。

【００３７】典型的には、キットは、別々の成分の投与
のための指示を含む。このような使用説明書は、（ｉ）
成分が投与される剤形（例えば、経口および非経口）、
（ii）製品の成分部分が異なった投与間隔で投与される
場合、または（iii）処方する医師によって組合せの個
々の成分の滴定が望まれる場合のような状況に当てはま
ると考えられる。

【００３８】このようなキットの例は、いわゆるブリス
ターパックである。ブリスターパックは、包装業界にお
いて周知であり、錠剤、カプセル剤等のような医薬単位
剤形の包装に広く用いられている。ブリスターパック
は、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイ
ルで覆われた比較的堅い材料のシートから成る。包装工
程中に、プラスチックホイル中に凹部を形成させる。そ
の凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤の寸法およ
び形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をその凹
部に入れ、比較的堅い材料のシートを、そのプラスチッ
クホイルに対して、凹部がプラスチックホイルとシート
との間にある方向とは反対のホイル表面で密封する。好
ましくは、シートの強さは、凹部へ指圧を加えることに
よってシート中の凹部の所に開口部を形成することによ
ってそのブリスターパックから錠剤またはカプセル剤を
取り出すことができるようにある。次に、１個または複
数の錠剤またはカプセル剤をその開口部から取り出すこ
とができる。

【００３９】キットには、記憶を助けるものを与えるの
が望ましいことがあり、例えば、錠剤またはカプセル剤
の隣の番号が、そのように明記される錠剤またはカプセ
ル剤を摂取すべき治療方式の日付に該当する番号の形で
与えるのが望ましいことがありうる。このような記憶を
助けるもののもう一つの例は、例えば、“第１週、月
曜、火曜、等、第２週、月曜、火曜、・・・”等のよう
に箱に印刷されたカレンダーである。記憶を助けるもの
の他のいろいろな種類は、容易に理解されるであろう。
“１日用量”は、ある一日に摂取すべき単一の錠剤若し
くはカプセル剤または数個の丸剤若しくはカプセル剤で
ありうる。更に、第一化合物の１日用量は、１個の錠剤
またはカプセル剤から成るが、第二化合物の１日用量
は、数個の錠剤またはカプセル剤から成り、逆の場合も
同じである。記憶を助けるものは、これを考慮すべきで
ある。

【００４０】αアドレナリン受容体アンタゴニストおよ
びムスカリンアンタゴニストは、単一組成物中に存在し
てよいということも、本発明の範囲内である。したがっ
て、本発明のもう一つの態様により、αアドレナリン受
容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよび
薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供す
る。

【００４１】適当なαアドレナリン受容体アンタゴニス
トには、非選択的であるものが含まれる。好ましくは、
αアドレナリン受容体アンタゴニストは、α₁受容体に
選択的である。より好ましくは、αアドレナリン受容体
アンタゴニストは、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリ
ジル）キナゾリン、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノ
キル、プラゾシンおよびインドラミン、およびそれらの
薬学的に許容しうる塩より選択される。

【００４２】適当なムスカリンアンタゴニストには、非
選択的であるものが含まれる。好ましくは、ムスカリン
アンタゴニストは、ダリフェナシン、トルテロジンおよ
びオキシブチニン、およびそれらの薬学的に許容しうる
塩より選択される。

【００４３】より好ましくは、ムスカリンアンタゴニス
トは、Ｍ₃受容体に選択的である。最も好ましくは、第
二組成物中のムスカリンアンタゴニストは、ダリフェナ
シンおよびその薬学的に許容しうる塩である。

【００４４】最も好ましいのは、任意のαアドレナリン
受容体アンタゴニストとダリフェナシンとの組合せを含
有する組成物である。好ましい具体的な組合せには、ド
キサゾシンおよびダリフェナシン；および４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンおよびダリフェ
ナシン；およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれ
る。

【００４５】本発明の組成物は、一つの成分だけを含有
するものおよび両方を含有するもの両方とも、局所、経
口、非経口または直腸投与用に適当でありうる。それら
組成物は、治療薬を速効性または徐放性にすることが可
能でありうる。特に適当な遅効性または徐放性製剤は、
ＷＯ９７／０９９８０号に開示されたものである。

【００４６】本発明の化合物は、単独で投与することが
できるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な
医薬慣例に関して選択される適当な薬学的に許容しうる
賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであ
ろう。

【００４７】例えば、本発明の化合物は、速効性、遅効
性、調節放出、徐放性、間断放出または制御放出の用途
のために、着香剤または着色剤を含有してよい錠剤、カ
プセル剤、小卵剤(ovule)、エリキシル剤、液剤または
懸濁剤の形で、経口、口腔内または舌下投与することが
できる。

【００４８】このような錠剤は、微結晶性セルロース、
ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第
二リン酸カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、デ
ンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたは
タピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコラー
ト、クロスカルメロースナトリウムおよび若干の錯ケイ
酸塩のような崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼ
ラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有し
てよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤が
含まれうる。

【００４９】錠剤は、標準法、例えば、直接圧縮または
湿式若しくは乾式造粒法によって製造される。錠剤コア
は、適当なオーバーコートでコーティングされてよい。
同様の種類の固形組成物は、ゼラチンカプセル中の充填
剤として用いてもよい。これに関して好ましい賦形剤に
は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高
分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤
および／またはエリキシル剤については、本発明の化合
物を、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料
と、乳化剤および／または懸濁化剤と、そして水、エタ
ノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およ
びそれらの組合せのような希釈剤と一緒にしてよい。

【００５０】本発明の化合物は、非経口で、例えば、静
脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下内、脳室内、尿道内、
胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもで
きるし、または注入技術によって投与してよい。このよ
うな非経口投与に関して、それらは、他の物質、例え
ば、その溶液を血液と等張にさせる充分な塩類またはグ
ルコースを含有してよい滅菌水性液剤の形で最もよく用
いられる。それら水性液剤は、必要ならば、適当に緩衝
化されるべきである（好ましくは、３〜９のｐＨま
で）。適当な非経口製剤の滅菌条件下での製造は、当業
者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。

【００５１】皮膚への局所使用に関して、本発明の化合
物は、例えば、次の、鉱油、流動パラフィン、白色ワセ
リン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水の１種類ま
たはそれ以上との混合物中に懸濁したまたは溶解した活
性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化すること
ができる。或いは、それらは、例えば、次の、鉱油、ソ
ルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、
流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル
ワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデ
カノール、ベンジルアルコールおよび水の１種類または
それ以上の混合物中に懸濁したまたは溶解した適当なロ
ーション剤またはクリーム剤として製剤化することがで
きる。

【００５２】αアドレナリン受容体アンタゴニストおよ
び／またはムスカリンアンタゴニストは、シクロデキス
トリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキ
ストリンは、薬物分子と一緒に包接および非包接複合体
を形成することが知られている。薬物−シクロデキスト
リン複合体の形成は、薬物分子の溶解性、溶解速度、生
物学的利用能および／または安定性を変更することがあ
りうる。薬物−シクロデキストリン複合体は、概して、
大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との直
接複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリン
は、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可
溶化剤として用いることができる。α−、β−およびγ
−シクロデキストリンは、最も一般的に用いられ、適当
な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、ＷＯ−Ａ−９
４／０２５１８号およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号
に記載されている。

【００５３】他の医薬成分も、それらがαアドレナリン
受容体アンタゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト組合
せの作用を妨げないまたは悪影響を与えない限りは、本
発明において有用な組合せの一部分として含まれてよい
ことがありうる。

【００５４】投与される各成分の正確な用量は、当然な
がら、処方される具体的な成分、治療される対象、ＬＵ
ＴＳの重症度、投与方式および処方する医師の判断によ
って異なるであろう。したがって、患者間変動のため
に、下記に与えられる投薬量は指針であり、医師が、男
性または女性の患者に適切と考える処置を行うために化
合物の用量を自分で調整してよい。望ましい治療の度合
いを考える場合、医師は、患者の年齢及び他の疾患また
は状態（例えば、心臓血管病）の存在などのいろいろな
要因を比較検討しなければならない。概して、ムスカリ
ンアンタゴニストは、０．５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／
日、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日、より
好ましくは、２５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲内で
投与されるであろう。αアドレナリン受容体アンタゴニ
ストは、概して、０．０１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、好
ましくは、０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の量で投与さ
れるであろう。

【００５５】ドキサゾシンは、組合せの場合、０．２５
ｍｇ／日〜１６ｍｇ／日、好ましくは、２ｍｇ／日〜４
ｍｇ／日の範囲内で投与されるであろう。トルテロジン
は、０．２ｍｇ／日〜２ｍｇ／日、好ましくは、０．５
ｍｇ／日〜１ｍｇ／日の範囲内で１日２回投与されるで
あろうし、ダリフェナシンは、０．５ｍｇ〜５ｍｇの範
囲内で１日２回、好ましくは、１ｍｇまたは２ｍｇ投与
されるであろう。上に引用された重量は全て、化合物の
遊離塩基としての重量を意味する。

【００５６】ある一定量の活性成分を用いて種々の医薬
組成物を製造する方法は知られているし、または本開示
に照らして当業者に明らかであろう。医薬組成物を製造
する方法の例については、Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack PublishingCompany, Easter,Pa., 第1
5版（1975）を参照されたい。

【００５７】

【実施例】本発明を、次の非制限実施例によって更に詳
しく説明する。 実施例１−速効性ドキサゾシン錠剤： 成分 ％ｗ／ｗ ドキサゾシンメシラート ４．０５ 微結晶性セルロース １２５．２８ ラクトース ６６．６７ ナトリウムデンプングリコラート ２．００ ステアリン酸マグネシウム ２．００ 全量 ２００．００ ドキサゾシンメシラート、微結晶性セルロース、ラクト
ースおよびナトリウムデンプングリコラートを一緒にブ
レンドし、スクリーンを通過させた後、再度ブレンドし
た。そのブレンドを、ステアリン酸マグネシウムを用い
て滑らかにし、錠剤成形機を用いて打錠した。次に、得
られた錠剤にフィルムコーティングした。

【００５８】実施例２−速効性ダリフェナシン錠剤： 成分 ％ｗ／ｗ 臭化水素酸ダリフェナシン ２．９７６ 微結晶性セルロース １３１．０２４ 第二リン酸カルシウム ６０．０００ クロスカルメロースナトリウム ４．０００ ステアリン酸マグネシウム ２．０００ 全量 ２００．０００ 臭化水素酸ダリフェナシン、微結晶性セルロース、ラク
トースおよびナトリウムデンプングリコラートを一緒に
ブレンドし、スクリーンを通過させた後、再度ブレンド
した。そのブレンドを、ステアリン酸マグネシウムを用
いて滑らかにし、錠剤成形機を用いて打錠した。次に、
得られた錠剤にフィルムコーティングした。

【００５９】 実施例３−速効性ダリフェナシン／ドキサゾシン組合せ錠剤： 成分 ％ｗ／ｗ ドキサゾシンメシラート ４．０５ 臭化水素酸ダリフェナシン ２．９７６ 微結晶性セルロース １２５．２８ ラクトース ６３．６９４ ナトリウムデンプングリコラート ２．００ ステアリン酸マグネシウム ２．００ 全量 ２００．００ ドキサゾシンメシラート、臭化水素酸ダリフェナシン、
微結晶性セルロース、ラクトースおよびナトリウムデン
プングリコラートを一緒にブレンドし、スクリーンを通
過させた後、再度ブレンドした。そのブレンドを、ステ
アリン酸マグネシウムを用いて滑らかにし、錠剤成形機
を用いて打錠した。次に、得られた錠剤にフィルムコー
ティングした。

【００６０】 実施例４−速効性ドキサゾシン／制御放出ダリフェナシン組合せ錠剤： 成分 ％ｗ／ｗ ドキサゾシンメシラート ４．０５ 微結晶性セルロース １２５．２８ ラクトース ６６．６７ ナトリウムデンプングリコラート ２．００ ステアリン酸マグネシウム ４．００ 臭化水素酸ダリフェナシン １７．８５７ メチルヒドロキシプロピルセルロース １１４．４００ 第二リン酸カルシウム ６５．７４３ 全量 ４００．０００ ドキサゾシンメシラート、微結晶性セルロース、ラクト
ースおよびナトリウムデンプングリコラートを一緒にブ
レンドし、スクリーンを通過させた後、再度ブレンドし
た。そのブレンドを、ステアリン酸マグネシウムを用い
て滑らかにした。

【００６１】臭化水素酸ダリフェナシン、メチルヒドロ
キシプロピルセルロースおよび第二リン酸カルシウムを
一緒にブレンドし、スクリーンを通過させた後、再度ブ
レンドした。そのブレンドを、ステアリン酸マグネシウ
ムを用いて滑らかにした。

【００６２】次に、それぞれのブレンドを、二層錠剤成
形機で打錠した。次に、得られた錠剤にフィルムコーテ
ィングした。 実施例５−制御放出ダリフェナシン錠剤： 成分 ％ｗ／ｗ 臭化水素酸ダリフェナシン １７．８５７ メチルヒドロキシプロピルセルロース １１４．４００ 第二リン酸カルシウム ６５．７４３ ステアリン酸マグネシウム ２．０００ 全量 ２００．０００ 臭化水素酸ダリフェナシン、メチルヒドロキシプロピル
セルロースおよび第二リン酸カルシウムを一緒にブレン
ドし、スクリーンを通過させた後、再度ブレンドした。
そのブレンドを、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑
らかにし、錠剤成形機を用いて打錠した。次に、得られ
た錠剤にフィルムコーティングした。

【００６３】生物学データ ウサギ大動脈α₁アドレナリン受容体作用スクリーン 目的:メトキサミンにより誘導されるウサギ大動脈輪の
収縮を阻害する化合物の能力を測定する 試薬 ・次のものを含む修正クレブス（Krebs）： カタログRef 最終分析濃度 ９リットルの水 １リットルのクレブス シグマK-0507 リンジャー（Ringer）溶液 ＣａＣｌ₂ １Ｍ溶液２５ｍｌ ２．５ｍＭ コカイン １ｍｌの水中に３４ｍｇ シグマC-5776 １０μＭ コルチコステロン シグマC-2505 １０μＭ １ｍｌのＤＭＳＯ中に３４ｍｇ イダゾキサン（Idazoxan） シグマI-6138 ０．５μＭ １ｍＭ溶液５ｍｌ (２００μl〜４０％乳酸、残りは水に溶解) プロプラノロール １ｍＭ溶液１０ｍｌ シグマP-0844 １μＭ (２００μl〜４０％乳酸、残りは水に溶解) ・メトキサミン 水に溶解 シグマM-6524 ・ＫＣｌ ４Ｍ／水 Stores B20 １２０ｍＭ 装置 ペリスターポンプ付き５ｍｌ臓器浴 エネルギー変換トランスデュサー（Force displacement transducers） ヒーター/サーキュレーター ＤＡＲＴ／ＡＤＡ(コンピューター化されたデータ取得ソフトウェアおよびデー タ分析) 雄ニュージーランドホワイトウサギから胸の大動脈を
２．５ｋｇ量り取り、使用の準備ができるまで２８時間
以内で４℃のクレブスに保存した。選択したＤＡＲＴ／
ＡＤＡプログラムは、１つのコントロール、平均値、１
０秒持続読み、および平均のレスポンスタイプを有して
いる。変換器は4グラムのフルスケールふれで測定され
る。大動脈は結合組織を取り除き、長さで〜３ｍｍに切
断し、それからプローブで非常に優しく摩擦することに
より皮膜組織をはぎ取る。その後、その長さの組織を、
３７℃に維持された修正クレブスを含んでいる５ｍｌ臓
器浴にマウントし、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂を通気した。
その組織を〜１．０g圧下に置き、〜６０分の間クレブ
ス中に浸し、〜３ｍｌ／分にて平衡化させ、１５および
４５分後に必要な場合は圧を１gに調整する。メトキサ
ミンの１０^-1Ｍのストック溶液(１ｘ１０^-4Ｍの浴中濃
度)を水で調製し、１：１０稀釈液を同じ希釈液を使用
して調製した。１２０ｍＭ ＫＣｌ浴中濃度(つまり、４
Ｍストック溶液の５ｍｌ浴中に１５０μｌ)の感受服用
量をそれぞれの浴に加え、浴にそれ以上のクレブスが入
らないようにする。最大のレスポンスに達した後（通常
約８分）、ベースラインに戻るまで(〜４５分)、その組
織を〜３ｍｌ/分でクレブス中に浸した。メトキサミン
の浴中濃度１ｘ１０^-7Ｍ〜最高３ｘ１０^-4Ｍの範囲で累
積的服用レスポンス曲線を作成した。それぞれの服用に
て、次の服用が加えられる(５〜８分)前にその最大の効
果を得ることができる。 浴へ浸す 記録、１xl0^-4Ｍメトキサミンを5μＭ添
加、５分待つ 記録、１xl0^-4Ｍメトキサミンを 10μＭ添加、５分待つ 記録、１xl0^-3Ｍメトキサミンを3.5μＭ添加、５分待つ 記録、１xl0^-3Ｍメトキ サミンを10μＭ添加、５分待つ 記録、１xl0^-2Ｍメトキサミンを3.5μＭ添加、５分待つ 記録、１xl0^-2Ｍメトキサミ ンを10μＭ添加、５分待つ 記録、１xl0^-1Ｍメトキサミンを3.5μＭ添加、５分待つ 記録、１xl0^-1 Ｍメトキサミンを10μＭ添加、５分待つ 最大レスポンスに到達した場合、カーブを終了。

【００６４】このカーブの完成においては、組織がベー
スラインに戻るまで、通常少なくとも１時間、組織を１
０分間ポンプ速度〜１０ｍｌ／分にて、その後３ｍｌ／
分にてクレブス中に浸した。検討中の化合物は１００％
ＤＭＳＯ中で１ｍＭのストック濃度に調製した。ｐＫ_b
決定のための選択した濃度にＤＭＳＯ 中で調製し、そして１０００倍の最終分析濃度の液５μ
lを、ビヒクルコントロールとともにその組織に添加し
た。組織を６０分間(散布ポンプＯＦＦ)、化合物または
ビヒクルの琢８在下に置いた。上に記述されるように、
メトキサミンへのセカンドＣＤＲＣを最高３ｘ１０^-3Ｍ
(つまり、１ｘ１０^-1Ｍストック濃度の３５μ l、その後１００μl)まで作成した。データは、インビ
トロソフトウェアＤＡＲＴ／ＡＤＡに取り込み、それは
コントロールカーブの最大のレスポンスの％として読み
を表現し、コントロールとテストの化合物服用レスポン
ス曲線を描き、そして各々のｐＤ ₂を計算する。結果は
ｐＫ_Bとしてレポートされる。

【００６５】例えば、ＤＲ^*＝(化合物の服用量比率)／
(コントロールの服用比率) ｐＫ_B＝ｌｏｇ(ＤＲ^*−1)−ｌｏｇ(アンタゴニスト濃
度) 化合物４−アミノ-６、７-ジメトキシ−２−(５-メタン
スルホンアミド-１、２、３、４−テトラヒドロイソキ
ノール-２-イル)−５−(２-ピリジル)キナゾリンは、上
記の手順に従ってテストされ、８．６のｐＫ_Bを持つこ
とがわかった。

【００６６】ムスカリンＭ₃アンタゴニストの放射リガ
ンド結合親和性 目的:ヒトのムスカリンＭ₃レセプターへの化合物の親和
性の決定。 ワーキング溶液 培養バッファー: ２Ｍ ＮａＯＨにて２２℃でｐＨ７．
５に調整した２０ｍＭＨＥＰＥＳバッファー(シグマH-7
523) 洗浄/ろ過バッファー: ２Ｍ ＮａＯＨにて４℃でｐＨ
７．５調整した２０ｍＭＨＥＰＥ Ｓバッファー(シグマH-7523)。 ５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液: ５０％（ｗ
／ｖ）ＰＥＩ(シグマP-3143)水溶液を蒸留水にて１：１
０（ｗ／ｖ）希釈。 フィルタ浸液: ０．５％のＰＥＩ（ｗ／ｖ）を含む２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー、 pH ７．５（４℃） 放射リガンド： Ｎ-メチル―[³Ｈ]―スコポラミンメチ
ルクロライド（[³Ｈ]−ＮＭＳ)(NEN Life Science Prod
ucts NET-636 比放射能７０〜８０ Ci/mmole)を培養バッファー中にて希釈し、２〜４ｎＭ
(分析では０．２〜０．４ｎＭ)のワーキング濃度とし
た。

【００６７】非特異的結合(NSB) 非特異性の結合は、培養バッファー(１μＭの分析濃度)
中で１０μＭアトロピンのワーキング溶液を使用して明
確にした。

【００６８】膜調製 ヒトＭ₃レセプターを発現しているＣＨＯセルの膜ホモ
ジネート(Protein andCell Sciencesによって個別の冷
凍セルペレットとして供給された)を、解凍し以下のよ
うに調製した。氷冷洗浄バッファー(３０個の大フラス
コに各１０ｍｌ)をセルペレットに加え、ポリトロン（P
olytron）ホモジナイザー(最大速度にて３０〜６０秒
間)を使用してホモジナイズした。ホモジネートは２〜
６℃で２０分間４８０００gにて遠心した。得られた上
澄みは廃棄し、ペレットを再懸濁し、再度同様に遠心し
た。最終ペレットを培養バッファー（１０個の大フラス
コに各５ｍｌ）に再懸濁し、等分して使用するまで−７
５℃〜−８５℃の間で貯蔵した。そのうちの1つは、シ
グママイクロタイタープロテインアッセイキットを使用
して、蛋白質濃度を測定するために使用した。

【００６９】分析作業と濾過 最終分析ボリュームは５００μl。全結合を明確にする
ためのチューブ中の分析混合液は、[³Ｈ]−ＮＭＳを５
０μl、分析バッファー５０μl、膜レセプター調製液４
００μlからなる。非特異的結合または化合物の存在下
での結合を定義するチューブでは、バッファーを５０μ
lのアトロピン(1μＭ最終分析濃度)あるいは化合物にそ
れぞれ置換した。その反応は膜レセプター調製物の添加
によって開始され、振動プレートにて室温で２時間培養
した。

【００７０】最適蛋白質濃度を決定するためにデザイン
された分析では、膜レセプタータンパク質を、培養バッ
ファー中に０．５、０．２５および０．０５ ｍｇ／ｍ
ｌの濃度に希釈した。トータルおよび非特異的結合をそ
れぞれのタンパク質濃度で測定した。

【００７１】飽和分析では、トータルおよび非特異的結
合を０．１ｎＭ〜１０ｎＭの範囲で１２の放射リガンド
濃度にて決定したが、この範囲は飽和が達成されなけれ
ば高くしうる。

【００７２】競合結合分析では、化合物は適当な溶媒中
に１ｍＭに調製した。１ｍＭ保存液１ｍｌ(２ｍｌポリ
スチレンチューブ中)を、パッカードマルチプローブ（P
ackard Multiprobe）２０４ＤＴに入れた。後の希釈は
すべて水中で行った。

【００７３】すべての分析は、ブランデルセルハーベス
ター（Brandel Cell Harvester）を使用して、（フィル
ター浸液中に少なくとも３０分間４℃にてあらかじめ浸
しておいた）ガラス繊維フィルターマットでの迅速真空
濾過によって終了した。フィルターはそれから３度氷冷
濾過バッファーで洗浄した。

【００７４】サンプルカウント フィルターは電子レンジの中出力にて各フィルター当た
り２分間乾燥し、メルチレックス（Meltilex）Ｂ固形発
光シートとともにプラスチックバッグに入れシールし
た。発光体は、メルチレックス（Meltilex）ヒートシー
ラーにてフィルター上で溶かし、フィルターをカセット
に入れ、トリチウムプロトコルを使用してＷａｌｌａｃ
１２０５ ＢＳ液体シンチレーションカウンターにてカ
ウントした。

【００７５】飽和実験では、フィルターを３〜４ｍｌの
シンチレーション溶液（Wallac, Starscint）を含む５
ｍｌシンチレーションバイアルに移し、トリチウムプロ
トコルを使用してＷａｌｌａｃ １２１７カウンターに
てカウントした。

【００７６】データ解析 飽和分析において、Ｋ_DおよびＢ_max値は、ＧｒａｐｈＰ
ａｄ（登録商標） ｐｒｉｓｍでのカーブフィッティン
グプログラムを使用して得た。競合実験では、各化合物
を４回(少なくとも異なった２日にて４重量)テストし
た。ＩＣ₅₀値およびヒル（Hill）曲線は、ＥＣＡＤＡ
(ファイザー、インハウスプログラム)またはＧｒａｐｈ
Ｐａｄ ｐｒｉｓｍのカーブフィッティングプログラム
を使用して得た。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆ
ｆ式を使用して導いた。

【００７７】Ｋ_D、Ｂ_max、およびＩＣ₅₀値の少なくとも
４測定により決定され、データは表中に平均±ＳＥＭと
して要約している。 化合物調製 化合物は、２００μlＤＭＳＯ中に溶解し、蒸留水にて
１ｍＭとした。更なる希釈は蒸留水にて行った。

【００７８】分析濃度 すべての化合物は０．３ｎＭ〜１０μＭの範囲で試験し
た。すべての標準も同様の範囲にて試験したが、アトロ
ピンは０．０３ｎＭ〜１μＭの範囲で試験した。

【００７９】分析体積 最終分析体積は５００μlであり、５０μl[³Ｈ]−ＮＭ
Ｓ、５０μl（合計）のテスト化合物またはＮＳＢまた
はバッファー、４００μl膜ホモジネートからなる。

【００８０】ビヒクル蒸留水 化合物ダリフェナシンは上述の方法にて試験し、８測定
で９．１２±０．０８のｐＫｉを有することが分かっ
た。

【００８１】αアドレナリン受容体アンタゴニストおよ
びムスカリンアンタゴニストの組合せの個々の成分は、
尿道圧および／または膀胱機能が測定される、麻酔され
たビーグル犬モデル（Kenny ら，Urol. 44,52-57(1994)
を参照されたい）においてインビボで試験することが
できる。

【００８２】αアドレナリン受容体アンタゴニストおよ
びムスカリンアンタゴニストの組合せは、ヒトにおいて
臨床的に、典型的には経口によって試験することができ
る。それぞれの成分を個々に、男性患者集団にいろいろ
な時点で投与するが、それぞれの成分は、患者の満足を
評価する International Prostate Symptom Score（Ｉ
ＰＳＳ）質問表（Barry ら，J.Urol. 1992,148,1549-15
63 を参照されたい）と一緒にして投与される。それぞ
れの成分を個々に投与することとは、一つの成分を投与
後、最初の成分の流失に適当な時間を考慮した後、次の
成分を後で投与することを意味する。個々に投与される
各成分の流失時間後、それら成分を、両方の成分が薬動
学的に協同するように、好ましくは、両方の物質の充分
に有効な薬物血漿レベルが得られるように共投与する。
共投与は、上述のＩＰＳＳ質問表によって評価され、そ
れによって、共投与の作用とそれぞれの単独投与の作用
を比較する基準が与えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA20 MA02 MA35 MA52 NA14 ZA811 4C086 AA01 AA02 BC05 BC21 BC46 GA02 GA06 GA12 MA02 MA35 MA52 NA14 ZA81 4C206 AA01 AA02 DB21 FA17 KA01 MA02 MA55 MA72 NA14 ZA81

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬剤として用いるための、ムスカリンア
   ンタゴニストと組合せたαアドレナリン受容体アンタゴ
   ニスト。
2. 【請求項２】 哺乳動物の良性前立腺過形成に関係した
   下部尿路症状の治療用薬剤の製造における、ムスカリン
   アンタゴニストと組合せたαアドレナリン受容体アンタ
   ゴニストの使用。
3. 【請求項３】 αアドレナリン受容体アンタゴニストが
   非選択的である請求項１または２に記載の使用。
4. 【請求項４】 αアドレナリン受容体アンタゴニスト
   が、α₁受容体に選択的である請求項１または２に記載
   の使用。
5. 【請求項５】 αアドレナリン受容体アンタゴニスト
   が、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタ
   ンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリ
   ン、ドキサゾシン、テトラゾシン、アバノキル、プラゾ
   シンおよびインドラミン、およびそれらの薬学的に許容
   しうる塩より選択される請求項１または２に記載の使
   用。
6. 【請求項６】 ムスカリンアンタゴニストが非選択的で
   ある請求項１または２に記載の使用。
7. 【請求項７】 ムスカリンアンタゴニストが、Ｍ₃受容
   体に選択的である請求項１または２に記載の使用。
8. 【請求項８】 ムスカリンアンタゴニストが、ダリフェ
   ナシン、トルテロジンおよびオキシブチニン、およびそ
   れらの薬学的に許容しうる塩より選択される請求項１ま
   たは２に記載の使用。
9. 【請求項９】 ムスカリンアンタゴニストが、ダリフェ
   ナシンおよびその薬学的に許容しうる塩より選択される
   請求項１または２に記載の使用。
10. 【請求項１０】 組合せが、ドキサゾシンおよびダリフ
    ェナシン；または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
    −（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジ
    ル）キナゾリンおよびダリフェナシン；およびそれらの
    薬学的に許容しうる塩より選択される請求項１または２
    に記載の使用。
11. 【請求項１１】 哺乳動物の良性前立腺過形成に関係し
    た下部尿路症状の治療における同時、個別または逐次的
    使用の組合せ製剤として用いるための、αアドレナリン
    受容体アンタゴニストを含有する第一の薬学的に許容し
    うる組成物およびムスカリンアンタゴニストを含有する
    第二の薬学的に許容しうる組成物を含む製品。
12. 【請求項１２】 第一組成物中のαアドレナリン受容体
    アンタゴニストが非選択的である請求項１１に記載の製
    品。
13. 【請求項１３】 第一組成物中のαアドレナリン受容体
    アンタゴニストが、α₁受容体に選択的である請求項１
    １に記載の製品。
14. 【請求項１４】 第一組成物中のα₁アドレナリン受容
    体アンタゴニストが、４−アミノ−６，７−ジメトキシ
    −２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピ
    リジル）キナゾリン、ドキサゾシン、テトラゾシン、ア
    バノキル、プラゾシンおよびインドラミン、およびそれ
    らの薬学的に許容しうる塩より選択される請求項１１に
    記載の製品。
15. 【請求項１５】 第二組成物中のムスカリンアンタゴニ
    ストが非選択的である請求項１１に記載の製品。
16. 【請求項１６】 第二組成物中のムスカリンアンタゴニ
    ストが、Ｍ₃受容体に選択的である請求項１１に記載の
    製品。
17. 【請求項１７】 第二組成物中のムスカリンアンタゴニ
    ストが、ダリフェナシン、トルテロジンおよびオキシブ
    チニン、およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択
    される請求項１１に記載の製品。
18. 【請求項１８】 良性前立腺過形成に関係した下部尿路
    症状を治療する方法であって、それを必要としている対
    象に、有効量のαアドレナリン受容体アンタゴニストを
    ムスカリンアンタゴニストと組合せて別個に、同時にま
    たは逐次的に投与することを含む上記方法。
19. 【請求項１９】 αアドレナリン受容体アンタゴニス
    ト、ムスカリンアンタゴニストおよび薬学的に許容しう
    る担体を含む医薬組成物。
20. 【請求項２０】 αアドレナリン受容体アンタゴニスト
    が、請求項１２、１３または１４のいずれかに定義の通
    りである請求項１９に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 ムスカリンアンタゴニストが、請求項
    １５、１６または１７のいずれかに定義の通りである請
    求項１９に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 ドキサゾシンおよびダリフェナシン；
    または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メ
    タンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾ
    リンおよびダリフェナシン；およびそれらの薬学的に許
    容しうる塩より選択される組合せを含有する請求項１９
    に記載の組成物。