TW202038963A - 維貝隆（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）於治療患有良性前列腺增生之男性中膀胱過動症症狀之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明指向治療患有良性前列腺增生之男性中膀胱過動症症狀之方法，其包含對有其需要的個體口服投予每天約60 mg至約90 mg (例如約75 mg)之量的維貝隆(vibegron)。

Description

維貝隆（ＶＩＢＥＧＲＯＮ）於治療患有良性前列腺增生之男性中膀胱過動症症狀之用途
本發明係關於維貝隆於治療患有良性前列腺增生之男性中膀胱過動症症狀之用途。 本申請案請求在2019年5月2日申請之美國臨時專利申請案第62/842,418號；在2019年4月5日申請之美國臨時專利申請案第62/830,298；及在2018年12月5日申請之美國臨時專利申請案第62/775,818；將申請案以彼之全文併入本文以供參考。
良性前列腺增生(BPH)係以由於前列腺移行區內的平滑肌及上皮細胞增生而於前列腺中良性生長及/或變化為特徵之病症。在病史上患有BPH的男性中，據推測下尿路症狀(LUTS)係繼發於前列腺腫大之膀胱出口阻塞所致。然而，男性可能患有不伴有或伴有與BPH相關聯的解尿及/或儲存症狀之膀胱過動症(OAB)症狀。BPH可與以儲存症狀(例如頻尿、急尿和夜尿症)及解尿功能不全(例如降低和間歇性流體力量及膀胱不完全排空的感覺)分類之衰弱的LUTS相關聯。
膀胱過動症(OAB)為影響男性和女性兩者的下尿路之慢性及通常衰弱的病症。下尿路的功能為儲存及定期釋放尿液。這需要儲存與排尿反射的調和。儲存及排尿反射涉及多種傳入及傳出神經路徑，導致中樞及周圍神經效應子機制的調節及自主神經系統之交感神經及副交感神經組分以及肌體運動路徑的合力協調管控。該等近端管控膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌及尿道括約橫紋肌之收縮狀態。
自病理生理學的角度來看，膀胱過動症有可能與逼尿肌過動症有關。OAB係以患有或不患有急迫性尿失禁的急尿症狀為特徵，通常與沒有尿路感染或其他明顯的病理存在下的頻尿及夜尿症相關聯。據估計在美國及歐洲的OAB盛行率在18歲以上的男性及女性皆為16至17%。膀胱過動症最常被分類為特發性，但亦可為繼發於神經系統病症、膀胱出口阻塞及其他原因。
在患有BPH之男性中的OAB症狀之初始藥理治療傳統上針對使阻塞減至最小，且包括鬆弛前列腺和膀胱頸肌肉之α1-腎上腺素受體拮抗劑或降低前列腺生長之5α-還原酶抑制劑。雖然患者以該等BPH療法可看到改善的LUTS(例如改善尿流動)，但OAB症狀的控制仍不完全且許多急尿、失禁、頻尿或夜尿症狀持續存在。為了解決患有BPH之男性中持續存在的OAB症狀，BPH療法與OAB藥物(例如抗膽鹼藥)之組合已顯示出希望。然而，抗膽鹼藥的臨床使用受限於基於機制的副作用，包括口腔乾燥、便秘、增加的尿滯留風險和潛在的CNS反作用。再者，由於尿滯留的可能性而有禁忌症及注意事項的存在。
β-3腎上腺素受體(β3 -AR)活性為鬆弛正常及病理狀態之逼尿肌的有效方式。支持β3 -AR在尿儲存中的重要角色之功能證據源自於活體內研究。β3 -AR促效劑已證明減輕OAB症狀的功效。迄今，僅一種β3 -AR促效劑米拉貝隆(mirabegron)(Astellas Pharma Global Development, Inc)已於US及日本兩者接受用於OAB治療的市場認可。米拉貝隆活化膀胱之逼尿肌中的β3 -AR，其導致肌肉鬆弛及增加的膀胱容量。以米拉貝隆觀察到降低的排尿頻率、尿失禁和急尿發作及增加的每次排尿之平均解尿體積(volume voided)。參見例如Otsuki等人之Int Urol Nephrol. 45(1):53-60 (2013)。
維貝隆(vibegron)，(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基]甲基]苯基]-4-側氧基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺為有效力及高選擇性β-3腎上腺素受體(β3 -AR)促效劑，以基於細胞的試管內檢定法證明對活化β3 -AR比β2 -AR及β1 -AR ＞9,000倍選擇性。參見Edmondson等人之J. Med. Chem. 59:609-623 (2016)。亦在第3期臨床試驗中研究以維貝隆治療患有膀胱過動症(OAB)之患者。參見Yoshida等人之European Urology 73:783-790 (2018)。
Figure 02_image001
維貝隆係揭示於美國專利案第8,399,480號和第8,247,415號中作為β3 -AR促效劑。製備維貝隆之合成方法係揭示於美國公開案第US 2017/0145014號、第US 2015/0087832號、第US 2016/0176884號和第US 2014/0242645號中。將所有引用之公開案以彼之全文併入本文以供參考。
對發展用於治療患有BPH之男性中膀胱過動症症狀之新穎方法仍有需求。
本發明提供治療患有良性前列腺增生之個體中膀胱過動症症狀之方法，該方法包含對有需要的個體口服投予每天60 mg至約90 mg之量的維貝隆。
為了可以更輕易地理解本發明，先定義特定的術語。如本申請案所使用之以下術語中之各者應具有下文闡述之涵義，除非本文另有明確的規定。附加的定義係於整篇申請書中闡述。
在此申請書及所附申請專利範圍中，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物，除非在上下文另有清楚的規定。術語「一(a)」(或「一(an)」)以及術語「一或多」及「至少一」可於本文互換使用。在特定的態樣中，術語「一(a)」或「一(an)」意指「單次」。在其他的態樣中，術語「一(a)」或「一(an)」包括「二或更多」或「多(multiple)」。
此外，在本文使用「及/或」時，其被視為兩個指定的特徵或組分中之各者具有或不具有另一者的具體揭示。因此，如詞組中所使用之術語「及/或」，諸如「A及/或B」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)和「B」(單獨)。同樣地，如詞組中所使用之術語「及/或」，諸如「A、B及/或C」意欲包含以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
除非另有其他定義，本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明有關的本技術領域之普通技術人員通常理解的相同涵義。
與整篇說明書及申請專利範圍中的數值結合使用之術語「約」表示由熟練本技術領域者熟悉且可接受的精度間隔。此精度間隔為± 10%。
如本文所使用之術語「夜尿症」係指在主要睡眠期間使尿液通過的次數。根據國際尿控協會(International Continence Society)，當第一次醒來使尿液通過時，每次排尿後接著必須入睡或打算入睡，將其使用膀胱日誌量化。在一些態樣中，夜尿症包括因為需要排尿而中斷一或多次睡眠之主訴。在一些態樣中，每次解尿可能在或可能不在睡眠之前及之後。(參見Hashim, H.等人之“International Continence Society (ICS) Report on the Terminology for Nocturia and Nocturnal Lower Urinary Tract Function,”Neurology and Urodynamics 2019, 1-10)。
術語「膀胱過動症」通常係指在沒有尿路感染或其他明顯的病理存在下可伴隨頻尿及夜尿症，伴有或不伴有急迫性失禁的急尿為特徵之臨床症狀。術語「膀胱過動症」係由國際尿控協會(ICS)定義如下：膀胱過動症(OAB)為複合症狀，其係由在沒有局部病理或激素因子存在下伴有或不伴有急迫性失禁，經常伴有頻尿及夜尿症的急尿所組成(Abrams P等人之Urology 2003, 61(1): 37-49；Abrams P等人之Urology 2003, 62(增補5B): 28-37和40-42)。膀胱過動症(OAB)的同義包括「急尿症候群」及「頻尿症候群」。
如本文所使用之術語「急迫性尿失禁」(UUI)係指與急尿相關聯的非自主性漏尿之主訴，且可與「急迫性尿失禁」互換使用。UUI係與壓力性尿失禁有區別，該壓力性尿失禁為用力或體力消耗(例如體育活動)或打噴嚏或咳嗽時的非自主性漏尿。「急迫性失禁」係指非自主性漏尿之主訴。
如本文所使用之術語「損傷」意指急性或慢性的功能降低。例如，腎損傷係指腎臟無法維持其正常功能，使得廢物及代謝產物累積在血液中的醫學病症。
如本文所使用之術語「急尿」係指難以忍受之突然的、強迫的排尿慾望之主訴。
如本文所使用之術語「頻尿」係指由患者認為他/她自己每天經歷太多次排尿之主訴。
術語「良性前列腺增生」為組織學診斷，其係指前列腺移行區內的平滑肌及上皮細胞增生。
術語「逼尿肌」係指膀胱肌肉。
如本文所使用之術語「逼尿肌過動症」係指在充盈性膀胱測壓期間發生的非自主性逼尿肌收縮。可自發或誘發之該等收縮無法由患者遏抑。該等收縮可在膀胱側壓圖上呈波(相位)形式的可變持續期間及幅度。尿失禁可能會或可能不會發生。該等收縮可為解尿收縮、部分解尿收縮、非解尿收縮(NVC)或其組合。術語「逼尿肌過動症」係由國際尿控協會(ICS)定義如下：逼尿肌過動症為充盈期可自發或誘發之非自主性逼尿肌收縮為特徵的尿路動力學觀測(Abrams P等人之Urology 2003, 62(增補5B): 28-37和40-42)。
如本文所使用之術語「游離鹼」係指鹼性化學化合物本身，其不呈鹽形式。例如，維貝隆游離鹼係指(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基]甲基]苯基]-4-側氧基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。
如本文所使用之術語「排尿(micturition)」意指排尿(urination)。
如本文所使用之術語「濕型OAB」意指以頻尿及急尿伴有失禁所定義之膀胱過動症。
如本文所使用之術語「乾型OAB」意指以頻尿及急尿未伴有失禁所定義之膀胱過動症。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指那些對個體使用安全及有效且具有所欲生物活性的化合物之鹽。
鹼性化合物的醫藥上可接受之鹽可為有機酸或無機酸之鹽。在一些實施態樣中，有機酸及無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、順丁烯二酸、扁桃酸、琥珀酸和甲烷磺酸。參見generally, Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2 (1977)，將其內容併入本文以供參考。
如本文所使用之術語「Cmax 」係指藥物在投予後的最大血漿濃度。
如本文所使用之術語「Tmax 」係指在藥物投予後達到最大血漿濃度時的時間。
如本文所使用之術語「AUC」係指在藥物投予後的血漿濃度相對於時間之標繪圖曲線下的面積。
術語「穩態」意指到達系統的藥物量與離開系統的藥物量大致相同。因此，在「穩態」下，患者身體係以與藥物通過吸收至血流中而可用於患者系統之大致相同的速率排除藥物。
如本文所使用之術語「治療(Treating)」或「治療(treatment)」或「治療(therapy)」係指部分或完全減輕、改善、改進、緩解、延遲與良性前列腺增生相關聯的膀胱過動症症狀或其任何組合中之一或多者的發作、抑制該等中之一或多者的進展、降低該等中之一或多者的嚴重性、減少該等中之一或多者的發生率、減弱該等中之一或多者。
術語「治療期間」意指藥物投予個體之期間的一段時期。例如，治療期間可為約2週至約2年。在一些實施態樣中，治療期間可為約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76或約104週。藥物的功效可藉由測量某些參數及計算在整個治療期間自基線起的變化來評定。功效參數包括但不限於排尿、急迫性尿失禁發作、完全失禁發作和急尿發作。
如本文所使用之術語「個體」係指處於遭受膀胱過動症症狀的增高風險下、當前正遭受膀胱過動症症狀或過去任何時候遭受膀胱過動症症狀及患有良性前列腺增生(BPH)的某人。例如，當個體發展出與膀胱過動症症狀無關的BPH症狀時或當個體中膀胱過動症症狀已於先前緩解、減少或減弱時，則患有BPH之個體係處於遭受膀胱過動症症狀的增高風險下。
與泌尿科病症有關的附加定義可見於例如Chapple等人之(2018) "Terminology report from the International Continence Society (ICS) Working Group on Underactive Bladder (UAB)" Neurology and Urodynamics 37:2928-2931。與良性前列腺增生有關的附加定義可見於例如"Guidelines for Management of Benign Prostatic Hyperplasia," available at www.auanet.org/benign-prostatic-hyperplasia-(2010-reviewed-and-validity-confirmed-2014)。將所有該等文件以彼之全文併入本文以供參考。 治療方法
本發明關於治療患有BPH之男性中膀胱過動症症狀之方法，其包含對有需要的個體口服投予維貝隆劑量，使得維持所欲功效，同時使非所欲副作用減至最低。意外的是與升高的Cmax 相關聯的副作用可藉由選擇維貝隆劑量而不成比例地降低。
本發明提供治療患有BPH之男性中膀胱過動症症狀之方法，其包含對有需要的個體口服投予每天50 mg至100 mg之量的維貝隆。如本文所使用之「每天」係指連續24小時期間，且有時係指「每24小時」。
本發明提供減少或降低患有BPH之有需要的個體排尿之方法，該方法包含對個體口服投予每天約60 mg至約90 mg之量的維貝隆。
本發明提供治療患有BPH之個體中膀胱過動症症狀之方法，其中個體患有選自由下列所組成之群組的症狀：急迫性尿失禁、急迫性失禁、急尿、頻尿、夜尿症及其組合。
在一些實施態樣中，患有BPH之個體具有持續存在的OAB症狀，該症狀係選自由下列所組成之群組：急迫性尿失禁、急迫性失禁、急尿、頻尿、夜尿症及其組合。在一些實施態樣中，患有BPH之個體係以維貝隆治療且同時採用BPH之藥理治療。在一些實施態樣中，本文所揭示之方法亦可治療解尿功能不全(例如降低且間歇的流動力及急迫感)。
在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量為約55 mg至約100 mg、約60 mg至約100 mg、約65 mg至約100 mg、約70 mg至約100 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約100 mg、約85 mg至約100 mg、約90 mg至約100 mg或約95 mg至約100 mg。
在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量為約50 mg至約95 mg、約50 mg至約90 mg、約50 mg至約85 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約75 mg、約50 mg至約70 mg、約50 mg至約65 mg、約50 mg至約60 mg或約50 mg至約55 mg。
在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量為約60 mg至約90 mg、約65 mg至約85 mg或約70 mg至約80 mg。在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量為60 mg至90 mg、65 mg至85 mg或70 mg至80 mg。
在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量為約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg或約95 mg。在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量為約75 mg。在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量為75 mg。
在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量不為約50 mg。在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量不為約100 mg。在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量不為50 mg。在一些實施態樣中，每天投予之維貝隆量不為100 mg。
在一些實施態樣中，治療期間不包括以維貝隆之劑量滴定。在一些實施態樣中，治療係以每天投予75 mg維貝隆開始。
在一些實施態樣中，治療期間包括以維貝隆之劑量滴定。在一些實施態樣中，治療不以每天投予75 mg維貝隆開始。
在一些實施態樣中，個體患有急迫性尿失禁、急尿和頻尿之症狀。
在一些實施態樣中，個體患有急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence)(或急迫性尿失禁(urge urinary incontinence))、急尿、頻尿及夜尿症中之一或多種症狀。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有每天≤12次排尿發作。在一些實施態樣中，個體在治療前具有每天＞12次排尿發作。
在一些實施態樣中，個體患有尿失禁症狀。在一些實施態樣中，個體未患有尿失禁症狀。
在一些實施態樣中，個體為哺乳動物。在一些實施態樣中，個體為人類或動物。在一些實施態樣中，個體為人類。
在一些實施態樣中，個體超過18歲。在一些實施態樣中，個體超過45歲。在一些實施態樣中，個體超過50歲。在一些實施態樣中，個體超過55歲。在一些實施態樣中，個體超過60歲。在一些實施態樣中，個體超過65歲。在一些實施態樣中，個體超過70歲。在一些實施態樣中，個體超過75歲。
在一些實施態樣中，個體遭受腎損傷或處於遭受腎損傷的風險下。在一些實施態樣中，個體遭受輕度腎損傷、中度腎損傷或重度腎損傷。
在一些實施態樣中，個體接受過先前的OAB療法。在一些實施態樣中，個體未接受過先前的OAB療法。
在一些實施態樣中，在開始維貝隆治療前，個體經歷或經受BPH手術或BPH相關外科手術。在一些實施態樣中，個體經歷或經受前列腺外科手術。在一些實施態樣中，個體經歷或經受微創前列腺手術。
BPH手術或BPH相關外科手術的實例包括但不限於經尿道前列腺切除術、經尿道前列腺切開術、前列腺雷射摘除術、前列腺切除術、前列腺支架置放術、UroLift、導尿管插入術、經尿道微波熱療法、經尿道前列腺電燒蒸發術、經尿道針刺去除術和高能量聚焦超音波。
在一些實施態樣中，個體係在BPH手術或BPH相關外科手術前以維貝隆投予。在一些實施態樣中，個體係在BPH手術或BPH相關外科手術的同時以維貝隆投予。
在一些實施態樣中，個體遭受腎損傷且每天以約75 mg維貝隆投予。
在一些實施態樣中，個體係伴隨接受、採用或其他方式暴露於細胞色素P450抑制劑(諸如CYP3A抑制劑)及伴隨的藥物，該藥物為以下CYP之受質：CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。
在一些實施態樣中，個體係伴隨接受、採用或其他方式暴露於CYP 2D6受質。
在一些實施態樣中，個體係伴隨接受、採用或其他方式暴露於P-糖蛋白抑制劑。
CYP3A/P-糖蛋白抑制劑包括但不限於胺碘酮(amiodarone)、卡維地洛(carvedilol)、克拉黴素(clarithromycin)、決奈達隆(dronedarone)、伊曲康唑(itraconazole)、拉帕替尼(lapatinib)、洛匹那韋(lopinavir)和利托那韋(ritonavir)、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁(quinidine)、雷諾嗪(ranolazine)、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)和利托那韋、特拉派韋(telaprevir)、替拉那韋(tipranavir)和利托那韋、維拉帕米(verapamil)、薑黃素、環孢素A、艾曲波帕(eltrombopag)、安塔那韋(atazanavir)和利托那韋、克拉黴素、環孢素、紅黴素(erythromycin)、吉非羅齊(gemfibrozil)、洛匹那韋和利托那韋、利福平(rifampin)(單次劑量)、司美匹韋(simeprevir)、對-胺基馬尿酸(PAH)(b)、丙磺舒(probenecid)、特立氟胺(teriflunomide)、西咪替丁(cimetidine)、多替拉韋(dolutegravir)、艾沙康唑(isavuconazole)、雷諾嗪、甲氧苄啶(trimethoprim)和凡德他尼(vandetanib)。
CYP 2D6受質包括但不限於丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米塞林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、類鴉片、可待因、嗎啡、反胺苯環醇(tramadol)、O-去甲基反胺苯環醇、N,O-二去甲基反胺苯環醇、羥考酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、他噴他多(tapentadol)、哈泊度(haloperidol)、利培酮(risperidone)、配非那靜(perphenazine)、硫利達嗪(thioridazine)、氯哌噻噸(zuclopenthixol)、伊潘立酮(iloperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、瑞莫必利(remoxipride)、米那普林(minaprine)、泰莫西芬(tamoxifen)、羥基泰莫西芬、β-阻斷劑、美托洛爾(metoprolol)、替馬洛爾(timolol)、阿普諾(alprenolol)、卡維地洛、丁呋洛爾(bufuralol)、奈必洛爾(nebivolol)、普萘洛爾(propranolol)、異位喹胍(debrisoquine)、氟卡尼(flecainide)、普羅帕酮、恩卡尼(encainide)、美西律(mexiletine)、利多卡因(lidocaine)、司巴丁(sparteine)、昂丹司瓊(ondansetron)、多奈哌齊(donepezil)、苯乙雙胍(phenformin)、托烷司瓊(tropisetron)、安非他命(amphetamine)、甲氧基安非他命、旋甲基苯丙胺(dextromethamphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、氯苯那敏(chlorphenamine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、哌克昔林(perhexiline)、非那西丁(phenacetin)、異丙嗪(promethazine)、間-酪胺(m-tyramine)、 華法林(warfarin)、托特羅定(tolterodine)和對-酪胺(p-tyramine)。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且伴隨接受、採用或其他方式暴露於CYP3A抑制劑。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且伴隨接受、採用或其他方式暴露於CYP 2D6受質。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且伴隨接受、採用或其他方式暴露於P-糖蛋白抑制劑。
在一些實施態樣中，個體不伴隨接受、採用或其他方式暴露於β阻斷劑。
在一些實施態樣中，個體不伴隨接受、採用或其他方式暴露於α阻斷劑。
在一些實施態樣中，個體係伴隨接受、採用或其他方式暴露於α阻斷劑。
α阻斷劑包括但不限於酚苄明(phenoxybenzamine)、酚妥拉明(phentolamine)、妥拉唑林(tolazoline)、曲唑酮(trazodone)、阿夫若欣(alfuzosin)、多薩坐辛(doxazosin)、普拉辛(prazosin)、坦索羅辛(tamsulosin)、特若辛(terazosin)、西羅多辛(silodosin)、阿替美唑(aatipamezole)、咪唑克生(idazoxan)、米氮平、育亨賓(yohimbine)、卡維地洛、拉貝洛爾(labetalol)。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且伴隨接受、採用或其他方式暴露於α阻斷劑。
在一些實施態樣中，個體係伴隨接受、採用或其他方式暴露於5-α還原酶抑制劑(5-ARI)。
5-ARI包括但不限於阿法雌二醇(alfatradiol)、度他雄胺(dutasteride)、愛普列特(epristeride)、非那雄安(finasteride)和鋸棕櫚(saw palmetto)提取物。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且伴隨接受、採用或其他方式暴露於5-ARI。
在一些實施態樣中，個體係伴隨接受、採用或其他方式暴露於α阻斷劑及5-ARI。
在一些實施態樣中，維貝隆係與餐食一起、在餐食後60分鐘內或在餐食後2小時內投予。
在一些實施態樣中，維貝隆不與餐食一起或在餐食前投予。在一些實施態樣中，維貝隆係在餐食前兩個多小時投予。
在一些實施態樣中，維貝隆係於每天投予一次、每天投予兩次或每天投予三次。在一些實施態樣中，維貝隆係於每天投予一次。
在患有BPH之個體中的治療功效可藉由在整個治療期間(例如8週或12週)自基線起每24小時平均排尿次數的變化來測量。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每24小時平均排尿次數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約-0.2至約 -1.5次，例如約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或-1.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於一天以約60 mg至約90 mg維貝隆投予，例如每天以約65 mg至約85 mg、約70 mg至約80 mg或約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每24小時平均排尿次數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約-0.5至約-1.0次，例如約-0.5、  -0.6、-0.7、-0.8、-0.9或-1.0次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於一天以約60 mg至約90 mg維貝隆投予，例如每天以約65 mg至約85 mg、約70 mg至約80 mg或約75 mg維貝隆投予，且經歷每24小時減少或降低的平均排尿次數，其中該減少或降低係比採用安慰劑之個體多約1.5與約3.0次之間，例如約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於一天以約60 mg至約90 mg維貝隆投予，例如每天以約65 mg至約85 mg、約70 mg至約80 mg或約75 mg維貝隆投予，且經歷每24小時減少或降低的平均排尿次數，其中該減少或降低係比採用安慰劑之個體多約2.0與約2.5次之間，例如約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於一天以約60 mg至約90 mg維貝隆投予，例如每天以約65 mg至約85 mg、約70至約80 mg或約75 mg維貝隆投予，且經歷每24小時降低的平均排尿次數，其中該降低係比採用托特羅定延長釋放(ER) 4 mg之個體更多次。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每24小時約-1.0至約-2.5次之平均排尿次數的變化，例如約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、  -1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在患有BPH之個體中的治療功效可藉由在整個治療期間(例如8週或12週)自基線起每24小時平均急尿發作次數的變化來測量。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每24小時平均急尿發作次數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約-0.2至約-1.5次，例如約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、 -0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或-1.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於一天以約60 mg至約90 mg維貝隆投予，例如每天約65 mg至約85 mg、約70 mg至約80 mg或約75 mg維貝隆，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每24小時平均急尿發作次數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約-0.4至約-1.0次，例如約-0.4、-0.5、  -0.6、-0.7、-0.8、-0.9或-1.0次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於一天以約60 mg至約90 mg維貝隆投予，例如每天約65 mg至約85 mg、約70 mg至約80 mg或約75 mg維貝隆，且經歷減少或降低的每24小時平均急尿發作次數，其中該減少或降低係比採用安慰劑之個體多約1.2與約3.0次之間，例如約1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於一天以約60至約90 mg維貝隆投予，例如每天約65 mg至約85 mg、約70 mg至約80 mg或約75 mg維貝隆，且經歷降低的每24小時平均急尿發作次數，其中該降低係比採用托特羅定延長釋放(ER) 4 mg之個體更多次。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每24小時約-1.0至約-2.5次之平均急尿發作次數的變化，例如約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每24小時平均急尿發作次數的變化及每24小時平均排尿次數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。在一些實施態樣中，自基線起每24小時平均排尿次數的變化為約-1.0至約-2.5次，例如約-1.0、-1.1、-1.2、 -1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、  -2.2、-2.3、-2.4或-2.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍，及自基線起每24小時平均急尿發作次數的變化為約  -1.0至約-2.5次，例如約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、  -1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、  -2.4或-2.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在患有BPH之個體中的治療功效可藉由在整個治療期間(例如8週或12週)自基線起之平均每天急迫性尿失禁(UUI)發作次數的變化來測量。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有平均每天≥1、≥2或≥3次急迫性尿失禁(UUI)發作，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之平均UUI發作次數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約-0.2至約 -1.5次，例如約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或-1.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起約-1.3至約-2.5次之平均UUI發作次數的變化，例如約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
治療功效可藉由在整個治療期間(例如8週或12週)自基線起每次排尿之平均解尿體積(mL)的變化來測量。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且經歷每次排尿之平均解尿體積(mL)的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約20 mL至約35 mL，例如約20 mL、21 mL、22 mL、23 mL、24 mL、25 mL、26 mL、27 mL、28 mL、29 mL、30 mL、31 mL、32 mL、33 mL、34 mL或35 mL或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有平均每天≥ 1、≥ 2或≥ 3次急迫性尿失禁(UUI)發作，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷每天減少至少30%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%之平均UUI發作次數。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有平均每天≥1、≥2或≥3次急尿發作，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷每天減少至少30%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%或至少75%之平均急尿發作次數。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且經歷每次排尿增加至少30%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%之平均解尿體積(mL)，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。
在患有BPH之個體中的治療功效亦可藉由在整個治療期間(例如8週或12週)自基線起之平均國際前列腺症狀量表(International Prostate Symptom Score)(IPSS) (亦即IPSS總分數)及/或IPSS生活品質(QoL)分數的變化來測量。
國際前列腺症狀量表(IPSS)係基於對7個關於泌尿症狀的問題及1個關於生活品質的問題之回答。關於泌尿症狀的每一問題容許個體自6個答案中選擇1個以表明特定症狀不斷提高的嚴重性。回答分配0至5點。總分數因此可在0至35之範圍內(無症狀至非常高症狀)。對評定生活品質問題的單一問題之回答係在「高興」至「糟糕」或0至6之範圍內，亦即IPSS QoL分數。
在一些實施態樣中，個體具有≥5、≥8或≥10之IPSS分數，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之平均IPSS分數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約-0.5至約-2.5，例如約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1,7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.1、-2.2、  -2.3、-2.4、-2.5或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起約-2.5至約-5.0之平均IPSS分數的變化，例如約 -2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、  -3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4,0、-4.1、-4.2、  -4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在患有BPH之個體中的治療功效可藉由在整個治療期間(例如8週或12週)自基線起之平均國際勃起功能指數(International Index of Erectile Function)(IIEF)領域分數的變化來測量。
15題IIEF問卷為經驗證的、多面的、自我管理的調查，已發現其在臨床試驗中對勃起功能不全及治療結果之臨床評估很有用。對檢查男性性功能的以下五個主要領域之15個問題之各者給予0至5之分數：勃起功能、性高潮功能、性慾、性交滿意度及總體滿意度。IIEF不得到總分數，僅計算領域分數。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有＜25，＜20、＜15或＜10之勃起功能領域分數，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之勃起功能領域分數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約5.0至約20.0，例如約5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0或20.0或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有＜8、＜6、＜4或＜2之性高潮功能領域分數，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之性高潮功能領域分數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約2.0至約8.0，例如約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有＜8、＜6、＜4或＜2之性慾領域分數，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之性慾領域分數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約2.0至約8.0，例如約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有＜8、＜6、＜4或＜2之總體滿意度領域分數，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之總體滿意度領域分數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約2.0至約8.0，例如約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有＜12、＜10、＜8或＜6之性交滿意度領域分數，並於於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起之性交滿意度領域分數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約2.0至約10.0，例如約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10.0或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在患有BPH之個體中的治療安全性可藉由在整個治療期間(例如8週或12週)自基線起之解尿後殘尿體積(PVR)的變化來測量。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起超過約5 mL、4 mL、3 mL、2 mL或1 mL之PVR的變化。在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起至少約1 mL、2 mL、3 mL、4 mL或5 mL之PVR的變化。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起約10 mL至約-20 mL之PVR的變化，例如約10 mL、8 mL、6 mL、5 mL、4 mL、3 mL、2 mL、1 mL、0 mL、-1 mL、-2 mL、-3 mL、-4 mL、-5 mL、-6 mL、-7 mL、-8 mL、-9 mL、-10 mL、-12 mL、-14 mL、-16 mL、-18 mL或-20 mL或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在患有BPH之個體中的治療功效可藉由在整個治療期間(例如8週或12週)每晚平均夜尿症發作次數的變化來測量。
在一些實施態樣中，個體在治療前具有每晚平均≥1、≥2或≥3次夜尿症發作，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每晚平均夜尿症發作次數的變化，其中該變化大於採用安慰劑之個體的變化。與安慰劑的差別為約-0.2至約-1.5次，例如約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、  -0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或-1.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起每晚約-1.3至約-2.5次夜尿症發作的變化，例如約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5次或在前面的值中任兩者之間的範圍。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)未經歷實質的解尿後殘尿(PVR)體積的變化。採用維貝隆之個體自基線起之血壓(BP)及心率(HR)的變化與採用安慰劑之個體沒有實質的差別。在一些實施態樣中，個體在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起收縮血壓(SBP)的平均最大變化，且平均最大變化比採用安慰劑的個體少2.0 mm/Hg、少1.9 mm/Hg、少1.8 mm/Hg、少1.7 mm/Hg、少1.6 mm/Hg、少1.5 mm/Hg、少1.4 mm/Hg、少1.3 mm/Hg、少1.2 mm/Hg、少1.1 mm/Hg、少1.0 mm/Hg、少0.9 mm/Hg、少0.8 mm/Hg、少0.7 mm/Hg、少0.6 mm/Hg或少0.5 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起SBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起SBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體係超過65歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起SBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體係超過65歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起SBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體係超過45歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起SBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體係超過45歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起SBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起舒張血壓(DBP)的平均最大變化，且平均最大變化比採用安慰劑之個體少2.0 mm/Hg、少1.9 mm/Hg、少1.8 mm/Hg、少1.7 mm/Hg、少1.6 mm/Hg、少1.5 mm/Hg、少1.4 mm/Hg、少1.3 mm/Hg、少1.2 mm/Hg、少1.1 mm/Hg、少1.0 mm/Hg、少0.9 mm/Hg、少0.8 mm/Hg、少0.7 mm/Hg、少0.6 mm/Hg或少0.5 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起DBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起DBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體係超過65歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起DBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體係超過65歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起DBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體係超過45歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起DBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體係超過45歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起DBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體係超過45歲，每天以約75 mg維貝隆投予一次，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起DBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起SBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體係超過65歲，每天以約75 mg維貝隆投予一次，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起DBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起SBP的平均最大變化比採用安慰劑之個體少1 mm/Hg。
在一些實施態樣中，個體在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10 mm/Hg、少於9.5 mm/Hg、少於9 mm/Hg、少於8.5 mm/Hg、少於8 mm/Hg、少於7.5 mm/Hg、少於7 mm/Hg、少於6.5 mm/Hg、少於6 mm/Hg、少於5.5 mm/Hg或少於5 mm/Hg之收縮血壓(SBP)的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10 mm/Hg之SBP的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體係超過65歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10 mm/Hg之SBP的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體係超過45歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10 mm/Hg之SBP的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7 mm/Hg、少於6.5 mm/Hg、少於6 mm/Hg、少於5.5 mm/Hg、少於5 mm/Hg、少於4.5 mm/Hg、少於4 mm/Hg、少於3.5 mm/Hg、少於3 mm/Hg、少於2.5 mm/Hg或少於2 mm/Hg之舒張血壓(DBP)的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體係於每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7 mm/Hg之DBP的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體係超過65歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7 mm/Hg之DBP的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體係超過45歲，且每天以約75 mg維貝隆投予，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7 mm/Hg之DBP的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體係超過45歲，每天以約75 mg維貝隆投予一次，在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7 mm/Hg之DBP的平均最大變化，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10 mm/Hg之SBP的平均最大變化。
在一些實施態樣中，個體係超過65歲，每天以約75 mg維貝隆投予一次，在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於7 mm/Hg之DBP的平均最大變化，且在整個治療期間(例如8週或12週)經歷自基線起少於10 mm/Hg之SBP的平均最大變化。 醫藥單位劑量組成物
本發明提供醫藥單位劑量組成物，其包含本文所揭示之維貝隆劑量，其中單位劑量組成物適合於口服投予。口服劑型為那些熟練本技術領域者公認的，例如包括諸如液體調配物、錠劑、膠囊和軟膠囊之形式。在一些實施態樣中，單位劑量組成物為固體劑型，諸如錠劑和膠囊。在一些實施態樣中，單位劑量組成物為錠劑。
醫藥上可接受之賦形劑為一般公認為安全的are 賦形劑，諸如乳糖、微晶纖維素、澱粉、碳酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膠態二氧化矽、甘露糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素。在一些實施態樣中，本文所揭示之醫藥單位劑量組成物包含稀釋劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。參見generally , Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)，將其內容併入本文以供參考。
在一個實施態樣中，本文所揭示之醫藥單位劑量組成物包含甘露糖醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。
口服劑型可以標準的醫藥製造技術製備。此等技術包括例如濕造粒、濕磨、流體床乾燥、乾磨、潤滑、製錠和水性包膜。
在一些實施態樣中，本發明之醫藥單位劑量組成物包含約50 mg至約100 mg維貝隆。
在一些實施態樣中，本發明之醫藥單位劑量組成物包含約55 mg至約100 mg、約60 mg至約100 mg、約65 mg至約100 mg、約70 mg至約100 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約100 mg、約85 mg至約100 mg、約90 mg至約100 mg或約95 mg至約100 mg維貝隆。
在一些實施態樣中，本發明之醫藥單位劑量組成物包含約50 mg至約95 mg、約50 mg至約90 mg、約50 mg至約85 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約75 mg、約50 mg至約70 mg、約50 mg至約65 mg、約50 mg至約60 mg或約50 mg至約55 mg維貝隆。
在一些實施態樣中，本發明之醫藥單位劑量組成物包含約60 mg至約90 mg, 約65 mg至約85 mg或約70 mg至約80 mg維貝隆。在一些實施態樣中，本發明之醫藥單位劑量組成物包含60 mg至90 mg、65 mg至85 mg或70 mg至80 mg維貝隆。
在一些實施態樣中，本發明之醫藥單位劑量組成物包含約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg或約95 mg維貝隆。在一些實施態樣中，本發明之醫藥單位劑量組成物包含約75 mg維貝隆。在一些實施態樣中，本發明之醫藥單位劑量組成物包含75 mg維貝隆。
在一些實施態樣中，在單次劑量之維貝隆後，UC0-inf 為約500 ng·hr/mL至約1800 ng·hr/mL。
在一些實施態樣中，在單次劑量之維貝隆後，Cmax 為約30 ng/mL至約200 ng/mL。
在一些實施態樣中，在單次劑量之維貝隆後，Tmax 為約2小時至約3小時。
在一些實施態樣中，在單次劑量之維貝隆後，T1/2 為約50小時至約70小時。
在一些實施態樣中，在單次劑量之維貝隆後，AUC0-inf 為約500 ng·hr/mL至約1800 ng·hr/mL，Cmax 為約30 ng/mL至約200 ng/mL，Tmax 約2小時至約3小時，及T1/2 為約50小時至約70小時。
在一些實施態樣中，在多次劑量之維貝隆後，AUC0-24 為約500 ng·hr/mL至約3000 ng·hr/mL。
在一些實施態樣中，在單次劑量之維貝隆後，Cmax 為約40 ng/mL至約400 ng/mL。
在一些實施態樣中，在多次劑量之維貝隆後，Tmax 為約1 hour至約3小時。
在一些實施態樣中，在多次劑量之維貝隆後，T1/2 為約70小時至約80小時。
在一些實施態樣中，在多次劑量之維貝隆後，AUC0-24 為約500 ng·hr/mL至約3000 ng·hr/mL，Cmax 為約40 ng/mL至約400 ng/mL，Tmax 為約1 hour至約3小時，及T1/2 為約70小時至約80小時。 試管內檢定法
維貝隆係於幾種試管內檢定法中測試以確定其在人類β3 -AR之促效劑效力、其相對於其他人類β-AR亞型之選擇性及其在來自其他物種的β3 -AR之效力。
維貝隆活性係在測量穩定地表現人類β3 -AR之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中增加的細胞腺苷酸環化酶活性之功能檢定法中測量。相對於經證實之完全促效劑(異丙基腎上腺素)的活化程度係與化合物EC50 一起測量。
維貝隆為β3 -AR之有效力及選擇性促效劑，具有1.1 nM之EC50 及相對於異丙基腎上腺素的84%之活性。在40%之人類血清存在下觀察到很小的血清偏移(EC50 =1.7 nM，102%之活化)，與此化合物的低血漿蛋白質結合一致(在人類中為49%未結合)。
另外，維貝隆對β3 -AR之選擇性超越β1 -及β2 -AR亞型係藉由在表現β1 -AR或β2 -AR之CHO細胞中測試來確定。維貝隆具有相對於β3 -AR而超過β1 -AR及β2 -AR之高選擇性，在基於細胞之試管內功能檢定法中證明β3 -AR之活化以＞9000倍選擇性超越β1 -AR或β2 -AR。
維貝隆之IC50 係在標準的競爭結合檢定法中使用自表現重組β1 、β2 或β3 -AR之細胞製備的膜來測定。維貝隆係在濾膜結合檢定法中以非特異性β-AR放射標記之拮抗劑125 I-CYP競爭而對β3 -AR具有IC50 =193 nM (86 ng/mL)。與維貝隆對人類β3 -AR之有效力的試管內促效劑活性相比，相對缺乏的結合親和性係與化合物競爭未偶聯受體相對於偶聯受體之相對能力有關，該兩種競爭能以拮抗劑結合檢定法測量。另外，化合物不結合β1 -AR或β2 -AR，如以結合競爭檢定法所證明，確認化合物對該等受體既非促效劑，亦非拮抗劑。 動物模式
OAB及BPH之研究係使用以下物種的部分膀胱出口阻塞(BOO)動物模式：諸如大鼠、小鼠、兔子、天竺鼠、犬和豬。在動物中誘導BOO之最常見方法為藉由通過經腹膜或經會陰切口以線結紮來縮小尿道直徑(參見例如Int. J. Urology (2018) 25, 36-44 )。使用膀胱測壓術可記錄非解尿收縮(NVC)間隔及收縮壓力。在投予治療後，諸如β3 -AR促效劑，該等參數的變化表明特定的治療是否可能用於治療人類的BPH。 吸收、分布、代謝及排泄
維貝隆係在健康的自願者口服投予後約1至3小時到達最大血漿濃度(Cmax )。平均值Cmax 及AUC係以大於劑量比例方式增加直到400 mg。穩態濃度係在7天內以每天給藥維貝隆一次而達成。穩態AUC幾何平均累積比在年輕男性個體中為~2及在老年個體中(男性和女性)為~2.8。在單次劑量投予後，在日本年輕男性個體中的維貝隆暴露量相對於非日本年輕男性個體中的暴露量而略微增加(＜2倍)。
在健康的中年和老年女性中，伴隨食物一起投予150 mg維貝隆之多次口服劑量與空腹狀態的相同劑量相比導致在第1天~42%和59%及第14天~20%和43%之平均AUC0-24 和Cmax 值。
在調查患有肝功能不全之患者中維貝隆之藥物動力學的兩部分、開放標籤、單次劑量研究中，維貝隆之擬分布體積(apparent volume of distribution)(Vd/F)為約9120 L。維貝隆係與人類血漿蛋白質結合(約49%)。
維貝隆係以多種路徑排除，包括尿排泄、膽汁排泄和肝代謝。儘管CYP3A4為負責試管內代謝之主要的CYP，但是代謝在排除維貝隆方面似乎僅扮演次要角色。在健康個體中的質量平衡研究中，大部分回收之劑量係以未改變之維貝隆排除。在排泄物中的放射性平均總回收率為79%，該回收之劑量的約59%及20%分別於糞便及尿液中。
頃發現大部分的維貝隆劑量係以未改變之原型藥物排除。在尿液及糞便中檢測出七種微量代謝物，其中六種(M1、M3、M4、M6、M11和M17)為氧化性代謝物(參見圖2)。代謝物M7為維貝隆之O-葡萄糖醛酸苷共軛物。在血漿中經[14 C]維貝隆衍生之放射性濃度具有0.3 µM之平均Cmax 及2.5 hr之Tmax 。血漿樣品在2和4 hr的放射性輪廓表明~78%及~73%之血漿放射性分別由未改變之維貝隆所致，且O-葡萄糖醛酸苷(M7)為主要的循環代謝物(~12至14%之總循環藥物相關材料)。亦在人類血漿中檢測出兩種額外的微量氧化性代謝物M4 (4至6%)和M17 (6至7%)。在超過給藥後4 h的其他時間點之血漿中的放射性太低而無法輪廓化。由於後來的時間點之數據不夠多而無法估計半生期，所以未估計血漿中的循環代謝物之累積潛力。
維貝隆在年輕及老年個體中具有59至94小時之末端t1/2 。在穩態下，年經男性在所有的劑量水平下之平均腎清除率(CLR)係在150至187 mL/min之範圍內，而老年個體(男性和女性)之CLR係在略低的127 mL/min。在穩態下排泄之劑量部分(fe0-24hr ，ss)有隨著增加的劑量而增加的趨勢，反映出生物利用率隨著劑量增加而增加。年輕男性及老年人具有類似的fe0-24hr ，以100和150 mg在年輕男性中為~14%及以100 mg在年者個體中為~17%。日本年輕個體之平均fe0-24hr 和CLR 類似於非日本個體中的觀察。 實施例 實施例1 維貝隆錠劑調配物
維貝隆錠劑組成物(50 mg、75 mg和100 mg)顯示於表1中。
Figure 02_image003
實施例2 藥物動力學數據 2.1  單次劑量藥物動力學
維貝隆之單次劑量藥物動力學係在兩個雙盲、隨機分配、安慰劑對照、單次漸增口服劑量的第1期研究中檢查。所有的個體為健康的成人。結果的總結呈示於表2中。在2至600 mg範圍之單次口服維貝隆劑量後，平均tmax 係發生在給藥後0.8與3小時之間。在健康的年輕男性個體中自10至600 mg的所有劑量之末端排除t1/2 平均43至75小時。全身性暴露量大於劑量比例直到600 mg。
在日本年輕男性個體中的維貝隆暴露量相對於非日本年輕男性個體中的該暴露量而適度增加。維貝隆AUC0-inf 之幾何平均比(GMR；日本/非日本)及對應的90% CI係隨著增加的劑量而降低，在10 mg之1.75 (1.38、2.23)降低至在300 mg之1.17 (0.99、1.40)。維貝隆Cmax 之GMR (日本/非日本)及90% CI似乎不受劑量的影響且在所有的劑量下合併為1.75 (1.35、2.26)。在日本個體中的中位Tmax 值(1至3小時)及調和平均擬末端t1/2 估計值(58至71小時)類似於非日本個體中的該等值。與非日本個體類似，在日本個體中的AUC0-inf 和Cmax 似乎以大於劑量比例方式增加直到300 mg。
50 mg維貝隆在非日本老年男性和女性個體中的單次劑量藥物動力學亦呈示於表2中。在老年男性和女性個體中投予50 mg維貝隆後的平均AUC0-inf 和Cmax 相對於年輕男性中投予50 mg維貝隆後的該等對應值分別高~70%和60%。Tmax 係類似於年輕個體中的觀察(中位Tmax = 1.0 hr)，而老年人的擬末端t1/2 相對於年輕人而略微長些(調和平均t1/2 =92相對於52 hr)。在老年女性中的維貝隆暴露量稍微高於老年男性。
Figure 02_image005
2.2 多次劑量藥物動力學
維貝隆之多次劑量藥物動力學係以健康的非日本年輕男性個體、中年男性和女性個體和老年男性和女性個體，及健康的日本年輕男性個體和老年男性和女性個體在兩個隨機分配、雙盲、安慰劑對照、多次漸增劑量的第1期研究中檢查。非日本個體經7至28天接受25至400 mg範圍之多次劑量，而日本個體經14天接受50至200 mg之多次劑量。在給藥14天後的藥物動力學結果總結於表3中。
女性平均傾向具有比男性高50%之暴露量(AUC)，與年齡無關。在老年個體中以100 mg維貝隆之QD劑量後的穩態AUC及Cmax 值比年輕男性高約1.7倍及1.3倍。
日本個體以200 mg劑量水平之GM Cmax 及AUC累積比為1.78及1.84。在日本年輕男性個體中的穩態暴露量平均比非日本年輕男性個體高的~30%；暴露量的差異具有統計顯著性。整個劑量合併的維貝隆AUC及Cmax 之GMR (日本/非日本)及對應的90% CI分別為1.27 (1.09、1.48)及1.33 (1.06、1.67)。
在日本老年男性和女性個體中第14天的穩態暴露量平均值比非日本老年男性和女性個體高35%；暴露量的差異具有統計顯著性。老年組第14天的維貝隆AUC0-24 及Cmax 之GMR (日本/非日本)及對應的90% CI分別為1.35 (1.09、1.68)及1.82 (1.32、2.51)。
Figure 02_image007
2.3 生物利用率及生物等效性
五個第1期研究係使用維貝隆之膠囊調配物進行，而七個第1期研究及1個第2b期研究係使用錠劑調配物。在18至45歲健康的男性個體中以開放標籤、隨機分配、2週期、交叉PK研究比較維貝隆之膠囊(1 x 150 mg膠囊)及錠劑(3 x 50 mg錠劑)調配物之單次劑量藥物動力學。
錠劑調配物提供與膠囊調配物可相比的暴露量，如表4所例證。兩種調配物之間亦有類似的Tmax 及擬末端t1/2 。
Figure 02_image009
開放標籤、單次劑量、隨機分配、兩週期、兩次處理、兩種順序、交叉的第1期研究評估兩種具有組成略不同的錠劑類型之相對生物等效性：水性錠劑(試驗)及非水性錠劑(參考)。
Figure 02_image011
2.4 食物對口服吸收之效應
食物對維貝隆50 mg之單次劑量藥物動力學之效應係以健康的非日本及日本年輕男性在兩個隨機分配、雙盲、安慰劑對照、漸增單次劑量的第1期研究中評估，而食物對維貝隆150 mg之多次劑量藥物動力學之效應係以中年女性在隨機分配、雙盲、安慰劑對照、多次漸增劑量的第1期研究中評估。藥物動力學結果的總結列示於表6中。
在非日本年輕男性中以50 mg維貝隆與高脂餐食一起投予與在空腹狀態投予相比而導致AUC0-inf 及Cmax 分別降低46%及67%，及Tmax 延遲~1小時。以50 mg維貝隆與標準的日本早餐一起投予日本年輕男性導致AUC0-inf 及Cmax 分別降低37%及52%，與以相同的劑量與高脂餐食一起投予非日本男性個體的發現大致類似。
在健康的中年女性中以150 mg維貝隆之多次口服劑量與食物一起投予與以空腹狀態的相同劑量相比而在第14天導致AUC0-24hr 及Cmax 分別降低20%及47%。以進食狀態與空腹狀態相比而在穩態下之Tmax 延遲(6.0對2.0 hr)。
Figure 02_image013
2.5 在標的疾病族群中的藥物動力學
在患有OAB之患者中以隨機分配、雙盲、安慰劑及活性物對照、平行組兩部分的第2b期研究僅測量稀少的維貝隆谷底濃度(C谷底 )；維貝隆50 mg和100 mg QD之平均值(±SD) C谷底 分別為27.4 (± 18.3) ng/mL和73.6 (± 65.5) ng/mL。在健康的年輕男性中的維貝隆50 mg之平均值(±SD) C谷底 為15.2 (± 5.07) ng/mL。維貝隆100 mg之平均值(±SD) C谷底 值係在健康的年輕男性中的31.9 (± 11.5)至健康的老年人中的54.2 (± 15.3)之範圍內。 實施例3 在特定族群中的藥物動力學 3.1 年齡效應
維貝隆暴露量係在年輕(18至45歲)、中年(46至64歲)及老年(65至85歲)男性和女性中評估。儘管中年男性與年輕男性相比時具有類似的暴露量，但是老年個體的血漿濃度比中年和年輕個體高。在單次50 mg劑量後，老年個體之維貝隆AUC0-inf 及Cmax 分別比年輕個體高70%及60%。在隨機分配、雙盲、安慰劑對照、漸增單次劑量研究中，以老年個體的92小時之排除t1/2 比年輕個體的52小時更長。在隨機分配、雙盲、安慰劑對照、多次漸增劑量研究中，在老年人中的穩態維貝隆AUC0-24h 及Cmax 值分別比年輕男性大~1.7倍及~1.3倍。此外，穩態AUC幾何平均累積比在年輕男性中為~2及在老年人中為~2.8。在日本老年人中的AUC0-24 及Cmax 比非日本老年人分別增加~35%及82%。 3.2 性別效應
在隨機分配、雙盲、安慰劑對照、多次漸增劑量研究中，在100或150 mg劑量後評估性別對穩態維貝隆暴露量的效應。中年男性與年輕男性相比時具有類似的維貝隆血漿濃度；然而中年女性具有比中年男性略高的暴露量(在中年女性中具有高~1.5倍的穩態AUC)，其亦在比較老年女性與老年男性中的暴露量時觀察到。 3.3 腎損傷效應
在開放標籤、單次劑量PK研究中，比較單次劑量維貝隆100 mg在患有腎功能損傷之24位患者中(8位重度、8位中度及8位輕度)與8位健康的對照個體中之藥物動力學。在患有不同程度的腎損傷之患者與該等健康的匹配個體之間的藥物動力學參數及統計比較的總結呈示於表7中。
在患有輕度(eGFR≥60至＜90 mL/min/ 1.73m2)、中度(eGFR≥30至＜60 mL/min/1.73m2)及重度(eGFR＜30 mL/min/1.73m2，但未進行透析)腎損傷之患者中的維貝隆AUC0-inf 分別比健康的匹配對照個體高49%、106%及83%。在輕度、中度及重度腎損傷患者中的維貝隆Cmax 分別比健康的匹配對照個體高96%、68%及42%。總的看來，增加的腎損傷程度係與增加的維貝隆AUC0-inf 相關聯，以Cmax 未觀察到明顯的趨勢。降低的腎功能係與較低的清除率相關聯。清除率與腎功能之間的關係使用線性回歸模式化。基於回歸的斜率發現每增加1 mL/min/1.73m2之eGFR使CL/F增加~0.8%。基於此線性關係預測輕度、中度及重度族群相對於健康的個體之CL/F比分別為0.81、0.64及0.50。對應預測之AUC比為1.24、1.57及2.00。模式化在CL/F與肌酸酐清除率之間的關係得到類似的結果。在48小時收集間隔期間的腎清除率(CLR)及在尿液中排泄的劑量部分(fe[尿液]48hr)係隨著增加的腎損傷程度而降低。與健康的匹配對照個體相比，患有輕度、中度及重度腎損傷之患者分別減少39%、65%及82%之CLR。fe[尿液]48hr係以輕度腎損傷患者(8.5%)與健康的匹配對照個體(7.9%)之間可相比，且在中度及重度腎損傷患者中分別為5.5%及2.1%。
Figure 02_image015
3.4 肝損傷效應
單次劑量維貝隆100 mg的藥物動力學係在兩部分、開放標籤、單次劑量的第1期研究中以8位患有中度肝損傷(7至9之薛爾德普(Child-Pugh)分數)及8位年齡、性別和BMI匹配的健康個體評估。維貝隆藥物動力學參數之統計比較呈示於表8中。中度肝損傷患者及健康的對照個體之AUC0-inf 及Cmax GMR (90% CI)分別為1.27 (0.96、1.67)及1.35 (0.88、2.06)，示意中度肝損傷對維貝隆暴露量不具有臨床上重要的效應。
Figure 02_image017
3.5 藥物交互作用研究
進行四個評估維貝隆與六種化合物組合之藥物交互作用研究。表9總結酮康唑(ketoconazole)、地爾硫䓬(diltiazem)或托特羅定對維貝隆之藥物動力學的效應。表10總結維貝隆對地谷新(digoxin)、乙烯雌二醇、左炔諾孕酮(levonorgestrel)或托特羅定之藥物動力學的效應。
評估多次劑量之強效CYP3A4/P-gp抑制劑酮康唑200 mg及中效CYP3A4/P-gp抑制劑地爾硫䓬240 mg與單次劑量之維貝隆100 mg的組合。GM維貝隆AUC0-inf 及Cmax 在多次劑量之200 mg酮康唑存在下分別增加2.08倍及2.22倍。GM維貝隆AUC0-inf 及Cmax 在多次劑量之240 mg或180 mg地爾硫䓬存在下分別增加63%及68%。當維貝隆單獨、與地爾硫䓬或與酮康唑給藥時，則GM t½ 分別為75、75.4及80.2小時。在酮康唑或地爾硫䓬存在下未增加維貝隆t1/2 示意交互作用主要發生在吸收期。然而，不預期該等交互作用具有臨床意義。托特羅定ER 4 mg對維貝隆之藥物動力學不具有效應。
評估多次劑量之維貝隆與p-gp受質地谷新的組合。當與維貝隆共同投予時，地谷新之AUC0-inf GMR的90% CI係包含在80至125%之生物等效性範圍內，示意維貝隆不影響地谷新藥物動力學至臨床顯著的程度。乙烯雌二醇(EE)及左炔諾孕酮(LNG)(口服避孕藥的兩種常見組分)之藥物動力學不因多次劑量之維貝隆而改變。EE之AUC及Cmax 的GMR (EE/LNG + 維貝隆對EE/單獨的LNG)之90% CI係包含在0.8及1.25之範圍內。儘管LNG AUC及Cmax 在多次劑量之維貝隆存在下增加18至21%，但是不認為該等增加具有臨床顯著性。沒有臨床意義之藥物動力學交互作用係發生在維貝隆100 mg或150 mg與托特羅定ER 4 mg共同投予時。
Figure 02_image019
Figure 02_image021
亦完成評估維貝隆與美托洛爾(metoprolol)琥珀酸鹽(適度敏感性CYP2D6受質)之藥物交互作用的藥物動力學研究。所有的個體為健康的成人。初步結果的總結呈示於表11中。個體在第1天接受單次劑量之100 mg美托洛爾琥珀酸鹽與10 mg華法林，在第8至16天接受75 mg維貝隆QD，在第17天接受75 mg維貝隆劑量同時與100 mg美托洛爾琥珀酸鹽劑量和10 mg華法林劑量，及在第18至23天接受75 mg維貝隆QD。研究治療具有良好的耐受性，在與維貝隆組合投予期間沒有不良事件增加的證據。美托洛爾幾何平均Cmax及AUC值在維貝隆存在下略微增加。然而，單獨及與維貝隆組合的美托洛爾具有類似的排除半生期，示意CYP2D6不可能受到抑制。單獨的美托洛爾隨時間的血漿濃度類似於美托洛爾及維貝隆所見之輪廓(圖3)。
Figure 02_image023
3.6 對QT間隔延長的效應
維貝隆對QTc間隔之效應係在單次口服劑量研究中評估。52位健康的個體接受單次劑量之400 mg維貝隆、單次劑量之200 mg維貝隆、單次劑量400 mg莫西沙星(moxifloxacin)及匹配維貝隆的單次劑量之安慰劑。
400 mg劑量之維貝隆在劑量後1小時導致與安慰劑以4.60 (2.71、6.48) msec之QTcF的最大LS平均值差異(90% CI)。在200 mg單次劑量後以QTcF註明類似的結果，其中在劑量後1小時與安慰劑的最大LS平均值差異(90% CI)為4.98 (3.07、6.88) msec。所有平均值差異之90% CI的上限均落在低於10 msec之標的(表12)。觀察到莫西沙星對QTcF之統計上顯著的效應。
在200 mg單次劑量後達成之GM (CV%) Cmax 及AUC0-23.5hr 分別為366 (50.4) ng/mL及2270 (37.3) ng·h/mL。在雙盲、隨機分配、安慰劑對照、交替的(A組和B組)、多週期、單次漸增口服劑量的第1期研究中，維貝隆Cmax 為接受多次劑量之100 mg維貝隆的老年個體中所獲得的值之1.63倍，而AUC為類似的。在400 mg單次劑量後達成之GM (CV%) Cmax 及AUC0-23.5hr 分別為1020 (39.9) ng/mL及6450 (34.0) ng·h/mL。該等Cmax 及AUC0-23.5hr 值為接受多次劑量之100 mg維貝隆的老年個體中所獲得的值之4.55倍及2.89倍。
在200 mg和400 mg兩種劑量水平下達成標的PK暴露量。在老年女性個體中以最高的臨床劑量100 mg達成之穩態Cmax 及AUC0-24hr 值分別為278 ng/mL及2620 ng·h/mL。
Figure 02_image025
實施例4 臨床功效數據
以患有OAB (以濕型OAB及乾型OAB分層)之男性和女性完成維貝隆之隨機分配、雙盲、安慰劑及活性物對照、平行組兩部分的第2b期研究。第1部分為劑量範圍研究以評定維貝隆之安全性、耐受性及功效，及維貝隆與托特羅定ER 4 mg同時給藥之概念驗證的研究。在第1部分中，約980位個體係以雙盲方式平等地隨機分配至七個治療分組之一中：每天一次維貝隆3 mg、15 mg、50 mg或100 mg經8週；每天一次托特羅定ER 4 mg經8週；每天一次安慰劑經8週；或維貝隆50 mg與托特羅定ER 4 mg經4週，繼而以維貝隆50 mg經4週。設計第2部分繼續評定伴隨給藥的安全性及功效。在第2部分中，408位個體係以雙盲方式以2:2:2:1之比隨機分配至四個治療分組之一中：每天一次維貝隆100 mg、托特羅定ER 4 mg、維貝隆100 mg與托特羅定ER 4 mg或安慰劑經4週。在第1部分和第2部分兩者中的個體具有入選延長1年的選擇。要求參與者保存解尿日誌，記錄每次發生的強烈急迫性、完全失禁及急迫性失禁發作。在本文總結第1部分和第2部分的功效數據。
在基線時，個體必須在解尿日誌中具有平均每天≥8次排尿次數。另外，在濕型OAB分層之個體必須具有平均每天≥1次急尿失禁發作次數。在乾型OAB分層之個體必須具有平均每天≥3次急尿發作次數及平均每天＜1次急尿失禁發作。急尿失禁發作的總數必須超過所有個體的壓力性失禁發作的總數。
此研究的主要目的為評定經選擇之維貝隆劑量(單獨或與托特羅定組合)治療的安全性及耐受性，且研究在第8週與安慰劑相比而與劑量相關減少的平均每天排尿次數。
在第1部分中，在第8週與安慰劑組相比，以維貝隆100 mg和50 mg治療組觀察到統計上顯著減少的平均每天排尿次數。與安慰劑相比，亦以維貝隆100 mg和50 mg治療組觀察到自基線起統計上顯著減少的次要終點，其包括急尿失禁和完全失禁(在患有濕型OAB之個體中)及在所有個體中的急尿發作。與安慰劑相比，亦以維貝隆15、50和100 mg治療組觀察到自基線起統計上顯著增加的次要終點每次排尿之解尿體積(表13和14)。
Figure 02_image027
Figure 02_image029
完成雙盲、隨機分配、安慰劑對照、多中心的第3期研究，其經設計以評估維貝隆在患有OAB之男性和女性中的安全性及功效。在安慰劑導入期結束時，1,232位患者經隨機分配以接受12週盲測研究治療，包括：維貝隆50 mg (N=370)、維貝隆100 mg (N=369)、安慰劑(N=369)或咪達非星(imidafenacin) 0.2 mg (比較劑；N=117)。結果證明每天一次維貝隆得到統計上顯著減少的功效參數，包括：排尿、UUI發作、完全失禁發作和急尿發作(表15)。
Figure 02_image031
實施例5 安全性數據 5.1 第I期安全性
收集來自16個第1期研究之安全性數據，其包括15個完成的第1期研究及1個早期終止的研究(係由於與功效或安全性無關的原因而終止)。在第一期計劃中，共有466位個體接受至少一個劑量的維貝隆；238位個體接受2至600 mg範圍之單次劑量；及238位個體接受25至400 mg範圍之多次劑量經至多28天。在整個第1期計劃中，維貝隆通常具有良好的耐受性。沒有報告治療突發的嚴重不良事件(SAE)或死亡，且大部分的不良事件(AE)為短暫的及輕度或中度強度。
在第1期研究中，有單獨出現患有或不患有症狀(例如頭暈、眩暈、暈厥前期)的起立性低血壓(降低的收縮血壓＞ 20 mmHg及/或降低的舒張血壓＞ 10 mmHg)。在共同投予維貝隆100 mg或150 mg與托特羅定ER 4後的起立性AE之發生率類似於投予單獨的維貝隆或托特羅定後的該等AE之發生率。在至多100 mg之劑量的第1期多次劑量研究中，AE (諸如姿勢性眩暈、眩暈、暈厥前期或暈厥)未展現明確的劑量反應關係。然而，姿勢性眩暈似乎在100 mg以上的劑量下增加且AE「伴有症狀的起立性低血壓」之發生率在維貝隆劑量＞ 200 mg下傾向更高。當維貝隆100 mg共同投予正進行穩定的美托洛爾(代表性β阻斷劑)或氨氯地平(amlodipine)(代表性血管舒張劑)方案的患有原發性高血壓之個體時，沒有出現起立性AE。
初步第1期安全性數據的審查示意沒有臨床意義的實驗室安全性參數(化學、血液學和尿液分析)或ECG參數(包括PR、QRS和QTc間隔)的變化。已完成全面的QT研究，發現對QTc或血壓沒有臨床意義的效應。 5.2 第II期安全性數據
收集來自已完成的單一第2B期研究之第2期安全性數據，其中933位個體接受至少一個劑量的維貝隆。個體在主要研究期間接受3至100 mg範圍之維貝隆劑量(單獨或與托特羅定組合)至多8週。在完成主體研究(parent study)之個體中，605位個體在延長的研究期間接受維貝隆50 mg劑量(單獨)或維貝隆100 mg劑量(單獨或與托特羅定4 mg組合)至多52週。安慰劑組包括在主要研究中，且接受托特羅定單一治療的組包括在主要研究及延長研究中。在研究期間沒有死亡報告。維貝隆通常具有良好的耐受性。與安慰劑相比，在治療組之間未在AE或藥物相關性AE之總體發生率或嚴重性觀察到有意義的差異。
在主要研究中分配的1393位個體中之607位個體(43.6%)有不良事件的報告。在維貝隆50 mg和維貝隆100 mg治療組中具有一或多個AE之個體比例類似於安慰劑(參見表14)。報告一或多個AE之個體比例係以維貝隆15 mg及維貝隆50 mg+托特羅定4 mg治療組比安慰劑高。最常報告的AE為口腔乾燥、頭痛、尿路感染(UTI)和鼻咽炎。口腔乾燥之發生率係以接受托特羅定(單獨或與維貝隆一起)的組比安慰劑或維貝隆單一治療組高。
在維貝隆100 mg治療組中有221位個體具有藥物相關性AE，其為報告之藥物相關性AE中最低的發生率。維貝隆單一治療組與安慰劑相比而具有類似的藥物相關性AE之個體比例，及伴隨治療組與安慰劑或任一單一治療相比而具有略高的藥物相關性AE之個體比例。由於藥物相關性AE而中斷的個體比例在所有的治療組中都很低且類似。
在8位個體中共有9個AE報告且發生在整個治療組中(2個安慰劑中；1個維貝隆3 mg中；1個維貝隆50 mg中；3個托特羅定4 mg中；1個維貝隆50 mg + 托特羅定4 mg中)。報告之SAE為心房微顫、過敏性反應、第IV期肺腺癌、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、劑量過度、足部骨折及1位個體在泛內視鏡檢查後發生胃食道逆流疾病兼具眩暈而延長住院。沒有一位以上的個體報告特定的AE項目。研究員認為所有的SAE都與研究藥物無關。
在52週延長期間，在治療組之間未在不良事件或嚴重不良事件的總體發生率觀察到有意義的差異。
在845位個體中之531位個體(62.8%)有不良事件的報告。具有一或多個AE之個體比例在所有的治療組中都類似。最常報告的不良事件為UTI、鼻咽炎、上呼吸道感染及口腔乾燥。口腔乾燥發生率係以托特羅定ER 4 mg治療組比其他的治療組高。便秘發生率係以伴隨治療組比單一治療組高。
具有藥物相關性AE之個體比例係以托特羅定ER 4 mg及伴隨劑量分組比維貝隆50 mg和100 mg治療分組略高。由於AE或藥物相關性AE而中斷之個體比例係以托特羅定ER 4 mg比其他的治療組更高。在延長期間以41位個體中共有46個SAE報告。在托特羅定ER 4 mg及維貝隆50 mg治療組中報告的總體發生率比維貝隆100 mg治療組高。在托特羅定ER 4 mg治療組中報告有1位麻痺性腸阻塞之藥物相關性SAE；個體係由於此AE而中斷。
以下表16總結患有膀胱過動症之患者在維貝隆第2期計劃中常見的不良事件。
Figure 02_image033
在以維貝隆單一療法治療中的前12週期間觀察到的嚴重不良事件包括第IV期肺腺癌(n=1)和慢性阻塞性肺疾病(n=1)；且在維貝隆-托特羅定組合分組中報告劑量過度之SAE。在第2期延長研究期間，以2或更多位接受單一治療的個體報告SAE，包括腦血管意外(n=2)和骨關節炎(n=2)。在維貝隆-托特羅定組合分組中報告的唯一SAE為螺旋體屬感染。與心率或血壓變化可能有關的SAE (在治療期間的任何時間)包括：在維貝隆8週後喪失知覺，其在再挑戰時未復發(n=1)，及在托特羅定單一治療分組中的心房微顫(n=1)和眩暈(n=1)。傷害頻率在數字上以托特羅定分組比維貝隆(2.1%，n=5對0.9%，n=4)高。鑒於SAE之低發生率及缺乏型態，所以認為不預期維貝隆有嚴重的事件。
基於非臨床數據及可用於類似化合物的數據，可能與維貝隆治療相關聯的潛在風險包括起立性低血壓及增加在採用伴隨強力P-gp誘導劑之患者中的暴露(~2倍)。 5.3 心血管安全性
維貝隆之心血管安全性已在患有OAB之患者中及健康的自願者中評估。在具有52週延長的隨機分配、安慰劑及活性比較劑(托特羅定)對照、兩部分功效及安全性研究中，七個起立相關性AE (其包括姿勢性眩暈、暈厥前期及起立性低血壓之嚴重事件項目)發生於6 (0.4%)位個體中。事件係發生在下列各組中的1位個體中：安慰劑組(0.5%)、維貝隆15 mg組(0.3%)和維貝隆50 mg + 托特羅定ER/維貝隆50 mg治療組(0.8%)，及在維貝隆100 mg組中3位個體(1.1%)。在整個研究內的任意時間點發生之事件的嚴重性經研究員判斷為輕度。未導致中斷。起立性症狀之總體發生率很低。
在整個治療組自基線起之BP及HR的變化顯示於表17中。可在安慰劑與維貝隆之間比較50 mg和100 mg對收縮血壓(SBP)和舒張血壓(DBP)在第1週的平均變化及在8週的平均最大變化，具有＜1 mm Hg之差異。在安慰劑與維貝隆之間亦有類似的SBP及DBP的分類變化，在100 mg下略微增加的維貝隆個體百分比具有自基線起DBP＞15 mmHg的變化(1.3%，100 mg對0.5%，安慰劑)。未檢測出HR之劑量依賴性型態，因為在8週的平均最大變化與安慰劑相當(＜2 bpm)。以維貝隆之超過分類的心率及血壓閾值之個體百分比的微小差異類似於以托特羅定分組的該等差異。
Figure 02_image035
以健康的自願者在數個第1期研究中執行更深入的心率及血壓評定。以6部分、雙盲、隨機分配、安慰劑對照研究評定維貝隆在健康的個體中之安全性、耐受性及多次劑量PK，該研究包括對心率之具體分析。取決於組隊之劑量範圍係以每天一次25至400 mg經7至28天。在劑量後4小時之心率移動平均值(MA4 HR)自基線起的最大變化之最小平方平均值及90%信賴區間呈示於表18中。對心率的效應係取決於劑量且以100 mg劑量證明與安慰劑的差異＜1 bpm。
Figure 02_image037
心血管安全性係在200和400 mg之單次劑量(其分別近似於100 mg和200 mg之維貝隆穩態暴露量)後於健康的自願者中以全面的QT 研究評定。對血壓及RR間隔的平均最大效應係隨越低的劑量降低，如表19中所示。使用來自多次劑量維貝隆暴露量(來自三個第1期研究)對數-對數迴歸分析，自75 mg劑量計算之Cmax 及AUC的平均值±標準偏差分別為120 ± 74.7 ng/mL及1140 ± 476 ng·h/mL。該等估計值代表Cmax 及AUC，其比200 mg單次劑量分別低約3.3倍及2倍，及比400 mg單次劑量分別低約9.2倍及6倍。
Figure 02_image039
實施例6 劑量選擇 5.1 劑量比較功效
在實施例4中討論的第2期研究證明對排尿之劑量依賴性效應，如表20中所見。相反地，未觀察到對急迫性失禁或完全失禁之劑量依賴性效應。該等數據揭露在每天一次50與100 mg之間相對較淺的劑量反應關係。因為維貝隆功效係自50至100 mg開始平穩，因此75 mg捕獲了以100 mg所達成的大部分功效。
Figure 02_image041
5.2 減輕副作用
維貝隆證明大於劑量比例增加的暴露量。自50增加至100 mg之劑量驚訝地導致Cmax 增加約4倍，PK參數被認為與心血管效應有最密切關聯性。為了使75 mg劑量之PK參數情境化，劑量Cmax 及劑量AUC模式係使用來自第1期研究之數據產生。根據模擬，發現75 mg維貝隆劑量避免以100 mg劑量所觀察之暴露量的約29%，隨後降低能以100 mg劑量達成之暴露量上限。此降低的離群Cmax 值降低臨床相關性心血管效應的可能性。
在第1期多次劑量研究中，在至多100 mg劑量下，不良事件(諸如姿勢性眩暈、眩暈、暈厥前期、暈厥)未展現明確的劑量反應關係。然而，姿勢性眩暈似乎在劑量≥100 mg下增加且不良事件「伴有症狀之起立性低血壓」之發生率在大於 150 mg維貝隆劑量下更高。該等劑量相關性不良事件的風險可藉由將劑量自100 mg減少至75 mg而不成比例地降低，因為減少25%之劑量得到約降低40%之Cmax (以75 mg 之120 ng/mL相對於100 mg之206 ng/mL)。不想受到理論的束縛，隨著增加的劑量而更大的劑量比例增加的生物利用率可能由於腸道中可飽和的P-糖蛋白(P-gp)調介之流出。
與100 mg劑量相比，以75 mg劑量之較低的暴露量亦不成比例地降低在特定族群中的不良事件風險。患有中度腎損傷之個體比具有正常腎功能之個體平均增加1.6倍AUC，而接受有效力的CYP3A/P-gp抑制劑之個體具有高約2倍暴露量。假設75 mg劑量之Cmax 增加2倍，則該等特定族群達成維貝隆Cmax 大於以100 mg觀察到的該值之機率為15% (參見圖1)。使落在極端之個體的暴露量減至最低對展示Cmax 比健康的年輕男性高約50至70%之老年和女性具有重要性。
本文所引用之所有專利、專利申請案及其他公開案以其全文完整地併入本文以供參考。 實施例7 第3期雙盲、隨機分配、安慰劑對照、多中心的研究以評估維貝隆在正進行良性前列腺增生(BPH)之藥理治療的患有膀胱過動症(OAB)症狀之男性中的功效、安全性及耐受性
一些β-3腎上腺素受體(β3 -ARs)促效劑在治療正進行BPH療法之男性中持續存在的OAB症狀顯示出功效(相對於抗膽鹼藥而具有改善的安全性)。此更廣泛的OAB族群設定子集具有獨特的安全性需求(例如尿滯留的可能性)，其未曾於先前的OAB治療臨床計劃中完整評估過。設計此研究以評估維貝隆(每天投予一次75 mg (QD)經24週)或安慰劑在患有OAB症狀，同時接受BPH的藥理治療之男性中的安全性、耐受性及功效。
主要的研究目標為評定維貝隆相對於安慰劑在正進行BPH之藥理治療的患有OAB症狀之男性中的功效、安全性及耐受性。主要的臨床功效評定係基於3天日誌來評估維貝隆+BPH藥理治療是否比安慰劑+BPH藥理治療更有效降低a)平均每天排尿發作及b)平均每天急尿發作兩者。安全性評定係評估維貝隆+BPH藥理治療在患有OAB症狀及BPH之男性中是否安全及可耐受的。
此研究為國際第3期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照、兩部分、平行組、多中心的研究以評估維貝隆75 mg在正進行BPH的穩定劑量之藥理治療的患有OAB症狀之男性中的安全性、耐受性及功效。在基線時，符合所有資格準則之個體以1:1雙盲方式隨機分配以接受維貝隆75 mg或安慰劑。隨機分配係基於平均每天排尿發作次數(≤12或＞12)、伴有或不伴有5-ARI使用α阻斷劑(是或否)及尿失禁(是或否)之基線分層。
研究係由兩個部分所組成：第1部分(約80位個體)及第2部分(約1008位個體)。第1部分包括篩選、導入、基線、第2週及第4週附加的起立性血壓及心率測量以評定可能的起立性變化(在給藥前至給藥後6小時，除了在篩選及導入的給藥前以外)，但在其他方面與第2部分的程序一致。第2部分係在以獨立的數據及安全性監測委員會(DSMB)審查來自第1部分的4週安全性數據(包括來自起立性血壓的結果)後繼續進行。第2部分亦包括尿路動力學副研究(約60位個體)。
兩個研究部分係由篩選期(1至4週)、單盲導入期(2週)(其中將安慰劑添加至BPH藥理治療中)及隨機分配雙盲治療期(24週)所組成。完成第24週訪視之個體可給予入選28週延長研究的機會，其係亦單獨的研究方案進行(參見實施例8)。未入選至延長研究之個體進行研究治療的個體在最後劑量後約21天(亦即對完成第24周訪視之個體在第27週，或對提前中斷研究之個體在退出後約3週)(+至多4天)的安全性追蹤評定(經由打電話)。另外，未排程之訪視可依需要安排。
在訪視1 (篩選)訪視時，只有適用以下準則的個體有資格納入此研究中，除非另有其他註明： 1.   能夠提供書面知情同意書，其包括遵守同意書中列出的要求及限制。 2.   45歲以上的男性個體。 3.   體重≥50 kg (含)。 4.   個體應該已進行且同意繼續保留以a）α阻滯劑單一療法或b）α阻滯劑+5 ARI之穩定劑量的BPH治療。正進行α阻斷劑之個體應在篩選前至少3個月已開始其治療且在篩選開始時正進行穩定劑量。正進行5-ARI之個體應在篩選前至少6個月已開始其治療且在篩選時正進行穩定劑量。 5.   具有膀胱過動症症狀病史(每天≥8次排尿發作之頻率及每天≥3次患有或不患有失禁之急尿發作)，同時採用至少2個月用於治療由於BPH之LUTS的藥理治療。 6.   個體在篩選及訪視3 (基線)時具有≥8之IPSS總分數。 7.   個體具有＜4 ng/mL之前列腺特異性抗原(PSA)含量或4≤PSA含量＜10 ng/mL，患有前列腺癌，已排除在研究員的滿意範圍之外。 8.   個體同意在研究期間不參加另一干預藥物或裝置的臨床試驗。 9.   研究員認為有能力且願意遵守方案的要求，包括完成研究問卷及膀胱日誌。 10.  在訪視2 (導入)和訪視3 (基線)訪視時，個體必須基於3天膀胱日誌而具有兩個附加資格：a)在3天日誌期間內具有平均每天≥8次，但≤20次排尿發作及(b)在3天日誌期間內具有平均每天≥3次急尿發作。 11.  個體必須具有＜100 mL之解尿後殘留(PVR)體積值。 12.  在訪視2 (導入)和訪視3 (基線)訪視時，基於3天膀胱日誌而在基線具有每晚平均至少2次夜尿症發作。夜尿症經定義為在主要睡眠期間醒來使尿液通過。
在訪視1 (篩選)訪視時，若符合以下準則中任一者，則個體沒有資格納入此研究中，除非另有其他註明： 1.   個體具有24小時尿液體積大於3,000 mL的病史。 2.   個體為夜班工人或計劃在研究期間成為夜班工人。 3.   具有下尿路病理學，研究員認為可能為急尿、頻尿或失禁的原因；包括但不限於膀胱結石、間質性膀胱炎、前列腺癌、持續尿道狹窄、尿生殖器結核和尿路上皮腫瘤，如以研究員所判斷。 4.   在篩選的6個月內具有因BPH之前列腺外科手術的病史，包括微創經尿道或經直腸手術、在篩選的6個月內因BPH之手術治療，或在研究期間進行有計劃的前列腺外科手術，包括微創前列腺手術。 5.   在研究期間進行先前或有計劃的骨盆照射、低前位切除術(LAR)或任何腹部手術切除術(APR)。 6.   個體在過去6個月中患有前列腺炎。 7.   具有尿滯留病史，出於任何原因而需要干預(例如導尿管插入術)。 8.   個體正採用或使用任何藥物以治療勃起功能不全(ED)且未定期使用該等藥物。(在過去3個月內及研究期間，若每週使用2次或更少，則容許具有短的半生期之ED藥物，諸如西地那非(sildenafil)和伐地那非(vardenafil)。) 9.   個體在治療期間具有任何計劃用於治療ED的手術(例如植入陰莖裝置)或具有任何計劃的前列腺手術。 10.  個體在過去3個月內正使用任何草藥以治療膀胱過動症、下尿路症狀/BPH症狀或勃起功能不全 11.  個體在篩選前3個月內開始使用利尿劑。容許在篩選前已採用至少3個月穩定劑量的任何利尿劑之個體入選於研究中。 12.  具有最大尿流量(Qmax)＜ 5.0 mL/秒，具有125 mL之最小解尿體積。 13.  在訪視2 (導入)或訪視3 (基線)訪視時，基於3天膀胱日誌而具有夜間多尿病史或當前具有夜間多尿。夜間多尿經定義為在夜間發生每24小時排尿總量的三分之一以上。 14.  在篩選前28天內經歷或計劃在研究期間開始膀胱訓練或電刺激。 15.  根據臨床症狀或實驗室準則而具有活動性或復發性(每年＞3次發作)尿路感染(≥5個白血球(WBC)/hpf伴有紅血球(RBC)及/或經定義為在1個試樣中≥105 個菌落形成單位(CFU)/mL之陽性尿液培養物)。在篩選訪視時診斷為尿路感染(UTI)之個體可接受治療且在感染解決時重新篩選。 16.  在篩選前6個月內接受任何肉毒桿菌毒素、樹脂毒素或辣椒素的膀胱內或前列腺內治療。 17.  具有植入的薦骨神經刺激(SNS)或使用任何後脛神經刺激(PTNS)裝置。 18.  具有不受控制的高血糖(經定義為空腹血糖＞150 mg/dL或8.33 mmol/L或非空腹血糖＞200 mg/dL或11.1 mmol/L)，或若研究員認為不受控制。 19.  具有尿崩症的診斷。 20.  具有睡眠呼吸暫停的診斷。 21.  在篩選前5年內具有合併惡性腫瘤或任何惡性腫瘤病史，除了適當地治療之基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌以外。 22.  具有已知或疑似的HIV或AIDS或無法解釋的警示症狀(例如貧血、胃腸道出血、意外體重減輕、疑似惡性腫瘤)。 23.  具有臨床相關肝病或嚴重肝損傷的病史(薛爾德普C型)。 24.  具有臨床上顯著的心電圖(ECG)異常，研究員認為因參加研究而使患者暴露於風險。 25.  具有不受控制的高血壓(收縮血壓≥180 mmHg及/或舒張血壓≥100 mmHg)或具有每分鐘＞100次心跳的靜息心率(以脈衝計)。 26.  排除具有收縮血壓≥160 mmHg但＜180 mmHg之個體，除非由研究員認為安全進行此研究且能夠完成每一方案的研究；該等個體必須在篩選前正進行至少3個月穩定的高血壓藥物。 27.  排除具有不受控制的高血壓徵兆及症狀的所有個體，不論血壓測量如何。該等包括但不限於神經系統症狀或發現、血尿、蛋白尿、視網膜病、不穩定型心絞痛和急性心衰竭。 28.  在篩選訪視前6個月內具有腦血管意外、短暫性腦缺血發作、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈干預(例如冠狀動脈繞道手術或經皮冠狀動脈干預[例如血管成形術、支架置入]）或神經血管干預(例如頸動脈支架術)的病史。患有該等病症之個體應在篩選訪視前正進行至少3個月穩定的醫藥治療。 29.  具有受傷、手術或神經退化性疾病(例如多發性硬化症、帕金森氏(Parkinson)病)的病史，其可能影響下尿路或其神經分布。 30.  具有未評估的血尿，包括顯微血尿(＞5 RBC/hpf)。具有已知、完全評估、良性血尿之個體可參加。必須獲得表明沒有明顯的上尿路(腎臟和輸尿管)影像研究之文件(例如有及無顯影劑之電腦化斷層(CT)掃描、腎超音波、磁共振成像(MRI)、靜脈腎盂造影等)及膀胱鏡檢查。 31.  具有丙胺酸轉胺酶或天門冬胺酸轉胺酶＞2.0倍正常值上限(ULN)或膽紅素(總膽紅素) ＞1.5 x ULN (或若繼發於吉伯特氏症(Gilbert syndrome)或與吉伯特氏症一致的型態，則＞2.0 x ULN)。 32.  具有估計的腎小球濾過率(eGFR)＜30 mL/min/ 1.73 m2 。 33.  使用任何禁藥。 34.  在篩選訪視前4週內更改任何藥物的劑量或計劃在研究期間開始或更改任何該等藥物的給藥。 35.  研究員認為對研究治療或其組分中任一者的過敏史或藥物或其他過敏史成為彼等參加的禁忌。 36.  在篩選前28天內現正在或已參加以研究的化合物、裝置或程序之研究。 37.  現正在或已參加以維貝隆之研究。 38.  以研究員的評定在篩選前一年內有嚴重的藥物或酒精濫用/依賴性的病史。 39.  在研究持續期間具有計劃之冠狀動脈或神經血管干預。 40.  具有研究員認為可能混淆研究結果、干擾個體遵守研究程序的能力或使參加研究對個體不具有最大利益之任何病症、治療、實驗室異常或其他情況的病史或當前證據。 41.  在訪視3 (基線)時，個體在2週安慰劑對照導入期(採用＜80%或＞120%之研究藥物)期間不順從。
主要及次要研究終點係如下：(註明「每天」係指連續24小時週期)。 共同主要功效終點 ˙   在第12週自基線起的變化(CFB)：平均每天排尿發作次數。 ˙   在第12週CFB：平均每天急尿發作次數(急尿：必須立即排尿)。 次要功效終點 ˙   在第12週CFB：每晚平均夜尿症發作次數。 ˙   在第12週CFB：在基線患有尿失禁之個體平均每天急迫性尿失禁發作次數。 ˙   在第12週CFB：平均國際前列腺症狀量表(IPSS)儲存分數(以1週重計)。 ˙   在第12週CFB：每次排尿之平均解尿體積。 其他終點 ˙ 在第2週、第4週、第8週、第16週、第20週和第24週CBF：平均每天排尿發作次數。 ˙ 在第2週、第4週、第8週、第16週、第20週和第24週CBF：平均每天急尿發作次數。 ˙ 在第2週、第4週、第8週、第16週、第20週和第24週CBF：每晚平均夜尿症發作次數。 ˙ 在第4週、第8週、第16週、第20週和第24週CBF：IPSS 儲存分數(以1週重計)。 ˙ 在第4週、第8週、第12週、第16週、第20週和第24週CBF：IPSS生活品質分數(以1週重計)。 ˙ 在第2週、第4週、第8週、第16週、第20週和第24週CBF：在基線患有尿失禁之個體平均每天急迫性尿失禁發作次數。 ˙ 在第2週、第4週、第8週、第16週、第20週和第24週CBF：每次排尿平均解尿體積。 ˙ 在第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週和第24週CBF：在基線患有尿失禁之個體平均每天完全失禁發作次數。 ˙ 在第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週和第24週每天自基線起減少50%之急尿發作(急尿：必須立即排尿)的所有個體的百分比。 ˙ 在第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週和第24週每天自基線起減少75%之急迫性尿失禁發作的在基線患有尿失禁之個體的百分比。 其他/探索性終點-生活品質 ˙ 在第12週CFB：如以膀胱過動症問卷長版(Long Form)(OAB-q-LF)評定之症狀困擾分數(Symptom Bother Score)(以1週重計)。 ˙ 在第12週CFB：如以OAB-q-LF評定之健康相關生活品質(HRQL)總分數。(HRQL包括次量表：因應(coping)、關心(concern)、睡眠和社交互動。總分數係以加總4個次量表分數來計算。) ˙ 在第12週和第24週CBF：如以OAB-q-LF評定之HRQL次量表因應分數。 ˙ 在第12週和第24週CBF：如以OAB-q-LF評定之HRQL次量表關心分數。 ˙ 在第12週和第24週CBF：如以OAB-q-LF評定之HRQL次量表睡眠分數。 ˙ 在第12週和第24週CBF：如以OAB-q-LF評定之HRQL次量表社交互動分數。 ˙ 在第12週和第24週CBF：如以EuroQolGroup開發之衡量健康狀況問卷(measure of health status questionnaire)評定之EQ-5D-5L。 ˙ 在第4週、第12週和第24週CBF：基於患者總體印象-嚴重度(Patient Global Impression of Severity)(PGI-嚴重度)之總體膀胱症狀。 ˙ 在第4週、第12週和第24週CBF：基於患者總體印象-控制度(Patient Global Impression of Control)(PGI-控制度)之總體膀胱症狀控制度。 ˙ 在第4週、第12週和第24週CBF：基於患者總體印象-症狀頻率(PGI-頻率)之總體症狀頻率。 ˙ 在第4週、第12週和第24週CBF：在基線患有尿失禁之個體中基於患者總體印象-急尿相關性漏尿(PGI-漏尿)之總體膀胱症狀急尿相關性漏尿。 ˙ 在第4週、第12週和第24週基於患者總體印象-變化(PGI-變化)之總體膀胱症狀變化。 ˙ 在第12週和第24週CBF：國際勃起功能指數(International Index of Erectile Function)(IIEF)。
功效評定係以3天個體膀胱日誌的形式收集。在日誌中收集的資訊係用於評定與每天排尿、急尿、夜尿症和失禁發作次數以及24小時解尿體積有關的主要及次要功效終點。另外，個體將完成IPSS評定、OAB-q LF、EQ-5D-5L及PGI量表以評定生活品質終點。
個體係在每次要求之研究訪視開始時(在生命徵兆及抽血前)於現場完成問卷以評定個體感受之症狀緩解及健康相關生活品質。 膀胱日誌
個體使用膀胱日誌，選擇在給定之白天及夜晚的過程期間發生的各症狀之各個框格內記錄每天OAB症狀之頻率，包括所有排尿、急尿、失禁、夜尿症、一個24-hr解尿體積及失禁的主要原因和每次排尿的解尿體積(經1個24小時週期)。
膀胱日誌應由個體在訪視2 (導入)、訪視3 (基線)及第2、4、8、12、16、20和24週前7天內以完整的3天完成。尿液體積可在訪視前7個日誌天中任一(1)天期間內收集，且其應自患者當天起床開始及連續直到患者隔天起床為止。
「日誌日」經定義為在個體於每天早晨起床時之間的時間(亦即個體昨天起床的時間至個體今天起床的時間；約24小時期間)。
為了符合研究資格，個體必須最少具有： ˙ 在篩選期期間3個連續的日誌日(在導入訪視前7天內)，及 ˙ 在導入期期間3個連續的日誌日(在基線訪視前7天內)，及 ˙ 研究員認為能夠堅持遵守日誌要求，包括依需要在基線及整個研究過程期間測量及記錄尿液體積。
在所有的研究訪視時，現場工作人員應詢問個體對日誌是否有任何困難且解決個體可能遇到的任何問題。應重新審查正確完成日誌之用法說明。訓練個體在每一事件後立即(即時)填入數據且其能夠儘快輸入任何「缺失」事件的數據。他們將審查及確認前一天的日誌日內(約24小時)發生的所有事件之數據已在每天早晨的一致時間(例如當天起床)填入。
由現場工作人員審查對膀胱日誌的回應以評定個體是否能夠完成日誌及個體是否符合資格準則。排尿、急尿發作、夜尿症發作及UUI發作的每天平均值係以日誌日上的事件次數計算為總數的平均值。不符合OAB進入準則之個體將排除在研究之外。 患者報告之結果
個體係在每次要求之研究訪視開始時(在生命徵兆及抽血前)於現場完成問卷以評定在研究訪視時個體感受之症狀緩解、症狀困擾及健康相關生活品質。用於患者報告之結果衡量的建議指南可見於12月209美國衛生及公共服務部，食品及藥物管理局之“Guidance for Industry, 患者-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims”，併入其全文以供參考。該等包括以下問卷。
國際前列腺症狀量表(IPSS)包括8個問題(7個關於泌尿症狀及1個關於生活品質)，每一問題的回答係基於表明嚴重程度漸增的6分制。泌尿症狀回應分配的分數為0至5。IPSS總分數因此可在0至35的範圍內(無症狀至非常高症狀)。生活品質回應分配的分數為0至6。
總體印象項目包括患者總體印象-嚴重度(PGI-嚴重度)、患者總體印象-控制度(PGI-控制度)、患者總體印象-頻率(PGI-頻率)、患者總體印象-漏尿(PGI-漏尿)及患者總體印象-變化(PGI-變化)。
膀胱過動症問卷(OAB-q長版[OAB-q LF]，1週重計)為33項管理患者之疾病特異性問卷，其包括健康相關性QoL (HRQL)量表(25項)及症狀困擾量表(Symptom Bother Score)(8項)。HRQL為多領域概念，其代表患者對生病及治療於身體、心理及社會方面影響的一般感受。主張在統計上及有意義的HRQL改善意味著：(1)測量所有HRQL領域，其對解釋由於標的疾病及其治療而使臨床試驗族群的感覺或功能如何變化具有重要性；(2)證明普遍的改善；及(3)證明在任何領域中沒有衰減。在本發明之研究中，HRQL量表分成4個次量表：因應、關心/擔心(Worry)、睡眠及社交互動。因應次量表為關鍵的次要終點，項目評分為1 (沒有時間)至6 (無時無刻)，越高的分數表示越好的QoL。HRQL總分數係由個別的HRQL次量表分數相加來計算。症狀困擾量表評分為1 (完全沒有)至6 (非常多)，越高的症狀困擾分數表示越高的症狀嚴重性。發展及驗證之器具用於能自制及不能自制的OAB患者(包括男性和女性)。
EQ-5D健康問卷為用作為衡量健康結果的標準化器具。參見Rabin等人之Value in Health;17(1):70-76 (2014)。
勃起功能內部指數(IIEF)為用於勃起功能不全的15個問題評定，檢查男性性功能的4個主要領域：勃起功能、性高潮功能、性慾及性交滿意度。
其應用於廣泛的健康狀況及治療範圍；其對健康狀態提供簡單的描述輪廓及單一指數值。
安全性終點包括安全性及耐受性參數，諸如不良事件(AE)、臨床實驗室值及生命徵兆評定。
AE為臨床研究個體中任何意外的醫學事件，其與研究藥物的使用有時間上的關聯性，無論是否被認為與研究藥物有關。AE因此可為與使用的研究藥物有時間上的關聯性之任何不利且非所欲的徵兆(包括異常的實驗室發現)、症狀或疾病(新的或惡化的)。 實施例8 第3期開放標籤延長研究以評估維貝隆在正進行良性前列腺增生(BPH)之藥理治療的患有膀胱過動症(OAB)症狀之男性中的長期安全性及功效
國際第3期、開放標籤的28週研究係執行實施例7 (「主體研究」)中所述之研究的延伸以評估維貝隆75 mg在正進行BPH的穩定劑量之藥理治療的患有OAB症狀之男性中的安全性及功效。可允許來自約60個研究現場的約300位正進行BPH的穩定劑量之藥理治療的患有OAB症狀之男性入選於此延長研究中，此人完成24週主體研究且有資格留任於此研究中。
在此延長研究期間，已隨機分配至主體研究中以接受維貝隆75 mg之個體持續每天一次其相同的治療28週，且已隨機分配至主體研究的安慰劑組之個體在延長期間接受每天一次維貝隆75 mg之研究治療28週。因此，通過參加主體及延長研究兩者，使最初隨機分配至維貝隆之個體將接受總共52週維貝隆治療及最初隨機分配至安慰劑之個體將接受總共28週維貝隆治療。
個體在延長研究中持續相同的α-阻斷劑(例如坦索羅辛、多薩坐辛和阿夫若欣)，伴有或不伴有5α-還原酶抑制劑(5-ARI)(例如非那雄安、度他雄胺和阿法雌二醇)的使用，如主體研究中之投予。
主要及次要研究終點顯示於下。評定係參考主體研究之初始基線。因此，延長研究的自基線起之研究終點的變化(CFB)係與主體研究基線有關。在第52週訪視時，CFB包含在基線研究中隨機分配至維貝隆之個體的52週維貝隆暴露量及隨機分配至安慰劑之個體的28週維貝隆暴露量。
關於研究終點，「每天」係指「日誌日」，其經定義為在個體於當天早晨起床時與個體隔天早晨起床時之間的時間(約24小時期間)，如以個體膀胱日誌所記錄。 主要終點-安全性 ˙   包括AE、臨床實驗室、生命徵兆評定、PVR體積及總IPSS 次要終點-功效 ˙   在第52週CFB：平均每天排尿發作次數 ˙   在第52週CFB：平均每天急尿發作次數(急尿：必須立即排尿) ˙   在第52週CFB：每晚平均夜尿症發作次數 ˙   在第52週CFB：在主體研究基線患有失禁之個體平均每天急迫性尿失禁發作次數 ˙   在第52週CFB：平均國際前列腺症狀量表(IPSS)生活品質分數(以1週重計) ˙   在第52週CFB：每次排尿之平均解尿體積 其他終點 ˙ 在第52週CFB：在主體研究基線患有失禁之個體平均每天完全失禁發作次數 ˙ 在第52週每天自基線起減少50%之急尿發作(急尿：必須立即排尿)的所有個體的百分比。 ˙ 在第52週每天自基線起減少75%之急迫性尿失禁發作的在主體研究基線患有尿失禁之個體的百分比。 其他/探索性終點-生活品質 ˙ 在第52週CFB：IPSS次量表解尿分數(以1週重計) ˙ 在第52週CFB：IPSS次量表生活品質分數(以1週重計) ˙ 在第52週CFB：如以膀胱過動症問卷長版(OAB-q-LF)評定之症狀困擾分數(以1週重計) ˙ 在第52週CFB：如以OAB-q-LF評定之健康相關生活品質(HRQL)總分數。(HRQL包括次量表：因應、關心、睡眠和社交互動。總分數係以加總4個次量表分數來計算。 ˙ 在第52週和第24週CFB：如以OAB-q-LF評定之HRQL次量表因應分數 ˙ 在第52週和第24週CFB：如以OAB-q-LF評定之HRQL次量表關心分數 ˙ 在第52週和第24週CFB：如以OAB-q-LF評定之HRQL次量表睡眠分數 ˙ 在第52週和第24週CFB：如以OAB-q-LF評定之HRQL次量表社交互動分數 ˙ 在第52週CFB：如以EuroQolGroup開發之衡量健康狀況問卷評定之EQ-5D-5L ˙ 在第52週CFB：基於患者總體印象-嚴重度(PGI-嚴重度)之總體膀胱症狀 ˙ 在第52週CFB：基於患者總體印象-控制度(PGI-控制度)之總體膀胱症狀控制度 ˙ 在第52週CFB：基於患者總體印象-症狀頻率(PGI-頻率)之總體症狀頻率 ˙ 在第52週CFB：在主體研究基線患有尿失禁之個體中基於患者總體印象-急尿相關性漏尿(PGI-漏尿)之總體膀胱症狀急尿相關性漏尿 ˙ 在第52週基於患者總體印象-變化(PGI-變化)之總體膀胱症狀變化。 實施例9 第3期隨機分配、雙盲、安慰劑及活性物(托特羅定)對照的臨床研究
在患有膀胱過動症之男性和女性中進行國際第3期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照與活性物對照(托特羅定)、平行組、多中心的研究。入選的患者包括患有濕型OAB (那些伴有UUI者，伴隨急尿的非自主性漏尿)及乾型OAB (那些未伴有UUI者)之個人。總共1,518位患者於215個研究現場隨機分配成三組經12週之治療期。
研究係由篩選期(1至5週)、單盲導入期(2週)、隨機分配之雙盲治療期(12週)及追蹤期(4週)所組成。
研究係評定75 mg維貝隆相對於安慰劑之安全性、耐受性及功效。托特羅定ER 4 mg為活性對照物。患者係以5:5:4雙盲方式隨機分配至三個治療分組中之一者：維貝隆75 mg、安慰劑或托特羅定ER 4 mg，在治療期間全部以每天投予一次經12週。在基線與第12週訪視之間，在第4週和第8週對患者進行研究評定。 8.1 資格準則
為了有參加此研究的資格，患者在入選前必須符合所有以下的納入準則且完全不滿足以下的排除準則。 8.1.1 納入準則 1. 願意且能夠提供書面知情同意書。 2. 男性或女性≥18歲。註明：多達15%之患者可為男性。 3. 在篩選訪視前至少3個月具有OAB病史(由醫師診斷)。註明：OAB經定義為伴有或不伴有急迫性尿失禁(UUI)之急尿，通常與頻尿及夜尿症相關聯。不需要尿路動力學評估。 4. 基於導入訪視及基線訪視二者返回之患者解尿日誌(必須使用全部完成的日誌日決定合格性)而符合下文所述之濕型OAB或乾型OAB準則。最少需要5天在導入訪視時返回的完整日誌及最少需要4天在基線訪視時返回的完整日誌。平均值不應四捨五入為整數： a.   濕型OAB準則： i.    每一日誌日平均≥ 8.0次排尿；及 ii.   每一日誌日平均≥ 1.0次UUI發作；及 iii.  若有壓力性尿失禁存在，則UUI發作總次數必須大於上次訪視日誌的壓力性尿失禁總發作次數。 b.   乾型OAB準則: i.    每一日誌日平均≥ 8.0次排尿；及 ii.   每一日誌日平均≥ 3.0次急尿發作；及 iii.  每一日誌日平均＜ 1.0次UUI發作；及 iv.  若有壓力性尿失禁存在，則UUI發作總次數必須大於上次訪視日誌的壓力性尿失禁總發作次數。 5. 關於有生育能力的女性：自篩選訪視直到完成追蹤訪視時同意保持禁慾或每次患者性交時使用(或其男性伴侶使用)可接受的節育方法(如第5.2.1節所定義)。 6. 關於有生育能力的女性：同意在最後的研究治療劑量後至少1個月不捐贈卵子(ova)(卵(egg))。 7. 證明在導入期期間≥80%遵守研究治療之自行投藥。 8. 由研究員確定非臥床且具有良好的身體及心理健康。 9. 研究員認為能夠且願意遵守方案的要求，包括完成電子版問卷、患者解尿日誌及尿液體積日誌(需要由他/她自己使用有刻度的尿液收集及測量容器[若必要時由贊助商提供]收集、測量及記錄解尿體積的能力)。 8.1.2     排除準則 泌尿科病史 1. 患者在過去的6個月內具有大於3,000 mL之24小時尿液體積，或在導入期期間大於3,000 mL之尿液體積日誌日測量值的病史。 2. 具有下尿路病理學，研究員認為可能為急尿、頻尿或失禁的原因；包括但不限於尿石症、間質性膀胱炎、前列腺癌、胃腸(GI)癌、結石症、尿路上皮腫瘤、前列腺炎和臨床相關良性前列腺肥大(BPH)或膀胱出口阻塞，如以研究員所判斷。註明：患有輕度至中度BPH而沒有如研究員確定的膀胱阻塞跡象之男性患者可納入，只要彼等在篩選前採用治療BPH之藥物至少1年，在篩選前3個月內沒有改變草藥、α拮抗劑藥物或其他症狀治療或藥物的劑量，及在6個月篩選期內沒有改變5α還原酶抑制劑的劑量。 3. 在6個月篩選期內具有矯正壓力性尿失禁、骨盆器官脫垂或用於BPH之手術治療的手術史。 4. 具有第2期或更高的骨盆器官脫垂(脫垂超出處女膜環)的當前病史或跡象。 5. 患者當前正使用子宮托治療骨盆器官脫垂。 6. 具有增多的解尿後殘留體積(經定義為大於150 mL)的已知病史。 7. 在篩選前28天內經歷或計劃在研究期間開始膀胱訓練或電刺激。 8. 根據臨床症狀或實驗室準則而具有活動性或復發性(每年＞3次發作)尿路感染(≥5個白血球[WBC]或經定義為在1個試樣中≥105個菌落形成單位[CFU]/mL之陽性尿液培養物)。在篩選訪視時診斷為尿路感染(UTI)之個體可接受治療且在感染解決時重新篩選。 9. 具有留置導尿管或間歇性導尿管插入的要求。 10. 在篩選前9個月內接受肉毒桿菌毒素的逼尿肌內注射。 其他的病史 11. 具有不受控制的高血糖(經定義為空腹血糖＞150 mg/dL或8.33 mmol/L及/或非空腹血糖＞200 mg/dL或11.1 mmol/L)，或若研究員認為不受控制。 12. 具有尿崩症的跡象。 13. 懷孕、哺乳或計劃在研究的企劃期間內懷孕。 14. 在簽署知情同意書前5年內有併發惡性腫瘤或有任何惡性病史，除非經充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌以外。 15. 具有不受控制的高血壓(收縮血壓≥180 mmHg及/或舒張血壓≥100 mmHg)或具有每分鐘＞100次心跳的靜息心率(以脈衝計)。 16. 排除具有收縮血壓≥ 160 mmHg但＜ 180 mmHg之患者，除非由研究員及/或醫療監察員認為安全進行此研究且能夠完成每一方案的研究；該等患者必須有至少90天穩定的高血壓藥物。 17. 排除具有不受控制的高血壓徵兆及症狀的所有患者於研究之外，不論血壓測量如何。該等包括但不限於神經系統症狀或發現、血尿、蛋白尿、視網膜病、不穩定型心絞痛和急性心衰竭。 18. 患有窄角型青光眼(不排除原發性開角型青光眼)。 19. 在篩選訪視前6個月內具有腦血管意外、短暫性腦缺血發作、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈干預(例如冠狀動脈繞道手術或經皮冠狀動脈干預[例如血管成形術、支架置入]）或神經血管干預(例如頸動脈支架術)的病史。患有該等病症之患者應在篩選訪視前進行至少3個月穩定的醫藥治療。 20. 具有已知的肝病史。 21. 具有受傷、手術或神經退化性疾病(例如多發性硬化症、帕金森氏病)的病史，其可能影響下尿路或其神經分布。 8.2  研究評定及程序
研究員或合格的指定人員審查先前藥物的使用，包括任何方案規定的清除要求，且記錄患者在開始完成篩選電子日誌前28天內採用的先前藥物。
記錄在篩選訪視的一年內採用的所有用於治療OAB之藥物。評定有輕度至中度BPH病史之男性患者的用藥史以確保符合資格準則之穩定的治療方案。
在自篩選至第12週之每一研究及任何未排程之訪視時審查及記錄伴隨藥物。
患有輕度至中度BPH而沒有如研究員確定的膀胱阻塞之男性患者能夠納入，只要彼等在基線前採用治療BPH之藥物至少1年，在基線前3個月內沒有改變草藥、α拮抗劑藥物或其他症狀治療或藥物的劑量。為了符合研究的資格，該等BPH藥物自篩選直到基線訪視必須為穩定的。
有高血壓病史之患者必須在基線訪視前進行90天穩定的血壓治療方案，且必須由研究員及/或醫療監察員認為安全進行此研究且能夠完成每一方案的研究。 8.2.1 解尿後殘留體積
與增加的解尿後殘留(PVR)有關的急性尿滯留或發病率風險係與藉由抑制乙醯膽鹼誘導之平滑肌收縮來促進平滑肌鬆弛之抗膽鹼藥治療有關。若膀胱在收縮期間不可產生足夠的壓力以克服尿道中的出口阻力，因為差的逼尿肌收縮性或明顯的阻塞(最常來自BPH)，則可導致膀胱的急性尿滯留或不完全排空。
在解尿後留在膀胱中的尿液體積(PVR)為可用作為解尿能力受損之代表的客觀測量。
PVR係在活動時間表中指示之訪視時以超音波執行。 8.3 統計分析
使用限制性最大概似估計法之重複測量方法的混合模式(MMRM)分析共同主要終點(在第12週自基線起之平均每天排尿次數的變化及在第12週自基線起之平均每天急迫性尿失禁發作次數的變化，及各者之安慰劑調整)。此模式校正退出現象且考慮以下事實：藉由使用同一共變量設定內所有關於患者的可用資訊取得對相同患者隨時間的測量值傾向於互相關聯，從而導出無退出族群的治療效應之估計值。用於各功效終點之分析模式包括治療、訪視、OAB型式(濕型相對於乾型)、性別(女性相對於男性)、區域(US相對世界的其他地區)、基線分數及治療之訪視交互作用的項目。
主要推論係自第12週以MMRM模式導出之自基線起的變化之治療差異得出。各基線後訪視之治療差異亦使用相同的MMRM模式導出，作為次要目標的一部分。在各訪視估計之治療差異係與95%信賴區間及相關聯之p值一起顯示於統計分析之總結中。
使用非結構化共變異矩陣模式化重複測量之間的相關性。使用Kenward-Roger調整以限制性(或殘差)最大概似法(REML)進行統計推斷。若非結構化共變異數模型無法以默認的Newton-Raphson算法收斂，則可以使用Fisher評分算法或其他適當的方法提供共變異數參數之初始值。在上述方法均未產生收斂的極少數情況下，使用結構化共變異模式化在重複測量之間的相關性。
自基線起功效終點的變化係使用共同主要終點所述之相同的MMRM模式分析。
在第12週減少至少75%之平均每天UUI發作次數的患者比例及在第12週減少50%之平均每天急尿發作次數的患者比例之功效終點的分析使用Cochran-Mantel-Haenszel風險差異估計法分析。使用多重插補法分析缺少的第12週數據。估計之反應者比例差異及差異的95%信賴區間係使用以OAB型式(濕型相對於乾型)、性別(女性相對於男性)分層之Cochran-Mantel-Haenszel風險差異估計法以Greenland和Robins提出之權重計算。
用於分析共同主要及次要功效終點之相同的統計方法係用於探索性分析。探索性反應者分析係使用與用於次要終點所述之相同的Cochran-Mantel-Haenszel模式分析。
安全性分析係使用SAF進行且依治療之治療組總結。治療突發期經定義為自雙盲研究治療的第一劑量日期至研究治療的最後劑量後28天或開始另一研究劑或開始手術干預或開始展期至延長研究的日期(以先到者為準)的一段時期。安全性係通過不良事件、由於不良事件而治療中斷的頻率及臨床實驗室評估的總結來評定。
應理解本文報告的結果或效應具有基於上述統計分析之統計顯著性。統計顯著性水平具有為例如至少p＜0.05、至少p＜0.01、至少p＜0.005或至少p＜0.001。當本文表示或鑑定可測量的結果或效應時，應理解結果或效應可基於其相對於基線(通常為安慰劑基線)之統計顯著性來評估。 8.4 臨床試驗數據及結果
在此研究中，一天一次維貝隆75 mg證明與安慰劑相比而在三個關鍵的次要終點(以及兩個共同主要終點)明顯更好的功效，表明維貝隆對患有UUI及完全失禁發作之患者更有效益(參見表21)。
Figure 02_image043
維貝隆75 mg證明在第2週統計上顯著減少的完全失禁且在整個12週治療期維持此顯著性。維貝隆75 mg證明每次排尿明顯增加的解尿體積，增加的膀胱容量之相對客觀衡量。維貝隆組相對於基線之完全失禁發作減少一半，且經維貝隆治療之在基線患有UUI之患者中幾乎一半在維貝隆治療12週後減少至少75%之UUI發作。維貝隆耐受性良好，具有非常少的不良事件＞2%及大於安慰劑。
所有個體及患有和不患有BPH病史之男性的每天急迫性尿失禁(UUI)發作變化顯示於表22中。
Figure 02_image045
所有個體及患有和不患有BPH病史之男性的排尿變化顯示於表23中。描述性統計顯示於表24中。
Figure 02_image047
Figure 02_image049
所有個體及患有和不患有BPH病史之男性減少的急尿發作數據顯示於表25中。
Figure 02_image051
另外，在所有男性及患有BPH病史之男性中的解尿後殘尿體積(PVR)數據分別顯示於表26和27中。
Figure 02_image053
Figure 02_image055
經比較，總體研究族群中的PVR顯示於表28中。
Figure 02_image057
現已完整說明本發明，那些本技術領域之普通技術人員應理解本發明可在寬廣及等效的條件、調配物及其他參數範圍內執行而不影響本發明之範圍或其任何組合。
本發明之其他實施態樣係自思考本文所揭示的本發明之說明書及實施而為那些熟練本技術領域者顯而易見。意圖使說明書及實施例被認為是範例而已，其中本發明之真實範圍及精神係由下列的申請專利範圍表明。
[圖1]描述以維貝隆100 mg和75 mg暴露之密度圖的疊置圖，如在特定族群中的估計。
[圖2]描述維貝隆之代謝物的化學結構。

Claims (40)

  1. 一種治療患有良性前列腺增生之有需要的個體中膀胱過動症症狀之方法，該方法包含對該個體口服投予每天約60 mg至約90 mg之量的維貝隆(vibegron)。
  2. 如請求項1之方法，其中該維貝隆之量為約65 mg至約85 mg。
  3. 如請求項1之方法，其中該維貝隆之量為約70 mg至約80 mg。
  4. 如請求項1之方法，其中該維貝隆之量為約75 mg。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體患有選自由下列所組成之群組的症狀：急迫性尿失禁、急迫性失禁、急尿、頻尿、夜尿症及其組合。
  6. 如請求項5之方法，其中該個體患有急迫性尿失禁、急尿和頻尿之症狀。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該個體為人類。
  8. 如請求項7之方法，其中該個體為雄性。
  9. 如請求項7或8之方法，其中該個體超過45歲。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體患有嚴重的腎損傷。
  11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體患有中度腎損傷。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該個體伴隨採用BPH之藥理治療。
  13. 如請求項12之方法，其中該BPH之藥理治療為5-α還原酶抑制劑。
  14. 如請求項12之方法，其中該BPH之藥理治療為α阻斷劑。
  15. 如請求項12之方法，其中該BPH之藥理治療為5-α還原酶抑制劑與α阻斷劑之組合。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中維貝隆係於每天投予一次。
  17. 如請求項16之方法，其中維貝隆係與餐食一起投予。
  18. 如請求項16之方法，其中維貝隆不與餐食一起投予。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中維貝隆係以游離鹼投予。
  20. 如請求項1至18中任一項之方法，其中維貝隆係以其醫藥上可接受之鹽投予。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起收縮血壓的平均最大變化，其中該平均最大變化係自採用安慰劑之個體的變化起少於1 mm/Hg。
  22. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起少於8 mm/Hg之收縮血壓的平均最大變化。
  23. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起舒張血壓的平均最大變化，其中該平均最大變化係自採用安慰劑之個體的變化起少於1 mm/Hg。
  24. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起少於5 mm/Hg之舒張血壓的平均最大變化。
  25. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起每24小時約-1.0至約 -2.5次之平均排尿次數的變化。
  26. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起每天減少50%之急尿發作。
  27. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起每天減少75%之急尿發作。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該個體經歷自基線起每次排尿增加至少30%之平均解尿體積(volume voided)(mL)。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起約-2.5至約-5.0之平均國際前列腺症狀量表(International Prostate Symptom Score)(IPSS)分數的變化。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起之平均國際勃起功能指數(International Index of Erectile Function)(IIEF)區域分數的變化。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該個體在整個治療期間經歷自基線起約10 mL至約-20 mL之解尿後殘尿體積的變化。
  32. 如請求項21至31中任一項之方法，其中該治療期間係選自由下列所組成之群組：2、4、6、8、10、12、14、16、18和20週。
  33. 一種減少或降低患有良性前列腺增生之有需要的個體中排尿之方法，該方法包含對該個體口服投予每天約60 mg至約90 mg之量的維貝隆。
  34. 如請求項33之方法，其中該維貝隆之量為約65 mg至約85 mg。
  35. 如請求項33之方法，其中該維貝隆之量為約70 mg至約80 mg。
  36. 如請求項33之方法，其中該維貝隆之量為約75 mg。
  37. 如請求項33至36中任一項之方法，其中在24小時期間內的該平均排尿次數比接受安慰劑之個體的平均排尿次數少約0.5與約1.0次之間。
  38. 如請求項33至36中任一項之方法，其中該減少或降低的排尿為24小時期間內減少或降低的平均排尿次數比以安慰劑達成的次數多約2.0與約2.5次之間。
  39. 如請求項33至36中任一項之方法，其中該減少或降低係多於或等於以托特羅定(tolterodine)延長釋放(ER) 4 mg達成的次數。
  40. 一種減少或降低患有良性前列腺增生之有需要的個體中排尿之方法，該方法包含對該個體口服投予每天約75 mg之量的維貝隆。
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