JP2005535623A - ホルモン関連症状の治療における、チオ−オキシインドール誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
本発明は、一般的に、小分子を含有する組成物を用いるホルモン関連症状の治療に関する。
本発明は、一般的に、小分子を含有する組成物を用いるホルモン関連症状の治療に関する。
ホルモン関連症状の治療において、多くの成功した治療が見出されており、天然および合成ホルモンのデリバリーを含む。特に、エストロゲンは、骨密度、中枢神経系(CNS)機能の維持および薬剤の効果からの臓器系の保護を含む効能のために利用されてきた。しかしながら、またエストロゲンのデリバリーには、癌の危険性の増加を含む重要な不利点がある。
症状を軽減する、および/または種々のホルモン関連症状を消散する別の方法が、当該分野において依然として必要とされている。
症状を軽減する、および/または種々のホルモン関連症状を消散する別の方法が、当該分野において依然として必要とされている。
別の態様において、ホルモン置換療法を提供し、該方法は、式Iで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む。
さらなる態様において、癌腫、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症および多嚢性卵巣症候群の治療方法を提供し、該方法は、式Iで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む。
本発明の他の態様および利点は、その好ましい具体例の詳細な記載においてさらに記載する。
(発明の詳細な記載)
本発明は、ホルモン関連症状の治療方法であって、哺乳類に式Iで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の1種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む投与計画で投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、本発明に従って治療される哺乳類患者はヒト、より好ましくは女性である。避妊の誘発に用いる場合、哺乳類患者は、出産適齢期の女性である。さらに、ホルモン置換療法に用いる場合、哺乳類患者は、好ましくは、更年期前、後年基または閉経後の女性である。
本発明は、ホルモン関連症状の治療方法であって、哺乳類に式Iで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の1種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む投与計画で投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、本発明に従って治療される哺乳類患者はヒト、より好ましくは女性である。避妊の誘発に用いる場合、哺乳類患者は、出産適齢期の女性である。さらに、ホルモン置換療法に用いる場合、哺乳類患者は、好ましくは、更年期前、後年基または閉経後の女性である。
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」または「SERM」なる語は、組織に応じた方法において、エストロゲン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を示す化合物を意味する。SERMは、いくつかの組織においてエストロゲン受容体アゴニストとして作用し、他の組織においてはアンタゴニストとして作用することができる。また、SERMなる語は、「抗−エストロゲン」なる語と交換可能に用いることができる。
エストロゲンなる語は、いずれのエストロゲン剤をも意味する。好ましくは、エストロゲン剤は、結合型エストロゲンである。
エストロゲンなる語は、いずれのエストロゲン剤をも意味する。好ましくは、エストロゲン剤は、結合型エストロゲンである。
多くのホルモン関連症状は、本発明の方法により治療することができる。好ましくは、エストロゲン関連症状は、本発明の組成物を用いて治療される。かかるエストロゲン関連症状は、限定するものではないが、避妊の誘発、ホルモン置換療法、肥満、癌腫、骨粗鬆症、子宮内膜症、更年期障害(閉経前後、更年期または閉経後症候群を含む)、抜け毛(脱毛)、糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、関節炎、胃腸(GI)管の症状、座瘡、白内障、多毛症、多嚢性卵巣症候群、子宮平滑筋腫、多発性骨髄腫、機能不全性出血、リンパ腫、月経障害および食糧摂取の刺激の治療を含む。本発明により治療することができる癌腫の例としては、胸部、前立腺、結腸、肺、卵巣、メラノーマ、中枢神経系(CNS)、子宮頚部、子宮、子宮内膜および腎臓の癌腫が挙げられる。
本発明は、出産適齢期の女性に、式Iで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の1種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む、避妊の誘発方法を提供する。
また、ホルモン置換療法であって、女性に式Iで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の1種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーすることを含む方法を提供する。かかる療法は、更年期、更年期前または閉経後に行うことができる。
さらに、本発明は、癌腫の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、式Iで示される化合物を、医薬的に有効な量の1種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを哺乳類にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む方法を提供する。
加えて、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症または多嚢性卵巣症候群の治療方法であって、該治療を必要とする女性に式Iで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の1種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む方法を提供する。
I.本発明の方法において有用な組成物。
一の具体例において、本発明の方法は、式Iの化合物をデリバリーすることであり、該化合物の調製方法は、米国特許第6,355,648号および国際特許出願番号WO00/66555およびそこに示されている引用文献に記載されている。適当には、これらの化合物は、プロゲステロン−受容体(PR)モジュレーターであり、これは、本発明の方法において用いられる場合、PRアゴニストとしてデリバリーされる。式Iで示される化合物は、構造:
[式中:
R1およびR2は、H、アルキル、置換アルキル、OH、O(アルキル)、O(置換アルキル)、O(アセチル)、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、1−プロピニル、置換1−プロピニル、3−プロピニルおよび置換3−プロピニルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は結合して−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;
mは1〜4の整数であり;
nは1〜5の整数であり;
pは1〜4の整数であり;
一の具体例において、本発明の方法は、式Iの化合物をデリバリーすることであり、該化合物の調製方法は、米国特許第6,355,648号および国際特許出願番号WO00/66555およびそこに示されている引用文献に記載されている。適当には、これらの化合物は、プロゲステロン−受容体(PR)モジュレーターであり、これは、本発明の方法において用いられる場合、PRアゴニストとしてデリバリーされる。式Iで示される化合物は、構造:
R1およびR2は、H、アルキル、置換アルキル、OH、O(アルキル)、O(置換アルキル)、O(アセチル)、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、1−プロピニル、置換1−プロピニル、3−プロピニルおよび置換3−プロピニルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は結合して−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;
mは1〜4の整数であり;
nは1〜5の整数であり;
pは1〜4の整数であり;
または、R1およびR2は、C(CH3)2、C(シクロアルキル)、OまたはC(シクロエーテル)に対して二重結合を形成し;
R3は、H、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、置換C1〜C6アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびCORAからなる群から選択され;
RAは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルおよび置換C1〜C6アミノアルキルからなる群から選択され;
R3は、H、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、置換C1〜C6アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびCORAからなる群から選択され;
RAは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルおよび置換C1〜C6アミノアルキルからなる群から選択され;
R5は、a)、b)およびc):
a)構造:
(式中、Xは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルキル、置換C1〜C3チオアルキル、S(O)アルキル、S(O)2アルキル、C1〜C3アミノアルキル、置換C1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、置換C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロサイクリック環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORBおよびNRCCORBからなる群から選択され;
RBは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
RCはH、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
YおよびZは、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3チオアルキルおよび置換C1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環であり;
a)構造:
RBは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
RCはH、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
YおよびZは、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3チオアルキルおよび置換C1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環であり;
b)O、S、SO、SO2およびNR6からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換C1〜C3アミノアルキル、CORD、CSRDおよびNRECORDからなる群から選択される1または2個の置換基を有する、5または6員のヘテロサイクリック環(ここに、RDは、H、NH2、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルまたは置換C1〜C3アミノアルキルであり;
REはH、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
R6はH、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルである);
または
c)インドール−4−イル、インドール−7−イルまたはベンゾ−2−チオフェン基(ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、CN、NO2、アルコキシ、置換アルコキシおよびCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい);
からなる群から選択され;
REはH、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
R6はH、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルである);
または
c)インドール−4−イル、インドール−7−イルまたはベンゾ−2−チオフェン基(ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、CN、NO2、アルコキシ、置換アルコキシおよびCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい);
からなる群から選択され;
Q1はS、NR7またはCR8R9であり;
R7は、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、SO2CF3、OR11およびNR11R12からなる群から選択され;
R8およびR9は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、NO2、CNおよびCO2R10からなる群から選択される置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであるか;
R7は、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、SO2CF3、OR11およびNR11R12からなる群から選択され;
R8およびR9は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、NO2、CNおよびCO2R10からなる群から選択される置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであるか;
または、CR8R9は構造:
を有する6員環を含み;
R11およびR12は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される]
を有するか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
R11およびR12は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される]
を有するか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
いくつかの具体例において、R8およびR9は、置換または非置換C1−C6アルキルからなる群から選択される。
一の具体例において、式I:
で示される化合物は、R1およびR2がアルキルまたは置換アルキルであり;R3がHであり;R11およびR12が、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択され;他の置換基が上記と同意義であるか;あるいは、その医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
一の具体例において、式I:
他の具体例において、式I:
で示される化合物において、R1およびR2は結合して−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成する。いくつかの具体例においてにおいて、該環は、構造:
を有する。
式Iで示される化合物の一の具体例において、R1およびR2が結合して環を形成する場合、R3はHであり;R8およびR9は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、NO2、CNおよびCO2R10からなる群から独立して選択される置換基であり;他の置換基は上記と同意義であるか;あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
さらなる具体例において、式Iで示される化合物は、R3がHであり;Q1がSまたはNR7であり;R7がCN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、SO2CF3、OR11およびNR11R12からなる群から選択され;R11およびR12が、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択されるか;あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
R5は(i)、(ii)または(iii):
(i)構造:
(式中:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(i)構造:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(ii)構造:
(式中:
UはO、SまたはNR6であり;
R6はH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;または
UはO、SまたはNR6であり;
R6はH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;または
(iii)構造:
(式中:
X1はNまたはCX2であり;
X2はハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
であるか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである。好ましくは、R5は5員環(ii)であり、UがOまたはSである。
X1はNまたはCX2であり;
X2はハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
であるか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである。好ましくは、R5は5員環(ii)であり、UがOまたはSである。
R5は(i)、(ii)または(iii):
(i)構造:
(式中:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含む5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(i)構造:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含む5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(ii)構造:
(式中:
UはO、SまたはNR6であり;
R6はH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;または
UはO、SまたはNR6であり;
R6はH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;または
(iii)構造:
(式中:
X1はNまたはCX2であり;
X2はハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、R5は、5員環(ii)であり、UはOまたはSである。
X1はNまたはCX2であり;
X2はハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、R5は、5員環(ii)であり、UはOまたはSである。
さらなる具体例において、化合物は、式IV:
[式中:
R8は、H、CO2R10、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、アルキル、置換アルキルおよびCNからなる群から選択され;
R10はC1〜C3アルキルであり;
R8は、H、CO2R10、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、アルキル、置換アルキルおよびCNからなる群から選択され;
R10はC1〜C3アルキルであり;
R5は(i)、(ii)または(iii):
(i)構造:
(式中:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含む5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(i)構造:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含む5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(ii)構造:
(式中:
UはO、SまたはNR6であり;
R6はH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;
UはO、SまたはNR6であり;
R6はH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;
(iii)構造:
(式中:
X1はNまたはCX2であり;
X2は、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、R5は5員環(ii)であり、UはOまたはSである。
X1はNまたはCX2であり;
X2は、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、R5は5員環(ii)であり、UはOまたはSである。
さらなる具体例において、化合物は、式V:
[式中、R5は(i)、(ii)または(iii):
(i)構造:
(式中:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含む5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
で示される置換ベンゼン環;
(i)構造:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含む5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
で示される置換ベンゼン環;
(ii)構造:
(式中:
UはO、SまたはNR6であり;
R6はH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;または
UはO、SまたはNR6であり;
R6はH、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;または
(iii)構造:
(式中:
X1は、NまたはCX2であり;
X2はハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、R5は、5員環(ii)であり、UはOまたはSである。
X1は、NまたはCX2であり;
X2はハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、R5は、5員環(ii)であり、UはOまたはSである。
さらに他の具体例において、化合物は、5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−チオン、3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゾニトリル、4−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、4−メチル−5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]−インドール]−5−イル)−2−チオフェンチオアミド、5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロール−2−カルボニトリル、5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−H−ピロール−2−カルボニトリル、5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−ピロール−2−カルボニトリル、5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−チオフェンカルボニトリル、5−(1,2−ジヒドロ−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、3−ベンジル−5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、4−(3,3−ジメチル−2−チオキソ2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フロニトリル、5−(3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル、5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、5−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、5−(5−クロロ−2−チエニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−フランカルボニトリル、5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、5−(3,5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−プロピル−2−チオフェンカルボニトリル、5−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フランカルボニトリル、5”−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロブタン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、5”−(2−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、5”−(4−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、5”−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、5−(3−ヒドロキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フルオロベンゾニトリル、5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−n−ブチル−2−チオフェンカルボニトリル、5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、5−(3−クロロフェニル)−N−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−アミン、N−(アセチルオキシ)−5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2”アミン、5’−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、5’−(2−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、5’−(4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、5’−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、5’−(3−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、5’−(3−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、5’−(3−シアノフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−(ヒドロキシイミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−1−メチル−2−カルボニトリル、5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(アセトキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−5−(2’−(ヒドロキシアミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゼンカルボキシミドアミド、N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、N’−ヒドロキシ−4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−ヒドロキシイミノ)−5’−イル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボキシドアミド、5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、5’−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、5’−(5−シアノ−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−イリデンシアンアミド、5’−(5−シアノ−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、5’−(5−シアノ−3−メチル−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、5’−(5−シアノ−チオフェン−3−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、3−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロ−ベンゾニトリル、5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボニトリルおよび4−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される。好ましくは、化合物は、5’−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
本発明に従って用いられる化合物は、1またはそれ以上の不斉中心を含有し、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせうる。立体化学を考慮せずに示したが、化合物は、光学異性体およびジアステレオマー;ラセミ体および分割された鏡像異性的に純粋なRおよびS立体異性体;RおよびS立体異性体の他の混合物;およびその医薬上許容される塩を含み。
本明細書で用いられる「アルキル」なる語は、約1〜8個の炭素原子、好ましくは約1〜6個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」なる語は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、約2〜8個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルケニルなる語は、1または2個の炭素−炭素二重結合を有し、2〜6個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」基は、1個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、2〜8個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルキニルは、1または2個の炭素−炭素三重結合を有し、約2〜6個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」なる語は、それぞれ、1個またはそれ以上の置換基を有する、限定するものではないが、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、ヘテロサイクリック基、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノおよびアリールチオ(該基は置換されていてもよい)を含む、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
「アシル」なる語は、本明細書において用いられる場合、カルボニル置換基、すなわち、C(O)(R)基(ここに、Rは、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む)を意味する。好ましくは、R基は、1〜約8個の炭素原子、より好ましくは、1〜約6個の炭素原子を有する。「置換アシル」は、ハロゲン、CN、OHおよびNO2を含む1つまたはそれ以上の基により置換されているアシル基を意味する。
「アリール」なる語は、本明細書において用いられる場合、芳香環系を意味し、これは、単環式または多環式芳香環と縮合または結合して、縮合した、または結合した環の一部が共役芳香族系を形成するものを含みうる。該アリール基は、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニルおよびアルバゾリルを含む。「置換アリール」なる語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオ(これらの基は置換されていてもよい)を含む1個またはそれ以上の置換基により置換されているアリール基を意味する。好ましくは、置換アリール基は、1〜約4個の置換基により置換されている。
「ヘテロサイクリック」なる語は、本明細書において用いられる場合、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和である、安定な4〜7員の単環式または多環式ヘテロサイクリック環を意味する。ヘテロサイクリック環は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄原子を含む1個またはそれ以上のヘテロ原子をその骨格に有する。好ましくは、ヘテロサイクリック環は、約1〜約4個のヘテロ原子を環の骨格に有する。ヘテロサイクリック環が窒素または硫黄原子を環の骨格に有する場合、窒素または硫黄原子は酸化することができる。また、「ヘテロサイクリック」なる語は、ヘテロサイクリック環がアリールに縮合した多環式環も意味する。ヘテロサイクリック環は、得られるヘテロサイクリック環構造が化学的に安定である場合、ヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合することができる。
種々のヘテロサイクリック基が当該分野で公知であり、限定するものではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環およびその組み合わせを含む。酸素含有環は、限定するものではないが、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニルおよびジオキシ環を含む。窒素含有環は、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、2−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニルおよびアゼピ環を含む。硫黄含有環は、限定するものではないが、チエニルおよびジチオ環を含む。混合ヘテロ原子含有環は、限定するものではないが、オキサチオニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオニル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピ環を含む。縮合ヘテロ原子含有環は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンアザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、キサンテニル、アクリジニルおよびプリニル環を含む。
「置換ヘテロサイクリック」は、本明細書において用いられる場合、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオ(ここに、該基は置換されていてもよい)を含む1またはそれ以上の置換基を有する、ヘテロサイクリック基を意味する。好ましくは、置換ヘテロサイクリック基は1〜4個の置換基を有する。
「アロイル」は、本明細書において用いられる場合、フェニルまたはヘテロサイクリック基に結合したカルボニル置換基を意味する。好ましくは、アロイルヘテロサイクリック基は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、2−フラニル、3−フラニル、3−チオフェニル、2−ピリミジニルおよび4−ピリミジニル基を含む。「置換アロイル」なる語は、限定するものではないが、ハロゲン、CN、OHおよびNO2を含む1つまたはそれ以上の基により置換されているアロイル基を意味する。
「チオアルキル」なる語は、本明細書において用いられる場合、「チオアルコキシ」とほとんど同じ意味で用いられ、これらは両方とも、結合点が硫黄原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいS(アルキル)基を意味する。
「アリールチオ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点が硫黄原子を介し、アリール基が置換されていてもよいS(アリール)基である。
「アリールチオ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点が硫黄原子を介し、アリール基が置換されていてもよいS(アリール)基である。
「アルコキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点が酸素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいO(アルキル)基を意味する。「アリールオキシ」なる用語は、本明細書において用いられる場合、結合点が酸素原子を介し、アリール基が置換されていてもよいO(アリール)基を意味する。
「アルキルカルボニル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、結合点がカルボニル基の炭素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいC(O)(アルキル)基を意味する。
「アルキルカルボニル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、結合点がカルボニル基の炭素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいC(O)(アルキル)基を意味する。
「アルキルカルボキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点がカルボキシ基の炭素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいC(O)O(アルキル)基を意味する。
「アミノアルキル」基は、本明細書において用いられる場合、結合点が窒素原子を介し、アルキル基は置換されていてもよい二級および三級アミンの両方を意味する。アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。
「ハロゲン」なる語は、本明細書において用いられる場合、Cl、Br、FまたはI基を意味する。
「アミノアルキル」基は、本明細書において用いられる場合、結合点が窒素原子を介し、アルキル基は置換されていてもよい二級および三級アミンの両方を意味する。アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。
「ハロゲン」なる語は、本明細書において用いられる場合、Cl、Br、FまたはI基を意味する。
本発明の化合物は、示された構造の生物学的活性により特徴付けられる、本明細書に与えられる構造の互変異性体形態を含む。さらに、本発明の化合物は、医薬的または生理学的に許容される酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩の形態で用いることができる。
生理学的に許容される酸は、無機および有機酸から誘導されるものを含む。多くの無機酸は当該分野で公知のものであり、とりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。同様に種々の有機酸は当該分野で公知のものであり、とりわけ、限定するものではないが、乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸を含む。
生理学的に許容される塩基は、無機および有機塩基から誘導されるものを含む。多くの無機塩基は当該分野で公知のものであり、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸塩またはリン酸塩化合物を含む。多くの有機塩基は当該分野で公知のものであり、とりわけ、限定するものではないが、N、N、−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインを含む。
生理学的に許容されるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩は、限定するものではないが、エステルおよびカルバミン酸塩形態での、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含みうる。また、インビボで活性基に変換される他の慣用的な「プロドラッグ」が、かかる形態でデリバリーされる場合に用いることもできる。
本発明のこれらの塩、ならびに、他の化合物は、エステル、カルバメートおよび他の慣用的な「プロドラッグ」形態であり得、かかる形態で投与される場合、インビボで活性基に変換される。一般に好ましい具体例において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell, 「pro-drug Revisited:「Ad Hoc」Approach as a Complement to Ligand Design」, Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)を参照のこと。
本明細書に記載される場合、式Iで示される化合物および/またはその塩、プロドラッグまたは互変異性体は、SERMSのデリバリーに関する投与計画でデリバリーされる。
また、本明細書に記載の化合物は、細胞または患者により本発明の化合物が処理されることにより形成される独自の生成物である「代謝物」を含む。好ましくは、代謝物はインビボで形成される。
また、本明細書に記載の化合物は、細胞または患者により本発明の化合物が処理されることにより形成される独自の生成物である「代謝物」を含む。好ましくは、代謝物はインビボで形成される。
本発明の組成物および方法において用いられるSERMは、公知の方法で化学的に合成することができ、タモキシフェン(Nolvadex - AstraZeneca);4−ヒドロキシ−タモキシフェン(AstraZeneca);ラロキシフェン(Evista Eli Lilly);ドロロキシフェン(Pfizer);トレミフェン(Fareston Schering);ヨウドタモキシフェン(AstraZeneca);イドキシフェン(GSK);ICI182780(Faslodex - AstraZeneca);EM−800(Schering);EM−652(Schering);アルゾキシフェン(Eli Lilly);ラソフォキシフェン(Pfizer);クロミフェン(Clomid -Aventis);ピペンドキシフェン(Wyeth);チボロン(Livial);レボルメロキシフェン(TakedaおよびNovo Nordisk);セントクロマン(Saheli Hindustan LatexおよびCentron Torrent);バゼドキシフェン(Wyeth);およびZK186619(Schering)を含む化合物の塩形態を含む。他のSERMSは、サイクラジエン(ジエネストール);ナホキシジン;クエン酸ニトロミフェン;13−エチル−17α−エチニル−17β−ヒドロキシゴナ−4−9−11−トリエン−3−オン;ジフェノールヒドロクリスカン;エリスロ−MEA;アレン酸;サイクロフェニル;クロロトリアニセン(TACE);エタモキシトリフェトール(MER−25);トリパラノール;CI−626;CI−680;U−11,555A;U−11,100A;ICI−46,669;ICI−46,474;および米国特許第6,258,802号に記載のCN−55,945を含む。好ましくは、SERMは、ラロキシフェン塩酸塩、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、4−ヒドロキシクエン酸タモキシフェン、クエン酸クロミフェン、クエン酸トレミフェン、ピペンドキシフェンまたはバゼドキシフェンである。
スキーム1に従って、市販されているオキシインドール3を、強有機金属塩基(例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド)で、不活性溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル)中、窒素雰囲気下、低温(約−20℃)で(Kende, et al, Synth. Commun., 12, 1, 1982)、塩化リチウムまたはN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で処理する。ついで、得られたジ−アニオンを、過剰の求電子物質、例えばハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化物で処理することができる。R1およびR2は、生成物4が3位でスピロ環を含有するように結合している場合、求電子物質はは、二官能基、すなわち、二ヨウ化物であるべきである。ついで、4を酢酸(要すれば、有機共溶媒、例えばジクロロメタンを添加してもよい)中の臭素で、酢酸ナトリウムの存在下、ゆっくりと臭素化して、アリールブロマイド5を得る。臭化物5を、パラジウム塩(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または酢酸パラジウム)で、適当な溶媒(例えば、THF、ジメトキシエタン、アセトン、エタノールまたはトルエン)中、室温で、不活性雰囲気下(アルゴン、窒素)で処理することができる。ついで、混合物を、水中アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルおよび塩基(炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、リン酸カリウム)で、または無水条件下、フッ素供給源(フッ化セシウム)で処理することができる。ついで、必要な生成物6を単離し、標準的な方法により精製することができる。
インドリン−2−オン誘導体6をラウェソン試薬または五硫化リンと、適当な有機溶媒(ピリジン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン)中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で反応させて、チオカルボニル誘導体7を得ることができる。また、添加物、例えば炭酸水素ナトリウムを利用することもできる。
R1およびR2が異なっている場合、中間体4は、3のジアニオンを1等量の求電子物質R1−X(X=脱離基例えば、ヨウ素)と反応させることにより調製することができる。ついで、得られたモノアルキル化化合物は単離し、R2−Xを用いて反応条件に再び付すか、あるいは、別法として、系内でR2−Xと二級アルキル化に用いることができる。
また、他の方法論が、置換基であるアリールまたはヘテロアリール基Arを基本骨格のオキシインドールにカップリングさせるのに用いることができ、例えば、化合物5をアリールまたはヘテロアリールスタンナン、アリールまたはヘテロアリール亜鉛、またはアリールまたはヘテロアリールマグネシウムハライドと、パラジウムまたはニッケル触媒(スキーム2)の存在下で反応させる。上記のような所望のアリールまたはヘテロアリール金属種を標準的な方法により形成する。
また、他の官能基を、スキーム3に従って基本骨格であるインドリンの3位に導入することができる。非置換インドリン8を、好ましくは中性または酸性条件下(例えば、還流温度で乾燥ジオキサン中、二酸化セレン)で酸化して、イサチン9を得ることができる。さらに、化合物9は、アルコールおよび酸触媒で、脱水条件下で処理することにより官能化してケタール11を得ることができる。別法として、9を二級ケトンと、適当な条件反応(還流温度でトルエン中ピペリジン;または還流温度でTHF中TiCl4/Zn)下で反応させて、アルキリデン誘導体11を得る。イサチン9をグリニャール試薬または有機リチウムと反応させて、三級アルコール12(R=H)を得る。ついで、これらのアルコールを、さらに、アルキル化またはアシル化法により官能化することができる。
インドリン−2−オン誘導体6をラウェソン試薬または五硫化リンのいずれかと、適当な有機溶媒(ピリジン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン)中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で反応させて、チオカルボニル誘導体7を得る。また、添加剤、例えば炭酸水素ナトリウムを利用することもできる。
別の調製方法として、化合物5を、ラウェソン試薬または五硫化リンのいずれかと、適当な有機溶媒(ピリジン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン)中、室温および溶媒の還流温度の間の温度で、不活性雰囲気下(窒素またはアルゴン)で反応させることによりチオカルボニル誘導体13を得る。臭化物13を無水溶媒中(例えば、THF、Et2O)、強塩基(好ましくは水素化ナトリウム、ヘキサンメチルジシラジドナトリウム、水素化カリウム)と反応させ、ついで、低温(−50〜−20℃)でn−ブチルリチウムおよびN,N,N,N’−テトラメチルエチレンジアミンと、反応させ、ついで、適当な時間の後、トリアルキルボレート(トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピル)と反応させて、酸処理して、ボロン酸14を得る(スキーム4)。ついで、化合物14を、パラジウム触媒条件下、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または酢酸パラジウム、塩基(NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、CsF)溶媒(トルエン/EtOH/水、THF/水、ジメトキシエタン/水、無水ジメトキシエタン)条件下で、アリールまたはヘテロアリールブロマイド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物7を得る。
別法として、化合物13を、パラジウム触媒条件下、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または酢酸パラジウム、塩基(NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、CsF)、溶媒(アセトン/水、トルエン/EtOH/水、THF/水、ジメトキシエタン/水、無水ジメトキシエタン)の条件下で、アリールまたはヘテロアリールブロマイド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物7を得る。
臭化物5を、無水溶媒中(例えば、THF、Et2O)、強塩基(好ましくは水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラジド、水素化カリウム)で処理し、ついで、低温(−50〜−20℃)で、n−ブチルリチウムおよびN,N,N,N’−テトラメチルエチレンジアミンと反応させ、適当な期間後、トリアルキルボレート(トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピル)と反応させて、酸処理して、ボロン酸15を得る(スキーム5)。ついで、化合物15は、パラジウム触媒化条件、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩基(NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、CsF)、溶媒(トルエン/EtOH/水、THF/水、ジメトキシエタン/水、無水ジメトキシエタン)条件下で、アリールまたはヘテロアリールブロマイド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物6を得ることができる。
別法として、有機亜鉛またはマグネシウム試薬を、化合物5から調製し、それを系内でアリールまたはヘテロアリールブロマイド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタン、アリールのスルホネートまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと、パラジウム触媒条件下で反応させて、化合物6を得ることができる。かかる有機亜鉛またはマグネシウム種は、無水溶媒(例えば、THF、Et2O)中、強塩基(好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化カリウム)と一緒に臭化物7で処理し、ついで、低温(−50〜−20℃)で、n−ブチルリチウムおよびN,N,N’,N’−テトラメチルチルエチレンジアミンと反応させ、適当な時間の後、無水塩化亜鉛または臭化マグネシウムと反応させることにより調製することができる。
インドリン−2−オン誘導体6を、ラウェソン試薬または五硫化リンと、適当な有機溶媒(ピリジン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン)中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)で反応させることにより、チオカルボニル誘導体15を得る。添加剤、例えば、炭酸水素ナトリウムも利用することができる。
スキーム6に従って、チオアミド誘導体7は、エナミン誘導体16に変換することができる(Wrobel, et al, J. Med. Chem., 1989, 2493)。
かくして、チオアミド7(Pg=H、2−(トリメチルシリル)−エトキシメチル、ベンジル等)を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させ、ついで、求電子物質(ニトロメタン、シアナミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、メルドラム酸等)と反応させ、ついで、保護基を適当な条件(Pg=2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルの場合、例えば、THF中テトラブチルアンモニウムフルオライド)下で除去して、エナミン誘導体16を得る。この2工程に適当な溶媒は、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、1,2−ジクロロエタンから選択され、反応は、−78℃から溶媒の沸点の間の温度で、不活性雰囲気下(窒素またはアルゴン)で行われる。
かくして、チオアミド7(Pg=H、2−(トリメチルシリル)−エトキシメチル、ベンジル等)を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させ、ついで、求電子物質(ニトロメタン、シアナミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、メルドラム酸等)と反応させ、ついで、保護基を適当な条件(Pg=2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルの場合、例えば、THF中テトラブチルアンモニウムフルオライド)下で除去して、エナミン誘導体16を得る。この2工程に適当な溶媒は、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、1,2−ジクロロエタンから選択され、反応は、−78℃から溶媒の沸点の間の温度で、不活性雰囲気下(窒素またはアルゴン)で行われる。
スキーム7に従って、中間体7を、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、2,4−ジニトロフルオロベンゼンまたは4−ニトロフルオロベンゼンで、適当な塩基(例えば、アミン塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)の存在下、適当な有機溶媒(例えば、DMF、THF、DMSO、ジオキサンまたはアセトニトリル)中、−78℃と溶媒の沸点の間の温度で処理することにより、チオイミノエーテル17を得ることができる。続いて、中間体17を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの酸塩(例えば、塩酸塩)と、適当な溶媒(例えば、限定するものではないがピリジンメタノール、エタノール、イソプロパノール、DMF、THFまたはDMSO)中、所望により添加剤、例えば三級アミン塩基または酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム)の存在下、−78℃と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより、N−ヒドロキシアミジン18を得ることができる。
同様に、中間体17を、炭素求核剤、例えばマロネート誘導体(例えば、マロノニトリル、シアノ酢酸エステル、ニトロ酢酸エステルまたはマロネート)で、適当な塩基(例えば、アミン塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)またはルイス酸(例えば、トリフルオロホウ素エーテル、鉛II塩、五塩化チタン、マグネシウムII塩または銀塩)の存在下、選択した塩基またはルイス酸と適合する溶媒(例えば、DMF、THF、DMSO、ジオキサンまたはアセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、トルエンまたはジクロロメタン)中で処理して、付加体19を得た。付加体19中のR3基が、ジカルボン酸のエステルである場合、これを直接脱カルボキシル化により、例えば、DMSO中、室温と溶媒の沸点の間の温度で、ヨウ化ナトリウムで処理することにより、エナミン誘導体20を得ることができる。別法として、エステルは、最初に、適当な溶媒(例えば、THF、ジオキサンアセトニトリル、メタノールまたはエタノール)中の水性塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)で処理することによりジカルボン酸に加水分解することができ、ついで、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、THF、ジオキサン)中、酸(例えば、塩酸または硫酸)の存在下で脱カルボキシル化して、誘導体20を得ることができる。別法として、ジカルボン酸のキサントゲン酸エステルを、THF中、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような塩基と反応させ、二硫化炭素で処理することにより調製することができる。続いて、ベンゼンまたはトルエンのような溶媒中、不活性窒素またはアルゴン雰囲気下、ベンゾイルペルオキシドまたはアゾ−ビス−イソ−ブチロニトリルのようなラジアル開始剤の存在下で、水素化トリブチルスズと反応させることにより生成物20が得られる。
生成物18を合成するための別の方法論を、スキーム9により説明する。臭化物13(対応する塩化物、ヨウ化物またはトリフレートエステルも利用することができる)を、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、2,4−ジニトロフルオロベンゼンまたは4−ニトロフルオロベンゼンで、適当な塩基(例えば、アミン塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)の存在下、適当な有機溶媒(例えば、DMF、THF、DMSO、ジオキサンまたはアセトニトリル)中、−78℃と溶媒の沸点の間の温度で処理することにより、チオイミノエーテル21を得ることができる。続いて、中間体21を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素塩)と、適当な溶媒(例えば、限定するものではないが、所望により、添加剤、例えばターシャリーアミン塩基または酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの存在下、ピリジンメタノール、エタノール、イソプロパノール、DMF、THFまたはDMSO)中、−78℃と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより、N−ヒドロキシアミジン22を得ることができる。ついで、中間体22を、適合する基(例えば、ベンジルエーテル、アシル誘導体、テトラヒドロピラニルエーテル、メトキシメチルエーテル、シリルエーテル)で保護して、誘導体23を得ることができる。別法として、化合物21を、保護したヒドロキシルアミン誘導体(限定するものではないが、上記した保護基から選択した)と直接反応させて、誘導体23を得ることができる。ついで、化合物23を、パラジウム塩(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または酢酸パラジウム)と、適当な溶媒(例えば、THF、ジメトキシエタン、アセトン、エタノールまたはトルエン)中、室温で、不活性雰囲気(アルゴン、窒素)下で反応させることができる。ついで、混合物を、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルおよび塩基(炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、リン酸カリウム)と、水またはフッ素供給源(フッ化セシウム)中、無水条件下で反応させ、ついで、反応物を溶媒の沸点に加熱することができる。ついで、所望の生成物24を単離し、標準的な方法により精製する。
ついで、化合物24を、保護基の性質により規定される条件下で脱保護することができる。例えば、保護基がベンジルエーテルである場合、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、トリ臭化ホウ素またはヨウ化トリメチルシリルで処理して、化合物18を得ることができる。ベンジルエステルを除去するための他の方法は、パラジウム触媒の存在下での水素化(水素ガスまたは他の水素供給源、例えばシクロヘキサジエンまたはギ酸アンモニウム)である。かかる方法に適当な溶媒は、室温と溶媒の沸点の間の温度で、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチルおよびジオキサンが含まれる。保護基がアセタール誘導体(テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルエーテル)である場合、加水分解を、メタノール、エタノール、THFジオキサンまたはアセトニトリルのような溶媒中、酸性条件(塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸または酸性イオン交換樹脂)下で行うことができた。保護基がアシル誘導体(例えば、アセテートまたはベンゾエート)である場合、加水分解を、上記したような酸性条件下、または塩基性条件(水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)下で、アルコール、THFジオキサンまたはアセトニトリル中、室温と溶媒の沸点の間の温度で行うことができる。保護基がシリルエーテルである場合、化合物18は、中間体24を、上記したような酸性条件下で加水分解するか、または別法として、化合物24を、アルコール、THFジオキサンまたはアセトニトリル中、室温と溶媒の沸点の間の温度で、フッ化物供給源(例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウムまたはテトラブチルアンモニウムフルオライド)に曝すことにより調製することができる。窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下を必要としてもよい。
化合物18を合成する別の方法は、保護されたN−ヒドロキシアミジン23をボロン酸またはボロン酸エステルに変換すること(リチウムハロゲン交換、ついで、トリイソプロピルボレートでクエンチ、あるいはジボランピナコレートとのパラジウム触媒カップリング)、ついで、このボロン酸またはエステル誘導体をアリールクロライド、ブロマイド、ヨウダイドまたはトリフレートと、適当なパラジウム触媒系下でカップリングさせることである。続いて、スキーム8に記載のように脱保護して、所望の化合物18を得ることができる。
スキーム9に従って、N−ヒドロキシアミジン18を、還元条件下(例えば、触媒水素化、酢酸中の鉄またはヒドラジン−ラネーニッケル)で処理して、中間体25を得ることができる。かかる方法に適当な溶媒は、室温と溶媒の沸点の間の温度で、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチルおよびジオキサンを含む。二級窒素の標準的な条件下での保護(限定するものではないが、カルバミン酸ターシャリーブチル)を行って、化合物26を得る。ついで、化合物26を、求電子シアン化剤(例えば、シアンブロマイド、N−シアノベンゾトリアゾールまたはシアンブロマイド/4−ジメチルアミノピリジン複合体)を、適当な溶媒(所望により、ピリジンまたは水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下、THFアセトニトリルまたはDMF)中で反応させることにより所望の化合物27を得ることができる。いくつかの場合において、シアン化工程は、二級窒素保護基を同時に除去することができ、この脱保護が系内で行われない場合、さらに加水分解工程が必要である。
化合物27の別の合成法は、スキーム8の化合物18の方法に従って、スキーム9に示す反応と同様の方法論を導入して化合物22から調製されるN−シアノアミジンブロマイド28を、適当な官能化アリールボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせて、化合物27を得ることができる。別の方法論において、中間体28は、対応するボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、適当な官能化アリールブロマイドとスズキカップリングまたはスズキタイプパラジウムカップリングすることができる。
II.本発明の処方
本明細書に記載するような式Iで示される化合物およびSERMは、医薬的に有効な量の1またはそれ以上の式Iで示される化合物またはその組み合わせを用いて、所望のデリバリー経路に適した任意の形態に別個に、または組み合わせ処方として処方することができる。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、腟、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内等の経路、または持続性放出によりデリバリーすることができる。好ましくは、デリバリーは経口または経皮的である。所望により、式Iで示される化合物は、1種またはそれ以上のSERMと一緒にデリバリーするが、各々の活性成分が別の経路でデリバリーされる投与計画でデリバリーされる。
本明細書に記載するような式Iで示される化合物およびSERMは、医薬的に有効な量の1またはそれ以上の式Iで示される化合物またはその組み合わせを用いて、所望のデリバリー経路に適した任意の形態に別個に、または組み合わせ処方として処方することができる。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、腟、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内等の経路、または持続性放出によりデリバリーすることができる。好ましくは、デリバリーは経口または経皮的である。所望により、式Iで示される化合物は、1種またはそれ以上のSERMと一緒にデリバリーするが、各々の活性成分が別の経路でデリバリーされる投与計画でデリバリーされる。
本発明に従って用いられる化合物の医薬的に有効な量は、特定の組成物、デリバリー様式、治療されるホルモン関連症状の重度および処方に用いられる他の活性成分または選択された投与計画、一緒に用いる他の薬剤に応じて変化し得る。投与処方は、最良の治療効果を得るために調節できる。数回に分割された量を毎日デリバリーすることができ、例えば、分割量を1日に2〜4回、または1日に1回量をデリバリーすることができる。しかしながら、用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。式Iで示される化合物(複数でも可)およびSERM(複数でも可)が別個にデリバリーされる場合、各々の投与スケジュールは、同じであっても異なっていてもよい。
好ましくは、デリバリーは、日、週または月単位で行われ、より好ましくは毎日デリバリーする。1日の投与量は、周期的デリバリーにもとづいて低下または上昇させることができる。
好ましくは、式Iで示される化合物(複数でも可)は、約0.1〜約500mg体重の1日量でデリバリーされ、さらに好ましくは1日の総投与量が約0.1〜約100mg、最も好ましくは約0.1〜約50mgである。好ましくは、本発明により利用されるSERMの量は、少なくとも1日あたり0.2mgであり、より好ましくは、1日あたり約0.2mg〜約200mgであり、最も好ましくは1日当たり約0.2mg〜約100mgである。式Iで示される化合物および/またはSERMは、限定するものではないが、固体または液体担体を含む、1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせることができる。一緒に処方される場合、成分は本発明において用いられるPRモジュレーターに適当するように選択される。かかる担体は、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、皮膚軟化薬およびその組み合わせを含みうる。
アジュバントは、限定するものではないが、フレーバー、着色剤、保存剤および補助酸化防止剤(ビタミンE、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を含みうる)を含む。
エリキシルおよび/シロップは、許容される甘味料、例えば、糖、サッカリンまたは生物学的甘味料、フレーバーおよび/または溶媒から調製することができる。一の態様において、シロップは約10%〜約50%の糖担体を含有することができる。別の態様において、エリキシルは約20%〜約50%のエタノール担体を含有することができる。
希釈剤は、組成物を分散、溶解、または組み入れることができる物質を含む。好ましくは、希釈剤は、水、低級一価アルコールおよび低分子量グリコールおよびポリオール(プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール、1,2,4−ブタントリオール、ソルビトールエステル、1,2,6−ヘキサントリオールを含む)、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油などの油、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびその組み合わせを含む。好ましくは、希釈剤は水である。
結合剤は、限定するものではないが、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖、例えばシュークロース、カオリン、およびラクトースを特に含むことができる。
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
造粒剤は、限定するものではないが、とりわけ二酸化珪素、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチンおよびクロスポビドン、ポリプラスドンを含むことができる。
造粒剤は、限定するものではないが、とりわけ二酸化珪素、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチンおよびクロスポビドン、ポリプラスドンを含むことができる。
崩壊剤は、特にデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムを含む。
皮膚軟化薬は、限定するものではないが、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブオイル、黄色ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルを含む。
皮膚軟化薬は、限定するものではないが、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブオイル、黄色ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルを含む。
III.治療計画
本発明は式Iで示される化合物と1種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターとを組み合わせて用いる投与計画を提供する。組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、膣、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内などの経路、または持続性放出によりデリバリーできる。好ましくは、デリバリーは経口または経皮である。
本発明は式Iで示される化合物と1種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターとを組み合わせて用いる投与計画を提供する。組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、膣、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内などの経路、または持続性放出によりデリバリーできる。好ましくは、デリバリーは経口または経皮である。
一の態様において、組成物は、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、分散性散剤、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシル、およびエアゾルにより経口デリバリーされる。望ましくは、組成物が経口デリバリーされる場合、錠剤およびハードまたは液体充填カプセルによりデリバリーされる。
別の態様において、組成物は、容易に注射針を通過する程度に流動性である、滅菌注射溶液、懸濁液、分散液および散剤の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内デリバリーされる。このような注射可能な組成物は、滅菌され、製造および貯蔵条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を受けない。
組成物を液体と組み合わせることにより注射可能な形態を調製することができる。液体は、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、油、およびその混合物から選択でき、さらに好ましくは、液体担体は水である。一の態様において、油は植物油である。所望により、液体担体は、懸濁化剤を含む。別の態様において、液体担体は等張媒体であり、約0.05〜約5%の懸濁化剤を含む。
さらなる態様において、組成物は従来の座剤の形態で経直腸的にデリバリーされる。
別の態様において、組成物は従来の座剤、クリーム、ジェル、リングまたはコートされた子宮内器具(IUD)の形態で経膣的に配達される。
さらに別の態様において、組成物はエアゾルの形態で鼻内または気管支内デリバリーされる。
さらなる態様において、組成物は、組成物を含有する経皮パッチおよび化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のために血流中への化合物のデリバリーを可能にする任意の担体の使用により、経皮または持続放出によりデリバリーされる。かかる担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ジェルまたは密封性デバイスであり得る。クリームおよび軟膏は様々な液体または半固体エマルジョンである。ペーストは、石油または親水性ワセリン中に分散された吸収性粉末を含む。さらに、活性剤を血流中に放出するために様々な密封性デバイスを使用でき、容器を覆う半透膜は活性剤、または活性剤を含有するマトリックスを含有する。
患者が医薬を毎日摂取する必要性を回避するためには、持続性デリバリー装置の使用が望ましい。「持続性デリバリー」なる用語は、本明細書においては活性剤、すなわち本発明の組成物の放出をデリバリー環境中におかれた後まで遅らせ、その後、しばらくたって薬剤を持続放出することを意味するために用いられる。多くの持続性デリバリー装置が当該分野において公知であり、ヒドロゲル(米国特許第5,266,325号;第4,959,217号;第5,292,515号)、浸透圧ポンプ(特に、米国特許第4,295,987号および第5,273,752号および欧州特許番号314,206);エチレンメタクリレート(EMA)およびエチレンビニルアセテート(EVA)などの疎水性膜;生分解性ポリマーシステム(国際特許公開番号WO98/44964および米国特許第5,756,127号および第5,854,388号);および、例えば、ポリエステル、ポリアンヒドリドまたは乳酸/グリコール酸コポリマー(米国特許第5,817,343)からなる他の生分解性埋め込み装置を包含する。かかる持続性デリバリー装置における使用に関して、本発明の組成物は、本明細書に記載されるように処方できる。米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;および第4,008,719号参照。
式Iで示される化合物およびSERMを含む本発明の組成物は、同様のデリバリー経路を用いてデリバリーすることができる(別個に、または一緒に)。好ましくは、式Iで示される化合物およびSERMは、経口または経皮的にデリバリーされる。別法として、式Iで示される化合物およびSERMは、異なるデリバリー経路を用いてデリバリーすることができる。一の具体例において、SERMは、傾向的にデリバリーされ、式Iで示される化合物はパッチを用いて経皮的にデリバリーされる。
本発明の方法は、式Iで示される化合物および/またはSERMの連続デリバリーを含み得る。別の態様において、方法は本発明の組成物および/またはSERMのデリバリーの定期的中断を包含し得る。かかる定期的中断は、本発明の組成物またはSERMが患者にデリバリーされない期間中プラセボのデリバリーを含みうる。別法として、組成物およびSERMが患者にデリバリーされない場合、プラセボまたは活性剤は患者にデリバリーされない。
「プラセボ」または「不活性剤」なる用語は、治療される症状に関係しない薬理学的特性を有する、すなわち活性剤を含有しない試薬を意味する。典型的なプラセボは主成分として糖を含む。
「活性剤」なる用語は、ホルモン関連症状の治療を助けるいずれかの試薬を意味する。
「活性剤」なる用語は、ホルモン関連症状の治療を助けるいずれかの試薬を意味する。
本発明の方法は、21日またはそれ以上のサイクルにわたり、好ましくは連続して21日またはそれ以上、さらに好ましくは21、28、30または31日、最も好ましくは21または28日にわたって行うことができる。当業者は容易に適当なデリバリー期間を選択し、調節することができる。
サイクルの終末部分は、サイクルの最後の1〜約10日であり、好ましくは最後の7日である。一態様において、28日サイクルの終末部分は、サイクルの最後の7日、すなわち28日サイクルの22日〜28日を含む。サイクルの終末部分は、本発明の組成物またはSERM以外の薬剤、好ましくはプラセボのデリバリーを含む。別法として、サイクルの終末部分中に薬剤またはプラセボはデリバリーされない。
投薬計画は、組み合わせ単回1日投与単位中に組み入れられる式Iで示される化合物およびSERMの1日量のデリバリーを含む。また、投与計画は、式Iで示される化合物の単回1日投与単位およびSERMの単回1日投与単位をデリバリーすることを含む。式Iで示される化合物のデリバリーは、SERMのデリバリー前、デリバリーと同時、またはデリバリー後に行うことができる。
さらに、投薬計画は、式Iで示される化合物単独、SERM単独、ならびに式Iで示される化合物およびSERMの組み合わせとの交代性デリバリーを含む。また、式Iで示される化合物およびSERMの前、同時または後に別の薬剤のデリバリーも含み得る。
一の態様において、式Iで示される化合物およびSERMの単回複合1日量は、全21日、28日、30日または31日サイクル間にデリバリーできる。別法として、式Iで示される化合物およびSERMの単回複合1日量は、28日、30日、または31日サイクルの最初の21日にデリバリーできる。式Iで示される化合物およびエSERMの単回複合1日量は、28日、30日または31日のサイクルの最初の24日にデリバリーすることもできる。
さらに別の態様において、全21日、28日、30日または31日サイクル間に、式Iで示される化合物の1日量は1つのデリバリー経路によりデリバリーすることができる。SERMの1日量は第二経路のデリバリーにより行うことができる。別法として、28日、30日または31日サイクルの最初の21日間に、式Iで示される化合物の1日量は、1つのデリバリー経路によりデリバリーでき、SERMの1日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーできる。さらに、28日、30日または31日サイクルの最初の24日間に、式Iで示される化合物の1日量は一つのデリバリー経路によりデリバリーすることができ、SERMの1日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーすることができる。
別の態様において、全21日、28日、30日または31日サイクル間に式Iで示される化合物の1日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの1日量をデリバリーすることができる。別法として、28日、30日または31日サイクルの最初の21日間に、式Iで示される化合物の1日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの1日量をデリバリーすることができる。別法として、28日、30日または31日サイクルの最初の24日間に、式Iで示される化合物の1日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの1日量をデリバリーすることができる。
さらなる態様において、式Iで示される化合物は、28日サイクルの最初の14日〜24日間にSERMと共にデリバリーされ、続いて14日〜24日の間の任意のサイクル日で始まる1〜14日の期間SERMが単独でデリバリーされる。
別の態様において、28日サイクルの最初の18〜21日に式Iで示される化合物をデリバリーでき、続いて1〜7日間でSERMを単独でデリバリーできる。
さらに別の態様において、式Iで示される化合物が28日サイクルにわたって最初の21日間で単独でデリバリーされ、続いてSERMが22日〜24日まで単独でデリバリーされる。
別の態様において、式Iで示される化合物およびエストロゲンは、28日サイクルの最初の21日間デリバリーされ、ついで、SERMが単独で22〜24日にデリバリーされる。
投薬計画は、最良の治療効果を得るために調節できる。例えば各成分のいくつかに分割された用量を毎日デリバリーすることができるか、または用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。本明細書の記載において、1日投与単位とは、意図されるサイクルの各日にわたってデリバリーされる分割単位も含み得る。
さらに本発明は、プロゲスチン、エストロゲン、例えばエチニルエストラジオールと組み合わせて用いる、治療方法および投与計画を提供する。
イソフラボンは、単独でデリバリーするか、あるいは、癌種の治療を補助するのに十分な量の本発明の組成物を組み合わせて共にデリバリーすることもできる。多くのイソフラボンが用いられており、限定するものではないが、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオカニンA、ホルモノネチンおよび天然に生じるグルコシドおよびグルコシドコンジュゲートを含む。癌種の治療に十分なイソフラボンの量は、用いる特定のイソフラボン、共にデリバリーする活性剤の量および活性、患者の大きさ、デリバリー経路および癌種の重度に依存する。ホルモン関連症状の治療に十分なイソフラボンの量は、好ましくは1日あたり約1mg〜約1000mg、最も好ましくは1日あたり約50mg〜約500mgである。
イソフラボンは、単独でデリバリーするか、あるいは、癌種の治療を補助するのに十分な量の本発明の組成物を組み合わせて共にデリバリーすることもできる。多くのイソフラボンが用いられており、限定するものではないが、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオカニンA、ホルモノネチンおよび天然に生じるグルコシドおよびグルコシドコンジュゲートを含む。癌種の治療に十分なイソフラボンの量は、用いる特定のイソフラボン、共にデリバリーする活性剤の量および活性、患者の大きさ、デリバリー経路および癌種の重度に依存する。ホルモン関連症状の治療に十分なイソフラボンの量は、好ましくは1日あたり約1mg〜約1000mg、最も好ましくは1日あたり約50mg〜約500mgである。
また、エストロゲンは、本発明の組成物中に含まれる。エストロゲンは、天然のエストロゲン、合成エストロゲン、カテコールエストロゲン、抱合エストロゲンおよび非ステロイド系エストロゲン、または医薬的に許容できるその塩またはエステルを含むことができる。一の態様において、エストロゲンは、アセテート、プロピオネート、スルフェートおよびスルフェートピペラジンエステル塩を含むエストロンを含む天然のエストロゲン;3−ベンゾエート、17b−シピオネート、17−プロピオネート、d−プロピオネート、ヘミスクシネート、17−ヘプタノエート、17−ウンデカノエートおよび17−バレレートエステル塩を包含するエストラジオール;またはエストリオールである。別の態様において、エストロゲンはエチニルエストラジオールを含む合成エストロゲンである。さらに別の態様において、エストロゲンは、抱合ウマエストロゲンおよびナトリウムエストロンスルフェートを含む抱合エストロゲンであり、静脈内、筋肉内、および局所投与用処方において入手可能である(Wyeth)。さらに別の態様において、エストロゲンは、2−または4−ヒドロキシエストロゲンを含むカテコールエストロゲンである。さらに別の態様において、非ステロイド系エストロゲンはジエチルスチルベストロールである。Chapter 50 entitled 「Hormones」 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990参照。しかしながら、所望のエストロゲンは商業的に入手可能な様々な製品から選択できる。当業者は、所望の効果を達成するエストロゲン、ならびに用量を容易に選択できる。好ましくは、エストロゲンは処方中約0.01mg〜約1.0mgで存在する。
また、他の薬剤を、本発明の組成物と組み合わせてデリバリーすることができる。かかる薬剤は、化学療法剤、サイトカイン、アンドロゲンおよび抗プロゲスチンが含まれうる。好ましくは、化学療法剤は、タクソールまたはシスプラチンである。別法として、かかる薬剤は、本発明の組成物の前または後に単独で投与することができる。加えて、本発明の組成物は、放射線療法および/または手術を含む他の癌治療と組み合わせてデリバリーすることができる。
本明細書において用いられる場合、「抗−プロゲステロン剤」、「抗−プロゲスチン」および「プロゲステロン受容体アンタゴニスト」なる後は、同義語として理解される。同様に、「プロゲスチン」、「プロゲステロン剤」および「プロゲステロン受容体アゴニスト」は、同じ活性の化合物を意味すると理解される。
所望により、式Iで示される化合物以外のプロゲスチンを、本発明の組成物と組み合わせてデリバリーすることができる。多くのプロゲスチンが当該分野で公知のものであり、限定するものではないが、プロゲステロン、微粉化プロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、3−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、ノルエチンドロンアセテート、ノルゲスチメート、オサテロン、シプロテロンアセテート、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールおよび(17−デアセチル)ノルゲスチメートが含まれる。好ましくは、プロゲスチンは、レボノルゲストレル、ゲストデンまたはトリメゲストンである。
IV.医薬キット
本発明は本明細書に記載された投薬計画において使用するために設計された医薬処方のキットまたはパッケージを提供する。これらのキットは、好ましくは、特に21日、28日、30日または31日サイクルにわたる1日経口デリバリー、さらに好ましくは1日あたり1回経口デリバリーのために設計される。組成物および/またはSERMが連続してデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは各錠剤中に組成物および/またはSERMを含み得る。組成物および/またはSERMが定期的に中断しながらデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは組成物および/またはSERMがデリバリーされない日に関してプラセボを含み得る。
本発明は本明細書に記載された投薬計画において使用するために設計された医薬処方のキットまたはパッケージを提供する。これらのキットは、好ましくは、特に21日、28日、30日または31日サイクルにわたる1日経口デリバリー、さらに好ましくは1日あたり1回経口デリバリーのために設計される。組成物および/またはSERMが連続してデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは各錠剤中に組成物および/またはSERMを含み得る。組成物および/またはSERMが定期的に中断しながらデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは組成物および/またはSERMがデリバリーされない日に関してプラセボを含み得る。
キットは好ましくはサイクルの各日に摂取される単回経口処方または経口処方の組み合わせを示すために調製され、好ましくは特定の日のそれぞれに摂取される経口錠剤を含み、さらに好ましくは1錠の経口錠剤は必要とされる複合1日量のそれぞれを含有する。
一の態様において、キットは21日、28日、30日または31日サイクルにわたって式Iの化合物の1日量の単一フェーズを含み得る。別法として、キットは、28日、30日または31日サイクルの最初の21日にわたる式Iの化合物の1日量の単一フェーズを含む。キットは30日、または31日サイクルの最初の28日にわたる式Iの化合物の1日量の単一フェーズを含むこともできる。
さらに別の態様において、キットは、21日、28日、30日または31日サイクルにわたる式Iの化合物およびSERMの1日量の単回複合フェーズを含み得る。別法として、キットは、28日、30日または31日サイクルの最初の21日にわたる式Iの化合物およびSERMの1日量の単回複合フェーズを含み得る。キットはさらに、30日または31日サイクルの最初の28日にわたる式Iの化合物とSERMの単回複合フェーズも含み得る。
別の態様において、28日キットは、式Iの化合物の14〜28日投与単位の第一フェーズ;SERMの1〜11日投与単位の第二フェーズ;および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
さらなる態様において、28日キットは、式Iの化合物の14〜21日投与単位の第一フェーズ;SERMの1〜11日投与単位の第二フェーズ;および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
別の態様において、28日キットは、式Iの化合物の18〜21日投与単位の第一フェーズ;SERMの1〜7日投与単位の第二フェーズ;および所望によりサイクルの28日サイクルにおいて残りの0〜9日のそれぞれについて経口および医薬的に許容されるプラセボを含み得る。
好ましい態様において、28日キットは、式Iの化合物の21日投与単位の第一フェーズ;SERMの22〜24日の3日投与単位の第二フェーズ;および所望により25〜28日のそれぞれについて4日単位の経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
好ましくは、投薬計画の各医薬活性成分の1日量は、これがデリバリーされる特定のフェーズのそれぞれにおいて固定されている。記載された1日投与単位は、第一フェーズ、続いて第二フェーズおよび第三フェーズの順で記載された順序でデリバリーされるのがさらに好ましい。各投薬計画のコンプライアンスを促進するのを助けるために、キットはサイクルの最終日について記載されたプラセボを含有するのが好ましい。
経口使用のための医薬の分配において使用される多くのパッケージまたはキットが当該分野において公知である。好ましくは、パッケージは28日サイクルの各日についてインジケーターを有し、さらに好ましくは表示付ブリスターパッケージ、ダイアル式ディスペンサーパッケージまたはボトルである。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を制限するものではない。当業者は、具体的な試薬および条件が以下の実施例において概略的に示されているが、修正を行うことができ、これは本発明の精神および範囲に含まれるものであることは理解できるだろう。
実施例
実施例1−乳癌実験
24−ウェル皿中の抗体、β−メルカプトエタノール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウムおよびチャコール処理した5%FCSを含有するフェノールレッド不含のDMEM:F−12(1:1)培地にMCF−7乳癌細胞をプレートする。次の日に本発明の組成物およびビヒクルを添加し、48時間毎に培地を変換してリフレッシュにする。培養を9日後に停止し、Cyquantキット(Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン)を用いて増殖をアッセイする。
この実験結果は本発明の組成物が乳癌の治療にて治療効果を有することを示す。
実施例1−乳癌実験
24−ウェル皿中の抗体、β−メルカプトエタノール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウムおよびチャコール処理した5%FCSを含有するフェノールレッド不含のDMEM:F−12(1:1)培地にMCF−7乳癌細胞をプレートする。次の日に本発明の組成物およびビヒクルを添加し、48時間毎に培地を変換してリフレッシュにする。培養を9日後に停止し、Cyquantキット(Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン)を用いて増殖をアッセイする。
この実験結果は本発明の組成物が乳癌の治療にて治療効果を有することを示す。
実施例2−機能不全性子宮出血実験
該実験に30人の女性を選択する。その女性らを無作為に2つの群に分け、一方は本発明の治療法に従い、他方はプラセボを服用する。実験を開始する前にその機能不全性子宮出血の特徴(失血、タイミングなど)について患者を評価する。
試験群の女性らは経口経路を介して一日に50−200mgの薬物を服用する。この治療を6ヶ月続ける。本発明の組成物の有用性がその患者の機能不全性子宮出血に対する治療効果により明らかにされる。
該実験に30人の女性を選択する。その女性らを無作為に2つの群に分け、一方は本発明の治療法に従い、他方はプラセボを服用する。実験を開始する前にその機能不全性子宮出血の特徴(失血、タイミングなど)について患者を評価する。
試験群の女性らは経口経路を介して一日に50−200mgの薬物を服用する。この治療を6ヶ月続ける。本発明の組成物の有用性がその患者の機能不全性子宮出血に対する治療効果により明らかにされる。
実施例3−抗アンドロゲン作用
PRでなく、アンドロゲン受容体(AR)を発現するL929細胞での、本発明の組成物のARのアゴニストおよびアンタゴニスト活性を、Zhangら、Steroids, 65(10−11):637−643(2000年10月−11月)の記載に従って評価した。
PRでなく、アンドロゲン受容体(AR)を発現するL929細胞での、本発明の組成物のARのアゴニストおよびアンタゴニスト活性を、Zhangら、Steroids, 65(10−11):637−643(2000年10月−11月)の記載に従って評価した。
細胞を96−ウェルプレートにて10%(v/v)ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM(Bio Whittaker)中に25000個の細胞/ウェルにてプレートした。その翌日、細胞をアデノウイルスPRE−tk−ルシフェラーゼ受容体構築物(2x109pfu/ml粒子)に感染させ、チャコール処理した10%FBSを含有するDMEMにさらに24時間保持した。ついで、同じ培地に希釈された、一連の濃度のジヒドロテストステロン(DHT)対照、2−ヒドロキシフルタミド(2−OH−フルタ)対照、または5’−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミドで細胞を別々に処理した。抗アンドロゲン活性を試験するのに、細胞を3nM DHTと一緒に処理した。該処理の24時間後に、ルシフェラーゼ活性を測定した。以下の結果が得られた:
これらのデータから、5’−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミドが9つの点の用量反応にわたって有意なアンタゴニスト活性を示し、試験した最大濃度(すなわち、10nM)にて単に最低限のアゴニスト活性を示すに過ぎないことに気がついた。
本明細書に引用されているすべての引用文献を出典明示により本明細書の一部とする。発明は特に好ましい具体例に関連して記載されているが、発明の精神を逸脱することなく修飾を行いうることがわかるであろう。かかる修飾も添付した特許請求の範囲内にあることを意図とする。
Claims (44)
- 少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式Iで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Iが、構造:
R1およびR2は、H、アルキル、置換アルキル、OH、O(アルキル)、O(置換アルキル)、O(アセチル)、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、1−プロピニル、置換1−プロピニル、3−プロピニルおよび置換3−プロピニルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は結合して、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;
mは、1〜4の整数であり;
nは、1〜5の整数であり;
pは、1〜4の整数であり;
または、R1およびR2は、C(CH3)2、C(シクロアルキル)、OまたはC(シクロエーテル)に対して二重結合を形成し;
R3は、H、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、置換C1〜C6アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびCORAからなる群から選択され;
RAは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルおよび置換C1〜C6アミノアルキルからなる群から選択され;
R5は、a)、b)およびc):
a)構造:
RBは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
YおよびZは、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3チオアルキルおよび置換C1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
b)O、S、SO、SO2およびNR6からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換C1〜C3アミノアルキル、CORD、CSRDおよびNRECORDからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する、5または6員のヘテロサイクリック環
(ここに、RDは、H、NH2、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルまたは置換C1〜C3アミノアルキルであり;
REは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキル;
R6は、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルである);
または
c)インドール−4−イル、インドール−7−イルまたはベンゾ−2−チオフェン基(ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、CN、NO2、アルコキシ、置換アルコキシおよびCF3からなる群から選択され1〜3個の置換基により置換されていてもよい);
からなる群から選択され
Q1は、S、NR7またはCR8R9であり;
R7は、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、SO2CF3、OR11およびNR11R12からなる群から選択され;
R8およびR9は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、NO2、CNおよびCO2R10からなる群から選択される置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであるか;
または、CR8R9は、構造:
R11およびR12は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする使用。 - さらに、式Iで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターを、単一の組成物でデリバリーすることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- さらに、式Iで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、別個にデリバリーされることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- 選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、EM−800、EM−652、ラロキシフェン塩酸塩、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、4−ヒドロキシクエン酸タモキシフェン、クエン酸クロミフェン、クエン酸トレミフェン、ピペンドキシフェン、イドキシフェン、レボルメロキシフェン、セントクロマン、ナフォキシデンおよびバゼドキシフェンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- さらに、該化合物を、1日に、約0.1〜約50mgの投与量でデリバリーすることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- さらに、該式Iで示される化合物を、1〜21日間、毎日デリバリーすることを含む投与計画で投与することが可能であり、該投与計画が毎月繰り返されるサイクルであることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- さらに、該選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、毎日、約0.2〜約100mgの投与量でデリバリーされることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- さらに、式Iで示される化合物において、R1およびR2が結合して−CH2(CH2)nCH2−環を形成し;nが3であり;R3およびR4がHであり;R5が構造::
RBは、C1〜C3アミノアルキルまたは置換C1〜C3アミノアルキルであり、ここに、該アミノアルキルはNH(アルキル)またはN(アルキル)2であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環であることを特徴とする請求項1記載の使用。 - 式Iで示される化合物において、R1およびR2が結合して、−CH2(CH2)nCH2−環を形成し;nが3であり;R3およびR4がHであり;R5が、構造:
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB 、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
RBは、C1〜C3アミノアルキルまたは置換C1〜C3アミノアルキルであり(ここに、該アミノアルキルはNH(アルキル)またはN(アルキル)2である);
Y’は、H、ハロゲンおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される(ここに該ハロゲンはFである))
を有する5員環であることを特徴とする、請求項1記載の使用。 - 式Iで示される化合物において、R1およびR2がアルキルまたは置換アルキルであり、R3がHであることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- さらに、式Iで示される化合物において、R1およびR2が結合して、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となり環を形成し;R3がHであることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- さらに、式Iで示される化合物において、R3がHであり;Q1がSまたはNR7であることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- さらに、化合物が、5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−チオン、
3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゾニトリル、
4−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
4−メチル−5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]−インドール]−5−イル)−2−チオフェンチオアミド、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−チオフェンカルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
3−ベンジル−5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
4−(3,3−ジメチル−2−チオキソ2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フロニトリル、
5−(3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
5−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(5−クロロ−2−チエニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−フランカルボニトリル、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3,5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−プロピル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フランカルボニトリル、
5”−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロブタン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5”−(2−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5”−(4−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5”−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5−(3−ヒドロキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フルオロベンゾニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−n−ブチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン,5−(3−クロロフェニル)−N−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−アミン、
N−(アセチルオキシ)−5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2”アミン、
5’−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(2−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−シアノフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−(ヒドロキシイミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−1−メチル−2−カルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(アセトキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−5−(2’−(ヒドロキシアミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゼンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−ヒドロキシイミノ)−5’−イル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボキシドアミド、
5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−3−メチル−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−チオフェン−3−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
3−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロ−ベンゾニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボニトリルおよび
4−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグから選択されることを特徴とする、請求項1記載の使用。 - さらに、該化合物が、5’−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- 少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式Iで示される化合物Iまたはその互変異性体の使用であって、式IIが、構造:
R11は、H、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択され;
R5は、(i)、(ii)または(iii):
(i)構造:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン;
(ii)構造:
Uは、O、SまたはNR6であり;
R6は、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;または
(iii)構造:
X1は、NまたはCX2であり;
X2は、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。 - さらに、式IIで示される化合物において、R5が該5員環であり、UがOまたはSであることを特徴とする、請求項16記載の使用。
- 少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式Iで示される化合物IIまたはその互変異性体の使用であって、式IIIが、構造:
R5は、(i)、(ii)または(iii):
(i)構造:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(ii)構造:
UはO、SまたはNR6であり;
R6は、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;または
(iii)構造:
X1はNまたはCX2であり;
X2は、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。 - R5が5員環(ii)であり、UがOまたはSである、請求項17記載の使用。
- 少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式IVで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式IVが構造:
R8は、H、CO2R10、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、アルキル、置換アルキルおよびCNからなる群から選択され;
R10は、C1〜C3アルキルであり;
R5は、(i)、(ii)または(iii):
(i)構造:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(ii)構造:
UはO、SまたはNR6であり;
R6は、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;
(iii)構造:
X1がNまたはCX2であり;
X2がハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。 - R5が5員環(ii)であり、UがOまたはSである、請求項20記載の使用。
- 少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式Vまたはその互変異性体の使用であって、式Vが構造:
R5は、(i)、(ii)または(iii):
(i)構造:
Xは、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、CNHNOH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロサイクリック環およびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択され;
Yは、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
(ii)構造:
UはO、SまたはNR6であり;
R6は、H、C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルであり;
X’は、ハロゲン、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2、C1〜C3アルキルおよびC1〜C3アルコキシからなる群から選択され;
Y’は、H、FおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される)
を有する5員環;
(iii)構造:
X1はNまたはCX2であり;
X2は、ハロゲン、CN、CONH2、CSNH2、CONHアルキル、CSNHアルキル、CON(アルキル)2、CSN(アルキル)2またはNO2である)
を有する6員環;
である]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。 - R5が5員環(ii)であり、UがOまたはSである、請求項22記載の使用方法。
- 少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、ホルモン置換療法に用いるための医薬の製造における、式Iで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Iが構造:
R1およびR2は、H、アルキル、置換アルキル、OH、O(アルキル)、O(置換アルキル)、O(アセチル)、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、1−プロピニル、置換1−プロピニル、3−プロピニルおよび置換3−プロピニルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は結合し、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;
mは1〜4の整数であり;
nは1〜5の整数であり;
pは1〜4の整数であり;
または、R1およびR2は、C(CH3)2、C(シクロアルキル)、OまたはC(シクロエーテル)に対して二重結合を形成し;
R3は、H、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、置換C1〜C6アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびCORAからなる群から選択され;
RAは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルおよび置換C1〜C6アミノアルキルからなる群から選択され;
R5は、a)、b)およびc):
a)構造:
Xは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルキル、置換C1〜C3チオアルキル、S(O)アルキル、S(O)2アルキル、C1〜C3アミノアルキル、置換C1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、置換C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロサイクリック環、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORBおよびNRCCORBからなる群から選択され;
RBは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
YおよびZは、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3チオアルキルおよび置換C1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
b)O、S、SO、SO2およびNR6からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換C1〜C3アミノアルキル、CORD、CSRDおよびNRECORDからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する、5または6員のヘテロサイクリック環
(ここに、RDは、H、NH2、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルまたは置換C1〜C3アミノアルキルであり;
REは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
R6は、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルである);
または
c)インドール−4−イル、インドール−7−イルまたはベンゾ−2−チオフェン基(ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、CN、NO2、アルコキシ、置換アルコキシおよびCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)
からなる群から選択され;
Q1は、S、NR7またはCR8R9であり;
R7は、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、SO2CF3、OR11およびNR11R12からなる群から選択され;
R8およびR9は、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、NO2、CNおよびCO2R10からなる群から選択される置換基であり;
R10は、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであるか;
または、CR8R9は、構造:
R11およびR12は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から独立して選択される置換基である]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。 - 該ホルモン置換療法が、閉経前後、更年期または閉経後である、請求項24記載の使用。
- 式Iで示される化合物において、R1およびR2がアルキルまたは置換アルキルであり;R3がHである、請求項24記載の使用。
- 式Iで示される化合物において、R1およびR2が結合し、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;R3がHである、請求項24記載の使用。
- 式Iで示される化合物において、R3がHであり;Q1がSまたはNR7である、請求項24記載の使用。
- 式Iで示される化合物が、5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−チオン、
3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゾニトリル、
4−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
4−メチル−5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]−インドール]−5−イル)−2−チオフェンチオアミド、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−チオフェンカルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
3−ベンジル−5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
4−(3,3−ジメチル−2−チオキソ2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フロニトリル、
5−(3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
5−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(5−クロロ−2−チエニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−フランカルボニトリル、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3,5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−プロピル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フランカルボニトリル、
5”−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロブタン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5”−(2−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5”−(4−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5”−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5−(3−ヒドロキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フルオロベンゾニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−n−ブチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロフェニル)−N−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−アミン、
N−(アセチルオキシ)−5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2”アミン、
5’−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(2−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−シアノフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−(ヒドロキシイミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−1−メチル−2−カルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(アセトキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−5−(2’−(ヒドロキシアミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゼンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−ヒドロキシイミノ)−5’−イル−2−チオフェンカルボキシミドアミド,N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボキシドアミド、
5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−3−メチル−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−チオフェン−3−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
3−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロ−ベンゾニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボニトリルおよび
4−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項24記載の使用。 - 該式Iで示される化合物が、5’−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである、請求項24記載の使用。
- 少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、癌腫の治療に用いるための医薬の製造における、式Iで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Iが構造:
R1およびR2は、H、アルキル、置換アルキル、OH、O(アルキル)、O(置換アルキル)、O(アセチル)、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、1−プロピニル、置換1−プロピニル、3−プロピニルおよび置換3−プロピニルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は結合し、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;
mは1〜4の整数であり;
nは1〜5の整数であり;
pは1〜4の整数であり;
または、R1およびR2は、C(CH3)2、C(シクロアルキル)、OまたはC(シクロエーテル)に対して二重結合を形成し;
R3は、H、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、置換C1〜C6アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびCORAからなる群から選択され;
RAは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルおよび置換C1〜C6アミノアルキルからなる群から選択され;
R5は、a)、b)およびc):
a)構造:
RBは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
YおよびZは、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3チオアルキルおよび置換C1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
b)O、S、SO、SO2およびNR6からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換C1〜C3アミノアルキル、CORD、CSRDおよびNRECORDからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する5または6員のヘテロサイクリック環
(ここに、RDは、H、NH2、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルまたは置換C1〜C3アミノアルキルであり;
REは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
R6は、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルである);
または
c)インドール−4−イル、インドール−7−イルまたはベンゾ−2−チオフェン基(ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、CN、NO2、アルコキシ、置換アルコキシおよびCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい);
からなる群から選択され;
Q1は、S、NR7またはCR8R9であり;
R7は、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、SO2CF3、OR11およびNR11R12からなる群から選択され;
R8およびR9は、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、NO2、CNおよびCO2R10からなる群から選択される置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであるか;
または、CR8R9は、構造:
R11およびR12は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。 - 該癌腫は、卵巣、胸部、結腸、子宮内膜、子宮および前立腺癌腫からなる群から選択される、請求項31記載の使用。
- 式Iで示される化合物において、R1およびR2が、アルキルまたは置換アルキルであり;R3がHである、請求項31記載の使用。
- 式Iで示される化合物において、R1およびR2が結合して、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;R3がHである、請求項31記載の使用。
- 式Iで示される化合物において、R3がHであり;Q1がSまたはNR7である、請求項31記載の使用。
- 式Iで示される化合物が、5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−チオン、
3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゾニトリル、
4−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
4−メチル−5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]−インドール]−5−イル)−2−チオフェンチオアミド、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−チオフェンカルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン,3−ベンジル−5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
4−(3,3−ジメチル−2−チオキソ2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フロニトリル、
5−(3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
5−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(5−クロロ−2−チエニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−フランカルボニトリル、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3,5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−プロピル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フランカルボニトリル、
5”−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロブタン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5”−(2−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5”−(4−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5”−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5−(3−ヒドロキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フルオロベンゾニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−n−ブチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロフェニル)−N−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−アミン、
N−(アセチルオキシ)−5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2”アミン、
5’−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(2−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−シアノフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−(ヒドロキシイミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−1−メチル−2−カルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(アセトキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−5−(2’−(ヒドロキシアミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゼンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−ヒドロキシイミノ)−5’−イル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボキシドアミド、
5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−3−メチル−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−チオフェン−3−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
3−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロ−ベンゾニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボニトリルおよび
4−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項31記載の使用。 - 該式Iで示される化合物が、5’−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである、請求項31記載の使用。
- 少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症および/または多嚢性卵巣症候群を治療するのに用いるための医薬の製造における、式Iで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Iは構造:
R1およびR2は、H、アルキル、置換アルキル、OH、O(アルキル)、O(置換アルキル)、O(アセチル)、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、1−プロピニル、置換1−プロピニル、3−プロピニルおよび置換3−プロピニルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は結合して、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;
mは1〜4の整数であり;
nは1〜5の整数であり;
pは1〜4の整数であり;
または、R1およびR2は、C(CH3)2、C(シクロアルキル)、OまたはC(シクロエーテル)に対して二重結合を形成し;
R3は、H、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、置換C1〜C6アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびCORAからなる群から選択され;
RAは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルおよび置換C1〜C6アミノアルキルからなる群から選択され;
R5は、a)、b)およびc):
a)構造:
RBは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
YおよびZは、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3チオアルキルおよび置換C1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
b)O、S、SO、SO2およびNR6からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換C1〜C3アミノアルキル、CORD、CSRDおよびNRECORDからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する5または6員のヘテロサイクリック環
(RDは、H、NH2、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルまたは置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
REはH、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R6はH、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルからなる群から選択される);
または
c)インドール−4−イル、インドール−7−イルまたはベンゾ−2−チオフェン基(ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、CN、NO2、アルコキシ、置換アルコキシおよびCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)
からなる群から選択され;
Q1はS、NR7またはCR8R9であり;
R7は、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、SO2CF3、OR11およびNR11R12からなる群から選択され;
R8およびR9は、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、NO2、CNおよびCO2R10からなる群から選択され;
R10は、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであるか;
または、CR8R9は、構造:
R11およびR12は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。 - 式Iで示される化合物において、R1およびR2が、アルキルまたは置換アルキルであり;R3がHである、請求項38記載の使用。
- 式Iで示される化合物において、R1およびR2が結合して、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;R3がHである、請求項38記載の使用。
- 式Iで示される化合物において、R3がHであり;Q1がSまたはNR7である、請求項38記載の使用。
- 式Iで示される化合物が、5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−チオン、
3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゾニトリル、
4−(1’,2’−ジヒドロ−2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
4−メチル−5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]−インドール]−5−イル)−2−チオフェンチオアミド、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−1−H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−チオフェンカルボニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロペンタン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
3−ベンジル−5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
4−(3,3−ジメチル−2−チオキソ2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フロニトリル、
5−(3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
3−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
5−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(5−クロロ−2−チエニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−3−フランカルボニトリル、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3,5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−プロピル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フランカルボニトリル、
5”−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロブタン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5”−(2−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5”−(4−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(1”,2”−ジヒドロ−2”−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−5”−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5”−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3”−[3H]インドール]−2”(1”H)−チオン、
5−(3−ヒドロキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロフェニル)−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−チオン、
5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
4−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−2−フルオロベンゾニトリル、
5−(1,2−ジヒドロ−2−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−5−イル)−4−n−ブチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3−[3H]インドール]−2(1H)−チオン、
5−(3−クロロフェニル)−N−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−アミン、
N−(アセチルオキシ)−5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2”アミン、
5’−(3−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(2−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3,4−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−メトキシフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−ニトロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
5’−(3−シアノフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(1’H)−オンオキシム、
3−(1’,2’−ジヒドロ−2’−(ヒドロキシイミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−1−メチル−2−カルボニトリル、
5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’(アセトキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボニトリル、
3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−5−(2’−(ヒドロキシアミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)ベンゼンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−4−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−ヒドロキシイミノ)−5’−イル−2−チオフェンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−(ヒドロキシイミノ)−5’−イル)−2−チオフェンカルボキシドアミド、
5’−(3−クロロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−3−メチル−チオフェン−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
5’−(5−シアノ−チオフェン−3−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミド、
3−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−5−フルオロ−ベンゾニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
5−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボニトリルおよび
4−(2’−シアノメチレン−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−チオフェン−2−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項38記載の使用。 - 該式Iで示される化合物が、5’−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである、請求項38記載の使用。
- 式Iで示される化合物および少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターにより特徴付けられる、避妊の誘導またはホルモン置換療法に有用な医薬キットであって、式Iが構造:
R1およびR2は、H、アルキル、置換アルキル、OH、O(アルキル)、O(置換アルキル)、O(アセチル)、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、1−プロピニル、置換1−プロピニル、3−プロピニルおよび置換3−プロピニルからなる群から選択されるか;
または、R1およびR2は結合して−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)mCH2−、−O(CH2)pO−、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2N(H)CH2CH2−および−CH2CH2N(アルキル)CH2CH2−となって環を形成し;
mは1〜4の整数であり;
nは1〜5の整数であり;
pは1〜4の整数であり;
または、R1およびR2は、C(CH3)2、C(シクロアルキル)、OまたはC(シクロエーテル)に対して二重結合を形成し;
R3は、H、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、置換C1〜C6アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびCORAからなる群から選択され;
RAは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、ハロゲン、CN、NH2、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルおよび置換C1〜C6アミノアルキルからなる群から選択され;
R5は、a)、b)およびc):
a)構造:
RBは、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルおよび置換C1〜C3アミノアルキルからなる群から選択され;
RCは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
YおよびZは、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3チオアルキルおよび置換C1〜C3チオアルキルからなる群から選択される)
を有する置換ベンゼン環;
b)O、S、SO、SO2およびNR6からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、置換C1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換C1〜C3アミノアルキル、CORD、CSRDおよびNRECORDからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する、5または6員のヘテロサイクリック環
(ここに、RDは、H、NH2、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、アリール、置換アリール、C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルまたは置換C1〜C3アミノアルキルであり;
REは、H、C1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであり;
R6は、H、C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキルまたはC1〜C4CO2アルキルである);
または
c)インドール−4−イル、インドール−7−イルまたはベンゾ−2−チオフェン基(ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、CN、NO2、アルコキシ、置換アルコキシおよびCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい);
Q1はS、NR7またはCR8R9であり;
R7は、CN、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、SO2CF3、OR11およびNR11R12からなる群から選択され;
R8およびR9は、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C8シクロアルキル、置換C1〜C8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、NO2、CNおよびCO2R10からなる群から選択され;
R10がC1〜C3アルキルまたは置換C1〜C3アルキルであるか;
または、CR8R9が、構造:
R11およびR12は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される]
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする医薬キット。
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