TW201636017A - 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法 - Google Patents

以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法 Download PDF

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麥可 費泰爾
理查 曼拉默特
麥可Ｊ 蘭森
奧佛 史皮吉史堤恩
伊葛 保羅 葛柏格
尼可拉 安妮 布萊斯
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Abstract

本發明揭示以包含下式之螺吲哚酮化合物之醫藥組合物治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛的方法： □ 該等方法以該螺吲哚酮化合物之最小或可忽略之全身曝露量提供該螺吲哚酮化合物極佳地滲透進入患部皮膚區域中，以有效地降低帶狀疱疹後遺神經痛之嚴重度及/或緩解帶狀疱疹後遺神經痛。

Description

以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
本發明係關於治療哺乳動物(較佳人類)之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該等方法包括對該哺乳動物之患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物。
帶狀疱疹後遺神經痛(PHN)為帶狀疱疹(herpes zoster)(通常稱為帶狀疱疹(shingles))之併發症，其中在解決疹子後疼痛持續長於3個月(三個月係最常見確認之持續時間，然而，帶狀疱疹後遺神經痛之持續時間的定義自長於1個月至短於6年變化)。帶狀疱疹後遺神經痛影響10%至15%之罹患帶狀疱疹者且隨著年齡而增加，影響高達70%之彼等經感染的70歲以上者(Davis,P.S.及Galer,B.S.,Drugs 2004，第64卷，第9期，第937至47頁；Dubinsky,R.M.等人，Neurology 2004，第63卷，第6期，第959至65頁；Kost,R.G.及Staus,S.E.,N.Eng.J.Med.1996，第335卷，第1期，第32至42頁)。老年患者趨於具有更嚴重且更持久之帶狀疱疹後遺神經痛。
不管許多可用於治療帶狀疱疹後遺神經痛之化合物，40%至50%之帶狀疱疹後遺神經痛患者對任何治療無反應(Rowbotham,M.C.及 Petersen,K.L.,Pain 2001，第93卷，第1至5頁)。已證明針對急性帶狀疱疹之抗病毒療法可加速疹子之清除，但最近的統合分析顯示其並不降低發展出帶狀疱疹後遺神經痛的可能性(Li,K等人，Cochrane Database Syst.Rev.2009,Apr 15(2)：CD006866)。抗病毒劑在已清除疹子後亦無可證實的益處且一旦帶狀疱疹後遺神經痛確立即無用。三環抗抑鬱藥係第一鎮痛藥劑，其在帶狀疱疹後遺神經痛之隨機對照試驗中證實藥效，且後來，抗驚厥藥劑、強效類鴉片及局部鎮痛劑亦已證實藥效。
包含5%利多卡因(lidocaine)(非選擇性鈉通道阻斷劑)之局部貼片(LIDODERM®，Endo Pharmaceuticals Inc)已獲美國(US)食品及藥品管理局(FDA)核准用於治療PHN。在2004年，美國神經病協會小組委員會確定利多卡因貼片在帶狀疱疹後遺神經痛中的藥效存在堅實的I類證據(Dubinsky等人2004)。可能不如其他已核准之治療諸如加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)(Dworkin,R.H.等人，Neurology 2003，第60卷，第8期，第1274至83頁)有效，利多卡因貼片被視為在帶狀疱疹後遺神經痛中高度有效，然而，尚未與其他藥劑進行頭對頭比較及需要治療的數量(NNT)對於每個研究而言不同(Davies及Galer 2004)。利多卡因貼片之安全性及耐受性可能主要促成其在帶狀疱疹後遺神經痛中廣泛使用。局部調配物之安全性與降低之藥物間相互作用(DDI)風險之間尤其相關，假設大多數老年患者受到帶狀疱疹後遺神經痛影響及其需求伴隨藥物的。
就對於許多可採行之療法難治癒的患者而言，充分治療帶狀疱疹後遺神經痛之困難表明對以治療劑之最小或可忽略之全身曝露量提供具有良好安全性特徵之帶狀疱疹後遺神經痛之有效局部疼痛緩解之新穎治療選項有持續性的醫療需求。
本發明係關於治療哺乳動物(較佳人類)之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該等方法包括對該哺乳動物患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物。
因此，本發明之一個態樣係一種治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該方法包括對該哺乳動物患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之具有下式之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物：
本發明之另一態樣係一種以螺吲哚酮化合物之最小或可忽略之全身曝露量局部治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該方法包括藉由對患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物使哺乳動物患部皮膚區域中上文定義的螺吲哚酮化合物之濃度增加至治療上有效量。
另一態樣係一種治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該方法包括對該哺乳動物患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之螺吲哚酮化合物及治療上有效量之一或多種其他治療劑之局部醫藥組合物。
下文更詳細地描述本發明之此等態樣之特定實施例。
如上文在發明內容中所述，本發明係關於治療哺乳動物(較佳人 類)之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該等方法包括對該哺乳動物患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物。此等方法提供該螺吲哚酮化合物之最小至可忽略之全身曝露量同時由於投與該醫藥組合物至患部皮膚區域後，患部皮節中該螺吲哚酮化合物之濃度之增加而有效地降低帶狀疱疹後遺神經痛的嚴重度或緩解帶狀疱疹後遺神經痛。
定義
除非在本說明書中另外定義，否則以下術語及短語應具有以下含義：「螺吲哚酮化合物」或「該螺吲哚酮化合物」係指具有下式之化合物： 該化合物的化學名稱為1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
「活性成分」係指醫藥組合物中具生物活性之物質。用於本發明方法中之醫藥組合物中之活性成分為螺吲哚酮化合物。
「不良事件」係指投與醫藥產品的患者中任何不希望出現的醫學發生，不論其是否與治療具有因果關係。不良事件可因此係研究過程中發展或加重嚴重度或研究中疾病或任何併發症顯著惡化之任何不利且非期望之徵兆、症狀或實驗室參數，無論是否認為與研究藥物有關。新穎的病狀或原有病狀之惡化將視為不良事件。進入研究之前既已存在且研究期間無惡化之穩定的慢性病狀將不視為不良事件。
「患部皮膚區域」係指哺乳動物(較佳人類)經感染皮節之皮膚之 存在帶狀疱疹後遺神經痛之區域。
「經感染皮節」係指哺乳動物(較佳人類)之已具有帶狀疱疹皮疹且於該處存在帶狀疱疹後遺神經痛之皮節。皮節係由源自脊神經節之感覺神經元供給之皮膚區域。術語「經感染皮節」可包括多於一個皮節，較佳係鄰近初始經感染皮節之皮節。潛伏在神經節中的病毒諸如水痘帶狀疱疹病毒通常引起疹子及/或共同存在之疼痛，且在疹子有所緩解後，圖案中之帶狀疱疹後遺神經痛由皮節限定。此等症狀可能不出現在整個皮節。
本文中術語「約」在置於數值「X」前的情況下係指自X減去X的10%延伸至X加上X的10%之區間且較佳係指自X減去X的5%延伸至X加上X的5%之區間。
表述「w/w %」係指佔所述組合物的總重量的重量百分率。
「基線」係指在研究開始之前收集之資訊，測量在研究中發現的自其之變化。基線亦可描述作在測量或評估時與未知比較的已知值或量。
「帶狀疱疹後遺神經痛」為典型神經痛病狀，其中據信由水痘帶狀疱疹病毒造成之對周邊感覺神經(及脊髓之背角區域)之損傷產生自發周邊神經放電，其繼而導致背角感覺神經元之過度興奮且導致對所有輸入之擴大的中樞神經系統(CNS)反應(為稱為中樞敏感化之病狀)(Kost及Straus，1996)。通常，罹患帶狀疱疹後遺神經痛之患者既具有喪失感覺的區域又具有對展現帶狀疱疹疹子之皮節中輕觸及溫度感覺有所改變之區域。疼痛在品質上描述作深度作痛或灼熱且可藉由無疼痛的刺激(機械性異常疼痛)或溫度改變(溫或冷異常疼痛)觸發。其可持續數年，然而，存在其隨時間減退之傾向。在彼等疼痛持續且嚴重之患者中，帶狀疱疹後遺神經痛使人衰弱，顯著限制患者的活動力及生活品質。出於本發明之目的，帶狀疱疹後遺神經痛定義為感染 一個皮節(亦即，主要皮節)之帶狀疱疹皮疹發病後存在長於3個月但短於6年之疼痛、帶狀疱疹皮疹發病後存在長於6個月但短於6年之疼痛、帶狀疱疹皮疹發病後存在長於6個月但短於5年之疼痛、帶狀疱疹皮疹發病後存在長於6個月但短於4年之疼痛、帶狀疱疹皮疹發病後存在長於6個月但短於3年之疼痛、帶狀疱疹皮疹發病後存在長於6個月但短於2年之疼痛、帶狀疱疹皮疹發病後存在長於6個月但短於1年之疼痛、或帶狀疱疹皮疹發病後存在長於3個月但短於1年之疼痛、或帶狀疱疹皮疹發病後存在長於3個月但短於6年之任何時間長之疼痛。出於治療目的，可包括多於一個皮節，條件為經感染皮節與主要皮節連續。異常疼痛(因通常不引起疼痛之刺激所致之疼痛)及/或痛覺過敏(因通常引起疼痛之刺激而增加之疼痛)可伴隨帶狀疱疹後遺神經痛存在。
「賦形劑」包括(但不限於)與本發明螺吲哚酮化合物組合以製備本發明之用於局部投與之醫藥組合物之任何非活性物質。術語「賦形劑」意欲包括(但不限於)任何溶劑、滲透增強劑、抗氧化劑、硬化劑(亦即，增稠劑)、軟膏基質、抗氧化劑、吸附劑、緩和劑、潤膚劑、防腐劑、保濕劑、緩衝劑、佐劑、載劑、稀釋劑、染料/著色劑、增溶劑(包括表面活性劑)、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、防曬劑及穩定劑。「醫藥上可接受之賦形劑」係指如上所定義之已獲管理機構諸如(例如，但不限於)美國食品及藥品管理局、歐洲藥品管理局或加拿大衛生部核准為可接受用於藥理上活性成分之用於局部投與之調配物中，及/或視為一般認定安全的材料(GRAS材料)，及/或列於由美國食品及藥品管理局公開的非活性成分指南中之賦形劑。「醫藥上可接受之賦形劑」亦可包含列於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Fox，第21版，2005中之可接受之賦形劑。例示性賦形劑包括(但不限於)以下物質： 抗壞血酸及酯；苄醇；苯甲酸苄酯；丁基化羥基甲苯(「BHT」)；丁基化羥基苯甲醚(「BHA」)；辛酸/癸酸甘油三酯；鯨蠟醇；螯合劑(例如，EDTA及檸檬酸)；膽固醇；交聯丙烯酸基聚合物(例如，Carbopol®)；癸基甲基亞碸；癸二酸二乙酯；二甲胺(「DMA」)；二甲聚矽氧烷；二甲亞碸；二乙二醇單乙醚(例如，Transcutol® P)；己二酸二異丙酯(例如，Ceraphyl® 230)；乙醇；類黃酮；麩胱甘肽；甘油；油酸甘油酯/丙二醇(例如，Arlacel 186)；單油酸甘油酯；聚乙二醇甘油酯(辛酸甘油酯/癸酸甘油酯及PEG-8(聚乙二醇)辛酸酯/癸酸酯複合物；辛醯基己醯基聚乙二醇甘油酯(例如，Labrasol®))； 甘油單辛酸酯(例如，Capmul® MCM C8)；甘油單亞油酸酯(例如，MaisineTM 35-1)；甘油單油酸酯(例如，PeceolTM)；甘油單硬脂酸酯；己二醇；羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)；異丙醇；肉豆蔻酸異丙酯；月桂氮卓酮；(例如，Azone®)；月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(例如Gelucire® 44/14)；聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(例如，Solutol® HS15)；中鏈甘油三酸酯(例如，Miglyol® 810、Miglyol® 840或Miglyol® 812)；月桂酸甲酯；N-甲基-2-吡咯啶(例如，Pharmasolve®)；礦物油；單酸二甘油酯(例如，Capmul® MCM)；辛基十二烷醇；油酸；油醇；花生油；1,2-戊二醇；聚山梨醇酯(例如，Tween® 80)；聚乙二醇(例如，PEG-8、PEG 400、PEG1000、PEG 3350、PEG 6000或Lutrol® E 400)；聚乙二醇35蓖麻油(例如，Cremophor® EL)； 聚乙二醇40氫化蓖麻油(例如，Cremophor® RH 40)；丙二醇；二乙酸丙二醇酯；月桂酸丙二醇酯；單辛酸丙二醇酯(例如，Capmul PG-8、Capryol 90)；單月桂酸丙二醇酯(例如，Capmul PG-12)；單油酸丙二醇酯；2-吡咯啶酮；大豆油；硬脂醇；磺基丁醚-β-環糊精(例如，Capitsol®)；生育酚(例如，維生素E乙酸酯)；α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；水；及白礦脂。
「定期地投與」或「定期投與」如本文中所使用係指對哺乳動物(較佳人類)患部皮膚區域初始施用本發明局部醫藥組合物，且接著於初始施用後於預定時間後續施用以降低帶狀疱疹後遺神經痛之嚴重度及/或緩解帶狀疱疹後遺神經痛。
「全身性效果」係指總體上影響身體而非僅一個部位之醫學治療效果。
「最小或可忽略之全身曝露量」係指與在投與本發明之包含螺吲哚酮之醫藥組合物至患部皮膚區域後患部皮膚區域中螺吲哚酮化合物之濃度相比可忽略之哺乳動物血漿及組織中螺吲哚酮化合物之濃度。患部皮膚區域包括經感染皮節及經感染皮節中之肌肉及神經組織。出於本發明之目的，最小或可忽略之全身曝露量係當投與本發明之包含 螺吲哚酮化合物之醫藥組合物至患部皮膚區域後在除患部皮膚區域外哺乳動物血漿及組織中螺吲哚酮化合物之濃度比患部皮膚區域中螺吲哚酮化合物之濃度小約5倍至約100倍，較佳小約5倍至約50倍，更佳小約10倍至約40倍，甚至更佳小約15倍至約25倍，及最佳小約20倍時發生。
「治療上有效量」如本文中所使用係指本發明局部醫藥組合物的量或本發明局部醫藥組合物中螺吲哚酮化合物的量當在投與(較佳定期投與)給哺乳動物(較佳人類)時足以有效治療如下定義之哺乳動物帶狀疱疹後遺神經痛且以螺吲哚酮化合物對哺乳動物之最小或可忽略之全身曝露量。本發明局部醫藥組合物或螺吲哚酮化合物之構成「治療上有效量」的量將取決於帶狀疱疹後遺神經痛之性質及其嚴重度、其他影響待治療人類健康之條件(例如，性別、年齡、體重、一般健康)及投藥方式以及所使用的醫藥組合物之有效性而改變，但可通常由一般技術者考慮其自身知識及本發明來確定
「治療(treating/treatment)」如本文中所使用係指罹患帶狀疱疹後遺神經痛之哺乳動物(較佳人類)中帶狀疱疹後遺神經痛之治療及包括在投與(較佳定期投與)本發明局部醫藥組合物後降低帶狀疱疹後遺神經痛之嚴重度及/或緩解帶狀疱疹後遺神經痛達一段時間。
如上文在發明內容中所述，本發明提供治療哺乳動物(較佳人類)之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該等方法包括對哺乳動物患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物。此等方法提供螺吲哚酮化合物極佳地滲透進入患部皮膚區域及經感染皮節中，由此以最小或可忽略之全身性曝露量局部降低帶狀疱疹後遺神經痛之嚴重度或緩解帶狀疱疹後遺神經痛。
本發明局部醫藥組合物適用於施用至哺乳動物(較佳人類)之皮 膚，且可呈軟膏、泡沫、霜劑、洗劑、凝膠、擦劑或其他可塗抹半液體製劑之形式。在一個實施例中，本發明局部醫藥組合物係呈軟膏之形式。在另一實施例中，本發明局部醫藥組合物係呈霜劑之形式。在另一實施例中，本發明局部醫藥組合物係呈擦劑之形式。在另一實施例中，本發明局部醫藥組合物係呈洗劑之形式。在另一實施例中，本發明局部醫藥組合物係呈凝膠之形式。在另一實施例中，本發明局部醫藥組合物係呈可塗抹半液體製劑之形式。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物係如美國公開專利申請案第2013/30143941 A1號中所揭示進行製備，該申請案之相關揭示內容係全文引用的方式併入本文中。
因此，用於本發明方法中之局部醫藥組合物之一個實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中該等賦形劑係選自一或多種溶劑，視情況選自一或多種滲透增強劑，視情況選自一或多種硬化劑，視情況選自一或多種軟膏基質，及視情況選自一或多種抗氧化劑。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及兩種或更多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中該等賦形劑係選自一或多種溶劑，視情況選自一或多種滲透增強劑，視情況選自一或多種硬化劑，視情況選自一或多種軟膏基質，及視情況選自一或多種抗氧化劑。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及兩種或更多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中該等賦形劑係選自一或多種溶劑，選自一或多種滲透增強劑，選自一或多種硬化劑，選自一或多種軟膏基質，及視情況選自一或多種抗氧化劑。
用於本發明方法中之醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效 量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中該等賦形劑中之一者為選自以下之溶劑：聚乙二醇、二乙二醇單乙醚、聚山梨醇酯、醇、辛醯基己醯基聚乙二醇甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、脂肪酸酯、癸二酸二乙酯、單辛酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、單酸甘油二酯、單辛酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯、己二醇、單油酸甘油酯、1,2-戊二醇、辛基十二烷醇、單亞油酸甘油酯、油酸甘油酯/丙二醇、礦物油、水或甘油。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中該等賦形劑中之一者為選自以下之滲透增強劑：聚乙二醇甘油酯(Labrasol®)、乙醇、月桂酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、二甲亞碸、癸基甲基亞碸、月桂氮卓酮、吡咯啶酮、表面活性劑、醇、油酸、聚乙二醇、二乙二醇單乙醚、脂肪酸酯或Transcutol® P。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中該等賦形劑中之一者為選自硬脂醇、卡波爾(carbopols)、二甲聚矽氧烷或聚合物之硬化劑。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中該等賦形劑中之一者為選自聚乙二醇之軟膏基質。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中該等賦形劑中之一者為可選之選自丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、生育酚、類黃酮、麩胱甘肽、抗壞 血酸及酯、二甲亞碸或螯合劑之抗氧化劑。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中各賦形劑係以約0.01% w/w至約99% w/w之濃度存在。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑，較佳醫藥上可接受之賦形劑之局部醫藥組合物，其中第一賦形劑為以約30% w/w至約70% w/w之濃度存在之溶劑，第二賦形劑為以約2% w/w至約25% w/w之濃度存在之滲透增強劑，第三賦形劑為以約1% w/w至約10% w/w之濃度存在之滲透增強劑，第四賦形劑為以約1% w/w至約25% w/w之濃度存在之滲透增強劑，第五賦形劑為以約0.1% w/w至約10% w/w之濃度存在之硬化劑，第六賦形劑為以約0.01% w/w至約2% w/w之濃度存在之抗氧化劑，及第七賦形劑為以約10% w/w至約50% w/w之濃度存在之軟膏基質。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種賦形劑之局部醫藥組合物，其中第一賦形劑為以約45% w/w至約55% w/w之濃度存在之溶劑，第二賦形劑為以約5% w/w至約15% w/w之濃度存在之滲透增強劑，第三賦形劑為以約2.5% w/w至約7.5% w/w之濃度存在之滲透增強劑，第四賦形劑為以約2.5% w/w至約7.5% w/w之濃度存在之滲透增強劑，第五賦形劑為以約0.1% w/w至約7.5% w/w之濃度存在之硬化劑，第六賦形劑視情況為以約0.05% w/w至約1% w/w之濃度存之抗氧化劑，及第七賦形劑為以約15% w/w至約30% w/w之濃度存在之軟膏基質。
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物及一或多種選自以下之賦形劑之局部醫藥組 合物：選自PEG 400或PEG 3350的溶劑；一或多種選自Transcutol® P、油醇或肉豆蔻酸異丙酯之滲透增強劑；選自硬脂醇之硬化劑；選自PEG 400或PEG 3350之軟膏基質；及可選之選自丁基化羥基甲苯之抗氧化劑。
本實施例中，另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物，其中PEG 400係以約30% w/w至約70% w/w之濃度存在，Transcutol® P係以約2% w/w至約25% w/w之濃度存在，油醇係以約1% w/w至約10% w/w之濃度存在，肉豆蔻酸異丙酯係以約1% w/w至約25% w/w之濃度存在，硬脂醇係以約0.1% w/w至約10% w/w之濃度存在，BHT係可選地以約0.01% w/w至約2% w/w之濃度存在，及PEG 3350係以約10% w/w至約50% w/w之濃度存在。
本實施例中，另一實施例為包含治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物，其中PEG 400係以約45% w/w至約55% w/w之濃度存在，Transcutol® P係以約5% w/w至約15% w/w之濃度存在，油醇係以約2.5% w/w至約7.5% w/w之濃度存在，肉豆蔻酸異丙酯係以約2.5% w/w至約7.5% w/w之濃度存在，硬脂醇係以約0.1% w/w至約7.5% w/w之濃度存在，BHT係可選地以約0.05% w/w至約1% w/w之濃度存在，及PEG 3350係以約15% w/w至約30% w/w之濃度存在。
在所有上述實施例中，另一實施例係其中螺吲哚酮化合物係以約0.1% w/w至約10% w/w之濃度存於局部醫藥組合物中。
本實施例中，另一實施例係其中螺吲哚酮化合物係以約2% w/w至約8% w/w之濃度存於局部醫藥組合物中。
本發明之測試醫藥組合物
在本發明之一個實施例中，用於本發明方法中之局部醫藥組合物包含2%至8%(w/w)螺吲哚酮化合物；45%至55%(w/w)PEG 400；5%至15%(w/w)Transcutol® P；2.5%至7.5%(w/w)油醇；2.5%至 7.5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯酯；0.1% w/w至7.5%(w/w)硬脂醇；0.05%至1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及15%至30%(w/w)PEG 3350。較佳地，該等局部醫藥組合物係呈軟膏形式。
本實施例中，用於本發明方法中之局部醫藥組合物包含2.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；52.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。該醫藥組合物在本文中稱為「2%軟膏」、「2%本發明醫藥組合物」或「2%測試醫藥組合物」。
本實施例中，用於本發明方法中之另一局部醫藥組合物包含4.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；50.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。該醫藥組合物在本文中稱為「4%軟膏」、「4%本發明醫藥組合物」或「4%測試醫藥組合物」。
本實施例中，用於本發明方法中之另一局部醫藥組合物包含8.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；46.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。該醫藥組合物在本文中稱為「8%軟膏」、「8%本發明醫藥組合物」或「8%測試醫藥組合物」。
螺吲哚酮化合物
用於本發明方法中之局部醫藥組合物之活性成分為具有下式之螺吲哚酮化合物： 其命名為(S)-1'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。如美國專利第8,450,358號中所揭示製備該螺吲哚酮化合物，該專利之相關揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
上述螺吲哚酮化合物為開發用於治療各種疼痛適應症，包括神經性病變及感覺接受性疼痛之強效、電壓門控之鈉通道(NaV)阻斷劑。已證實某些神經元NaV之阻斷為用於治療疼痛之手段且繼續提供開發新穎鎮痛藥之方法。特定言之，NaV1.3、NaV1.7及NaV1.8之阻斷迄今在支持鎮痛用途上具有最多臨床性及/或非臨床性之證據。
NaV1.3主要在新生動物之中樞神經系統中表現且在成年體中處於低水平(Raymond,C.K.等人，J.Biol Chem.(2004),279(44)：46234.-41)。已證實其之表現在大鼠神經系統損傷後之背角感覺神經元中上調(Hains,B.D.等人，J.Neurosci.(2003),23(26)：8881-92)。本領域的許多專家已將NaV1.3視為用於疼痛治療之適宜標靶，因為其之表現係藉由神經損傷引起(Lai,J.等人，Curr.Opin.Neurobiol.(2003),(3)：291-72003；Wood,J.N.等人，J.Neurobiol.(2004),61(1)：55-71；Chung,J.M.等人，Novartis Found Symp.(2004),261：19-27；討論27-31,47-54；Priest,B.T.,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.(2009)12：682-693)。
NaV1.7主要在感覺及交感神經元二者中之周邊神經系統中表現(Raymond,C.K.等人，同前)。SCN9A(編碼NaV1.7鈉通道之α子單元之基因)之功能喪失突變引起稱為特徵係無法感知疼痛之先天性無痛症之人類病狀(Cox,J.J.等人，Nature(2006),444：894-98；Goldberg,Y.P. 等人，Clin Genet(2007),71：311-9)。SCN9A之功能獲得突變與遺傳性紅斑肢痛症(IEM)相關聯(Drenth,J.P.等人，J Invest Dermatology(2005),124：1333-8)，其特徵係自發或容易誘發之劇烈疼痛。另外，主要表現為肢端劇烈疼痛之特發性小纖維神經病變之活組織檢查證實的病例中多達29%(Faber,C.G.等人，Ann Neurol(2012),71：26-39)與功能獲得NaV1.7通道突變相關聯。用於本發明方法中之螺吲哚酮化合物展示對NaV1.7之強效阻斷作用。特定言之，已顯示螺吲哚酮化合物阻斷NaV1.7之效力在未活化狀態(IC50=0.05μM)比休止狀態(IC50=11.3μM)高約220倍。
NaV1.8之表現主要係在背根神經節(DRG)中(Raymond,C.K.等人，同前)。來自DRG之感覺神經元中動作電位之上升主要藉由通過NaV1.8之電流來保持，使得該電流之阻斷極有可能阻斷疼痛反應(Blair,N.T.及Bean,B.P.,J.Neurosci.22：10277-90)。與該發現一致，大鼠中NaV1.8之基因表現下調已藉由使用反義DNA或小分子干擾RNA實現及在脊神經結紮及慢性壓迫性損傷模型中實現神經痛實質上完全之逆轉。已報告NaV1.8之選擇性阻斷劑且其可有效阻斷神經性病變及發炎性疼痛二者(Jarvis,M.F.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2007),104(20),8520-5)。
已證實包含本發明螺吲哚酮化合物之局部調配物在多種非臨床疼痛模型(包括慢性坐骨神經壓迫(慢性壓迫性損傷[CCI]))或神經性病變疼痛之Bennett模型及發炎性疼痛之完全費氏佐劑(complete Freund's adjuvant)(CFA)模型中具活性。
例如，大鼠神經性病變性及發炎性疼痛模型中之活體內研究證實局部投與本發明醫藥組合物可提供優於已經上市的局部治療劑諸如利多卡因及雙氯芬酸(diclofenac)之鎮痛緩解作用。在發炎性疼痛之CFA模型中，在比該相同模型中以最小有效劑量之包含螺吲哚酮化合物之 口服醫藥組合物所觀測到平均血漿濃度低120倍之平均血漿濃度(0.32ng/mL)下達成本發明之包含螺吲哚酮化合物之局部8%醫藥組合物之鎮痛效果。
觀測到劑量-反應及與疼痛緩解相關聯之劑量自2%(w/w)螺吲哚酮化合物之最小有效劑量變化且在8%(w/w)螺吲哚酮化合物之最高測試劑量看到最大效果。在神經痛之CCI模型中，不管螺吲哚酮化合物之全身血漿曝露量(最大觀測濃度，Cmax=3.6ng/mL)明顯低於口服治療組之全身血漿曝露量(低約20倍)，局部8%醫藥組合物展現程度與經口投與25mg/kg螺吲哚酮化合物相當的藥效。根據該等資料，該等動物模型中螺吲哚酮化合物之局部調配物之鎮痛效果被認為是歸因於局部效果而非全身效果。
進行小型豬之研究以研究重複皮膚給藥21天後本發明之螺吲哚酮化合物之血漿藥物動力學、組織分佈及累積，如下文在生物實例中更詳細描述。總體而言，觀測到低的全身曝露量(平均最大觀測濃度[Cmax]=11.7ng/mL)，且在第14天與第21天間實現表觀穩定狀態。在除了藥物投與部位處皮膚外之測得本發明螺吲哚酮化合物之組織中發現本發明螺吲哚酮化合物之相對低的濃度。另外，在家豬研究中，於局部投與本發明醫藥組合物至關節後，如下文在生物實例中更詳細地描述，不管極低(亦即，奈莫耳)的血漿濃度，驚人地在關節的滑膜組織中檢測到微莫耳濃度之本發明螺吲哚酮化合物。本研究的結果之所以驚人是因為該等結果證實本發明螺吲哚酮化合物在局部投與時具有極佳的在高於以投與後最小或可忽略之全身曝露量所預期之濃度水平下滲透進入到靶關節組織，特定言之關節滑膜中之能力。
在不受理論約束下，先前已發現本發明螺吲哚酮化合物為在人類、猴、狗、小型豬、大鼠及小鼠血漿中以0.1、1.0及10μM濃度(97.4%至99.8%)結合之高度蛋白質之事實可解釋其在高於以最小或可 忽略之全身曝露量所預期之濃度水平滲透進入關節組織，特定言之關節滑膜中之能力。
作為局部鈉通道阻斷劑，像非選擇性鈉通道阻斷劑利多卡因，螺吲哚酮化合物可在治療帶狀疱疹後遺神經痛方面具有強效的局部效果。不像利多卡因，已將螺吲哚酮化合物設計成選擇性地阻斷在NaV1.7通道中之活性，咸信此乃造成源自周邊傷害感受神經元之自發及過度活動放電之最重要的鈉通道。如上所述，非臨床研究已證實螺吲哚酮化合物在數種經典神經痛模型中具有藥效，在慢性壓迫性損傷(CCI)模型中藥效與加巴噴丁相當及在局部鏈尿黴素誘導型糖尿病性神經痛模型中藥效優於5%利多卡因。
如下文在生物實例中更詳細地描述，已在2階段交叉試驗(各階段持續3週)中於在70位接受一或多種劑量之組合物之帶狀疱疹後遺神經痛患者中研究包含螺吲哚酮化合物之局部調配物。雖然該試驗不滿足主要終點(如藉由李克(Likert)分數評定量表(NRS)測得上週期間平均疼痛得分與基線相比之變化)，但在治療階段於藥效可評估且符合方案(PP)之分析組中看到顯著更大比率之患者之疼痛減輕50%。在下文生物實例中更詳細地描述經設計以進一步評估螺吲哚酮化合物之醫藥組合物在以更大平行組研究設計治療帶狀疱疹後遺神經痛上之藥效之另一臨床試驗。
亦已在紅斑肢痛症之臨床研究中測試本發明螺吲哚酮之局部調配物且係為患者所良好耐受。
本發明方法
本發明方法係關於視需要對哺乳動物(較佳人類)投與(較佳定期投與)本發明之包含一或多種賦形劑及治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物，以最小或可忽略之全身曝露量降低帶狀疱疹後遺神經痛之嚴重度及/或緩解帶狀疱疹後遺神經痛。
本發明局部醫藥組合物可以一次性單劑量投與。較佳地，定期投與本發明局部醫藥組合物。通常，本發明局部醫藥組合物之定期投與將包括初始施用本發明局部醫藥組合物，接著是一段預定時間，且接著第二次施用本發明局部醫藥組合物至相同區域，且接著是該段相同的預定時間等等持續一段特定的時間。所述預定的時間段可為約4小時至約24小時。一般而言，視需要一天一次(qd)、一天兩次(bid)、一天三次(tid)或一天四次(qid)將用於本發明方法中之局部醫藥組合物定期投與給罹患帶狀疱疹後遺神經痛之哺乳動物(較佳人類)之患部皮膚區域以降低帶狀疱疹後遺神經痛之嚴重度及/或緩解帶狀疱疹後遺神經痛。在一個實施例中，視需要一天一次(每24小時)定期投與本發明醫藥組合物(亦即，當存在帶狀疱疹後遺神經痛時，將有效量之醫藥組合物局部施用至患部皮膚區域)。在另一實施例中，視需要一天兩次(每12小時)局部投與醫藥組合物。在另一實施例中，視需要一天三次(每8小時)局部投與醫藥組合物。在另一實施例中，視需要一天四次(每6小時)局部投與醫藥組合物。較佳地，一天一次或一天兩次局部投與醫藥組合物。
定期投與本發明局部醫藥組合物之特定的持續時間意欲長至為緩和或實質上緩解疼痛所需。較佳地，定期投與本發明局部醫藥組合物之持續時間為約1週至約6個月，更佳約1個月至4個月，甚至更佳約3個月。
一般而言，用於本發明方法中之局部投與給哺乳動物(較佳人類)患部皮膚區域之醫藥組合物之劑量體積為約1.0μL/cm2至約9.0μL/cm2，較佳約1.0μL/cm2至約4.0μL/cm2皮膚，更佳約3.0μL/cm2。
本發明局部醫藥組合物之每次劑量之治療上有效量為每次投與至患部皮膚區域約500mg至約2000mg，較佳約500mg至約1500mg，更佳約750mg至約1200mg，最佳約1200mg。
本發明局部醫藥組合物之每次劑量中螺吲哚酮化合物之治療上有效量為在3.0μL/cm2劑量體積下於2%本發明醫藥組合物中約10mg至約160mg，較佳約24mg，在3.0μL/cm2劑量體積下於4%本發明醫藥組合物中48mg，或在3.0μL/cm2劑量體積下於8%本發明醫藥組合物中96mg。
本發明醫藥組合物之局部投與可由通常為熟習此項技術者知曉之任何方法實現。此等方法包括(但不限於)將本發明醫藥組合物併入泡沫、霜劑、凝膠、軟膏、擦劑、經皮貼片或其他局部調配物及遞送系統。
可由醫療專業人員或患者進行本發明醫藥組合物之局部投與。在某些實施例中，為了最大有效性及增強之吸收，先例如使用收斂劑諸如標準市售消毒劑或醇或水(較佳無菌水)清洗意欲投與本發明醫藥組合物之患部皮膚區域。接著讓患部皮膚區域乾燥，且將本發明醫藥組合物施用至患部皮膚區域上並擦揉直到所有醫藥組合物被吸收或無殘餘物留在皮膚上。
局部投與本發明醫藥組合物之接受者可為任何脊椎動物，諸如哺乳動物。動物當中較佳之接受者為靈長目(包括人類、猿及猴)、偶蹄目(包括馬、山羊、牛、羊及豬)、嚙齒目(包括小鼠、大鼠、兔及倉鼠)及食肉目(包括貓及狗)之哺乳動物。鳥類當中較佳之接受者為火雞、雞及該目中之其他成員。最佳之接受者為人類。
本發明實施例
以下本發明實施例係除上文所揭示之實施例外或包括上文所揭示之實施例在內。
如上在發明內容中所述，本發明之一個態樣係一種治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該方法包括對哺乳動物患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之上文 在發明內容中所述之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物。
在該態樣之一個實施例中，該方法導致螺吲哚酮化合物之最小或可忽略之全身曝露量。
在該態樣之另一實施例中，該方法導致患部皮膚區域中螺吲哚酮化合物之濃度比該哺乳動物血漿中螺吲哚酮化合物之濃度大。
如上文在發明內容中所述，本發明之另一態樣係一種以最小或可忽略之全身曝露量局部治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該方法包括藉由對患部皮膚區域投與(較佳定期投與)包含一或多種賦形劑及治療上有效量之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物而在哺乳動物患部皮膚區域中使上文在發明內容中所述之螺吲哚化合物之濃度增加至治療上有效量。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該醫藥組合物包含2%至8%(w/w)螺吲哚酮化合物。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該醫藥組合物包含2%至8%(w/w)螺吲哚酮化合物；45%至55%(w/w)PEG 400；5%至15%(w/w)Transcutol® P；2.5%至7.5%(w/w)油醇；2.5%至7.5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；0.1% w/w至7.5%(w/w)硬脂醇；0.05%至1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及15%至30%(w/w)PEG 3350。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該醫藥組合物包含2.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；52.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該醫藥組合物包含4.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；50.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該醫藥組合物包含8.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；46.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該定期投與係一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該定期投與係一天兩次。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該定期投與係一天一次。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該局部醫藥組合物係以約1.0μL/cm2至約9.0μL/cm2之劑量體積投與至患部皮膚區域。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該局部醫藥組合物係以約1.0μL/cm2至約4.0μL/cm2之劑量體積投與至患部皮膚區域。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該局部醫藥組合物係以3.0μL/cm2之劑量體積投與至患部皮膚區域。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，本發明局部醫藥組合物之治療上有效量為每次投與，較佳每次定期投與約500mg至約2000mg至患部皮膚區域。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，本發明局部醫藥組合物之治療上有效量為每次投與，較佳每次定期投與約1200mg至患部皮膚區域。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，本發明局部醫藥組合物之治療上有效量可有效降低帶狀疱疹後遺神經痛之嚴重度或緩解帶狀疱疹後遺神經痛。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，該哺乳動物為人 類。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，當與基線帶狀疱疹後遺神經痛強度或嚴重度比較時，局部醫藥組合物之投與，較佳定期投與，可有效降低人類患部皮膚區域中每天平均帶狀疱疹後遺神經痛強度或嚴重度。
於上文所述之本發明兩態樣之一實施例中，如藉由李克分數評定量表(Likert Numeric Rating Scale)(NRS)得分、神經痛症狀量表(Neuropathic Pain Symptom Inventory)(NPSI)得分、每天睡眠干擾量表(Daily Sleep Interference Scale)(DSIS)得分、神經痛對生活品質影響(Neuropathic Pain Impact on Quality of Life)(NePIQoL)得分及/或患者總體印象改變(Patient Global Impression of Change)(PGIC)得分所評估，本發明局部醫藥組合物之投與，較佳為定期投與，可有效降低帶狀疱疹後遺神經痛強度或嚴重度。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，當與基線帶狀疱疹後遺神經痛強度或嚴重度相比時，本發明局部醫藥組合物之投與，較佳為定期投與，可有效降低帶狀疱疹後遺神經痛強度或嚴重度30%。
在上文所述之本發明兩態樣之一個實施例中，當與基線帶狀疱疹後遺神經痛強度或嚴重度比較時，本發明局部醫藥組合物可有效降低帶狀疱疹後遺神經痛強度或嚴重度50%。
組合療法
在帶狀疱疹後遺神經痛之治療中，本發明方法可有效地組合投與一或多種其他治療劑或其任何組合。例如，本發明方法可同時、依序或分開地組合用於投與包括(但不限於)以下之其他藥劑之其他治療方法來治療帶狀疱疹後遺神經痛：‧類鴉片鎮痛藥，例如，嗎啡、海洛因、可卡因、氧化嗎啡、左啡諾、左洛啡烷、羥可待酮、可待因、雙氫可待因、丙氧芬、芬太尼 (fentanyl)、氫可酮、氫嗎啡酮、麥瑞匹啶(meripidine)、美沙酮(methadone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、吶布啡(nalbuphine)及潘他唑新(pentazocine)；‧類鴉片鎮痛藥與類鴉片拮抗劑(例如，納洛芬(nalorphine)、納絡酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)及納美芬(nalmefene))之組合；‧非類鴉片鎮痛藥，例如，乙醯胺酚及水楊酸酯(例如，阿司匹林(aspirin))；‧非類固醇抗發炎藥(NSAID)，例如，布洛芬(ibuprofen)(Advil®)、奈普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、雙氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬(fenbufen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、克多炎(ketorolac)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、蘇林達克(sulindac)、托美汀(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)；‧抗驚厥藥劑，例如，卡馬西平(carbamazepine)、奧凱西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)；‧抗抑鬱藥，諸如三環抗抑鬱藥，例如，阿密替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(despramine)、丙咪嗪(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)及去甲替林(nortriptyline)；‧COX-2選擇性抑制劑，例如，塞來考昔(celecoxib)、羅福克西(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、依託考昔(etoricoxib)及魯米昔布(lumiracoxib)； ‧α-腎上腺素能藥，例如，多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪啶(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；‧巴比妥酸酯鎮靜劑，例如，異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、普羅米那(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、硫戊比妥(theamylal)及硫噴妥(thiopental)；‧速激肽(tachykinin)(NK)拮抗劑，特定言之NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如，(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜環辛[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、蘭奈吡坦(lanepitant)、達吡坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；‧對乙醯胺酚(paracetamol)；‧代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑；‧局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine)及利多卡因；‧腎上腺皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；‧蕈毒鹼拮抗劑，例如，托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托品(ipratropium)；‧大麻素類物質； ‧辣椒素(vanilloid)受體促效劑(例如，瑞新非辛(resinferatoxin))或拮抗劑(例如，辣椒平(capsazepine))；‧局部藥劑(例如，利多卡因、辣椒素(capsacin)及瑞森非辛)；‧肌肉鬆弛劑，諸如苯并二氮呯(benzodiazepines)、巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)；‧抗組織胺或H1拮抗劑；‧NMDA受體拮抗劑；‧磷酸二酯酶V抑制劑；‧Tramadol®；‧膽鹼能(尼古丁)鎮痛藥；‧α-2-δ配體；‧前列腺素E2亞型拮抗劑；‧白三烯素B4拮抗劑；及‧5-脂氧化酶抑制劑。
該一種或其他用於本發明組合療法中之治療劑可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑，例如，經口、局部、經周邊、靜脈內、經鼻等且呈任何形式投與給哺乳動物(較佳人類)。
本發明方法可因此用於藉由投與(較佳定期投與)本發明之如上文在發明內容中所定義之局部醫藥組合物及一或多種治療劑來治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛。較佳地，該一種或其他治療劑為非類鴉片鎮痛藥，諸如乙醯胺酚(例如，TYLENOL®)及水楊酸酯(例如，阿司匹林)。
用於本發明方法之套組
本發明亦提供就使用本發明方法而言之套組(亦即，包裝)。該等 套組裝納本發明醫藥組合物及使用該醫藥組合物以治療帶狀疱疹後遺神經痛之說明書。較佳地，市售套組將裝納一或多個單位劑量之本發明醫藥組合物。熟習此項技術者將明白對光及/或空氣敏感之任何此種組合物可能需要額外的特定包裝及/或說明書。例如，可使用不透光，及/或經密封以防與環境空氣接觸之包裝。
可藉由參考隨後的生物實例甚至更佳地理解本發明，但熟習此項技術者將容易理解詳述之特定研究僅說明如隨附之申請專利範圍中更全面敘述的本發明。
生物實例1 重複每天皮膚投與本發明醫藥組合物後小型豬中之吸收、分佈、代謝及排泄研究
於小型豬上進行本研究以獲得關於連續20天每天皮膚投與本發明醫藥組合物接著在第21天投與單一劑量之[14C]-螺吲哚酮化合物後螺吲哚酮化合物之血漿藥物動力學、組織分佈及累積、排泄及代謝特性之資訊。
該等動物亦在0天且再次在第20天接受靜脈內劑量之咪達唑侖(midazolam)及收集血液樣品以出於研究CYP3A4誘導或抑制作用而分析血漿咪達唑侖濃度。
藉由液體閃爍分析測量血漿、組織及排泄物中放射性之濃度，藉由LC-MS/MS生物分析方法測定血漿及所選組織中未改變螺吲哚酮化合物之濃度。使用HPLC與放射性檢測分離存於血漿、肝臟及排泄物中之放射性組分之嘗試因此等樣品中低的放射性水平而不成功。
本研究使用Göttingen小型公豬以最佳補充先前用螺吲哚酮化合物進行的臨床前研究。小型豬被認為是用於本研究之適宜物種。
研究之目標
進行本研究以獲得20天重複皮膚投與本發明醫藥組合物期間關於 所達成的螺吲哚酮化合物於血漿中之濃度(指示全身累積)、及最終皮膚給藥(第21天)[14C]-螺吲哚酮化合物後關於(i)血漿放射性及螺吲哚酮化合物濃度之時程，(ii)體組織中之放射性分佈，包括皮膚層中之分佈及肝臟、心臟、脂肪及皮膚中未改變藥物之分佈，(iii)放射性之排泄之速率及途徑，(iv)血漿、尿液、膽汁、糞便及所選組織中之代謝特性，(v)代謝產物之化學性質之資訊。該等動物亦在第0天且再次在第20天接受靜脈內給藥之咪達唑侖且收集血液樣品以分析血漿咪達唑侖濃度。
研究設計
在第0天及第20天藉由以劑量水平0.5mg/kg靜脈內團塊式注射投與咪達唑侖至3隻小型公豬。第1天，8%本發明測試醫藥組合物係呈軟膏以約70mg軟膏/kg之劑量水平局部投與小型公豬背上209-259cm2(6%之總體表面積)之剃毛區域。該8%測試醫藥組合物包含以下組分：
8%測試醫藥組合物
8.0%(w/w)螺吲哚酮化合物(活性成分)；46.9%(w/w)PEG 400(溶劑及軟膏基質)；10%(w/w)Transcutol® P(滲透增強劑)；5%(w/w)油醇(滲透增強劑)；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯(滲透增強劑)；5%(w/w)硬脂醇(軟膏硬化劑)；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯(抗氧化劑)；及20%(w/w)PEG 3350(軟膏基質)。
再重複投與8%本發明測試醫藥組合物19天及在第21天[14C]-螺吲哚酮組合物係呈軟膏以在約70mg螺吲哚酮化合物當量軟膏/kg之劑量水平之單一劑量局部投與至皮膚之相同給藥部位區域上。如下製備 [14C]-螺吲哚酮組合物：將[14C]-螺吲哚酮乙醇溶液之適宜等分試樣(0.3mL)轉移至稱過量的非放射性標記之8%測試醫藥組合物軟膏(2.2g)。所添加的乙醇體積佔總體積約14%以提供8%螺吲哚酮化合物/g軟膏之靶濃度。在測定放射性濃度及針對各動物確定最終劑量之前用刮勺持續地混合給藥溶液約30分鐘，且在室溫下儲存過夜。
本研究中使用Gottingen小型公豬以最佳補充先前用螺吲哚酮化合物進行的臨床前研究。
藉由液體閃爍分析測定血漿、組織及排泄物中之放射性濃度，藉由LC-MS/MS生物分析方法測定血漿及所選組織中未改變藥物之濃度。使用HPLC與放射性檢測分離存於血漿、肝臟及排泄物中之放射性組分之嘗試因呈送用於進一步分析之樣品中低的放射性水平而不成功。
實驗程序
A.材料
[14C]-螺吲哚酮化合物(特異活性55mCi/mmol≡128μCi/mg)係呈溶液提供且在約-20℃於無水分及光下儲存。非放射性標記之螺吲哚酮化合物係呈固體提供且在室溫下儲存。非放射性標記之8%本發明測試醫藥組合物係呈軟膏形式提供且在室溫下儲存。藉由研究中心之高效液相層析法(HPLC)與線上放射性檢測測定[14C]-螺吲哚酮化合物之放射性化學純度。因所提供的測試物質之放射性化學純度小於97%，故其需要在研究中心於開始研究前再純化並在約-20℃於無水分及光下儲存。在開始研究前藉由HPLC測得經再純化之批次之放射性化學純度為99.2%。
適宜地，用於本研究中之所有其他化學品為試劑級或分析級，且從核准的商業供應商獲得。基於該前提製備純水。
B.動物管理
獲得三隻(3)無任何測試異型生物質(xenobiotic)治療既往史之Ellegaard Gottingen小型公豬以用於本研究。第一次投與時此等動物之估計年齡為19週及第一次投與時其體重為約10kg。在到達測試中心時，小型豬依接受之動物飼養程序經歷適宜之身體檢查以確保其納入本研究之適合性。將小型豬隨機分配為呈耳標籤形式之個別識別及研究時程編號與動物編號之組合組成每隻動物之獨特識別。
在用測試物質治療前使該等小型豬適應約3週。在適應期及整個研究期間，將動物群關在室內圍欄中，但不包括當其被個別地關在配備金屬絲網底面及塑料網之不鏽鋼代謝籠中以分開收集尿液與糞便時膀胱內劑量投與後之樣品收集期。當被關在室內圍欄中時，對該等動物提供有穀草草墊且每天更換臟的草墊。
以定期更換空氣方式使小型豬所關養的房間通風良好，且使用人造燈照亮，該人造燈經控制可提供交替12小時光照/黑暗週期。動物關養單元中之環境空氣溫度在15℃至24℃內，及相對濕度在40%與70%之間；連續監控並自動記錄溫度及濕度。
在研究過程中，例行觀察小型豬之行為改變、及生病或對治療之反應之任何指示。在給藥當天，於給藥後立刻觀察動物，在研究組/階段給藥完成2小時內且在接近工作日結束之至少一種其他情況下再次觀察。在所有給藥後的其他日子，在至少一種情況下，亦即，在初始動物檢查程序期間，觀察該等動物。
C.劑量投與
咪達唑侖劑量藉由以0.5mg/kg之靶劑量水平靜脈內團塊式注射投與來投與且使用所提供之咪達唑侖之標稱濃度及投與給每隻動物之體積量化。
在第一次皮膚給藥前當天，使用電剪刀小心地剪短每隻動物背部 及腹部的毛並使用電動旋轉頭剃毛器(Phillips)剃光。剪短並剃光應儘可能地靠近皮膚，同時避免損傷給藥部位。拍照以證實經剪短之區域之皮膚完整性。使用筆跡擦不掉的筆標記處理區域的角(相當於約6%體表面積，11cm×19cm至12cm×22cm)。視需要在給藥期間定期重複毛髮移除過程。
藉由箔片施用測試調配物之劑量且使用腈手套鋪展開以在治療部位形成薄均勻層。給藥部位在20天的研究組合物施用(8%測試醫藥組合物)期間保持不阻塞但在第21天使用用敷料滯留膠帶固定在適當位置中的管形彈性網帶施用放射性標記之劑量後立刻為半阻塞。
由施用於治療區域上之測試調配物的重量量化8%本發明測試醫藥組合物施用。以與8%測試醫藥組合物相同方式在相同給藥部位區域施用[14C]-螺吲哚酮組合物劑量並以敷料覆蓋。由所提供的放射標記組合物的重量及測得的放射性濃度計算得投與給每隻動物之放射性劑量。不量化殘留在處理箔片上之任何殘餘放射標記材料，因此不包含在投與給每隻動物之劑量之計算中。
D.樣品收集
在第0天靜脈內投與咪達唑侖後，藉由靜脈穿刺術(而非用於給藥之靜脈)在給藥前、給藥後2分鐘、30分鐘及1、2、4及6小時收集血液樣品(約1mL)且遞送至K2EDTA抗凝管中。在第20天(在8%本發明測試醫藥組合物給藥2小時後)重複咪達唑侖給藥及隨後之血液取樣。離心(在約4℃以約2000×「g」離心10分鐘)所有咪達唑侖血液樣品以獲得血漿，將該血漿轉移至乾淨的聚丙烯管中並在約-20℃下儲存；丟棄血細胞。
緊接於施用第2次、第7次、第14次劑量之8%本發明測試醫藥組合物之前且緊接於在第21天最後一次劑量之[14C]-螺吲哚酮組合物之前，藉由靜脈穿刺術自各小型豬收集血液樣品(約2mL)且遞送至 K2EDTA抗凝管中。離心(在約4℃以約2000×「g」離心10分鐘)血液以獲得血漿，將該血漿轉移至乾淨的聚丙烯管中，分成兩部分並在約-20℃下儲存；丟棄血細胞。
在第21天皮膚施用[14C]-螺吲哚酮組合物後的以下時間點：0.5、1、2、4、8、12及24小時，藉由靜脈穿刺術自每隻小型豬收集血液(約3mL)且遞送至K2EDTA抗凝管中。離心(在約4℃以約2000×「g」離心10分鐘)血液以獲得血漿，將該血漿轉移至乾淨的聚丙烯管中並在約-20℃下儲存等待分析；丟棄血細胞。
在給藥第一咪達唑侖劑量及[14C]-螺吲哚酮組合物劑量前，及在給藥後0至6及6至24小時期間，自所有小型豬收集尿液(收集至在固態CO2中冷卻之容器中)過夜。分別在給藥前及在[14C]-螺吲哚酮組合物給藥後0至24小時期間收集糞便過夜。在收集最終排泄物樣品後，先用水(約1公升)且接著用甲醇(約1公升)洗滌籠，及保留洗液以用於放射性分析。
在施用[14C]-螺吲哚酮組合物劑量24小時後，移去半阻塞敷料且用大量溫的稀肥皂溶液清潔給藥區域並用最少量的醫療拭子輕輕擦乾。保留所有敷料、洗液及拭子以用於放射性測量。接著將該等動物殺死(過量戊巴比妥(pentobarbitone))，藉由剝離膠帶(10至20個條帶)移去給藥部位處之角質層並保留以用於放射性分析。接著自死屍切開給藥部位且分成兩個大約相等的部分。一個部分藉由將各皮膚樣品轉移至箔船且在水浴中於60℃加熱約20分鐘使表皮與底下真皮分離。立刻用包埋介質將第二部分附著至軟木盤且在經液氮冷卻之異戊烷中急速冷凍。此等經固定並冷凍之樣品儲存於約-70℃直到取出用於微量自動射線照相術分析。
自剩下的死屍移去以下組織/器官：腎上腺 垂體
用鹽水沖洗每隻動物之膀胱且丟棄洗液。在分析前洗滌胃腸道壁之各個部分以移除內含物(保留該內含物以用於分析)。丟棄餘下的死屍。
結果
藉由液體閃爍分析測定血漿、組織及排泄物中之放射性濃度，藉由LC-MS/MS生物分析方法測定血漿及所選組織中未改變螺吲哚酮化 合物之濃度。使用HPLC與放射性檢測分離存於血漿、肝臟及排泄物中之放射性組分之嘗試因此等樣品中低的放射性水平而不成功。
在小型公豬中20次每天皮膚給藥8%本發明測試醫藥組合物的第2天、第7天及第14天前及在20次每天皮膚給藥8%本發明測試醫藥組合物接著單次皮膚投與[14C]-螺吲哚酮組合物軟膏(約70mg軟膏/kg/天)後血漿中螺吲哚酮化合物之濃度(單位為ng/mL)顯示於下表1及2中：
20次每天皮膚投與8%本發明測試醫藥組合物接著單次皮膚投與 [14C]-螺吲哚酮組合物(約70mg軟膏/kg/天)至小型公豬後血漿中之放射性濃度顯示於下表3中：
在給藥前第2天(亦即，在單次皮膚給藥8%本發明測試醫藥組合物約24小時後)血漿中螺吲哚酮化合物之濃度係在定量限度以上(>0.5ng/mL)，當時測得其1.43ng/mL之平均值，接著平穩增加直到給藥前第14天至5.86ng/mL之平均值。在給藥前第21天，平均螺吲哚酮化合物濃度為3.33ng/mL，該等濃度與第14天所觀測到的濃度類似，指示在第14天與第21天之間實現穩態。於最後一次給藥(在第21天)後，螺吲哚酮化合物之平均血漿濃度增加且在給藥8小時後為最大，接著降低且在給藥24小時後，平均血漿濃度為6.06mg/mL，該濃度顯著類似於給藥21天前所觀測到的濃度。
反之，平均血漿放射性濃度一般低於定量限度直到在第21天投與 放射性標記之軟膏8小時後，當時測得其為11.7ng/mL。此後，平均血漿放射濃度增加直到最後一次取樣時間(給藥24小時後)。
在20次每天皮膚施用8%本發明測試醫藥組合物後單次皮膚施用[14C]-螺吲哚酮化合物軟膏至小型公豬之後，最後一次給藥後24小時期間排泄出<1%之所投與劑量。徹底溶劑萃取給藥敷料後回收得約33%之所投與劑量及在給藥部位拭子中又回收得21%。與敷料及給藥部位拭子相關聯之劑量之比例可視為完全由未被吸收之藥物組成。用於自每隻動物移去角質層之剝離膠帶得到另一2%及進一步26%劑量之徹底溶劑萃取與所切除之切除給藥部位之表皮及真皮相關聯。小型公豬中之平均總放射性回收為所投與劑量之82.36%。
大部分所分析的組織中組織放射性濃度一般低於定量限度(約12至25ng當量螺吲哚酮化合物/g)。放射性濃度高於定量限度之組織中，平均放射性濃度(ng當量螺吲哚酮化合物/g)之最大值在源自給藥部位之皮膚(25500)、膽囊內含物(4870)、脂肪組織(273[腹部]、100[棕色])、骨髓(154)、給藥部位底層肌肉(142)及遠離給藥部位之皮膚(111)。亦測定所選組織中之螺吲哚酮化合物之濃度及最大值在源自給藥部位之皮膚(1860ng/g)、白色脂肪(53.8ng/g)、心臟(17.5ng/g)及肝臟(11.3ng/g)。此等組織中之對應之總放射性分別為25500、273、18.5及74.9ng當量螺吲哚酮化合物/g。
在UPLC分析尿液及膽汁後，在尿液中觀測到兩個特徵峰而在膽汁(膽囊內含物)中觀測到另兩個峰。此等樣品中之放射性水平對於精確定量或識別而言過低但無一與螺吲哚酮化合物一致。使用HPLC與放射性檢測分離存於肝臟及排泄物中之放射性組分之嘗試因此等樣品中低的放射性水平而不成功。
最後一次皮膚投與[14C]-螺吲哚酮化合物軟膏後自給藥部位移去之皮膚樣品之微量自動射線照相術結果指明，螺吲哚酮化合物相關材 料定位於表皮、真皮及毛囊中。表皮及真皮-表皮界、及毛囊，特定言之毛囊球處發現最大濃度。
在此整個研究中，在所檢查的除源自給藥部位之皮膚外之組織中觀測到螺吲哚酮化合物之低的全身曝露量及螺吲哚酮化合物之相對低的濃度。
生物實例2 多劑量局部投與包含螺吲哚酮化合物之醫藥組合物後家豬中之關節滲透及組織分佈研究
進行本研究以評估局部投與用於本發明方法中之醫藥組合物後家豬中螺吲哚酮化合物之關節滲透、全身血漿曝露量及組織分佈。十五隻母豬以每組三隻豬用於本研究中。從第1天開始，組1至4每天兩次(bid)連續17天(施用34次)及組5每天一次(qd)連續17天(施用17次)將本發明醫藥組合物局部施用至左橈腕關節(腕)及脛跗關節(肘)。在第2天、第7天、第10天、第14天及第17天收集給藥前血液樣品(在早上給藥之前)。於第17天(早上給藥後)在以下時間點進行完全藥物動力學取樣：第1小時、第2小時、第4小時、第8小時及第12小時。在屍體剖檢當天(第18天)，於安樂死前收集血樣，將每隻豬人道安樂死且收集所有4個關節(2個經處理之左腕及左肘、及2個未處理之右腕及右肘)之背部皮膚及肌肉、肝臟、腎臟、心臟、肺、腦、腸、脂肪、卵巢、膀胱、坐骨神經、及皮膚、肌肉、滑膜、及滑液。
劑量
藉由測量關節周長及關節寬度(包括關節上下~2cm)計算每次個別給藥之總表面積來計算得劑量。組1接受2%本發明醫藥組合物及使用總表面積及指定的為3μL/cm2之劑量體積計算得組1之劑量體積。接著基於1g/cm3之組合物密度而將總劑量體積從μL轉換為mL以估計劑量重量(單位為公克)。以下為計算劑量之實例(而非實際測量值)：
就組2至5而言，使用總表面積及指定的為3μL/cm2之劑量體積(組2、3及5)或1μL/cm2(組4)計算得劑量體積。接著將總劑量體積從μL轉換為mL，基於1cm醫藥組合物等於0.5g組合物(管口之直徑為0.87cm)之組合物長度-重量關係，估計醫藥組合物帶當自層壓管擠壓至金屬米尺上時之給藥長度(單位為釐米)。
測試醫藥組合物及投與
在處理前約3天剪短每隻動物左腕及左肘上之毛髮以在投與測試醫藥組合物前治癒任何剃刀燒傷或皮膚刮傷。該等測試醫藥組合物包含如下：
2%測試醫藥組合物
2.0%(w/w)螺吲哚酮化合物(活性成分)；52.9%(w/w)PEG 400(溶劑及軟膏基質)；10%(w/w)Transcutol® P(滲透增強劑)；5%(w/w)油醇(滲透增強劑)；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯(滲透增強劑)；5%(w/w)硬脂醇(軟膏硬化劑)；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯(抗氧化劑)；及20%(w/w)PEG 3350(軟膏基質)。
4%測試醫藥組合物
4.0%(w/w)螺吲哚酮化合物(活性成分)； 50.9%(w/w)PEG 400(溶劑及軟膏基質)；10%(w/w)Transcutol® P(滲透增強劑)；5%(w/w)油醇(滲透增強劑)；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯(滲透增強劑)；5%(w/w)硬脂醇(軟膏硬化劑)；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯(抗氧化劑)；及20%(w/w)PEG 3350(軟膏基質)。
8%測試醫藥組合物
8.0%(w/w)螺吲哚酮化合物(活性成分)；46.9%(w/w)PEG 400(溶劑及軟膏基質)；10%(w/w)Transcutol® P(滲透增強劑)；5%(w/w)油醇(滲透增強劑)；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯(滲透增強劑)；5%(w/w)硬脂醇(軟膏硬化劑)；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯(抗氧化劑)；及20%(w/w)PEG 3350(軟膏基質)。
該2%測試醫藥組合物係局部投與至組1之動物。
該4%測試醫藥組合物係局部投與至組2之動物。
該8%測試醫藥組合物係局部投與至組3、組4及組5之動物。
在每隻動物之關節中心上下等距離，亦即，腕骨間關節空間(腕)及跗骨間關節空間(肘)局部施用該等測試組合物以允許完全覆蓋關節，包括關節邊緣上下約2cm。將該測試組合物施覆至指定區域之整個周長。為一致，所有動物使用各關節中心上下相同的距離給藥。
組1、2、3及5之測試醫藥組合物之給藥體積(μL/cm2)為3.0μL/cm2及組4為1.0μL/cm2。
藥物動力學樣品
在第2天、第7天、第10天、第14天及第17天早上給藥前收集約2mL全血。在第17天於早上給藥後之以下時間點進行完全藥物動力學特性取樣：第1小時、第2小時、第4小時、第8小時及第12小時。在屍體剖驗當天(第18天)，於安樂死前收集血液。
組織收集
在安樂死後收集以下組織樣品：背部皮膚及肌肉(源自中背)
肝臟-左內葉
腎臟-右側
心臟
肺-右膈葉
腦-右大腦半球
腸-中空腸
源自組1及2所有6隻動物之十二指腸(10至15cm長)
脂肪
卵巢-右
膀胱
源自兩腿之坐骨神經
所有4個關節(經處理之左腕及左肘及未處理之右腕及右肘)之皮膚、投與部位底層肌肉及滑膜。
結果
測試動物之經處理關節之滑膜中螺吲哚酮化合物之濃度顯示於下表4中：
測試動物血漿中螺吲哚酮化合物之濃度(單位為ng/mL)顯示於下表5中：
測試動物之肝組織中螺吲哚酮化合物之濃度(單位為ng/g)顯示於下表6中：
上述結果指示定期投與本發明局部醫藥組合物以血漿或肝組織之螺吲哚酮化合物之最小或可忽略之全身曝露量提供測試動物經處理之關節之滑膜中螺吲哚酮化合物之出人意料地高的濃度。
生物實例3 評估罹患帶狀疱疹後遺神經痛之個體中之局部8%本發明測試醫藥組合物之安全性、耐受性、初步藥效及全身曝露量之隨機化、雙盲、安慰劑對照、兩階段交叉研究
研究目標
本研究之目標係就緩解罹患帶狀疱疹後遺神經痛(PHN)之個體中帶狀疱疹後遺神經痛而言將本發明醫藥組合物之安全性及藥效與安慰劑之安全性及藥效進行比較及評估螺吲哚酮化合物在局部施用醫藥組合物後於罹患帶狀疱疹後遺神經痛之個體中之全身曝露量之程度。
方法
該方法為由一個長達3週的篩選/清除期；兩個1週的單盲、安慰 劑導入期；一個1週的處理間清除期；及兩個3週的雙盲處理期組成之隨機化、安慰劑對照、2階段交叉研究。
篩選/清除期後合格可用於研究之個體進入第一單盲、安慰劑導入期。在安慰導入期期間，每天兩次(bid)連續7天對個體施用安慰劑軟膏。施用的區域將覆蓋最疼痛皮膚部分多達400cm2。個體在每天4個特定時間點(醒來時、正午12：00±1小時、4：00 p.m.±1小時、及8：00 p.m.±1小時)記錄其疼痛得分且使用Medpace ClinTrak交互式語音應答系統(CTIVRS)報告此等得分。在救援藥物日記中記錄任何救援藥物(每4至6小時使用1000mg乙醯胺酚，上至4000mg/天)之使用。
在第一安慰劑導入期間基於11點李克分數評定量表(NRS)至少4天報告平均每天疼痛得分4之個體入選隨機處理分組且進入治療期1。在隨機分組訪問(訪問3)時，將個體隨機分配(以1：1比)至一種以下處理順序：研究性產品/安慰劑或安慰劑/研究性產品。個體在治療期1期間接受第一特定治療及在治療期2期間接受第二特定治療。
在各3週、雙盲治療期期間，個體施用研究藥物bid以覆蓋最痛皮膚部分多達400cm2。如在安慰劑導入期中，個體持續在每天4個特定時間點記錄其疼痛得分並每天兩次使用CTIVRS報告其得分。在救援藥物治療日記中記錄任何救援藥物治療之使用。在各治療期開始及結束時評估個體之安全性、局部刺激之徵兆、麻木之出現(降低之敏化)及異常疼痛之出現(由輕輕刷觸碰引起之疼痛)。此外，個體在雙盲治療期之各次每週研究訪問時且在清除的那週(訪問7及12)後提供血液樣品以用於藥物動力學(PK)分析。
於完成治療期1後，在開始該交叉研究之第二階段前個體開始1週的清除。在清除期間，個體不施用任何研究藥物(安慰劑或研究性產品)，但繼續使用CTIVRS記錄疼痛得分。在救援藥物治療日記中記錄任何救援藥物治療之使用。
於清除後，個體進入第二單盲、安慰劑導入期，接著進入治療期2。在完成治療期2後個體返回以進行隨訪1週。
治療之持續時間
42天的隨機處理(21天的安慰劑及21天的研究性產品)加上14天的安慰劑處理(在各治療期前，進行1週的安慰劑導入期)。
個體之數量
計劃：60個個體
篩選：129個個體
進入安慰劑導入：109個個體
隨機：70個個體
完成：54個個體
中斷：16個個體
診斷及主要納入標準
本研究之群體包括自出現不在臉部、在頭皮髮際線以上、及/或接近黏膜之帶狀疱疹疹子持續疼痛長於6個月之18至80歲男性及女性個體。
研究性產品及安慰劑資訊
該研究性產品為如本文所揭示之呈軟膏形式之8%測試醫藥組合物。該安慰劑組合物除不存在螺吲哚酮化合物外具有與8%測試醫藥組合物相同的組成及安慰劑組合物中PEG400的量係由螺吲哚酮化合物(假若其存在)的量而增加。該安慰劑組合物外觀上與8%測試醫藥組合物軟膏相同。
治療
個體每天兩次(bid)局部施用8%測試醫藥組合物或安慰劑組合物以覆蓋最痛皮膚部分多達400cm2。基於患部皮膚區域大小而將各個體分配至4個劑量組中之1個劑量組。個體則提供有如下表7中所顯示 之施用面積特定給藥卡，其清楚地指示治療組合物之意欲測量出且在各給藥場合施用之量。
治療係呈50g供給在60mL具有防干預密封件之塑料層壓管中供給。
治療呈安慰劑組合物之單一管提供以用於各單盲、安慰劑導入期及在3個裝納8%測試醫藥組合物或安慰劑組合物中任一者的管之紙盒中提供以用於2個治療期中之各者。
評估標準
主要藥效參數係基於11點李克分數評定量表(NRS)測得，在各個體上週的8%測試醫藥組合物治療與上週的安慰劑治療之間的平均每天疼痛得分自基線之改變。
次要藥效參數包括以下：1.基於11點李克NRS測得，平均每天疼痛得分自基線至治療期之第一週、第二週及第三週之改變；2.基於11點李克NRS個體在8%測試醫藥組合物治療期間相較於安慰劑達成1點改良之比例；3.個體在8%測試醫藥組合物治療期間相較於安慰劑達成平均每天疼痛得分至少50%改良之比例；4.個體在8%測試醫藥組合物治療期間相較於安慰劑達成平均每 天疼痛得分至少30%改良之比例；5.個體在8%測試醫藥組合物治療期間相較於安慰劑使用救援鎮痛藥物之比例及每天劑量的量及次數；6.神經痛症狀量表(NPSI)得分自基線至8%測試醫藥組合物治療結束相較於安慰劑之改變；7. NPSI(Q8、Q9及Q10)之異常疼痛得分自基線至8%測試醫藥組合物治療結束相較於安慰劑之改變；8.基線至8%測試醫藥組合物治療結束相較於安慰劑之患者整體印象改變(PGIC)得分；9.個體因在8%測試醫藥組合物治療期間相較於安慰劑缺乏在靶區域中藥效而退出研究之比例；10.每天睡眠干擾量表(DSIS)得分自基線至8%測試醫藥組合物治療結束相較於安慰劑之改變；及11.基於11點李克NRS測得自基線至具有末次觀測值結轉(LOCF)第3週之平均每天疼痛得分之改變，經調整以用於救援藥物治療使用。
安全性評估包括不良事件、臨床實驗室測量、心電圖(ECG)、生命徵兆(包括體重)及身體檢查。
統計方法
主要藥效變量係自基線至治療期之最後一週(第3週)之平均每天疼痛評分的改變。針對治療期1之基線係於隨機(訪問3)後之7次平均每天疼痛測定之平均值後，及針對治療期2之基線係於訪問8之前的7次平均每天疼痛測定之平均值。
主要藥效分析係基於藥效評估群體。支持性及探索性分析係針對基於意向性治療及符合方案群體之主要藥效變量進行。
主要藥效假設係於自基線至治療期之結束之平均每天疼痛評分的 平均改變於8%測試藥物組合物治療與安慰劑治療之間將不同。假設係使用具有治療、週期及治療順序作為固定效應，於治療順序內之個體作為隨機效應，及基線疼痛評分作為協變量的協方差(ANCOVA)模型的混合效應分析來進行測試。存在針對每個治療組之最小平方均值、標準誤差、及2-尾95%信賴區間。
自基線至第1週、第2週、具有LOCF之第2週、第3週、及整個治療期(組合之第1至3週)之平均每天疼痛得分之改變的次要藥效參數係以與主要藥效變量類似之方式進行分析。
所有其他藥效變量係使用與主要藥效變量類似之方法進行概述。藥效變量係藉由施用面積(100cm2、101cm2至200cm2、201cm2至300cm2、及301cm2至400cm2)進行概述。進行針對藥效變量之其他亞組分析(諸如人口統計變量、病程、合併用藥等)。進行其中排除於當個體研究藥物利用率係<80%或>125%時之週數期間收集之所有疼痛得分的額外分析。
於訪問3至12中採集之血液樣品係使用經驗證之生物分析方法檢定螺吲哚酮化合物的濃度水平。此等值係針對於其中個體係經8%測試醫藥組合物治療之治療期期間的每次訪問進行概述。
所有安全性分析係針對安全性群體進行。安全性變量係使用針對連續變量之描述性統計及分類變量之頻率及百分率進行概述。沒有進行正式假設測試以比較安全性參數。
進行一中期分析以評估樣品尺寸之充分性。儘管對治療組之間之差異沒有正式地分析，然制定對主要藥效變量之概述。因此，針對最終分析之顯著性水平係調整至α=0.049。
結果匯總
A.藥效及藥物動力學結果：
基於11點李克NRS測得之平均每天疼痛得分之改變的主要終點的 計劃藥效分析不會產生於任何時間點下之8%測試醫藥組合物與安慰劑治療之間的統計上顯著或臨床上有意義的差異。然而，於平均每天疼痛得分中達成至少50%改良之個體的比例的計劃次要分析證實於8%測試醫藥組合物與安慰劑治療之間的統計上顯著差異。於可評估藥效群體中，於具有LOCF之第3週，經8%測試醫藥組合物治療達成至少50%改良之個體比經安慰劑治療之所達成之個體更多(p=0.0039)。類似趨勢可見於具有LOCF之第3週，達成至少30%改良之個體的比例(p=0.0784)。此外，總共達成至少30%改良之個體之比例於治療之間的差異係統計上顯著的(p=0.0213)。針對符合方案群體之結果類似，其中於具有LOCF之第3週達成至少30%及至少50%改良之個體的比例達成統計上顯著性(分別係p=0.0490及p=0.0078)。平均每天疼痛得分中達成1點改良之個體的比例於治療之間的差異針對任一群體不係統計上顯著的。
此外，產生事後應答者分析以評估治療期對平均每天疼痛得分之改良的效果。儘管於治療期1期間於治療之間沒有明顯差異，然於在治療期2中相較於接受安慰劑治療之個體，接受8%測試醫藥組合物治療之個體顯示更大的平均每天疼痛得分改良。類似地，於治療期2期間相較於安慰劑治療，於8%測試醫藥組合物治療之3週後更多個體達成至少30%(p=0.0154)及至少50%(p=0.0122)疼痛得分之改良。
總體而言，於8%測試醫藥組合物治療下比於安慰劑治療下之救援藥物使用少。所採用之救援藥物之丸劑的平均總數於8%測試醫藥組合物治療下比於安慰劑治療下更低(24.8丸劑對比29.2丸劑)。
NPSI得分分析顯示於8%測試醫藥組合物治療下比安慰劑治療下之總體得分下降更多，然於治療之間的差異不係統計上顯著的。
僅1例個體由於帶狀疱疹後遺神經痛之部位疼痛加重而中斷。
自基線至具有LOCF之第3週之平均DSIS得分及PGIC得分的改變 於治療之間不存在明顯差異。然而，探索性亞組分析之結果表明8%測試醫藥組合物治療趨向更有利結果。
如預期，藥物動力學(PK)分析證實於8%測試醫藥組合物下之低全身曝露量及8%測試醫藥組合物之給藥方案。於整個8%測試醫藥組合物治療中，約70%個體具有大於可檢測限度之螺吲哚酮化合物的濃度水平，然此等水平係顯著地低於彼等先前顯示以調節全身鎮痛作用者。針對一些第一治療係8%測試醫藥組合物之個體，於安慰劑治療期間對低殘餘血漿濃度進行測量。然而，臨床藥效資料並不表明此等非常低水平干擾該研究之疼痛強度結果。安慰劑反應針對彼等於治療期2(研究產品/安慰劑順序)中服用安慰劑之個體係最小的，其中僅1例個體證實50%或更大之改良及3例個體證實30%或更大之改良。
B.安全性結果：
8%測試醫藥組合物係安全的及於罹患帶狀疱疹後遺神經痛之個體中有良好耐受性。治療突發不良事件(TEAE)之總發生率於安慰劑治療下為50.8%且於8%測試醫藥組合物治療下為53.2%。於研究藥物相關之TEAE之總發生率於安慰劑治療下為30.2%且於8%測試醫藥組合物治療下為17.7%。大部分個體經歷經研究者認為嚴重度輕度之TEAE。僅3例個體(4.4%)經歷至少一種嚴重TEAE(於安慰劑治療期間2例個體(3.2%)及於8%測試醫藥組合物治療期間1例個體(1.6%))。
一般而言，施用部位反應於安慰劑治療下比於8%測試醫藥組合物治療下更常見，這表明存在於8%測試醫藥組合物中之螺吲哚酮化合物可能具有一些局部保護或緩解效果。
於研究期間沒有報導致死事件。報導2例嚴重不良事件(SAE)：一例牙齒膿腫SAE，出現於安慰劑治療期間，及一例冠狀動脈疾病惡化SAE，出現於8%測試醫藥組合物治療中。研究者認為兩例SAE都與研究藥物無關。8例個體由於不良事件中斷研究：於安慰劑治療期間 之5例個體及於8%測試醫藥組合物治療期間之3例個體。針對此等8例個體中之7例，導致中斷之不良事件係局部皮膚反應。第8例個體係由於冠狀動脈疾病惡化之SAE而撤銷。
在化學、血液學、尿液分析、心電圖及生命徵兆參數中之改變的審查表明無安全顧慮。
結論
此臨床研究證實經8%測試醫藥組合物治療3週係安全的且於罹患帶狀疱疹後遺神經痛之個體中有良好耐受性。相較於在健康志願者中之先前研究，於本研究中未確認新的安全問題。局部施用部位反應係最常見不良事件且於安慰劑治療中比於8%測試醫藥組合物治療中更常見。藥物動力學分析證實螺吲哚酮化合物的低全身曝露量，其中於治療期1中接受8%測試醫藥組合物的一些個體中於安慰劑治療期間所測量之低殘餘水平。計劃應答者分析證實，8%測試醫藥組合物治療產生相較於安慰劑治療於平均疼痛得分中達成至少50%改良之個體之統計上顯著比例。然而，平均疼痛得分自基線至具有LOCF之第3週之改變之主要終點無法顯示於8%測試醫藥組合物與安慰劑治療之間的統計上顯著差異。靶向更均勻組之個體之更長持續時間的更大、平行設計研究係待進行以進一步評估本發明局部醫藥組合物於治療帶狀疱疹後遺神經痛中之藥效。
生物實例4 評估本發明4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物於罹患帶狀疱疹後遺神經痛之患者中之安全性及藥效的隨機、雙盲、安慰劑對照研究
本研究旨在評估呈軟膏形式之本發明4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物相較於安慰劑之4週局部投與對於緩解帶狀疱疹後遺神經痛的藥效，該藥效係藉由每天平均分數評定量表(NRS)得分的每週 平均值自基線至第4週之改變來進行評估。
非臨床研究
已經完成非臨床研究，以分析該包含螺吲哚酮化合物之藥物組合物於皮膚施用及口服投藥後的耐受性、毒性、藥物動力學、及藥效特徵。
藥理學研究
活體外電生理學研究顯示螺吲哚酮化合物係一種可活性對抗若干Na V 亞型(包括彼等與疼痛訊號相關聯者)之強效Na V 阻斷劑。對抗Na V 1.7之阻斷效力在未活化狀態下(50%抑制濃度[IC50]=0.05μM)比休止狀態(IC50=11.3μM)高約220倍。
於大鼠之神經性及發炎性疼痛模型中之活體內研究證實，局部投與包含螺吲哚酮化合物之醫藥組合物時，提供優於當前市售之局部治療劑(諸如利多卡因及雙氯芬酸)的鎮痛性緩解。將局部4%測試醫藥組合物與利多卡因及雙氯芬酸於大鼠之經鏈黴佐菌素誘導之神經痛模型中，針對緩解機械性異常疼痛進行比較。相較於施用媒劑，4%測試醫藥組合物之單次施用顯著增加經治療之爪的縮爪臨限值。如藉由測量經藥物治療之爪的縮爪臨限值來評估，於給藥30分鐘後，4%測試醫藥組合物治療組顯示機械性痛覺過敏的逆轉，而利多卡因及雙氯芬酸治療組所觀測之臨限值則無明顯增加。
於發炎性疼痛之完全費氏佐劑模型中，8%測試醫藥組合物於平均血漿濃度(0.32ng/mL)下達到局部鎮痛效果，該平均血漿濃度係比於此模型中之包含螺吲哚酮化合物的醫藥組合物的最小有效口服劑量下觀測到的低120倍。觀測到劑量反應，及與疼痛緩解相關聯之劑量係於2%測試醫藥組合物之最小有效劑量的範圍內，其中最大效果見於8%測試醫藥組合物之所測試的最高劑量下。於神經痛之CCI模型中，儘管螺吲哚酮化合物之全身血漿曝露量(最大觀測到濃度[Cmax] 3.6ng/mL)係顯著低於(約20倍)口服治療組，然局部8%測試醫藥組合物展現可與藉由口服投藥之25mg/kg螺吲哚酮化合物相當的藥效程度。基於此等資料，於此等動物模型中包含螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物的鎮痛效果被認為係由局部而不是全身性藥物效果所致。
藥物動力學研究
進行小型豬研究(沒有根據良好實驗室規範進行)以研究重複皮膚給藥21天後螺吲哚酮化合物之血漿藥物動力學、組織分佈及累積。總體而言，觀測到低全身曝露量(平均Cmax=15.0ng/mL)，其中於第14天與第21天之間達成的表觀穩定狀態。於測量螺吲哚酮化合物之組織(除於藥物投與部位處之皮膚外)中發現螺吲哚酮化合物之相對低濃度。
螺吲哚酮化合物係於大鼠血清(99.6%)及狗(98.3%)及人類(99.4%)血漿中結合之高度蛋白質。14C-螺吲哚酮化合物之活體外代謝穩定性及概況分析證實螺吲哚酮化合物於人類中比於動物肝細胞中更穩定：人類(80%)>狗(61%)>小型豬(18%)大鼠(16%)。於自大鼠、狗、及人類之樣品(活體外及活體內)中確認總共8種代謝物。於人類中發現之所有代謝物亦係於良好實驗室規範(GLP)毒理學物種(大鼠)中發現。於口服投與螺吲哚酮化合物至人類後，可測量螺吲哚酮化合物及3種其代謝物(M1、M5及M6)。儘管於低許多之血漿濃度下，然於局部投與至人類後仍觀測到類似代謝概況，除於人類局部投藥後未檢測到代謝物M1之外。
使用重組人細胞色素P450(CYP450)酶之反應表型研究表明CYP450 2C19(CYP2C19)及3A4(CYP3A4)係導致螺吲哚酮化合物代謝之主要貢獻者；CYP450 2D6可能發揮較少廣泛作用，且CYP450 2C9於螺吲哚酮化合物之代謝中係受限的或未參與。
活體外資料顯示螺吲哚酮化合物可抑制若干包括CYP3A4之 CYP450酶，然亦可係CYP3A4的強誘導劑，其活化效力類似於利福平(一種已知CYP3A4之誘導劑)。於使用靜脈內(iv)咪達唑崙作為CYP3A4底物之口服投與螺吲哚酮化合物的狗中進行的藥物之間相互作用(DDI)研究中顯示，於螺吲哚酮化合物血漿濃度上至752ng/mL(即1.8μM)下沒有DDI的證據。
毒理學研究及毒物動力學
包含螺吲哚酮化合物之醫藥組合物之重複劑量皮膚毒性係於在7天(非-GLP)皮膚研究並在具有2週恢復期之4週(GLP)皮膚研究中之小型豬中進行評估。此外，進行於小型豬中之劑量範圍結果(DRF)皮膚研究以幫助用於小型豬中之39週皮膚毒性研究的劑量選擇。
於小型豬中之10%之體表面積(BSA)內28天每天一次的以5、10、及30mg/kg/天之劑量皮膚施用呈軟膏形式的4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物後，沒有觀測到全身毒性或皮膚刺激。然而，媒劑軟膏於所有治療組中產生瞬態、輕度至中度、偶爾嚴重皮膚刺激(其於恢復期期間恢復正常)。此與於所有組中之經治療之皮膚中的顯微鏡上觀測到的最小表皮增生相關。於第28天觀測到相對低全身曝露量。針對最高治療組(30mg/kg/天)，Cmax針對小型母豬及公豬分別係21及20ng/mL，及其自0至24小時之濃度-時間曲線(AUC0-24h)下的對應面積值分別係365及382ng‧h/mL。
於10% BSA內7天每天3次皮膚施用8%測試醫藥組合物後，觀測到歸因於媒劑軟膏之類似皮膚結果且無全身毒性之徵兆。於小型豬中之DRF研究中，媒劑之局部毒性及8%測試醫藥組合物軟膏活性係於40至79天之以若干劑量體積(6至15μL/cm2之範圍內)、2種不同給藥頻率(每天一次及兩次)，及2種於每天劑量間的不同時間間隔(6及10小時)的皮膚施用後進行測試。於經2種軟膏給藥之動物中觀測到之皮膚刺激表明紅斑係藉由媒劑誘發。此外，發現雌性係比雄性更敏感。總 體而言，不管活性或媒劑、劑量體積、給藥頻率或給藥間隔，皮膚反應之發病及嚴重度於所有給藥方案中類似。於治療之第一週(於第5、6或7天)內出現輕微到明確之紅斑(等級1至2)且通常於給藥開始後約2週進展至中度/嚴重紅斑(等級3至4)。於停止治療幾天後紅斑可反轉。當媒劑軟膏係以劑量滴定方式施用時，刺激之嚴重度似乎減少並保持在低等級直到治療結束(第47天)。
螺吲哚酮化合物於遺傳毒性測試(GLP)之標準組合(包括細菌回復突變測定、於經培養之人類淋巴細胞中的活體外染色體畸變測定、及活體內大鼠骨髓微核測試)中係非遺傳毒性的。
於大鼠中之GLP生育能力及早期胚胎發育研究中，於以0(媒劑)、15、50、及150mg/kg/天之螺吲哚酮化合物的口服(管飼法)投藥後觀測到對交配性能或生育能力無明顯影響。測得於雄性及雌性二者中之無明顯損害作用水平(NOAEL)係150mg/kg/天。於大鼠之GLP胚胎胎兒發育毒性研究中，於以0(媒劑)、15、50、及150mg/kg/天之螺吲哚酮的口服(管飼法)投藥後治療對胚胎胎兒存活率或形態發育無影響。針對母體毒性之NOAEL係50mg/kg/天。於此劑量水平下，於妊娠日(GD)第17天對應Cmax及AUC0-24h值分別係1435ng/mL及17966ng‧h/mL。針對胚胎胎兒毒性之NOAEL係150mg/kg/天。於此劑量水平下，於第GD17天對應Cmax及AUC0-24h值分別係3378ng/mL及41545ng‧h/mL。
於兔之急性皮膚刺激研究中發現8%測試醫藥組合物係輕度皮膚刺激。然而，其不係於兔之急性眼刺激研究中之刺激物。此外，螺吲哚酮化合物不係於小鼠局部淋巴結測定中之皮膚敏化劑且沒有於活體外或活體內測定中顯示潛在光毒性。
臨床研究
迄今為止，經局部投與之螺吲哚酮化合物已於3個臨床研究中進 行評價；於健康個體中之1期研究，於罹患帶狀疱疹後遺神經痛之患者中的2a期研究，及於罹患遺傳性紅斑性肢痛症(IEM)之患者中的2a期研究。89例個體(20例健康個體、70例PHN患者及7例IEM患者)接受多次施用之8%測試醫藥組合物。
另外，8%測試醫藥組合物之評估目前係正於罹患膝關節骨關節炎(OA)之患者的2期研究中及於健康志願者之1期劑量遞增研究中進行。自此等正在進行之研究中的最終資料係尚未得到。
口服螺吲哚酮化合物已於3個臨床研究中進行評估：1期單次劑量遞增(SAD)及多劑量遞增(MAD)研究，於第三磨牙拔除後罹患疼痛之患者中的2a期研究，及於罹患IEM之患者中的2a期研究。
臨床藥理學研究
螺吲哚酮化合物之局部投與產生對於螺吲哚酮化合物小至可忽略之全身曝露量。於此段落中揭示之螺吲哚酮化合物之血漿濃度係最大個別(非組平均)值。於1期研究中向20例健康個體投與8%測試醫藥組合物21天，其中8%測試醫藥組合物係顯示於低血漿曝露量(最高觀測到之血漿螺吲哚酮濃度<1ng/mL)下係安全及良好耐受性。於70例罹患帶狀疱疹後遺神經痛之患者中進行2a期研究，該等患者係經8%測試醫藥組合物治療21天，並於8例罹患IEM之患者中進行2a期研究，7例患者經8%測試醫藥組合物治療14至21天。所施用之藥物的量係基於患者之BSA及預定之固定劑量體積進行估算。於任一患者中觀測到之最高血漿螺吲哚酮濃度係約14ng/mL。
觀測於8%測試醫藥組合物研究中之最高(最大個別)Cmax值係比於針對螺吲哚酮化合物之單次劑量的口服最大耐受劑量(MTD)下的平均Cmax低100倍。
針對人類個體之已知及潛在風險及效益
於局部投與後，研究者認為無觀測到之CNS不良事件與8%測試 醫藥組合物相關。類似地，排除1例評定為與研究藥物治療不相關之冠狀動脈疾病外，於局部8%測試醫藥組合物之研究中沒有觀測到顯著ECG結果或心率失常。
於小型豬中進行之非臨床皮膚毒理學研究中，皮膚刺激係頻繁地見於經螺吲哚酮化合物醫藥組合物或媒劑軟膏給藥之動物中，最常見於給藥之第一週內。皮膚反應主要係紅斑且似乎係由於軟膏媒劑本身所致。然而，於先前臨床研究中於螺吲哚酮化合物醫藥組合物或匹配安慰劑之局部施用的部位的局部反應係不頻繁的。通常由紅斑或具有皮膚結垢之皮膚乾燥組成之此等反應大體上係輕度至中度，且係大致與針對經螺吲哚酮化合物醫藥組合物或安慰劑治療之患者的頻率及嚴重度相同。儘管皮膚反應可能於曝露的幾天內出現，然其更通常於2至3週之延遲後出現並於停止給藥後不久緩解。應密切監測皮膚反應之惡化。
由於在人類之8%測試醫藥組合物之局部投與後的低全身曝露量，故由於對CYP450酶之影響的DDI風險於局部投與後被認為係低的。使用人肝臟微粒體之活體外資料顯示螺吲哚酮化合物係若干CYP450酶之抑制劑。然而，化合物亦係高度結合人類血漿中之成分，故分佈至肝細胞中可受阻，從而減少抑制潛力。使用人類經冷凍保存之肝細胞之活體外資料亦已顯示螺吲哚酮化合物代謝物(M3)係CYP3A4及CYP2C19的抑制劑。因此，正在進行由CYP3A4及CYP2C19之主要代謝的某些藥物係因於本研究期間之合併用藥而排除。
總之，經局部投與之包含螺吲哚酮化合物之醫藥組合物於非臨床及臨床研究中顯示大致良好的安全性概況。總體而言，針對口服及經局部投與之包含螺吲哚酮化合物之醫藥組合物資料支持對於罹患慢性疼痛之患者中進行的臨床研究中之包含螺吲哚酮化合物的醫藥組合物 繼續進行評估。
藥物及劑量之選擇
本研究所選擇之劑量方案係兩者呈軟膏形式且各自每天投與2次之4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物。
選定劑量方案係基於自動物藥理學研究之結果、自先前毒理學及臨床研究之安全資訊、及先前觀測到之包含螺吲哚酮化合物的局部醫藥組合物的臨床藥效。
鑑於在本研究中之計劃劑量方案係類似或小於彼等於先前帶狀疱疹後遺神經痛及IEM研究中先前所採用者，及按表面積施用的量係小於用於先前研究(於本研究中為3μL/cm2而相比之下於先前帶狀疱疹後遺神經痛及EM研究中分別為7.5及4μL/cm2)中者，安全性概況係預計為類似於在帶狀疱疹後遺神經痛及EM研究中先前觀測到者。此外，於帶狀疱疹後遺神經痛及EM研究二者中觀測到藥效之訊號，於該等研究中每天施用2次8%測試醫藥組合物。因此，於此帶狀疱疹後遺神經痛中之概念性驗證之研究中包含作為高劑量的8%測試醫藥組合物劑量係合理的。
待研究之群體
研究群體將包括約330例年齡大於18歲或更大且罹患慢性帶狀疱疹後遺神經痛的患者(男性及女性)。約330例患者(每治療組110例)將係隨機地分配4%測試醫藥組合物、4%測試醫藥組合物或安慰劑以確保每組約88例患者完成治療期，即具有4週訪問(訪問5，第29天)。
患者必須罹患慢性帶狀疱疹後遺神經痛，其以於感染單個皮節之帶狀疱疹皮疹發病後存在多於6個月及少於6年之疼痛的定義。亦可包括具有多於1個涉及皮節之患者，條件為經感染之皮節係連續的。於緊接研究隨機前於篩選及於基線疼痛評估間隔(第-7至-1天)期間基於11點NRS之患者之平均每天疼痛須係至少4。本研究包含罹患涉及三 叉神經之帶狀疱疹後遺神經痛之患者。
研究目的
此係2期多中心隨機雙盲平行組安慰劑對照研究以評估於罹患帶狀疱疹後遺神經痛之患者之對帶狀疱疹後遺神經痛區域局部且4週內每天施用兩次的4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物相較於安慰劑軟膏的安全性及藥效。
主要目標
此研究之主要目標係評估本發明4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物相較於安慰劑之4週局部投與對於緩解由於帶狀疱疹後遺神經痛之疼痛的藥效，該藥效係藉由每天平均分數評定量表(NRS)得分的週平均自基線至第4週之改變來進行評估。每天平均NRS得分係平均疼痛之2次NRS得分(早上或晚上記錄)的平均，定義為於先前12小時內之患者報告之平均疼痛強度。
次要目標
研究之次要目標係如下：
1.藉由檢測以下來評估局部4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物相較於安慰劑的藥效：
a.晚上記錄之平均疼痛得分之週平均自基線至第4週的改變
b.早上記錄之平均疼痛得分之週平均自基線至第4週的改變
c.晚上記錄之平均疼痛得分之週平均自基線至第4週的改變(最痛係定義為於先前24小時內患者報告之最痛強度)
d.於第4週每天平均NRS得分之週平均自基線具有30%改良之患者的百分率
e.於第4週每天平均NRS得分之週平均自基線具有50%改良之患者的百分率
f.神經痛症狀量表(NPSI)得分自基線(隨機訪問)至第2週及第4週 之改變
g.神經痛影響生活品質(NePIQoL)得分自基線(隨機訪問)至第4週之改變
h.於第2週及第4週如藉由患者總體印象改變(PGIC)得分測量之患者之總體治療評估
i.於第2週及第4週每天睡眠干擾量表(DSIS)自基線(隨機訪問)之改變
j.每天平均NRS得分之週平均自基線達成30%改良的時間
k.於第2週及第4週如基於11點NRS測量之患者之刷誘發性異常疼痛的最大強度自基線(隨機訪問)的改變
l.於第2週及第4週如基於11點NRS使用Medipin®(US Neurologicals,LLC/Medipin Ltd)測量之患者之點狀誘發痛覺過敏自基線(隨機訪問)的改變
2.從以下幾個方面來表徵螺吲哚酮化合物之藥物動力學：
a.於罹患帶狀疱疹後遺神經痛之患者中在多劑量條件下建立局部4%測試醫藥組合物與8%測試醫藥組合物的劑量與曝露量之關係
b.藉由將本研究之濃度資料併入富集之螺吲哚酮化合物藥物動力學資料庫中及對群體藥物動力學進行模型化來評估螺吲哚酮化合物之表觀清除率(CL/F)及體積分佈(V/F)
c.使用群體藥物動力學模型來確認影響螺吲哚酮化合物之藥物動力學的臨床相關協變量(例如，年齡、體重、性別及適應症)
3.如藉由以下於整個研究之具體時間點下基於研究程序及評估之時間表評估，以評估局部4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物相較於安慰劑的安全性：
a.整個研究中不良事件之出現
b.臨床安全實驗室(血清化學、血液學及尿分析)測試結果
c.生命徵兆(心跳速率、呼吸速率、體溫及血壓)測量
d. ECG結果
e.身體檢查結果
f.皮膚刺激結果
g.整個研究之合併用藥使用。
探索性目標
本研究之探索性目標係藉由檢測以下來評估相較於安慰劑之局部4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物：
1.針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援疼痛藥物使用
2.對由其之R1150W多態性狀態：純合子次要等位基因(陽性，AA)及雜合子(陽性，AG)對比純合子常見等位基因(陰性，GG)進行分類之患者中的主要及次要藥效終點的分析
3.可探索遺傳變量之分析係與相反應變量(包括藥效、安全性、藥物動力學及/或疼痛特徵)相關聯
4.如藉由於第4週之週平均NRS得分自基線之改變來測量可測量之刷誘發性異常疼痛之存在與治療效果之間的相關性
5.如藉由於第4週之週平均NRS得分自基線之改變來測量點狀誘發痛覺過敏之存在與治療效果之間的相關性
6.於自帶狀疱疹後遺神經痛及與反應相關之區域採集之皮膚活體組織檢查中的表皮內神經纖維密度的測量
7.於自帶狀疱疹後遺神經痛及與反應相關之區域採集之皮膚活體組織檢查中的表皮內神經及角質細胞中之Na V 1.7鈉通道的表現。
總體設計及研究方案
此係一種2期多中心隨機雙盲平行組安慰劑對照研究以評估於罹患帶狀疱疹後遺神經痛之患者中對帶狀疱疹後遺神經痛區域局部或4週(第1天至第28天)內每天施用兩次呈軟膏形式之4%測試醫藥組合物 及8%測試醫藥組合物相較於安慰劑軟膏的安全性及藥效。
針對每例患者，將存在如下總共6次到研究中心之訪問及1次電話聯繫：
1.篩選期
a.訪問1：篩選(於研究藥物之隨機/第一投與前至多28天)
b.清除電話聯繫(於篩選之訪問1後約1週)
c.於開始基線期前在其期間患者將中斷口服鎮痛治療、局部疼痛治療及/或非藥物治療之可變/靈活長度之清除間隔(若需要)
d.訪問2：基線訪問(第-10天)
e.基線疼痛評估期(第-7至-1天；所獲得之基線疼痛得分[於此間隔內之平均疼痛強度得分])
2.治療期
a.訪問3：隨機(第1天[此係於第-1天後之當天且係研究藥物施用的第一天])
b.訪問4：第15±1天，第2週
c.訪問5：第29天，第4週
3.隨訪期
訪問6：隨訪(第57±3天)或提前結束(ET)。
篩選期係由篩選訪問(獲得知情同意書及初步資格評估)；清除電話聯繫(於其期間將審查基於實驗室測試結果之資格及視情況患者將經提供指示以清除(中斷)口服鎮痛或局部疼痛治療)；可變/靈活長度之清除間隔(若需要)(於其期間患者將適當地中斷口服鎮痛治療、局部疼痛治療及/或非藥物治療)；及基線疼痛評估間隔(當將提供每個合格患者電子日記本(eDiary)以記錄自第-10至-1天之疼痛強度時)組成。為了允許針對使用電子日記本之訓練，患者將自第-10天使用電子日記本，然基線疼痛評估將經定義為於隨機前之過去7天內，即自第-7至 -1天所記錄之值來計算。於基線疼痛評估間隔期間，將不允許針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援藥物。於治療之過去7天期間將亦不允許救援藥物。從基線疼痛評估間隔開始，患者將使用電子日記本來記錄疼痛、每天早上(0700±2小時)及晚上(1900±2小時)使用11點NRS、及任何救援疼痛藥物使用。此外，3-mm皮膚穿刺活體組織檢查將係自於訪問3(第1天，隨機)之帶狀疱疹後遺神經痛區域及對側同源部位採集。
於訪問3(第1天，隨機)，訪問4(第15±1天，第2週)，及訪問5(第29天，第4週)中，將執行NPSI及DSIS，並將記錄結果。於相同訪問天，將記錄最大強度之誘發性異常疼痛及最大強度之誘發性痛覺過敏的結果。於訪問3(第1天，隨機)及訪問5(第29天，第4週)中將評估NePIQoL。於訪問4(第15±1天，第2週)及訪問5(第29天，第4週)中將評估PGIC。藥效測量不係於訪問6中收集，除ET訪問外。
於訪問1(篩選)中，患者將確認他/她最嚴重異常疼痛之位置，及此位置將係用於所有隨後訪問中之評估。若於篩選時不存在異常疼痛或痛覺過敏，則於隨後訪問中將不會對其進行測試。研究者將藉由使用標準化1英寸泡沫刷(僅足以彎曲刷之尖端的輕壓力)以觸碰不受疼痛感染之皮膚區域來建立正常感覺。然後異常疼痛之部位將藉由施加自正常皮膚向疼痛部位移動之刷觸來繪製。標簽刷將係用於標記其中感覺自正常至疼痛改變之點。此過程將重複直到8至10點係以徑向方式進行標記以定義異常疼痛之區域。然後用連續線連接標記。為了評估異常疼痛之強度，研究者將使用刷以於經繪製之異常疼痛區域進行3次筆觸。然後患者將使用11點NRS對疼痛強度進行評估以回答「請估價藉由塗刷皮膚之區域而導致之疼痛的強度，其中0=一點也不痛且10=可能最嚴重疼痛」的問題。將針對於預筆測試時及於刷施用期間二者之強度(使用最高疼痛評級報告)來估價疼痛並記錄；另外，將計 算及記錄於2次得分之間的差異。
此外，於訪問1(篩選)中，患者將確認他/她最嚴重痛覺過敏之位置，及此位置將係用於所有隨後訪問中之評估。為了評估點狀痛覺過敏之強度，Medipin將係應用至3個相對於在篩選時確認之皮膚區域的連續應用中。Medipin測試之尖端擱置於凸緣上及審查員應應用銷使得該凸緣擱置於皮膚上而不壓凹其。然後患者將使用11點NRS對疼痛強度進行評估以回答「請估價藉由Medipin之應用導致之疼痛的強度，其中0=一點也不痛且10=可能最嚴重疼痛」的問題。將記錄最高疼痛評級。
將為患者提供於100片錠劑之瓶中之呈325mg錠劑的乙醯胺酚(TYLENOL®,McNEIL PPC,Inc之McNeil消費者醫療保健部門)並允許每6小時服用1至2片錠劑/劑量(視情況)且至多6片錠劑或1950mg/天(於24小時時間內)以救援性緩解帶狀疱疹後遺神經痛。救援藥物將於篩選訪問中提供。救援藥物順應性將於所有訪問中檢查直到所用之救援藥物係於基線疼痛評估間隔後或於隨機中針對於本研究中未繼續之患者，於訪問5(第29天，第4週)中針對完成治療期之患者或於ET訪問中針對提早中斷研究藥物之患者收集。
自清除電話聯繫至訪問5(第29天，第4週)或ET訪問將不提供或允許其他救援藥物。於基線疼痛評估間隔(第-10天至第-1天)期間及於治療之最後一週(於訪問5前之7天時間)期間不允許患者使用救援藥物。於清除間隔期間，救援藥物使用(使用日期及所接受之劑量)將係作為合併用藥記錄。於基線期及治療期期間，將使用電子日記本記錄救援藥物使用。
於隨機訪問(訪問3，第1天)時，合格患者將係經由交互式反應技術(IRT)以1：1：1方式隨機分配至3個治療組中之1個：4%測試醫藥組合物，8%測試醫藥組合物或安慰劑軟膏。隨機將係藉由於篩選訪問(純 合子次要等位基因[陽性，AA]及雜合子[陽性，AG]及純合子常見等位基因[陰性，GG])時收集之藥物基因組學樣品之測試結果針對於SCN9A基因中之R1150W多態性來進行分類。患者將就如何施用研究藥物進行指示。於研究中心工作人員之監督下，藉由帶狀疱疹後遺神經痛感染之區域將仔細地藉由繪製疼痛之區域來定義，及給藥將開處方以完全覆蓋經感染之區域。
疼痛NRS、NPSI、NePIQoL、及DSIS得分之藥效評估係於訪問3(第1天)進行以建立基線測量值。現場工作人員將施用盲法研究藥物之第一劑量及患者將記錄於電子日記本中之日期/時間。隨後研究藥物施用將係藉由患者於家中進行(若經感染之區域不係於患者(諸如后胸部位)之施用範圍內，患者之指定護理者將施用軟膏，然患者將於電子日記本中記錄施用時間)。
於4週治療期期間，患者將於早上(0700±2小時)及再次於晚上(1900±2小時)每天兩次向帶狀疱疹後遺神經痛之區域施用雙盲研究藥物。研究藥物之第一劑量將係於診所處在第1天(訪問3)施用。不管於訪問3之第一劑量施用的時鐘時間，第1天之晚上劑量應於1900±2小時施用。研究藥物之末次劑量將於第28天晚上在家中施用，該第28天係於訪問5前的當天。於患者不能保持於第29天之預約時間的情況下，停止患者於第28天晚上之給藥係仍然重要。藥物施用之早上或晚上將於記錄針對NRS疼痛之反應得分後進行。於開始基線疼痛評估間隔時，當提供電子日記本時，電子日記本將係用於記錄NRS反應、帶狀疱疹後遺神經痛救援藥物使用、及然後隨機後，研究藥物投與之日期/時間。
患者將返回研究中心進行訪問4(第15±1天，第2週)並再進行訪問5(第29天，第4週)。常規藥效評估(包括疼痛NRS、NPSI、DSIS、及PGIC得分)及安全性評估將於訪問4(第15±1天，第2週)及訪問5(第 29天，第4週)中獲得。
於訪問4(第15±1天，第2週)中，2個血液樣品將係自每個用於藥物動力學分析之患者採集：第一樣品於早上研究藥物之劑量後的約1至4小時內及第二樣品於第一樣品收集後約2小時。記錄早上劑量之日期及時間及針對2個藥物動力學樣品中之各者之日期及準確時間。
於訪問5(第29天，第4週)中，亦將進行藥效評估NePIQoL，及日記將係沿著研究藥物之管及救援藥物之瓶收集。將指示患者返回其之一級護理醫師以進行認為適合其之帶狀疱疹後遺神經痛的恢復治療。
於訪問5(第29天，第4週)後之4週，完成雙盲治療期之患者將返回研究中心進行隨訪(訪問6，第57±3天)。活動將包括對所有患者進行安全性評估。
提早中斷研究藥物之患者將於最後研究藥物投與後之2週內進行ET訪問。於ET訪問期間，相同活動將係如於訪問6中之彼等針對隨訪投與者進行，將收集電子日記本及任何未經使用之研究藥物/救援藥物及將進行順應性檢查。任何治療突發不良事件或嚴重不良事件將於合適間隔下進行監測直到緩解、穩定或返回基線；直到患者係涉及到健康護理專業人員之護理；或直到於研究期期間對與研究藥物或研究程序不相關之原因進行測定。針對不良事件記錄，研究期係針對每例患者定義為自知情同意書形式(ICF)之簽名至隨訪期之結束(第57(±3)天)的時間段。針對提早中斷研究藥物及沒有治療突發不良事件或嚴重不良事件之患者，ET訪問將係最後研究訪問。
主要藥效測量及終點
針對此研究之主要藥效終點係每天平均NRS得分之週平均自基線至第4週的改變。每天平均NRS得分係平均疼痛之2次NRS得分(早上或晚上記錄)的平均，定義為於先前12小時內之患者報告平均疼痛強度。
次要藥效測量及終點
針對本研究之次要藥效終點係如下：
1.晚上記錄之平均疼痛得分之週平均自基線至第4週的改變
2.早上記錄之平均疼痛得分自基線至第4週之週平均的改變
3.晚上記錄之平均疼痛得分自基線至第4週之週平均的改變(最痛係定義為於先前24小時內患者報告之最痛強度)
4.於第4週每天平均NRS得分之週平均自基線具有30%改良之患者的百分率
5.於第4週每天平均NRS得分之週平均自基線具有50%改良之患者的百分率
6. NPSI得分自基線(隨機訪問)至第2週及第4週之改變
7. NePIQoL得分自基線(隨機訪問)至第2週及第4週之改變
8.於第2週及第4週如藉由PGIC得分測量之患者之總體治療評估
9.於第2週及第4週DSIS得分自基線(隨機訪問)之改變
10.每天平均NRS得分之週平均自基線(隨機訪問)達成30%改良的時間
11.如基於11點NRS測量之患者刷誘發性異常疼痛之最大強度自基線至第2週及第4週的改變
12.如基於11點NRS使用Medipin測量之患者點狀誘發性-痛覺過敏之最大強度自基線至第2週及第4週的改變
探索性藥效測量及終點
針對本研究之探索性藥效終點係如下：
1.針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援疼痛藥物使用
2.對藉由其之R1150W多態性狀態：純合子次要等位基因(陽性，AA)及雜合子(陽性，AG)對比純合子常見等位基因(陰性，GG)進行分類之患者的主要及次要藥效終點的分析
3.可探索遺傳變量之分析係與反應變量(包括藥效、安全性、藥物動力學及/或疼痛特徵)相關聯
4.如藉由於第4週之週平均NRS得分自基線之改變來測量可測量之刷誘發性異常疼痛之存在與治療效果之間的相關性
5.如藉由於第4週之週平均NRS得分自基線之改變來測量點狀誘發痛覺過敏之存在與治療效果之間的相關性
6.於自帶狀疱疹後遺神經痛及與反應相關之區域採集之皮膚活體組織中的表皮內神經纖維密度的測量
7.於自帶狀疱疹後遺神經痛及與反應相關之區域採集之皮膚活體組織中的表皮內神經及角質細胞中之NaV1.7鈉通道的表現
安全措施及終點
於整個研究中4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物之安全性將係藉由評估不良事件、臨床安全實驗室測試結果、生命徵兆測量、ECG及身體檢查結果、皮膚刺激、及合併用藥使用來進行評估。於軟膏施用區域中之皮疹或皮膚刺激將係使用皮膚刺激量表(經改良之德萊茲(Draize)量表)於隨訪之第1天(於施用研究藥物後之1小時)、第2週、第4週及第8週進行評估。
耐受性測量及終點
4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物之耐受性將於研究期間使用亦代表患者之治療經歷(諸如皮疹及皮膚刺激)之安全性終點來進行評估。
藥物動力學測量及終點
2個血液樣品將係自經4%測試醫藥組合物或8%測試醫藥組合物或匹配安慰劑軟膏進行2週治療之每例患者收集以定量血漿中之螺吲哚酮濃度。患者於家中施用研究藥物後將到達研究中心使得可採集2個藥物動力學樣品。於研究藥物之早上劑量之約1至4小時內採集第一 樣品及於收集第一樣品後約2小時採集第二樣品。記錄早上劑量之日期及時間及針對2個藥物動力學樣品中之各者之日期及準確時間。血漿樣品將係針對螺吲哚酮化合物進行分析。於向罹患帶狀疱疹後遺神經痛之患者局部投與4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物後，當自本研究之稀少資料組合自具有包括螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物的其他研究的富集之藥物動力學資料時將對群體藥物動力學參數(諸如CL/F及V/F)進行評估。影響螺吲哚酮化合物之藥物動力學的臨床相關協變量將按資料允許來確認。此等結果將自主要研究結果中分開報導。
藥效動力學測量及終點
於研究期間評估之藥效動力學終點係以下次要藥效終點：患者的刷誘發性異常疼痛之最大強度及點狀誘發性痛覺過敏之最大強度自基線的改變。
藥物基因組學分析
於本研究中藥物基因組學分析之目標係如下：
1.基因型化於SCN9A基因中之底層R1150W多態性以便隨機地根據R1150W多態性狀態(純合子次要等位基因[陽性，AA]及雜合子[陽性，AG]對比純合子常見等位基因[陰性，GG])對患者進行分類
2.為了研究於DNA變異(於SCN9A基因區域以及潛在其他區域內)與對於螺吲哚酮化合物之治療反應之間的關聯，若觀測到反應測量之變異性及可能係歸因於遺傳參數
3.為了評估於DNA變異與螺吲哚酮化合物之耐受性及安全性特徵之間的關係，若觀測到不良事件及可被認為歸因於遺傳變異
4.於群體藥物動力學分析中基因型化作為潛在協變量之CYP3A4及CYP2C19基因之多態性。
針對藥物基因組學分析之兩個血液樣品(總共約10mL)將係自於 篩選訪問(訪問1)中之所有患者在大約與收集臨床安全實驗室樣品相同的時間下採集。拒絕提供此等血液樣品之患者將係自研究排除。將分析一個樣品以確認於SCN9A基因中之R1150W多態性底層核苷酸(G或A)並可確認於SCN9A基因區域中是否存在任何其他序列變異。所有樣品於完成研究後將被保留最多15年且可能針對可能與疼痛訊號或藥物反應(包括藥效、代謝、及安全性參數)相關聯之其他遺傳變異進行分析。藥物基因組學血液樣品可係用於評估CYP3A4及CYP2C19基因之多態性。端視CYP3A4及CYP2C19之等位變異分佈而定，此等結果可係作為協變量併入當前或未來群體藥物動力學分析中。R1150W多態性之藥物基因組學結果係適當地鈉為藉由R1150W多態性狀態(純合子次要等位基因(陽性，AA)及雜合子(陽性，AG)對比純合子常見等位基因(陰性，GG))分類之主要及次要藥效終點分析之部分。探索性分析可係自主要研究結果分開報導。
隨機及盲法
此係隨機雙盲安慰劑對照研究。所有研究藥物之管將係相同的，及軟膏將係不能辨別的。患者、研究者及所有臨床研究中心工作人員將對於研究期間之治療分配保持不知情。合格患者將係經由交互式反應技術(IRT)以1：1：1比率隨機分配至4%測試醫藥組合物、8%測試醫藥組合物或安慰劑軟膏。隨機將藉由於SCN9A基因中之R1150W底層基因型分類：純合子次要等位基因(陽性，AA)、雜合子(陽性，AG)、及純合子常見等位基因(陰性，GG)。
所有患者將係以盲法研究藥物軟膏(4%測試醫藥組合物、8%測試醫藥組合物或安慰劑)之管來提供以於4週治療期期間向帶狀疱疹後遺神經痛之區域每天施用兩次。安慰劑軟膏係具有相同賦形劑、內含物(而不是活性醫藥成分)、外觀、包裝、及活性治療之標籤的僅媒劑軟膏。
研究藥物及劑量
研究藥物係用於局部投與之雙盲4%測試醫藥組合物、8%測試醫藥組合物或安慰劑軟膏。4%測試醫藥組合物、8%測試醫藥組合物及匹配安慰劑軟膏係無氣味白色至微黃色具有光滑質地之不透明軟膏。軟膏含有相同賦形劑及僅於活性醫藥成分(僅含有賦形劑之匹配安慰劑軟膏)之量上不同。研究軟膏將係呈50g填充在60mL具有防干預密封件之塑料層壓管中供給至研究中心。管將係儲存於環境室溫(15℃至25℃)下。
將提供患者盲法研究藥物。研究藥物自第1至28天向疼痛區域每天早上(0700±2小時)及再次晚上(1900±2小時)施用兩次。將以3μL/cm2/施用來施加研究藥物。研究藥物/施用之實際用量(mg軟膏)將係使用基於隨機(訪問3，第1天)確定之疼痛區域的一或多種給藥卡來測量(作為軟膏之長度)。
將提供患者包括圖片之層說明書，其將描述且闡明軟膏係如何於覆蓋整個區域之薄層中之帶狀疱疹後遺神經痛的整體區域內擴散。軟膏應係輕輕按摩至皮膚以覆蓋帶狀疱疹後遺神經痛之整個區域。
研究藥物之第一施用將於隨機訪問之當天(訪問3，第1天)中發生於研究中心。研究協調員或指定地點工作人員將施用盲法研究藥物並將規定要用於該患者之所有後續治療施用軟膏的量。給藥卡及說明書將係針對如何測量每次施用之軟膏的適當量而提供。於隨機訪問時管理員將針對如何向研究患者之難以接觸之區域施用軟膏而提供說明書。
患者將於標靶區域上自第1至28天持續4週施用盲法研究藥物每天兩次(早上[0700±2小時]及晚上[1900±2小時])。於第1天，早上劑量可能不能於0700±2小時下施用此乃因研究藥物之第一劑量將係於隨機訪問(訪問3，第1天)中施用所致。不管於隨機訪問時之第一劑量施用 的時鐘時間，第1天之晚上劑量應於1900±2小時施用。
順應性將係藉由於訪問3(基線)、訪問4(第15±1天，第2週)、及訪問5(第29天，第4週)、或ET訪問中之稱量管來進行評估。若管重量為期望重量之70%與120%之間則認為於先前2個訪問之間的間隔期間患者係順應的。
患者參與之持續時間
本研究將由至多4週之篩選期(包括若需要口服鎮痛治療或局部疼痛治療之可變長度清除)、4週雙盲治療期及4週隨訪期組成。期望患者參與本研究約12週。
停止規則及中斷標準
針對本研究之提早終止不存在正式規則。於進行研究時，將審查嚴重不良事件此乃因其係自研究性中心報導以確認安全問題。
於具有包括螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物的先前臨床研究中，於一些曝露於螺吲哚酮化合物或媒劑之患者中可見皮膚刺激。此等包括疼痛、瘙癢、剝脫、皮疹、及紅斑之皮膚反應幾乎全為輕度至中度嚴重度；及顯示於給藥停止後完全消退。皮膚反應係使用於訪問2(基線訪問)、3(隨機訪問，於施用軟膏後1小時)、4(第15±1天，第2週訪問)、5(第29天，第4週訪問)、及6(隨訪或ET訪問)中之皮膚刺激評估(經改良之德萊茲量表)來進行評估。於評估皮膚反應中提出良好臨床判斷之建議。於患者出現進展或嚴重皮膚反應之情況下，研究者應仔細地評估患者並決定是否停止給藥。
患者可能因任何原因(例如缺乏藥效、同意撤銷、或不良事件)於任何時間下撤銷參與研究。研究者及/或測試委託者可因任何原因於任何時間撤銷來自研究之患者。
此外，測試委託者亦可因任何原因且於任何時間下終止研究。
研究程序
於其之時序下的研究程序及評估係匯總於表8中。
a 針對本研究不存在第0天。第-1天係於研究第1天前之那天。第1天係研究藥物之隨機化及第一劑量(施用)二者之那天。
b 篩選訪問應發生於隨機前不多於28天；第-28天係篩選訪問之可能最早天。
c 可變/靈活日期，端視清除需要及待清除之藥物而定。
d 基線訪問(第-10天)及隨機訪問(基線+10；第1天)係確認為工作日。
e 針對訪問5(第29天，第4週)不允許時間窗口(以天為單位)。
f 清除電話聯繫(於篩選訪問或後約1週或最早第-21天)將係清除間隔(電話聯繫之那天至基線訪問前之那天)之開始，於清除間隔期間，若需要患者將中斷用於治療PHN疼痛的 藥物(包括類鴉片(於清除間隔期間允許之救援藥物[方案規定且僅提供乙醯胺酚]))。清除間隔之持續時間將因患者而改變，端視待中斷之藥物(若存在)而定。針對不需要清除藥物之患者，於此電話聯繫(審查基於實驗室測試結果之資格及安排基線訪問)中將進行其他活動。
g 基線訪問(第-10天)將係基線期之開始，於基線期期間將收集關於疼痛之基線資訊而患者避免所有PHN救援藥物。
h 於研究藥物之第一劑量前進行。
i 包括關於過去使用之局部治療(諸如5%利多卡因貼片或辣椒素)之特定查詢。
j 包括心跳速率、呼吸速率、體溫及血壓。
k 包括體重(僅篩選及隨訪/ET訪問)及身高(僅篩選訪問)。
l 所有ECG將以一式三份獲取及藉由該研究之中心讀者閱讀。該中心讀者將係不知情的(將不知道患者之隨機分配)。
m 僅針對育齡婦女。
n 針對刷或點狀機械性痛覺過敏。若於篩選時不存在任一者，則於隨後訪問中將不會複查。
o 自不符合繼續研究之患者收集。
p 向合格患者提供電子日記本及使用其記錄每天疼痛(11點NRS)之說明書、研究藥物施用之日期/時間及救援藥物使用。
q 經由網站審查電子日記本及審查電子日記本資料。亦針對不符合隨機分配治療之患者，於隨機訪問(訪問3，第1天)時收集電子日記本。
r 經由網站審查電子日記本及審查電子日記本資料及收集電子日記本。
s 電子日記本將係用於記錄於施用研究藥物之前的每個早上(0700±2小時)及每個晚上(1900±2小時)對於11點NRS之反應。
t 於基線訪問後直到隨機訪問在家中。
u 於給藥前或給藥前之晚上在家中。
v 於家中至第29天早上。
w 於訪問3(第1天，隨機化)中，3-mm皮膚穿刺活體組織檢查將係自PHN疼痛之區域及對側同源部位採集。
x 應注意於訪問3中管須稱重以獲得基線重量來檢查於訪問4(第15±1天，第2週)及訪問5(第29天，第4週)或ET訪問中之研究藥物順應性。
y 患者將每天早上(0700±2小時)及再次晚上(1900±2小時)施用研究藥物兩次。早上施用應於記錄對11點NRS早上(0700±2小時)反應之後進行，且晚上施用應於記錄對11點NRS晚上(1900±2小時)反應之後進行。於第1天，早上劑量可能不係於0700±2小時時施用此乃因此研究藥物之第一劑量將係於隨機訪問中施用所致。不管於隨機訪問時之第一劑量施用的時鐘時間，第1天之晚上劑量應於1900±2小時時施用。
z 於隨機訪問(訪問3，第1天)時第一劑量將係藉由研究中心工作人員施用。
aa 於第1天於訪問及家中；自第2天開始於家中。
bb 於家中至第28天晚上。
cc 於研究藥物之第一劑量後進行。
dd 於隨機訪問中，皮膚刺激將係於施用研究藥物後1小時進行評估。
ee 儘管於基線期間及於治療期之第4週訪問(訪問5)前之7天時間期間係不允許救援藥物，然電子日記本將係用於記錄救援藥物使用(包括當按照方案禁止使用時)。
ff 於第2天至第29天早上在家中。
gg 於第29天早上在家中。
hh 於第2天至第28天晚上在家中。
ii 所有患者將具有用於藥物動力學評估抽取之血液樣品。
jj 針對訪問4(第15±1天，第2週)，患者將於家中施用研究藥物後到達研究中心以便可採集2個藥物動力學樣品，其中第一樣品於研究藥物之早上劑量的約1至4小時內採集及第二樣品於收集第一樣品後約2小時採集。將記錄早上劑量之日期及時間及用於2個藥物動力學樣品中之各者的日期及準確時間。
DSIS=每天睡眠干擾量表；ECG=心電圖；電子日記本(eDiary)=電子日記；ET=提早終止；NePIQoL=神經痛影響生活品質問卷；NPSI=神經痛症狀量表；NRS=分數評定量表；PGIC=患者總體印象改變；PHN=帶狀疱疹後遺神經痛；PK=藥物動力學；V5=訪問5。
篩選訪問(訪問1，第-28天)
篩選訪問將係於研究藥物之隨機化/第一劑量前不多於28天。於篩選程序開始前將獲得簽名並註明日期之知情同意書。
經篩選且不滿足研究納入標準之患者將不會考慮再次篩選。然而，若研究者或經指派者相信患者可於第4週篩選期中斷禁止藥物並維持禁止藥物中斷至第4週(訪問5，第29天)或ET訪問，則可允許服用禁止合併用藥之患者繼續研究程序。
篩選訪問(訪問1)將於安排於第1天隨機訪問(訪問3)於診所中提供之研究藥物的第一劑量(施用)前28天進行。用於確定患者針對研究之資格的以下程序將於篩選訪問時進行：
1.於任何其他與研究相關之程序進行之前獲得書面知情同意書
2.審查納入/排除標準
3.審查病史及人口統計學
4.審查先前藥物史及合併用藥
5.進行臨床實驗室測試(血清化學、血液學及尿分析)
6.進行尿液藥物篩選
7.進行生命徵兆測量
8.進行身體檢查(包括體重及身高)
9.進行12-導聯ECG(所有ECG以一式三份獲取)
10.獲得尿妊娠測試(僅育齡婦女)
11.測量刷誘發性異常疼痛之最大強度及點狀誘發性痛覺過敏之最大強度
12.獲得NRS、NPSI、DSIS、及NePIQoL評估
13.分配救援藥物。
此外，於訪問1(篩選)時，患者將確認他/她最嚴重痛覺過敏之位置，及此位置將係用於所有隨後訪問中之評估。
於訪問1時亦將告知患者所有研究限制及順應性要求。
針對藥物基因組學分析將收集兩個血液樣品。拒絕提供藥物基因組學血液樣品之患者將取消其參與研究之資格。
清除電話聯繫(於篩選訪問後之約1週)
清除電話聯繫將係於研究藥物之隨機化/第一劑量前不多於21天，因為其於訪問1後1週進行。於清除電話聯繫期間，將審查基於實驗室測試結果之研究資格，將進行初始不良事件調查，將審查救援藥物使用(若存在)及作為合併用藥記錄，將審查先前/合併用藥及視需要將提供患者對於清除(中斷)口服鎮痛治療、局部疼痛治療、或非藥物治療的說明書。
針對不需要藥物清除之患者，此電話聯繫將係用於研究中於此點處之其他所需活動(基於實驗室測試結果審查資格、針對不良事件之初次調查、審查及記錄任何救援藥物使用、視需要審查先前/合併用藥、及安排基線訪問)。
清除期(於清除電話聯繫與基線訪問之間的可變持續時間期)
若需要，可變/靈活長度之清除期將進行，於清除期期間患者將中斷於基線期開始前之口服鎮痛治療、局部疼痛治療、及/或非藥物治療。清除間隔之持續時間將因患者而改變，端視待中斷所需之藥物(若存在)而定。
將為患者提供於100片錠劑之瓶中之呈325mg錠劑的乙醯胺酚(TYLENOL®,McNEIL PPC,Inc之McNeil消費者醫療保健部門)並允許每6小時服用1至2片錠劑/劑量(視需要)且至多6片錠劑或1950mg/24小時天。
自清除電話聯繫至訪問5(第29天，第4週)或ET訪問將不提供或允許其他救援藥物。於清除間隔期間，救援藥物使用(使用日期及所取之劑量)將係作為合併用藥記錄。
基線訪問(訪問2，第-10天，工作日)
所有成功完成清除期或不需要清除期之患者將返回研究中心進行基線訪問(訪問2)。基線訪問標誌開始基線期，及於安排時須確認為工作日。於此訪問中之活動將包括以下：
1.審查納入/排除標準
2.進行不良事件調查
3.審查先前/合併用藥
4.進行生命徵兆測量
5.分配/收集救援藥物(自繼續研究不合格之患者收集救援藥物)，進行問責制，及返回給繼續研究之患者未使用部分
6.為合格患者提供電子日記本並指示患者其之使用
7.審查救援藥物順應性
8.針對皮膚刺激評估帶狀疱疹後遺神經痛的區域。
將考慮對基於基線評估之結果不滿足研究納入標準及不能隨機分配給治療/募集進入於研究中的患者進行再次篩選。
於基線訪問時，應向患者指示以下：
1.早上或晚上使用電子日記本記錄平均每天疼痛強度(於先前12小時內[NRS])
2.經由電子日記本記錄針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援疼痛藥物使用(將提醒患者於基線期期間關於救援藥物使用之限制，並將指示於電子日記本中記錄任何救援藥物之使用)
3.於基線訪問後，使用電子日記本記錄晚上最嚴重每天疼痛強度(NRS)。
隨機訪問(訪問3，第1天，工作日)
繼續滿足納入/排除標準之患者將使用IRT分配永久唯一隨機編號及治療編號。此等2個新分配的編號將納入CRF中並將分配研究藥 物。
隨機訪問於與開始研究藥物治療之相同當天進行。於安排時此訪問須確認為工作日。
於隨機訪問(訪問3，第1天)中，合格患者將經由IRT以1：1：1方式隨機分配至3個治療組中之1個：4%測試醫藥組合物，8%測試醫藥組合物或安慰劑軟膏。隨機化將藉由於篩選訪問時收集之藥物基因組學樣品之測試結果(純合子次要等位基因[陽性，AA]及雜合子[陽性，AG]及純合子常見等位基因[陰性，GG])針對於SCN9A基因中之R1150W多態性來進行分類。
以下程序/評估將於研究藥物劑量前之訪問3時進行：
1.審查納入/排除標準
2.進行不良事件調查
3.審查先前/合併用藥
4.進行臨床實驗室測試(血清化學、血液學及尿分析)
5.進行尿液藥物篩選
6.進行生命徵兆測量
7.進行身體檢查
8.進行12-導聯ECG(所有ECG以一式三份獲取)
9.獲得尿妊娠測試(僅育齡婦女)
10.獲得NPSI、DSIS、及NePIQoL評估
11.測量刷誘發性異常疼痛之最大強度及點狀誘發性痛覺過敏之最大強度
12.審查救援藥物順應性，進行問責制，及返回患者未使用之部分(若繼續)
13.經由網站審查電子日記本及審查電子日記本資料(針對隨機分配治療不合格之患者收集電子日記本)
14.稱重研究藥物軟膏之管以於隨後訪問時針對研究藥物順應性檢查而分配研究藥物前獲得基線管重量
15.自帶狀疱疹後遺神經痛之區域及對側同源部位獲得3-mm皮膚穿刺活體組織檢查。
皮膚活體組織檢查之部位將經每天更換且當治癒時(通常於幾天內)可能移除之小型圓形繃帶覆蓋。
於訪問3(第1天)中，經帶狀疱疹後遺神經痛感染之區域將由研究者及患者藉由繪製疼痛區域地圖來小心定義。將對測試軟膏之給藥開處方以完全覆蓋經感染之區域。軟膏應施用至活體組織檢查部位繃帶之邊緣，然不覆蓋該繃帶。以下程序/評估將係於緊接第一研究藥物劑量之前或之時之訪問3時進行：
1.指示患者每天向帶狀疱疹後遺神經痛之區域施用研究藥物兩次，其中第一劑量係由中心工作人員投與
2.為患者提供關於如何施用研究藥物之說明書
3.分配研究藥物
4.使用電子日記本記錄研究藥物施用之日期及時間。
以下程序/評估將係於第一研究藥物劑量後之訪問3時進行：
1.於第一劑量後1小時針對皮膚刺激評估帶狀疱疹後遺神經痛的區域。
於隨機訪問中，應指示患者於晚上在1900±2小時下進行以下程序：
1.施用研究藥物
2.使用電子日記本記錄研究藥物施用之日期/時間
3.經由電子日記本記錄針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援疼痛藥物使用
4.使用電子日記本記錄晚上最嚴重每天疼痛強度(NRS)
5.使用電子日記本記錄晚上平均每天疼痛強度(於先前12小時內[NRS])。
亦應指示患者使用電子日記本於早上0700±2小時下記錄平均每天疼痛強度(於先前12小時內[NRS])。
於雙盲治療期(第1天至第29天訪問)期間之程序
研究藥物治療之開始係於隨機訪問(訪問3，第1天)時發生。研究藥物治療繼續直到第28天晚上。
日常工作
於此治療期(及於診所中在第1天之早上研究藥物施用後)中，患者將根據研究中心提供之說明書自己投與局部研究藥物(4%測試醫藥組合物、8%測試醫藥組合物或安慰劑)。研究藥物將係每天施用兩次(早上[0700±2小時]及再次晚上[1900±2小時])。研究藥物之第一劑量將係於診所中在隨機訪問期間之第1天施用。不管於隨機訪問時第一劑量施用之時鐘時間，第1天之晚上劑量將係於1900±2小時時施用。研究藥物之最後一次劑量將係於家中在第28天晚上施用。於第29天(訪問5之當天(第4週))將不施用研究藥物。
將認為自篩選訪問至第4週訪問(訪問5，第29天)符合方案之參與研究之患者已完成針對統計目的的研究。
第2週訪問(訪問4，第15[±1]天)
於第15(±1天)天，除正常在家中日常外患者將訪問研究中心(訪問4)。於此訪問中之活動將包括以下：
1.進行不良事件調查
2.審查先前/合併用藥
3.進行臨床實驗室測試(血清化學、血液學及尿分析)
4.進行生命徵兆測量
5.進行身體檢查
6.進行12-導聯ECG(所有ECG以一式三份獲取)
7.獲得尿妊娠測試(僅育齡婦女)
8.獲得NPSI、DSIS、及PGIC評估
9.評估針對皮膚刺激之帶狀疱疹後遺神經痛的區域
10.測量刷誘發性異常疼痛之最大強度及點狀誘發性痛覺過敏之最大強度
11.分配/收集救援藥物，進行救援藥物問責制及返回繼續研究之患者未使用之部分
12.經由網站審查患者電子日記本及審查電子日記本資料
13.審查研究藥物順應性及救援藥物順應性
14.分配/收集研究藥物
15.針對藥物動力學評估獲得2個血液樣品(記錄取樣日期/時間)(於早上研究藥物之約1至4小時內採集第一樣品及於收集第一樣品後約2小時採集第二樣品)。
於訪問4中，應指示患者繼續以下：
1.使用電子日記本於早上及晚上記錄平均每天疼痛強度(於先前12小時內[NRS])
2.向帶狀疱疹後遺神經痛之區域每天施用研究藥物兩次
3.使用電子日記本記錄研究藥物施用之日期/時間
4.經由電子日記本記錄針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援藥物使用
5.使用電子日記本記錄晚上最嚴重每天疼痛強度(NRS)。
第4週訪問(訪問5，第29[±0]天)
1.將進行以下程序/評估：
2.進行不良事件調查
3.審查先前/合併用藥
4.進行臨床實驗室測試(血清化學、血液學及尿分析)
5.進行尿液藥物篩選
6.進行生命徵兆測量
7.進行身體檢查
8.進行12-導聯ECG(所有ECG以一式三份獲取)
9.獲得尿妊娠測試(僅育齡婦女)
10.獲得NPSI、DSIS、NePIQoL、及PGIC評估
11.評估針對皮膚刺激之帶狀疱疹後遺神經痛的區域
12.測量刷誘發性異常疼痛之最大強度及點狀誘發性痛覺過敏之最大強度
13.收集救援藥物及審查問責制
14.經由網站審查電子日記本及審查電子日記本資料，包括以下藉由患者於家中記錄之資料：
a.至第29天之早上平均每天疼痛強度(於先前12小時內[NRS])
b.至第28天之晚上研究藥物施用的日期/時間
c.針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援疼痛藥物使用
d.至第28天之晚上的最嚴重每天疼痛強度(NRS)
15.收集電子日記本
16.審查研究藥物順應性及救援藥物順應性
17.收集研究藥物。
提早終止訪問
針對提早中斷研究藥物之患者(沒有按方案完成治療期)，於最後研究藥物投與後將儘快進行ET訪問。
隨訪活動加上電子日記本及未經使用之研究藥物/救援藥物收集(及順應性檢查)將於ET訪問時進行，針對於訪問5(第29天，第4週)前進行之ET訪問而言。ET訪問亦可於訪問5後然於訪問6將經正常安排之當天(於第57±3天)前進行。若不良事件或其他安全性結果係於ET 訪問中呈現，則每個不良事件之臨床病程將係於合適間隔下監測直到緩解或穩定或返回基線，直到患者係涉及到健康護理專業人員之護理；或直到對與研究藥物或研究程序不相關之原因進行測定。另外，ET訪問將係針對此等患者之最後一次研究訪問。
因為治療之程序中斷可發生於隨機化與第4週訪問(訪問5，第29天)之間的任何時間，故將允許患者自訪問3(第1天，隨機)、訪問4(第15±1天，第2週)、或訪問5(第29天，第4週)直接進行至ET訪問。例如，於第20天中斷研究藥物之患者將具有訪問4(第15±1天，第2週)，隨後於第20天後儘快進行訪問6(ET)中間無訪問5(第29天，第4週)。
於ET訪問時將進行以下程序/評估：
1.進行不良事件調查
2.審查先前/合併用藥
3.審查及記錄作為合併用藥之救援藥物使用(若存在)，不使用電子日記本
4.進行臨床實驗室測試(血清化學、血液學及尿分析)
5.進行生命徵兆測量
6.進行身體檢查(包括體重)
7.進行12-導聯ECG(所有ECG以一式三份獲取)
8.獲得尿妊娠測試(僅育齡婦女)
9.獲得NPSI、DSIS、NePIQoL、及PGIC評估
10.評估針對皮膚刺激之帶狀疱疹後遺神經痛的區域
11.測量刷誘發性異常疼痛之最大強度及點狀誘發性痛覺過敏之最大強度
12.收集救援藥物(若於訪問5前)及審查問責制
13.經由網站審查電子日記本及審查電子日記本資料，包括藉由患者先前晚上(若於訪問5前)記錄之以下資料：
a.研究藥物施用之日期/時間
b.針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援疼痛藥物使用
c.晚上最嚴重每天疼痛強度(NRS)
14.收集電子日記本(若於訪問5前)
15.審查研究及救援藥物順應性
16.收集研究藥物(若於訪問5前)
隨訪期(於第4週訪問後)
於第4週訪問(訪問5，第29天)中，完成雙盲治療期之患者將進入第4週隨訪期，於隨訪期期間其將不使用研究藥物。應指示患者返回其之一級護理醫師以進行認為適合其之帶狀疱疹後遺神經痛的恢復治療。
隨訪訪問或ET訪問(訪問6，第57[±3]天)
於隨訪期(訪問6，第57±3天)結束時，患者將返回研究中心進行隨訪訪問。此訪問將係研究之最終訪問。於隨訪訪問中之活動將包括以下：
1.進行不良事件調查
2.審查自先前訪問起服用之藥物
3.進行臨床實驗室測試(血清化學、血液學及尿分析)
4.進行生命徵兆測量
5.進行身體檢查(包括體重)
6.進行12-導聯ECG(所有ECG以一式三份獲取)
7.獲得尿妊娠測試(僅育齡婦女)
8.針對皮膚刺激評估帶狀疱疹後遺神經痛的區域
於ET訪問進行之活動僅將包括以下：
1.獲得NPSI、DSIS、NePIQoL、及PGIC評估
2.測量刷誘發性異常疼痛之最大強度及點狀誘發性痛覺過敏之最 大強度
3.收集救援藥物(若於訪問5前)
4.審查及記錄作為合併用藥之救援藥物使用(若存在)，不使用電子日記本
5.經由網站審查電子日記本及審查電子日記本資料，包括藉由患者先前晚上(若於訪問5前)記錄之以下資料：
a.研究藥物施用之日期/時間
b.針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援疼痛藥物使用
c.晚上最嚴重每天疼痛強度(NRS)
6.收集電子日記本(若於訪問5前)
7.審查研究及救援藥物順應性
8.收集研究藥物(若於訪問5前)。
患者納入標準
只有滿足所有以下標準之患者可包含於本研究中：
1.患者罹患慢性帶狀疱疹後遺神經痛，其被定義為影響單個皮節之帶狀疱疹皮疹發病後存在多於6個月及少於6年的疼痛。亦可包括具有多於1個涉及皮節之患者，條件為經感染之皮節係連續的。
2.患者於篩選時及於緊接隨機化前之基線疼痛評估間隔(第-7至-1天)期間基於11點NRS具有至少4之平均每天疼痛。
3.患者須進行適當評估及於電子日記本中記錄疼痛強度(於緊接隨機前7天期間針對7次每天早上評估至少5次及針對7次每天晚上評估至少5次)。
4.患者係18歲之年齡，具有於18與32kg/m2之間的體質指數(BMI)，包括於篩選訪問時。
5.若患者係女性：
a.患者由於她經不育手術(子宮切除術或輸卵管結紮術)或絕經至 少6個月，故不能妊娠。
或者
b.若能生育，患者係未妊娠的且於篩選及隨機化訪問二者中具有陰性妊娠測試及於研究持續時間內(包括隨訪)同意使用可接受之避孕方法(即，口服避孕藥、激素植入、宮內節育器、利用屏障法之殺精子劑、男性性伴侶不育手術、或者沒有性伴侶)。
6.若患者係男性：
a.患者經手術不育。
或者
b.若於研究之持續時間內(包括隨訪)能夠產生後代，則患者須同意對任何女性伴侶使用組合殺精子劑之避孕的屏障方法，除非伴侶因以下原因而不能妊娠：她進行不育手術(子宮切除術或輸卵管結紮術)，她已經絕經至少6個月或她係能生育然使用可接受之避孕方法(即口服避孕藥、激素植入、或宮內節育器)。
7.患者須針對研究之書面ICF簽名並願意遵守所有研究程序及限制。
8.患者須由研究者判斷為醫學健康的(除帶狀疱疹後遺神經痛外)及能夠參與研究。
患者排除標準
若其滿足1或多個以下標準，則患者將自參與本研究中排除：
1.患者罹患可能混淆歸因於帶狀疱疹後遺神經痛之疼痛之評估或自我評價的任何其他嚴重疼痛。
2.患者罹患影響面部(三叉神經分佈)之帶狀疱疹後遺神經痛。
3.於研究者之判斷下，患者具有對經其他用於治療神經痛之藥物(例如三環抗抑鬱藥、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、抗驚厥藥、局部利多卡因、及/或局部辣椒素)治療多於2個足夠療程而不充 分反應的病史。
4.患者正服用口服鎮痛劑(無論是類鴉片或非類鴉片)或正在接受局部治療(諸如用於治療疼痛之5%利多卡因貼片)及不願意或不能完成清除期，於清除期期間患者將中斷鎮痛治療或局部疼痛治療。
5.患者已於過去6個月之任何時間經局部辣椒素治療神經痛。
6.患者於緊接隨機前之基線疼痛評估間隔(於第-7至-1天)期間之1或多種情況下具有10的NRS得分或於相同時間框架期間之3或多種情況下具有9的NRS得分。
7.患者於7天基線期使用救援藥物。
8.患者具有纖維肌痛之病史。
9.患者具有在研究者看來可能危及患者之失控之心、腎、肝、或其他全身性疾病。
10.患者使用Ic類抗心律失常藥物(諸如如氟卡尼或普羅帕酮)。
11.患者具有<45或>100次心跳/分鐘(bpm)之靜息心跳速率、QRS120毫秒(包括完全左束及/或右束支傳導阻滯)、藉由白線蚓屬公式(QTcF)320毫秒或470毫秒針對心跳速率校正之QT間隔及針對竇性心律之患者，PR<120毫秒或220毫秒。(此等數值排除標準將係使用3次ECG之平均值來應用)。
12.患者具有二或三度房室傳導阻滯，除具有永久性起搏器治療外。
13.患者具有具有失控之房顫或房撲(心室率>100bpm)。
14.患者具有先天性心率失常症候群(例如Brugada症候群或長或短QT症候群)。
15.患者於過去12個月內之心肌梗塞或當前不穩定型心絞痛、冠狀動脈缺血或心臟衰竭。
16.患者具有明顯水腫或皮膚完整性之喪失(包括瘡或潰瘍)而不是 影響疼痛區域及周圍區域的經治癒之帶狀疱疹皮疹。
17.患者係不能耐受研究藥物、其賦形劑及/或乙醯胺酚。
18.患者於研究之持續時間內使用任何非處方(OTC)鎮痛藥物/局部治療，除允許之救援藥物(針對帶狀疱疹後遺神經痛)外。多於30天使用阿司匹林(至多81mg/天)之穩定治療係允許作為心血管疾病預防。
19.患者使用任何非藥物疼痛管理技術(例如物理技術、物理療法、按摩療法、針灸、生物反饋及/或心理支持)且於基線疼痛評估之前不能或不願中斷。
20.患者使用任何CYP3A4或CYP2C19抑制劑或底物。
21.患者於帶狀疱疹後遺神經痛之疼痛區域中之皮膚上使用任何局部/化妝品(例如洗劑及美黑產品)。
22.患者具有於篩選訪問前之1年內的酒精或藥物濫用史或於篩選訪問中針對可卡因、大麻、類鴉片藥物、安非他明、甲基苯丙胺、苯二氮卓類、巴比妥類、美沙酮及/或三環類抗抑鬱藥(除藉由使用處方藥物來解釋者外)的陽性尿液藥物測試。(不允許使用醫用大麻並自研究中排除患者)。
23.患者於篩選訪問之時間下係妊娠或哺乳期。
24.於研究者看來，患者具有於篩選、基線疼痛評估間隔或隨機訪問中可能對患者造成過度風險或可能干擾研究資料解釋之實驗室資料、生命徵兆測量或身體檢查的調查結果。
25.患者於本研究中係先前隨機地分配至治療及接受/隨後中斷研究藥物。
26.患者於本研究中之研究藥物施用(第1天)之計劃第1天前的30天或5個半衰期內(以較長者為準)使用另一研究藥物。
27.患者於篩選訪問中拒絕提供2個血液樣品以用於藥物基因組學 分析。
28.患者係直接涉及研究之研究中心或測試委託者僱員或與該僱員相關者。
29.在研究者或測試委託者看來存在使患者不適合本研究之任何其他原因。
限制
患者將須遵守以下關於活動之限制：
1.於施用軟膏後，患者應於用衣服覆蓋該區域前等待10分鐘以允許軟膏由皮膚吸收。於軟膏完全滲入皮膚後，該區域將係乾燥的。
2.於施用軟膏後，患者不可以藉由緊靠表面向經軟膏治療之皮膚區域施加壓力(諸如設備)持續10分鐘以允許軟膏由皮膚吸收。於軟膏已完全滲入皮膚後，該區域將係乾燥的。
此外，患者自基線訪問至治療結束(訪問5、第29天、第4週)須維持(保持不變)其當前身體活動之水平。
先前及合併治療或藥物
於研究藥物投與前之90天內及至多研究期之結束(包括隨訪)時患者已具有的任何先前或合併治療藥物將係記錄於CRF上。將記錄通用名或商品名、適應症及劑量。測試委託者將根據世界衛生組織藥品字典(WHO Drug)編碼所有治療及藥物。
於本研究期間不允許以下藥物：
1.口服鎮痛藥
2.局部鎮痛藥，包括利多卡因(凝膠劑、乳膏、貼片)及辣椒素貼片
3.可能導致DDI之藥物
4.除經允許之乙醯胺酚救援外之救援疼痛藥物
5. Ic類抗心律失常藥物，諸如氟卡尼或普羅帕酮
6.於篩選訪問後之每個臨床訪問中，研究者將詢問患者自先前訪問起其是否已服用任何藥物(而不是研究藥物)，包括OTC藥物、維生素、或草藥或營養補充劑。適應症、劑量及開始及結束日期應輸入CRF中。
針對帶狀疱疹後遺神經痛之救援藥物
將為患者提供於100片錠劑之瓶中之呈325mg錠劑的乙醯胺酚(TYLENOL,McNEIL PPC,Inc之McNeil消費者醫療保健部門)並允許每6小時服用1至2片錠劑/劑量(視需要)且至多6片錠劑或1950mg/天(於24小時時間內)以救援性緩解帶狀疱疹後遺神經痛。救援藥物將於篩選訪問中提供。救援藥物順應性將於所有訪問時檢查直到所用之救援藥物係於基線疼痛評估間隔後針對於本研究中未繼續之患者，於訪問5(第29天，第4週)中針對完成治療期之患者或於ET訪問中針對提早中斷研究藥物之患者收集。
自清除電話聯繫至訪問5(第29天，第4週)或ET訪問將不提供或允許其他救援藥物。於基線疼痛評估間隔(第-10天至第-1天)期間及於治療之最後一週(於訪問5前之7天時間)期間不允許患者使用救援藥物。於清除間隔期間，救援藥物使用(使用日期及所服用之劑量)將係作為合併用藥記錄。於基線期及治療期期間，將使用電子日記本記錄救援藥物使用。
總血體積
於研究期間自每例患者抽取之血的總量將係約50mL。
安全性評估
於本研究中，安全性將係由有資格的研究人員藉由評估以下來進行評估：經報導之不良事件、臨床實驗室測試結果、生命徵兆測量、ECG結果、身體檢查結果(包括體重測量)、皮膚刺激結果及合併用藥使用。
不良事件之定義
不良事件可包括以下中之任一者：
1.併發疾病。
2.身體傷害。
3.可能與合併用藥相關之事件。
4.於研究下之疾病的顯著惡化(性質、安全性或頻率之變化)或其他已有病況。(注意：為間歇性症狀(例如頭疼)及於研究期間出現之記錄為已有的病況應係記錄為不良事件)。
5.藥物相互作用。
6.於診斷程序期間或於任何研究之清除期期間出現之事件。
7.導致使患者自研究中撤銷、與臨床徵兆及症狀或嚴重不良事件相關聯、或需要藥物治療或進一步診斷檢查、或研究者認為臨床顯著的實驗室或診斷測試異常。注意：不認為於篩選訪問中排除患者進入研究或接受研究治療之異常實驗室測試結果係不良事件，然將進行評估以監測自不滿足篩選標準之患者的資料。
8.所有可能藥物誘導之伴隨血內膽紅素過多症(定義為天冬胺酸轉胺酶[AST]或丙胺酸轉胺酶[ALT]3倍正常範圍之上限[ULN]加上任一膽紅素2倍ULN或國際標準化比值[INR]>1.5)之肝損傷的事件或海氏法則(Hy’s Law)事件需要立即研究治療停止及作為嚴重不良事件來報導。
不良事件之嚴重度
每個不良事件之嚴重度須經記錄為以下等級中之1個選項：輕度：日常活動沒有限制
中度：日常活動部分限制
嚴重：不能進行日常活動。
嚴重不良事件之定義
嚴重不良事件係於任何劑量下出現之導致任何以下結果或行為的事件：
1.死亡。
2.危及生命之不良事件(即，自事件出現時患者立即處於死亡風險中)；不包括若其已呈更嚴重形式出現可能導致死亡之事件。
3.住院患者住院治療或延長現有住院治療意指醫院住院患者入院及/或延長住院係為治療不良事件所需的或其因事件而進行。將不認為針對選擇性程序或針對治療於參與研究期間未惡化之已有疾病而安排之住院治療為嚴重不良事件。
4.持續或顯著殘疾或喪失工作能力(係指人進行正常生活功能之能力的重大破壞)。
5.先天性異常/出生缺陷。
6.不會導致死亡、危及生命或需要住院治療然可能危及患者並可能需要醫療干預以預防於此定義下之結果中之一者的重要醫療事件。該等事件之實例係於急診室或家中針對不導致住院治療、或藥物依賴或藥物濫用進展的過敏性支氣管痙攣、血質不調或抽搐的強化治療。注意：據認為任何經由醫學產品之傳染劑的疑似傳送為重要醫療事件。
不滿足任何針對以上列出之嚴重度之標準的不良事件將經視為非嚴重不良事件。
妊娠
將立即向測試委託者報告於研究期間或於完成研究之30天內出現之所有妊娠(參與研究之婦女及參與研究之男性的女性伴侶的妊娠)。
於研究期間任何變為妊娠之患者將係自研究藥物治療撤銷。將監測所有妊娠之患者(或男性患者之女性伴侶)以完成或終止妊娠。若妊娠繼續至足月，則將向測試委託者報告結果(嬰兒上至8週齡之健 康)、出生詳細情況、及任何出生缺陷之存在與否、先天性畸形或孕產婦及新生兒併發症。妊娠之任何併發症將按需要報告為不良事件或嚴重不良事件。
化學實驗室
臨床實驗室測試(血清化學及血液學)及尿分析將係於表8中所指出之時間點下進行。待進行之具體實驗室測試係列於以下：將進行以下血清化學測試：鈣
磷
鈉
鉀
氯
碳酸氫鹽或二氧化碳
葡萄糖
血尿素氮(BUN)
肌酸酐
膽固醇
尿酸
ALT
AST
乳酸脫氫酶(LDH)
γ麩胺醯基轉肽酶(GGT)
鹼性磷酸酯酶
肌酸磷酸激酶
總蛋白質
白蛋白
總膽紅素
直接膽紅素
間接膽紅素。
將進行以下血液學測試：血紅素
血容比
紅血球(RBC)計數
血小板計數
嗜中性白血球絕對計數
白血球(WBC)計數及分類計數
多形核白血球(嗜中性白血球)
淋巴細胞
嗜酸性粒細胞
單核細胞
嗜鹼性粒細胞
異型淋巴細胞。
尿分析將包括以下測試：蛋白質
葡萄糖
酮
血液(血紅素)
pH
比重
視需要，微觀的
細菌
RBC
WBC
管型
晶體。
其他臨床實驗室測試
將進行其他臨床實驗室測試以確保患者之安全性，然不會用於評估研究藥物之安全性。
妊娠測試
尿液妊娠測試將係於研究中心(其中測試套組由中心實驗室提供)針對於篩選(訪問1)、隨機(訪問3，第1天)、訪問4(第15±1天，第2週)、訪問5(第29天，第4週)、及於隨訪/ET訪問(訪問6、第57±3天)中之所有育齡婦女進行。將撤銷於研究期間的任何妊娠之患者。
尿液藥物篩選
尿液藥物篩選將係於表8中所指出之時間點下進行。尿液藥物篩選包括檢測根據方案所禁止之藥物(包括大麻、酒精、可卡因、安非他明、巴比妥類、苯二氮及類鴉片)存在性的裝置。若上述參數不能使用尿液進行測試，可認為替代基質(例如血清)係可接受的。測試委託者之醫學專家須提前意識到並批准將適用之藥物篩選參數。在沒有醫學解釋之情況下針對任何以上藥物或其代謝物之陽性結果將排除自募集或繼續參與研究之患者。
生命徵兆
生命徵兆將係於表8中所指出之時間點下進行。生命徵兆包括以下：心跳速率
呼吸速率
體溫
血壓。
心電圖
12-導聯ECG將係於表8中所指出之時間點下以於至少1分鐘間隔下獲取之一式三份描圖進行。研究者將使用3個ECG之平均值以確定基於心臟間隔之數值排除標準。於中央診斷中心有資格的醫師將負責解釋ECG。將認為於由研究者判斷為相較於基線值之臨床顯著改變(惡化)之任何ECG結果為不良事件，記錄於源文檔及轉綠至CRF中。
身體檢查
身體檢查(包括身高(僅於篩選訪問中獲得)及體重(僅於篩選及隨訪/ET訪問中))將係於表8中所指出之時間點下進行。將認為於由研究者判斷為相較於基線值之臨床顯著改變(惡化)之任何身體檢查結果為不良事件，記錄於CRF中並監測。
其他安全措施及變量：合併治療或藥物
於整個研究中將監測合併治療或藥物使用。
皮膚刺激評估
皮膚刺激將係於表8中指出之時間點下使用以下量表進行評估：
0=無刺激證據
1=最小紅斑(幾乎看不見)
2=明確紅斑，輕易可見；最小水腫或最小丘疹反應
3=紅斑及丘疹
4=明確水腫
5=紅斑、水腫及丘疹
6=小疱疹
7=測試部位蔓延開之強烈反應。
藥效動力學變量
於研究期間評估之藥效動力學終點係患者之刷誘發性異常疼痛之最大強度自基線改變及患者之點狀誘發性痛覺過敏之最大強度自基線 改變的次要藥效終點。
安全性變量
局部4%測試醫藥組合物及8%測試醫藥組合物之總體安全性及耐受性將於整個研究中藉由評估不良事件及於表8中指出之時間點下之以下額外安全性變量來進行評估：臨床實驗室測試
生命徵兆
身體檢查
皮膚刺激
12-導聯ECG
合併治療或藥物使用。
期望結果
本研究之結果預計將顯示於經感染之皮膚區域中之螺吲哚酮的濃度，其中投與至個體之經感染之皮膚的本發明4%測試醫藥組合物或8%測試醫藥組合物係顯著高於在投與後個體之血漿中的螺吲哚酮化合物之濃度，從而確認本發明醫藥組合物之投與產生最小或可忽略之全身曝露量。
此外，本研究之結果預計將顯示本發明醫藥組合物對治療個體之帶狀疱疹後遺神經痛係有效的。
生物實例5 評估利用本發明8%測試醫藥組合物之多劑量局部治療對咪達唑侖及奧美拉唑的藥物動力學的影響的於健康個體中之開放標籤之一序列藥物之間相互作用研究
本研究之目的係研究向健康個體局部投與本發明8%測試醫藥組合物7.5天是否影響咪達唑侖(已知CYP3A4底物)或奧美拉唑(已知CYP2C19底物)之單次口服劑量的藥物動力學。
主要目標
本研究之主要目標係測定利用8%測試醫藥組合物之多劑量局部治療對口服咪達唑侖之單次劑量的藥物動力學影響及測定利用8%測試醫藥組合物之多劑量局部治療對口服奧美拉唑之單次劑量的藥物動力學影響。
次要目標：
本研究之次要目標係表徵螺吲哚酮化合物之藥物動力學；表徵咪達唑侖及奧美拉唑主要代謝物(1-OH-咪達唑侖及5-OH-奧美拉唑)之藥物動力學；評估7.5天每天兩次(BID)投與之8%測試醫藥組合物之安全性及耐受性。
個體之數量(計劃及分析)：
針對本研究，計劃募集32例健康個體；分析自32例個體之藥物動力學及安全性的資料。
主要納入標準：
若滿足所有以下標準則個體係包含於本研究：
1.年齡為18至50歲之健康男性及/或女性個體，包括於篩選之時間下。
2.體質指數(BMI)18.0且32.0kg/m2。
3.能夠及願意提供書面知情同意書。
4.能夠及願意遵守所有研究程序及限制。
主要排除標準：
若滿足(非全部包含在內)一或多個以下主要標準，則個體係自本研究中排除：
1.於第1天前之4週內臨床顯著疾病或外科手術之病史或證據。
2.包括神經病學、皮膚病學、心血管、內分泌、肺、胃病學、腎臟、肝膽、血液學、免疫學、泌尿道、精神病學、代謝或其他重大疾 病之任何臨床顯著疾病的病史或證據。可包括罹患吉伯特氏(Gilbert’s)症候群之個體。
3.在研究者看來將會干擾研究藥物治療施用之於推薦施用區域中存在的開放性傷口、曬傷、紋身、大疤痕、不完整或受損皮膚(例如由滲出性皮炎、濕疹、痤瘡、感染病灶、燒傷引起的)，於推薦施用區域中存在的顯著疼痛、神經病變、靜脈瘀血或任何其他病況。
4.失去或斷肢(例如腳、手、臂、腿)。
5.於篩選或第-1天發現之任何臨床顯著異常(包括臨床顯著實驗室測試結果)。
6.妊娠或哺乳婦女(包括於篩選或第-1天之陽性妊娠測試)。
7.在研究者看來，於背部及/或腿上之毛髮過多會阻礙研究藥物有效施用至施用區域。醫務人員可允許於募集之前修剪毛髮，只要無剃刮、無打蠟且修剪刀片沒有直接作用於皮膚上。
研究藥物劑量、投藥模式及投藥比率：
8%測試醫藥組合物施用至53%之體表面積(BSA)BID持續7.5天。
其他藥物：
市售咪達唑侖糖漿(3mg)及奧美拉唑(20mg延緩釋放膠囊)係於第1天及第9天口服共同投與，其中第9天劑量係於8%測試醫藥組合物之最終劑量後1小時投與。
盲法：
此係開放標籤研究，無盲法。
治療之持續時間：
至多64天/個體(包括至多28-天篩選期)。
總體設計及方法學：
此係於32例健康成年男性及女性個體中之單中心開放標籤1序列藥物之間相互作用研究。該研究係由28-天篩選期、10-天住院患者治 療期、及隨訪訪問組成。滿足研究納入/排除要求之個體係於第-1天進入臨床研究單元及係侷限直到第10天。
主要藥物動力學變量及終點：
收集血液樣品以評估咪達唑侖及奧美拉唑之藥物動力學。針對咪達唑侖及奧美拉唑之主要藥物動力學變量係最大觀測血漿藥物濃度(Cmax)、於血漿濃度與時間曲線下自時間0至最後可測量濃度之時間的曲線下面積(AUC0-t)、及於第1天及第9天中於血漿濃度與時間曲線下自時間0外推至無窮大之面積(AUC0-inf)。
主要藥物動力學終點係針對於第9天對比第1天之咪達唑侖及奧美拉唑之Cmax、AUC0-t、及AUC0-inf的幾何平均比率(90%信賴區間[CI])。
次要藥物動力學測量及終點：
針對咪達唑侖及奧美拉唑之次要藥物動力學參數係最大觀測血漿藥物濃度之時間(tmax)、表觀口服清除率(CL/F)、表觀終期消除速率常數(λz)、表觀終期半衰期(t½)、及百分率外推之AUC(AUCext)。
收集血液樣品以評估咪達唑侖之主要代謝物(1-OH-咪達唑侖)及奧美拉唑之主要代謝物(5-OH-奧美拉唑)的藥物動力學及針對螺吲哚酮化合物。包括於第1天及第9天之1-OH-咪達唑侖及5-OH-奧美拉唑的Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-inf、CL/F、λz、t½、及%AUCext、及Cmax、早上給藥前濃度(Ctrough)、於給藥間隔內之平均血漿濃度(Cave)、及於給藥間隔內之血漿濃度與時間曲線下面積(AUC0-t)的其他次要藥物動力學變量係針對螺吲哚酮化合物提出。
安全性變量：
安全性係藉由以下來進行評估：不良事件(包括死亡、嚴重不良事件、及由於不良事件之撤銷)、臨床實驗室測試(血清化學、血液學及尿分析)之結果、生命徵兆(血壓、脈搏、口腔體溫)、脈動式測氧 法、12-導聯心電圖(ECG)結果、身體檢查結果、皮膚刺激及合併藥物使用。
藥物基因組學變量：
收集血液樣品以評估個體之細胞色素P450家族2、亞家族C、多肽19(CYP2C19)代謝狀態。
統計學考量：
A.分析群體
出於分析目的定義3個分析組：
1.募集之組包括所有通過篩選程序之個體。
2.藥物動力學分析組包括於安全性分析組(如下定義)中之所有具有咪達唑侖、奧美拉唑、或其代謝物、或螺吲哚酮化合物中之至少一種可測量濃度的個體。
3.安全性分析組包括所有接受至少1劑量之研究藥物的個體。於此分析組中，治療係基於實際接受之治療個體分配。
B.樣品尺寸及能力考量
本研究計劃募集總共32例個體，其中預期至少28例個體將完成研究。針對咪達唑侖藥物動力學參數(Cmax，AUC)之個體內變異係數(%CV)係估算為21%。假定針對第9天對比第1天，21%之個體內CV及1.05之期望真實比率，完成研究之總共28例個體將提供至少90%能力以檢測以針對1-側測試之0.05顯著水平多次投與螺吲哚酮化合物前後咪達唑侖的單一藥物動力學參數的生物等效性。假定10%至20%之中斷比率，將包括4例額外個體使得本研究中募集總共32例個體。假定26%之個體內CV及1.0之期望真實比率，此樣本尺寸亦提供約86%能力來檢測以0.05顯著水平多次投與螺吲哚酮化合物前後單一奧美拉唑藥物動力學參數(AUC)的生物等效性。SAS® proc能力係用於樣品尺寸計算。
藥物動力學分析：
描述性統計(n、平均、幾何平均、標準偏差[SD]、%CV、中值、最小值及最大值)係用於概述針對全部於各安排時間點下之所有個體的血漿咪達唑侖、奧美拉唑及其代謝物、及螺吲哚酮化合物濃度。描述性統計(如上所述)亦係用於概述針對於各安排時間點下全部由CYP2C19基因型之所有個體的血漿奧美拉唑、5-OH-奧美拉唑、及螺吲哚酮化合物濃度。藥物動力學參數係衍生自非隔室分析。描述性分析(如上所述)係用於概述藉由治療對所有個體計算得之咪達唑侖、奧美拉唑及其代謝物、及螺吲哚酮化合物之藥物動力學參數。描述性分析(如上所述)亦係用於概述藉由治療及CYP2C19基因型計算得之奧美拉唑、5-OH-奧美拉唑、及螺吲哚酮化合物之藥物動力學參數。提供幾何平均及個別血漿濃度之圖及於選擇取樣時間下針對咪達唑侖、奧美拉唑及其代謝物及螺吲哚酮化合物的選擇藥物動力學參數之圖。另外，提供於選擇時間點下針對奧美拉唑藉由CYP2C19表型的個別選擇藥物動力學參數之圖。
安全性分析：
咪達唑侖、奧美拉唑及8%測試醫藥組合物之總體安全性及耐受性係於整個研究中藉由監測不良事件、臨床實驗室測試、生命徵兆、周邊血氧飽和度(SpO2)、安全性12-導聯ECG、身體檢查結果、皮膚刺激、及合併用藥使用來進行評估。針對連續變量之描述性分析包括n、平均、SD、標準誤差[SE]、中值、最小值及最大值。個體數量及百分率係用於描述不良事件及其他類別變量。
藥物基因組學分析：
藥物基因組學資料係列出。
結果匯總
A.個體分佈及人口統計學
篩選總共94例健康個體以募集入本研究中。經篩選之94例個體中，於美國之1中心的32例個體滿足納入標準且經認為募集入研究中合格。未經募集之62例個體中，4例個體係基於納入標準排除，47例個體係基於排除標準排除，3例個體撤銷同意書，1例個體係於基線訪問前失去隨訪，及7例個體係基於「其他」原因排除。32例經募集之個體中，所有接受研究藥物之至少1次投與及係針對安全性及藥物動力學進行評估。滿足32例患者之計劃數量。一個體由於不良事件自研究撤銷。男性(27[84%])比女性(5[16%])多。大部分個體不係西班牙裔或拉丁裔(27[84%]個體)及大部分係白人(13例[41%]個體)或黑人(18例[56%]個體)。個體具有31.5歲之平均年齡(於19至50歲之範圍內)、76.81kg之平均體重(54.1至98.5kg之範圍內)、173.92cm之平均身高(155.0至188.0cm之範圍內)、25.42kg/m2之平均BMI(19.2至32.0kg/m2之範圍內)、及1.92m2之平均BSA(1.6至2.3m2之範圍內)。關於CYP2C19表型，個體係針對超快速、廣泛及中間代謝者(各10例[31%]個體)均勻分佈。僅2(6%)例個體係歸類為不良代謝者。
B.藥物動力學結果
1.咪達唑侖/1-OH-咪達唑侖
平均血漿咪達唑侖濃度在或不在螺吲哚酮化合物之共同投與下係類似的。於第1天及第9天兩天中，咪達唑侖似乎經快速吸收，因為其係於給藥後0.25小時在所有個體中可量化。於達到峰值時，咪達唑侖濃度以多相方式穩步下降。大多數個體至給藥後至少16小時具有可測量之濃度。
第1天於3mg咪達唑侖及20mg奧美拉唑之單次劑量之口服投與後，咪達唑侖經快速吸收，於第1天之0.63小時及於第9天之0.75小時的中值時間下達成tmax。咪達唑侖全身曝露量參數(Cmax及AUC)於第1天及第9天兩天中係類似的。於第1天之Cmax係16.95ng/mL而於第9天 係14.60ng/mL。於給藥後24小時期間內，AUC0-t於第1天達成42.24hr*ng/mL之幾何平均值及於第9天達成39.36hr*ng/mL。AUC0-inf於第1天係43.80hr*ng/mL及於第9天係40.73hr*ng/mL。於兩種情況下，AUC0-t佔>95%之AUC0-inf。
將於第1天咪達唑侖全身曝露量之選定參數與於第9天之對應參數比較及結果係概述於下表9。於第9天(7.5天之經8%測試醫藥組合物治療)與第1天(無8%測試醫藥組合物)針對Cmax、AUC0-t、及AUC0-inf之幾何平均比率分別係86.169、93.657、及93.381。針對AUC0-t及AUC0-inf之90% CI係完全包含於80%至125%之預定範圍內。然而，針對Cmax，90% CI之下限係稍微於此範圍外。此等資料表明螺吲哚酮化合物對咪達唑侖藥物動力學沒有相關影響。
CI=信賴區間1；LS=最小平方。
平均血漿1-OH-咪達唑侖濃度在或不在螺吲哚酮化合物之共同投與下係類似的。於第1天及第9天兩天中，1-OH-咪達唑侖係於0.25小時時可量化。於達到峰值時，平均1-OH-咪達唑侖濃度以多相方式穩步下降。大部分個體至給藥後至少16小時具有可測量之濃度。1-OH代謝物之濃度係小於親本咪達唑侖。
於第1天及第9天兩天中，咪達唑侖係快速代謝為其1-OH代謝 物，於0.75小時之中值時間下達到tmax。針對1-OH-咪達唑侖之全身曝露量參數(Cmax及AUC)於第1天及第9天兩天中係類似的。幾何平均Cmax於第1天係7.33ng/mL及於第9天係6.67ng/mL。幾何AUC0-t及AUC0-inf於第1天分別係15.82及16.83hr*ng/mL及於第9天分別係17.18hr*ng/mL及1792hr*ng/mL。於兩天中，對於1-OH-咪達唑侖佔>94%之AUC0-inf。在第1天及第9天兩天中1-OH-咪達唑侖之全身曝露量係低於親本咪達唑侖者。1-OH-咪達唑侖之半衰期係類似於親本咪達唑侖者，且於第1天及第9天係類似的。於第1天及第9天幾何平均t½分別係4.39小時及4.68小時。此等資料表明螺吲哚酮化合物之合併投與對1-OH-咪達唑侖之全身曝露量無相關影響。
2.奧美拉唑及5-OH-奧美拉唑
平均血漿奧美拉唑濃度在或不在螺吲哚酮化合物之共同投與下係類似的。於第1天及第9天兩天中，於大多數個體中可量化奧美拉唑濃度前消逝0.75至1.5小時。於達到峰值時，奧美拉唑濃度以多相方式穩步下降直到不再可量化(於大部分個體中係於9至12小時之間)。於少數個體中，奧美拉唑保持可量化直到16至24小時。
於3mg咪達唑侖及20mg奧美拉唑之單次劑量之口服投與後，奧美拉唑係吸收，於第1天及第9天分別2.0及2.5小時之中值時間達成tmax。針對奧美拉唑之全身曝露量參數(Cmax及AUC)於第1天及第9天兩天中係類似的。幾何平均Cmax於第1天係227.39ng/mL及於第9天係227.04ng/mL。於第1天，幾何平均AUC0-t及AUC0-inf分別係545.29及634.65hr*ng/mL，而於第9天其分別係556.16及633.97hr*ng/mL。於兩天中，AUC0-t佔>99%之AUC0-inf。
將於第1天奧美拉唑全身曝露量之選定參數與於第9天之對應參數比較及結果係概述於下表10。於第9天(7.5天之經8%測試醫藥組合物的治療)與第1天(無8%測試醫藥組合物)針對Cmax、AUC0-t、及AUC0-inf 之幾何平均比率分別係98.939、101.553、及105.751。針對Cmax、AUC0-t及AUC0-inf之90% CI係完全包含於80%至125%之預定範圍內。此等資料表明螺吲哚酮化合物對奧美拉唑藥物動力學沒有相關影響。平均5-OH-奧美拉唑血漿濃度在或不在螺吲哚酮化合物之共同投與下係類似的。於第1天及第9天兩天中，於大多數個體中可量化5-OH-奧美拉唑濃度前消逝0.75至1.5小時。於達到峰值時，5-OH-奧美拉唑濃度以多相方式穩步下降直到不再可量化(於大部分個體中係12小時)。於少數個體中，5-OH-奧美拉唑保持可量化直到16小時。5-OH代謝物之濃度係小於彼等親本奧美拉唑者。
CI=信賴區間；LS=最小平方。
於第1天及第9天兩天中，奧美拉唑係代謝為其5-OH代謝物。於第1天，5-OH-奧美拉唑之tmax係在2.00小時之中值時間達到，而於第9天，中值tmax係2.5小時。針對5-OH-奧美拉唑之全身曝露量參數(Cmax及AUC)於第1天及第9天兩天係類似的。Cmax之幾何平均於第1天係148.71ng/mL及於第9天係142.30ng/mL。幾何AUC0-t及AUC0-inf於第1天分別係436.73及447.15hr*ng/mL及於第9天分別係430.54hr*ng/mL及439.66hr*ng/mL。於兩天中，AUC0-t佔>98%之AUC0-inf。全身曝露量之變異性於第1天及第9天兩天中係低的，其中%CV於22.7%至 36.7%之範圍內。5-OH-奧美拉唑之半衰期於第1天與第9天相比較係類似的。幾何平均t½於第1天及第9天分別係1.55及1.53小時。此等資料表明螺吲哚酮化合物之合併投與對5-OH-奧美拉唑之全身曝露量沒有相關影響。
3.螺吲哚酮化合物
32例個體中共17例於第2天於給藥前樣品中具有在35.8至455.5pg/mL之範圍內之螺吲哚酮化合物的可量化水平。於經螺吲哚酮化合物給藥之第1天存在可測量濃度之原因係未知的。所有個體於第3天具有螺吲哚酮化合物之可量化血漿濃度。於第3天至第7天，每個連續天平均trough濃度增加表明穩定狀態於給藥之7.5天後沒有達成。
於第9天，濃度於第一個24小時內係高度可變的，通常達成多個峰。所有31例個體於給藥後24小時具有可量化濃度(平均11651.61pg/mL)及於隨訪訪問具有可量化濃度(360±24小時；平均326.29pg/mL)。於最終施用8%測試醫藥組合物之的24小時之時間內，濃度自12760.52pg/mL之幾何平均Ctrough(即，給藥前值)至15072.40pg/mL之Cmax。針對於最終施用後之第一個12小時(相當於自第2天至第9天之8%測試醫藥組合物給藥間隔)，幾何平均AUC0-12係132906.66hr*pg/mL，其中於此12小時時間內平均濃度為11075.55pg/mL，其與咪達唑侖及奧美拉唑之口服投與同時發生。
螺吲哚酮化合物曝露量與CYP2C19表型不存在明顯關係。
於第9天螺吲哚酮化合物全身曝露量之變異性係中度，其中%CV值係於56.3%至66.8%之範圍內。
結論：
咪達唑侖(CYP3A4之模型底物)係與多劑量之螺吲哚酮化合物共同投與。不存在於誇大給藥條件下螺吲哚酮化合物之局部調配物對口服咪達唑侖(靈敏探針CYP3A4底物)或其代謝物1-OH-咪達唑侖的藥物 動力學具有臨床上有意義之影響的證據。
奧美拉唑(CYP2C19之模型底物)係與多劑量之螺吲哚酮化合物共同投與。不存在於誇大給藥條件下螺吲哚酮化合物之局部調配物對口服奧美拉唑(靈敏探針CYP2C19底物)或其代謝物5-OH-奧美拉唑的藥物動力學具有臨床上有意義之影響的證據。
於誇大給藥條件下局部施用後，螺吲哚酮化合物經非常緩慢地吸收及於BID給藥之7.5天內沒有達成穩定狀態。
本說明書提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物係以其全文引用之方式併入本文中。
雖然上述發明已經相當詳細地進行描述以便於理解，然應明白某些變化及修改可於附隨申請專利範圍之範疇內實施。因此，應認為所描述實施例係說明性而非限制性，且本發明並不限於本文中所給出之細節，然可於附隨申請專利範圍之範疇及等效物內進行修改。

Claims (29)

  1. 一種治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該方法包括對該哺乳動物之患部皮膚區域投與包含一或多種賦形劑及治療上有效量之具有下式之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物：
  2. 如請求項1之方法，其中該投與係定期投與。
  3. 如請求項1至2中任一項之方法，其導致該螺吲哚酮化合物之最小或可忽略之全身曝露量。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其導致該哺乳動物之患部皮膚區域中螺吲哚酮化合物之濃度高於血漿中螺吲哚酮化合物之濃度。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該局部醫藥組合物包含2%至8%(w/w)之該螺吲哚酮化合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該局部醫藥組合物包含45%至55%(w/w)PEG 400；5%至15%(w/w)Transcutol® P；2.5%至7.5%(w/w)油醇；2.5%至7.5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；0.1% w/w至7.5%(w/w)硬脂醇；0.05%至1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及15%至30%(w/w)PEG 3350。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該局部醫藥組合物包含2.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；52.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該局部醫藥組合物包含4.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；50.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。
  9. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該局部醫藥組合物包含8.0%(w/w)螺吲哚酮化合物；46.9%(w/w)PEG 400；10%(w/w)Transcutol® P；5%(w/w)油醇；5%(w/w)肉豆蔻酸異丙酯；5%(w/w)硬脂醇；0.1%(w/w)丁基化羥基甲苯；及20%(w/w)PEG 3350。
  10. 如請求項2至9中任一項之方法，其中該定期投與係一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次。
  11. 如請求項10之方法，其中該定期投與係一天一次。
  12. 如請求項10之方法，其中該定期投與係一天兩次。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該局部醫藥組合物係以約1.0μL/cm2至約9.0μL/cm2之劑量體積投與至患部皮膚。
  14. 如請求項13之方法，其中該劑量體積為約1.0μL/cm2至約4.0μL/cm2皮膚。
  15. 如請求項14之方法，其中該劑量體積為3.0μL/cm2。
  16. 如請求項2至15中任一項之方法，其中該局部醫藥組合物之該治療上有效量係每次定期投與約500mg至約2000mg至患部皮膚區域。
  17. 如請求項16之方法，其中該局部醫藥組合物之該治療上有效量係每次定期投與約1200mg至患部皮膚區域。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該治療上有效量之局部醫藥組合物可有效降低帶狀疱疹後遺神經痛之嚴重度或緩解帶狀疱 疹後遺神經痛。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該哺乳動物係人類。
  20. 如請求項19之方法，其中該局部醫藥組合物之定期投與可有效降低人類患部皮膚區域中之日平均帶狀疱疹後遺神經痛強度或嚴重度。
  21. 如請求項19至20中任一項之方法，其中如藉由NRS、NPSI、DSIS、NePIQoL及/或PGIC得分評估，該局部醫藥組合物之定期投與可有效降低患部皮膚區域中帶狀疱疹後遺神經痛之強度或嚴重度。
  22. 如請求項21之方法，其中該局部組合物之定期投與可有效地使帶狀疱疹後遺神經痛之強度或嚴重度相較帶狀疱疹後遺神經痛之基線強度或嚴重度降低30%。
  23. 如請求項21之方法，其中該局部組合物之定期投與可有效地使帶狀疱疹後遺神經痛之強度或嚴重度相較帶狀疱疹後遺神經痛之基線強度或嚴重度降低50%。
  24. 一種以最小或可忽略之全身曝露量局部治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該方法包括藉由對患部皮膚區域投與包含一或多種賦形劑及治療上有效量之具有下式之螺吲哚酮化合物之局部醫藥組合物，使哺乳動物患部皮膚區域中螺吲哚酮化合物之濃度提高至治療上有效量：
  25. 如請求項24之方法，其中該投與係定期投與。
  26. 如請求項24至25中任一項之方法，其中該哺乳動物係人類。
  27. 一種治療哺乳動物之帶狀疱疹後遺神經痛之方法，其中該方法包括對該哺乳動物患部皮膚區域投與包含一或多種賦形劑及治療上有效量之具有下式之螺吲哚酮化合物： 及治療上有效量之一或多種其他治療劑之局部醫藥組合物。
  28. 如請求項27之方法，其中該投與係定期投與。
  29. 如請求項27之方法，其中該一或多種其他治療劑為乙醯胺酚。
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