MXPA01011308A - Composiciones anticonceptivas que contienen derivados de carbamatos ciclicos y de amida. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a terapias ciclicas de combinacion y regimenes que utilizan, en combinacion con progestinas, estrogenos o ambos, compuestos derivados de indolina sustituidos que son antagonistas del receptor de progesterona que tienen la estructura general (I) (ver formula) en donde: A y B son sustituyentes independintes seleccionado de S, CH o N; con la condicion de que cuando A sea S, B es CH o N; y cuando B sea S, A es CH o N; y A y B no pueden ser ambos CH; y cuando A y B son ambos iguales a N, uno de los N puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de C1 a C6; R1 y R2 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo de H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 sustituido, alquinilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; o R1 y R2 estan fusionados para formar un anillo alquilo, alquenilo o heterociclo espirociclico de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; el anillo heterociclico conteniendo de uno a tres heteroatomos seleccionados del grupo de O, S y N; o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; estos metodos de tratamiento se pueden usar para anticoncepcion o para el tratamiento y/o prevencion de amenorrea secundaria, sangrado disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis; sindrome de ovario poliquistico, carcinomas y adenocarcinomas de endometrio, ovario, mamas, colon, prostata, o reduccion de efectos secundarios o sangrado menstrual ciclico; usos adicionales de la invencion incluyen estimulacion de la ingestion de alimento.

Description

COMPOSICIONES ANTICONCEPTIVAS QUE CONTIENEN DERIVADOS DE CARBAMATOS CICLICOS Y DE AMIDA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a regímenes de administración de compuestos que son antagonistas del receptor de progesterona, en combinación con una progestina, un estrógeno, o ambos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores génicos relacionados estructuralmente, conocidos como "factores de transcripción dependientes de ligando" (R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). La familia de receptores de esferoides, es un subgrupo de la familia de IR que incluye receptor de progesterona (PR), receptor de estrógeno (ER), receptor de andrógeno (AR), receptor de glucocorticoide (GR) y receptor de mineralocorticoide (MR). La hormona natural o ligando para el PR es el esferoide progesterona, pero se han hecho compuestos sintéticos tales como acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, que también sirven como ligandos. Una vez que un ligando está presente en el fluido que rodea una célula, pasa a través de la membrana mediante difusión pasiva, y se une al IR para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se desplaza entonces hacia él núcleo en donde se une a un gen o genes específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez unido a la secuencia de ADN específica, el complejo modula la producción del ARNm y la proteína codificada por ese gen. Un compuesto que se une a un IR e imita la acción de la hormona natural, se denomina agonista; mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista. Se sabe que los agonistas de PR (naturales y sintéticos) tienen una función importante en la salud de las mujeres. Los agonistas de PR se usan en formulaciones para el control natal, típicamente en presencia de un agonista de ER. Los agonistas de ER se usan para tratar los síntomas de la menopausia, pero han sido asociados con un efecto proliferativo sobre el útero (en mujeres no histerectomizadas), que puede conducir a un mayor riesgo de cánceres uterinos. La coadministración de un agonista de PR reduce o elimina ese riesgo. Los antagonistas de PR también se pueden usar en la anticoncepción. En este contexto, se pueden administrar solos (Ulmann y otros, Ann. N.Y. Acad. Se/., 261, 248, 1995), en combinación con un agonista de PR (Kekkonen y otros, Fertility and Sterility, 60, 610, 1993) o en combinación con un antagonista parcial de ER, tal como tamoxifeno (WO 96/19997 A1 , 4 de julio de 1996). Los antagonistas de PR también pueden ser útiles para el tratamiento de cánceres de mama dependientes de hormona (Horwitz y otros, "Horm. Cáncer", 283, publicado por Birkhaeuser, Boston, Massachussets, ed. Vedeckis), así como también cánceres uterino y ovárico. Los antagonistas de PR también pueden ser útiles para el tratamiento de condiciones crónicas no malignas tales como fibroides (Murphy y otros, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) y endometriosis (Kettel y otros, Fertility and Sterility, 56, 402, 1991). Los antagonistas de PR también pueden ser útiles en terapia de reemplazo hormonal para pacientes posmenopáusicos, en combinación con un antagonista parcial de ER tal como tamoxifeno (patente de E.U.A. 5719136). También se ha mostrado que los antagonistas de PR como mifepristona, tienen efectos de ahorro óseo en roedores y por tanto pueden ser útiles en el tratamiento de la osteoporosis asociada con menopausia (Barengolts y otros, Bone, 17. 21 , 1995). Se ha visto que los antagonistas de PR tales como mifepristona y onapristona, son efectivos en un modelo de cáncer de próstata dependiente de hormona, lo que puede indicar su utilidad en ei tratamiento de esta condición en hombres (Michna y otros, Ann. N.Y. Acad. Sc , 761, 224, 1995). Jones y otros (patente de E.U.A. 5,688,810) describen el antagonista de PR dihidroquinolina 1.

Jones y otros describieron él enoléter 2 (patente de E.U.A. ,693,646) como un ligando de PR.

Jones y otros describieron el compuesto 3 (patente de E.U.A. ,696,127) como un ligando de PR.

Zhi y otros describieron las lactonas 4, 5 y 6 como antagonistas PR (J. Med. Chem., 41 , 291, 1998).

F Zhi y otros describieron el éter 7 como un antagonista de PR (J. Med. Chem. 41, 291, 1996). 7 Combs y otros describieron la amida 8 como un ligando para el PR (J. Med. Chem., 38, 4880, 1995).

Perlman y otros descríbieron el análogo de vitamina D, 9, ligando de PR (Tet. Letters, 35, 2295, 1994). 10 Chen y otros describieron el antagonista de PR 11 (Chen y otros, POI-37, 16° Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).

Kuriharí y otros describieron el ligando de PR 12 (J. Antibiotics, 12 La patente de E.U.A. 5,521 ,166 (Grubb) enseña regímenes hormonales ciclofásicos que comprenden una antiprogestina y una progestina, en donde la progestina se administra alternadamente en presencia y en ausencia de una antiprogestina. Los regímenes descritos también proveen el uso de un estrógeno durante un período de 2 a 4 días, para prevenir sangrado de ruptura.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee terapias de combinación y regímenes de dosificación que utilizan agentes antiprogestacionales en combinación con uno o más agentes progestacionales. Además, esta invención provee métodos de tratamiento y regímenes de dosificación que utilizan también un estrógeno tal como etinilestradiol, en combinación con estas antiprogestinas y progestinas. Estos regímenes y combinaciones se pueden administrar a un mamífero para inducir anticoncepción, o para el tratamiento y/o prevención de amenorrea secundaria, sangrado disfuncional, leiomioma uterino, endometríosis; síndrome de ovario poliquístico, carcinomas y adenocarcinomas dél endometrio, ovario, mamas, colon, próstata. Usos adicionales de la invención incluyen estimulación de la ingestión de alimento. Los usos aquí mencionados para el tratamiento y/o prevención de las condiciones o enfermedades descritas arriba, incluyen la administración continua o la descontinuación periódica de la administración de la invención, para permitir la reducción de la dosis efectiva o reducir los efectos secundarios o el sangrado menstrual cíclico. El uso de esta invención para anticoncepción incluye la administración, de preferencia oral, a una mujer en edad fértil, de una antiprogestina en combinación con un estrógeno o progestina o ambos. Estos regímenes de administración se llevan a cabo preferiblemente durante 28 días consecutivos, con una porción terminal del ciclo sin la administración de progestinas, estrógenos ni antiprogestinas. Las progestinas de estas combinaciones se pueden administrar solas o en combinación con un estrógeno durante los primeros 14 a 24 días del ciclo, administrando las progestinas en una escala de dosis igual en actividad progestacional que aproximadamente 35 g a aproximadamente 150 g de levonorgestrel por día; de preferencia igual en actividad que aproximadamente de 35 g a aproximadamente 100 g de levonorgestrel por día. Entonces se puede administrar una antiprogestina sola o en combinación con un estrógeno durante un período de 1 a 11 días, a empezar en cualquier día del ciclo entre los días 14 y 24. La antiprogestina en estas combinaciones se puede administrar a una dosis de aproximadamente 2 g a aproximadamente 50 g por día, y el estrógeno se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 g a aproximadamente 35 g por día. En una administración oral, un paquete o equipo que contiene 28 tabletas incluirá una tableta de placebo para aquellos días en que no se administra antiprogestina ni progestina ni estrógeno. En una modalidad preferida de esta invención, las progestinas de esta invención se pueden administrar solas o en combinación con un estrógeno durante los días 18 a 21 iniciales de un ciclo de 28 días, seguido por la administración de una antiprogestina sola o en combinación con un estrógeno durante 1 a 7 días.

Preferiblementé, el estrógehó á usar en las combinaciones y formulaciones de esta invención es etinilestradiol. Los agentes progestacionales útiles con esta invención incluyen, sin limitación, levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato de noretindrona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestroi o (17-desacetil)norgestimato. Entre las progestinas preferidas para usar en las combinaciones de esta invención están levonorgestrel, gestodeno y trimegestona. Ejemplos de los regímenes de administración oral de esta invención para un ciclo de 28 días, incluyen la administración de un agente progestacional únicamente durante los primeros 21 días, en una dosis diaria igual en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a' aproximadamente 100 g de levonorgestrel. Se puede administrar entonces un compuesto antiprogestina de esta invención, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg desde el día 22 hasta el día 24, seguido por ninguna administración o la administración de placebo los días 25 a 28. Es muy preferido que las dosificaciones diarias de cada ingrediente activo relevante sean incorporadas en una sola dosis unitaria combinada diaria, totalizando 28 unidades diarias por ciclo de 28 días. En otro régimen, se puede coadministrar un agente progestacional durante los primeros 21 días, a una dosis diaria igual en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad a aproximadamente de 35 a aproximadamente i 00 g de levonorgestrel, con un estrógeno tal como etinilestradiol, a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 g. Esto se puede seguir como se describió arriba con una antiprogestina administrada a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, del día 22 al día 24, seguido por ninguna administración o la administración de un placebo los días 25 a 28. Otro régimen dentro del alcance de esta invención incluirá la coadministración, los días 1 a 21 , de un agente progestacional, siendo este preferiblemente levonorgestrel, administrado a una dosis diaria igual en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 g de levonorgestrel, y un estrógeno tal como etinilestradiol, a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 g. Esto será seguido los días 22 a 24 por la coadministración de una antiprogestina (2 a 50 mg/día) y un estrógeno tal como etinilestradiol, a una dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 g. Del día 25 al día 28, este régimen se puede seguir por ninguna administración o por la administración de un placebo. Esta invención también incluye equipos o paquetes de formulaciones farmacéuticas diseñados para usarse en los regímenes aquí descritos. Estos equipos están diseñados preferiblemente para administración oral diaria durante un ciclo de 28 días, preferiblemente para una administración oral por día, y organizados a fin de indicar la toma de una sola formulación oral o combinación de formulaciones orales durante cada día del ciclo de 28 días, Preferiblemente, cada equipo incluirá tabletas orales para ser tomadas cada uno de los días especificados, preferiblemente una tableta oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas. De acuerdo con los regímenes descritos arriba, un equipo de 28 días puede comprender (a) una fase inicial de 14 a 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel, de preferencia iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 g de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias de un compuesto antiprogestlna de esta Invención, conteniendo cada dosis unitaria diaria un compuesto antiprogestina a una dosis diaria de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg; y (c) opcionalmente una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para el resto de los días del ciclo en el cual no se administran ni antiprogestina ni progestina ni estrógeno. Una modalidad preferida de este equipo puede comprender: (a) una fase inicial de 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel, de preferencia iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 g de levonorgestrel; (b) una segunda fase de.3 dosis unitarias dianas para los días 22 a 24, de un compuesto antiprogestina de esta invención, conteniendo cada dosis unitaria diaria un compuesto antiprogestina a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y (c) opcionalmente una tercera fase de 4 dosis unitarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días 25 a 28. Otro régimen de paquete o equipo para un ciclo de 28 días de esta invención comprende: (a) una primera fase de 18 a 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel, de preferencia iguales en actividad a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 g de levonorgestrel, y etinilestradiol como estrógeno, a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 g; y (b) una segunda fase de 1 a 7 dosis unitarias diarias de un compuesto antiprogestina de esta invención, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y (c) opcionalmente un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los restantes 0-9 días del ciclo de 28 días, en los cuales no se administra agente progestacional, estrógeno ni antiprogestina.

Una modalidad preferida del equipo arriba descrito puede comprender: (a) una primera fase de 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel, de preferencia iguales en actividad a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 g de levonorgestrel, y. etinilestradiol como estrógeno, a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 g; y (b) una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias para los dfas 22 a 24 de una antiprogestina, administrada a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y (c) opcionalmente una tercera fase de 4 dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días 25 a 28. Otro régimen empacado o equipo de esta invención comprende: (a) una primera fase de 18 a 21 dosis unitarias diarias, conteniendo cada una de ellas un agente progestacional de esta invención a una dosis diaria igual en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel, de preferencia igual en actividad a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 g de levonorgestrel, y etinilestradiol a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 g; (b) una segunda fase de 1 a 7 dosis unitarias diarias, conteniendo cada dosis unitaria diaria una antiprogestina de esta invención a una concentración de 2 a 50 mg, y etinilestradiol a una concentración de aproximadamente 1 Ó a aproximadamente 35 g; y (c) opcionalmente un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los restantes 0-9 días del ciclo de 28 días, en los cuales no se administra agente progestacional, estrógeno ni antiprogestina. Una modalidad preferida del paquete o equipo recién descrito comprende: (a) una primera fase de 21 dosis unitarias diarias, conteniendo cada una de ellas un agente progestacional de esta invención a una dosis diaria igual en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel, de preferencia aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 g de levonorgestrel, y etinilestradiol a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 g; (b) una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias para los días 22 a 24, conteniendo cada dosis unitaria una antiprogestina de esta invención a una concentración de 2 a 50 mg, y etinilestradiol a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 g; y (c) opcionalmente una tercera fase de 4 dosis unitarias diarias de un placebo oral y. farmacéuticamente aceptable para los días 25 a 28. En cada uno de los regímenes y equipos recién descritos, se prefiere que la dosis diaria de cada componente farmacéuticamente activo del régimen permanezca fija en cada fase particular en la cual se administra. También se entiende que las dosis unitarias diarias descritas se administran en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y la tercera fase. Para ayudar a facilitar el cumplimiento de cada régimen, también se prefiere que los equipos contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo. También se prefiere que cada paquete o equipo comprenda un empaque farmacéuticamente aceptable que tenga indicadores para cada uno de los 28 días del ciclo, tal como un empaque de burbujas marcado o los empaques dispensadores de disco conocidos en la técnica. En esta descripción, se entiende que los términos agentes ántiprogestacionales, antiprogestinas y antagonistas del receptor de progesterona, son sinónimos. De igual manera, se entiende que progestinas, agentes progestacionales y agonistas del receptor de progesterona, se refieren a compuestos de la misma actividad. Estos regímenes de dosificación se pueden ajustar para proveer respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varías dosis divididas de cada componente, o bien la dosis se puede aumentar o reducir proporcionalmente según esté indicado por las exigencias de la situación terapéutica. En las descripciones de la presente, la referencia a una dosis unitaria diaria puede incluir también unidades divididas que se administran en el transcurso de cada día del ciclo contemplado. Los compuestos de esta invención que se pueden usar como agentes ántiprogestacionales en los equipos, métodos y regímenes de la presente, incluyen los de la fórmula I: I . en donde: A y B son sustituyentes independientes seleccionados de S, CH o N; con la condición de que cuando A sea S, B es CH o N; con la condición de que cuando B sea S, A es CH o N; y A y B no pueden ser ambos CH; y cuando A y B son ambos iguales a N, uno de los N puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci a Ce; Ri y f¾ son sustituyentes independientes seleccionados del grupo de H, alquilo de Ci a Ce, alquilo de Ci a Ce sustituido, aiquenilo de (¼-Ce, aiquenilo de CrCe sustituido, alquinilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a Ce, cicloalquilo de C3 a Ce sustituido, arilo, arilo sustituido, heteróciclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; o R1 y R2 están fusionados para formar: (a) un anillo alquilo espirocíclico de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; preferiblemente un anillo alquilo espirocíclico de 3 a 6 miembros; o (b) un anillo alquenilo espirocíclico de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; preferiblemente un anillo alquenilo espirocíclico de 3 a 6 miembros; o (c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, sustituido opcionalmente, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, preferiblemente un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos; RA es H, alquilo de C1-C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C a C3 o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido; RB es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C a C3 sustituido; R3 es H, OH, NH2, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C3 a Ce, alquenilo de C a C6 sustituido, alquiniio o alquiniio sustituido, o CORc; Rc es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3 o aminoalquilo de C a C3 sustituido; R es un anillo de benceno trísustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra abajo, X se selecciona de halógeno, CN, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, tioalquilo de Ci a C3, tioalquilo de C1 a C3 sustituido, aminoaiquilo de C1 a C3) aminoaiquilo de C1 a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de C a C3, anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 hetéroátomos, CORD, OCORD o NRECORD; RD es H, alquilo de C a C3, alquilo de C- a C3 sustituido, arílo, arílo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C a C3 sustituido, aminoaiquilo de C1 a C3 o aminoaiquilo de C1 a C3 sustituido, RE es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de Ci a C3 sustituido; Y y Z se seleccionan independientemente de H, halógeno, CN, NO2, alcoxi de C a C3, alquilo de C1 a C3 o tioalquilo de C1 a C3; o R4 es un anillo de cinco o seis miembros con 1, 2 o 3 hetéroátomos del grupo que incluye O, S, SO, S02 o NR5, y conteniendo uno o dos sustituyentes independientes del grupo que incluye H, halógeno, CN, N02 y alquilo de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3, aminoaiquilo de C a C3, CORF o NRGCORF; RF es H, alquilo de C1 a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, arílo, arílo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C a C3 sustituido, aminoaiquilo de C1 a C3 o aminoaiquilo de C1 a C3 sustituido; RG es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C1 a C3 sustituido; R5 es H o alquilo de C1 a C3; W es O o un enlace químico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Entre los compuestos antiprogestacionales preferidos para usar con esta invención, están los de fórmula I en donde: A y B son los sustituyentes independientes S, CH o N; con la condición de que cuando A sea S, B es CH o N; y cuando B sea S, A es CH o N; y A y B no pueden ser ambos CH; y cuando A y B son ambos iguales a N, uno de los N puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci a C6; Ri es H, alquilo de Ci a Ce, alquilo de Ci a Ce sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a Ce sustituido, arílo, arílo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; R2 es H, alquilo de C1 a Ce, alquilo de C1 a Ce sustituido, alquenilo de C2 a Ce, alquenilo de C2 a Ce sustituido, alquinilo de C2 a Ce, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a Cs, cicloalquilo de C3 a Ce sustituido, arílo, arílo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; o R y R2 están fusionados para formar: (a) un anillo alquilo espirocíclico de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; o (b) un anillo alquenilo espirocíclico de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; o (c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros, sustituido opcionalmente, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; RA es H, alquilo de C1-C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arílo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C-i a C3 sustituido, aminoalquiio de C1 a C3 o aminoalquiio de C1 a C3 sustituido; RB es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C1 a C3 sustituido; R3 es H, OH, NH2, alquilo de C1 a Ce, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C3 a Ce, alquenilo de C1 a Ce sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, o CORc; Rc es H, alquilo de C1 a C4, alquilo de C1 a C4 sustituido, arilo, arílo sustituido, alcoxi de Qi a C4, alcoxi de C1 a C4 sustituido, aminoalquiio de C1 a C4 o aminoalquiio de C1 a C4 sustituido; R4 es un anillo de benceno trisust'rtuido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra abajo, X se toma del grupo que incluye halógeno, CN, alquilo de C1 a C3, alquilo de C a C3 sustituido, alcoxi de C a C3, alcoxi de C-? a C3 sustituido, tioalquilo de C1 a C3l tioalquilo de C1 a C3 sustituido, aminoalquiio de C1 a C3, aminoalquiio de C1 a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de C1 a Ci, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCOR° o NRECORD; RD es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de C a C3 sustituido, arilo, arílo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C a C3 o aminoalquilo de C-i a C3 sustituido, RE es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C1 a C3 sustituido; Y y Z son sustituyentes independientes tomados del grupo que incluye H, halógeno, CN, NO2, alcoxi de C1 a C3, alquilo de C1 a C3 o tioalquilo de C1 a C3; o R4 es un anillo de cinco o seis miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos del grupo que incluye O, S, SO, SO? o NR5, y conteniendo uno o dos sustituyentes independientes del grupo que incluye H, halógeno, CN, NO2 y alquilo de C-i a C3 o alcoxi de C a C3; R5 es H o alquilo de Oí a C3; W es O o un enlace químico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los antagonistas del receptor de progesterona preferidos son los de fórmula I en donde: A y B son sustituyentes independientes del grupo que incluye S, CH o N; con la condición de que cuando A sea S, B es CH o N; y cuando B sea S, A es CH o N; y A y B no pueden ser ambos CH; Ri - R2 y se seleccionan del grupo que incluye alquilo de C a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, o alquilo espirocíclico construido fusionando R1 y R2 para formar un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros; R3 es H, OH, NH2, alquilo de C1 a Ce, alquilo de C1 a Ce sustituido o CORc; Rc es H, alquilo de C1 a C4 o alcoxi de C1 a C4; R4 es un anillo de benceno disustituido que contiene los sustituyentes X y Y como se muestra abajo, X se selecciona del grupo que incluye halógeno, CN, alcoxi de C1 a C3, alquilo de C1 a C3, N02l perfluoroalquilo de C1 a C3, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, o tioalquilo de C1 a C3; Y es un sustituyente en la posición 4" o 5', seleccionado del grupo de H, halógeno, CN, NO2, alcoxi de C1 a C3, alquilo de C1 a C o tioalquilo de Ci a C3; o R4 es un anillo de cinco miembros con la estructura mostrada abajo: U es O. S o NR5; R5 es H o alquilo de Ci a C3 o CO alquilo de C C4; X' se selecciona de halógeno, CN, NO2, alquilo de C1 a C3 o alcoxi de C1 a C3; V es H o alquilo de C-i a C4; o R4 es un anillo de seis miembros con la estructura: X1 es N o CX2; X2 es halógeno, CN o N02; W es O o un enlace químico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos antiprogestacionales de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos; por lo tanto, pueden dar lugar a isómeros ópticos y diasterómeros. Aunque las fórmulas I, II y III se muestran sin referencia a la estereoquímica, la presente Invención incluye tales isómeros ópticos y diasterómeros, así como también los esteroisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, así como también otras mezclas de los esteroisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término "alquilo" se usa aquí para hacer referencia a grupos de hidrocarburo alifático saturado, tanto de cadena recta como ramificada, que tienen de uno a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono; "alquenilo" incluye un grupo alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos con un doble enlace carbono-carbono; el grupo "alquinilo" incluye un grupo alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos con un triple enlace carbono-carbono. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido" y "alquinilo sustituido" se refieren a alquilo, alquenilo y alquinilo como se acaban de describir, que tienen de uno o más sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, O2, amino, arilo, heterociclo, arilo sustituido, heterociclo sustituido, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, aríltio. Estos sustituyentes pueden estar unidos a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, siempre que la unión constituya una porción química estable. El término "arilo" se usa aquí para hacer referencia a un sistema aromático, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos aromáticos fusionados o ligados de tal manera que por lo menos una parte de los anillos fusionados o ligados forma el sistema aromático conjugado. Los grupos árilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, bifenilo, antrílo, tetrahidronaftilo, fenantrilo.

El término "arilo sustituido" se refiere a arilo como se acaba de definir, que tiene uno o más sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CIM, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, aríloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino o aríltio. El término "heterociclo" se usa aquí para describir un anillo heterocíclico monocíclico estable de 4 a 7 miembros o un anillo heterocíclico multicíclico estable de 4 a 7 miembros, que está saturado, parcialmente insaturadp o insaturado, y que consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que incluye átomos de N, O y S. Los átomos de N y S pueden estar oxidados. El anillo heterocíclico también incluye cualquier anillo multicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos arriba está fusionado con un anillo arilo. El anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, siempre que la estructura resultante sea químicamente estable. Tales grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, azepinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirídilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirídazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, ¡ndolilo, quinolinilo, tienilo, furilo, benzofuranilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo e isoquinolinilo. El término "heterociclo sustituido" se üsa aquí para describir el heterociclo que se acaba de definir, que tiene de uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, alquilo , sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino o ariltio. El término "aicoxi" se usa aquí para hacer referencia al grupo OR en donde R es alquilo o alquilo sustituido. El término "ariloxi" se usa aquf para hacer referencia al grupo OR en donde R es arilo o arilo sustituido. El término "alquilcarbonilo" se usa aquí para hacer referencia al grupo RCO en donde R es alquilo o alquilo sustituido. El término "alquilcarboxi" se usa aquí para hacer referencia ai grupo COOR en donde R es alquilo o alquilo sustituido. El término "aminoalquilo" se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias en donde los grupos alquilo o alquilo sustituido pueden ser iguales o diferentes y el punto de unión está sobre el átomo de nitrógeno. El témnino "tioalquilo" se usa aquí para hacer referencia al grupo SR, en donde R es alquilo o alquilo sustituido. El término "halógeno" se refiere a los elementos Cl, Br, F y l. Los compuestos antiprogestina de esta invención se pueden preparar siguiendo los esquemas ilustrados más abajo.

DERIVADOS DE CICLOCARB AMATO Procedimiento para preparar derivados de tiofeno-ciclocarbámato A. A continuación se describen métodos para sintetizar los compuestos de tiofenociclocarbamato que se representan en el esquema 1 : S, CNCH2C02Me, Et3N (Reacción de Gewald) fyCHgCHO ESQUEMA 1 De esta manera, el éster de aminotiofeno 2 se preparó de acuerdo con un procedimiento de la literatura que incluye la reacción de Gewaid (véase "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature" 1982-1995. A.R. Katritsky y otros, vol. 2 página 639), esto es, la reacción de un acetaldehído aromático adecuadamente sustituido, con azufre y cianoacetato de metilo en metanol a reflujo (esquema 1). La reacción del grupo 2-amino con un cloroformiato o carbonato adecuado, produce la amina protegida 3. Esto se puede realizar permitiendo que 2 reaccione con un derivado cloroformiato o carbonato tal como cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de alilo, cloroformiato de 2-(trimetilsililo) o dicarbonato de di-ter-butilo, en un solvente como benceno, tolueno, xileno, diclorometano, tetrahidrofurano o piridina. La reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, y puede requerir la presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina o di-isopropiletilamina. El tratamiento del compuesto amino protegido 3 con un reactivo organometálico tal como un reactivo de Grígnard, un reactivo de alquil- o arílzinc, un reactivo de alquil- o aril-litio, en un solvente inerte (tetrahidrofurano, éter dietílico) bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura adecuada de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, proveerá entonces el alcohol terciario 4. Después, el compuesto 4 se puede someter a condiciones básicas para efectuar cierre del anillo y producir el derivado de ciclocarbamato 5. Las condiciones adecuadas incluirían el tratamiento de 4 con una base tal como hidróxido de potasio en un solvente como etanol o t-butóxido de potasio en un solvente como tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente.

ESQUEMA 2 Alternativamente, el grupo protector de carbamato presente en 4 se puede eliminar bajo condiciones apropiadas para su eliminación para producir 6 (esquema 2). El cierre subsiguiente del anillo de 6 con un reactivo como fosgeno, carbonildiimidazol o carbonato de dimetilo, en un solvente apropiado (tetrahidrofurano, diclorometano, benceno, etc.), también permitiría el acceso a 5.

ESQUEMA 3 Alternativamente, el compuesto 4 se puede deshidratar para producir el derivado isopreno 7 (esquema 3). Las condiciones adecuadas para, la deshidratación, serían el uso de un reactivo tal como anhídrido acético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro o anhídrido de trifluorometanosulfonilo, en un solvente como piridina, tetrahidrofurano, diclorometano o benceno. La reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, y puede requen'r la presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, tríetilamina, piridina o di-isopropiletilamina. La exposición de 7 a condiciones ácidas produciría entonces cierre del anillo para dar 5. Las condiciones adecuadas serían el uso de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido alcanfbrsulfónico, en un solvente como diclorometano, benceno, tolueno o tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente.

ESQUEMA 4 En el esquema 4 se muestra una ruta alternativa para 5. El tratamiento del compuesto 8 previamente descrito (M. Sugiyama, T. Sakamoto, K. Tabata, K. Endo, K. Ito, M. Kobayashi, H. Fukiumi, Chem. Pharm. Bull., 37(8): 2091 (1989)) con un reactivo organometálico tal como un reactivo de Grígnard, un reactivo de alquil- o arilzínc, un reactivo de alquil- o aril-litio, en un solvente inerte (tetrahidrofurano, éter dietílico) bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura adecuada de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, proveerá entonces el alcohol terciario 9. Ei compuesto 9 se puede someter entonces a condiciones básicas para efectuar cierre del anilló para dar el derivado de ciclocarbamato 10. Las condiciones adecuadas incluirían el tratamiento de 10 con una base tal como hidróxido de potasio en un solvente como etanol o t-butóxido de potasio, en un solvente como tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente. Después se puede convertir el compuesto 10 en el derivado bromado 11. Las condiciones adecuadas serían el tratamiento con bromo o N-bromosuccinimida en un solvente como diclorometano, tetrahidrofurano o ácido acético. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, en presencia de un aditivo como gel de sílice. La reacción subsiguiente de 11 con un ácido aril- o heteroarilborónico, anhídrido de ácido borónico o trialquilestanano, provee acceso entonces al compuesto biarilo 5 deseado. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente como acetona, etanol, benceno, tolueno o tetrahidrofurano, bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio, y puede requerir un aditivo como carbonato de sodio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio.

ESQUEMA 5 Alternativamente, se puede tratar 10 (esquema 5) a temperatura baja, con un reactivo como alquil-litio o amida de litio, en un solvente inerte como tetrahidrofurano, y ser convertido entonces en un ácido borónico 12 (M= B(OH)2), bajo la acción de borato de trimetilo o triisopropilo, o en un estanano mediante reacción con cloruro de trimetilestaño o bis(trimetilestaño). La reacción subsiguiente de 12 con un bromuro o yoduro de arilo o heteroarilo, en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio, que puede requerir un aditivo como carbonato de sodio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, efectuaría entonces la conversión al tiofenociclocarbamato 5 deseado.

B. A continuación se describen métodos para sintetizar los compuestos de tiofenociclocarbamato representados en el esquema 6: 18 ESQUEMA 6 Los compuestos aminotiofeno 15 (esquema 6) se preparan de acuerdo con un procedimiento de la literatura ("Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literatura" 1982-1995. A.R. Katritsky y otros, vol. 2 página 639), que incluye tratamiento de una metilcetona 13 adecuadamente sustituida, con oxicloruro de fósforo en ?,?-dimetilformamida, para producir el derivado ciorocianoolefina 14. Dejando reaccionar 14 con mercaptoacetato de metilo en metanol conteniendo metóxido de sodio, se produce el material de partida clave aminotiofenocarboxilato. La reacción del grupo 2-amino con un cloroformiato o carbonato adecuado, produce la amina protegida 16. Esto se puede realizar dejando reaccionar 15 con un derivado cloroformiato o carbonato tal como cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de alilo, cloroformiato de 2-(trimetilsilil)etilo o dicarbonato de di-ter-butilo, en un solvente como benceno, tolueno, xileno, diclorometano, tetrahidrofurano o pirídina. La reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente, y puede requerir la presencia de una base como 4-dimetilaminopirídina, trietilamina, pirídina o di-isopropiletilamina. El tratamiento del compuesto amino protegido 16 con un reactivo organometálico tal como un reactivo de Grignard, un reactivo de alquil- o arilzinc, o un reactivo de alquil- o aril-litio, en un solvente inerte (tetrahidrofurano, éter dietílico) bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura adecuada de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, proveerá entonces el alcohol terciario 17. El compuesto 17 se puede someter entonces a condiciones básicas para efectuar cierre del anillo para dar el derivado de ciclocarbamato 18. Las condiciones adecuadas incluirían el tratamiento de 4 con una base como hidróxido de potasio en un solvente como etanol o t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente. 17 18 ESQUEMA 7 Alternativamente, el grupo protector carbamato presente en 17 se puede remover bajo condiciones apropiadas para su remoción, para producir 19 (esquema 7). El cierre subsiguiente del anillo de 19 con un reactivo como fosgeno, carbonildiimidazol o carbonato de dimetilo, en un solvente apropiado (tetrahidrofurano, diclorometano, benceno, etc.), también proveería acceso a 18. 17 20 18 ESQUEMA 8 Alternativamente, el compuesto 17 se puede deshidratar para producir el derivado isopreno 20 (esquema 8). Las condiciones adecuadas para la deshidratación serían el uso de un reactivo tal como anhídrido acético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro o anhídrido de trifluorometanosulfonilo, en un solvente como piridina, tetrahidrofurano, diclorometano o benceno. La reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, y puede requerir la presencia de una base tal como 4-dimetilaminopíridina, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina. La exposición de 20 a condiciones ácidas produciría entonces el cierre del anillo para dar 18. Las condiciones adecuadas serían el uso de un ácido como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido alcanforsulfónico, en un solvente como diclorometano, benceno, tolueno o tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente.

En el esquema 9 se muestra una ruta alternativa para 18. El tratamiento del compuesto 21 previamente descrito según las enseñanzas de H. Fukiumi, M.Sugiyama, T. Sakamoto, Chem. Pharm. Bull., 37(5): 1197 (1989), con un reactivo organometálico tal como un reactivo de Grignard, un reactivo de alquil- o arílzinc, un reactivo de alquil- o aril-litio, en un solvente inerte (tetrahidrofurano, éter dietílico) bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura adecuada de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, proveerá entonces el alcohol terciario 22. Después, el compuesto 22 se puede someter a condiciones básicas para efectuar el cierre del anillo para dar el derivado de ciclocarbamato 23. Las condiciones adecuadas incluirían el tratamiento de 22 con una base tal como hidróxido de potasio, en un solvente como etanol o t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente. Después, se puede convertir el compuesto 23 en el derivado bromado 24. Las condiciones n e a e o , e o a 23 25 18 ESQUEMA 10 Alternativamente, 23 (esquema 10) se puede tratar a baja temperatura con un reactivo como un alquil-litio o amida de litio, en un solvente inerte como tetrahidrofurano, y después convertirse en un ácido borónico 25 (M= B(OH)2), bajo la acción de borato de trímetilo o triisopropilo, o en una reacción vía estanano con cloruro de trímetilestaño o bis(trimetilestaño). La reacción subsiguiente de 25 con un bromuro o yoduro de arilo o heteroanlo, en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis(trífenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio, que puede requerir un aditivo como carbonato de sodio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, efectuaría entonces la conversión al tiofenociclocarbamato deseado 18.

C. A continuación se describe un método para sintetizar los compuestos de tiofeno-tiociclocarbamato 26 y 27 representados en el esquema 1 : 18 27 ESQUEMA 11 Los tiofenotiociclocarbamatos 26 y 27 se pueden obtener directamente tratando 5 y 18 respectivamente, con pentasulfuro de fósforo en pirídina a reflujo. Alternativamente, 5 y 18 se pueden tratar con un reactivo de Lawesson ([2,4-bis-(4-metox¡fen¡l)-1 ,3-ditia-2,4-difosfoetano-2,4-disulfuro]) en pirídina a reflujo, para producir 26 y 27, respectivamente.

Procedimiento para preparar derivados de tiazol-ciclocarbamato A continuación se describen métodos para preparar los compuestos de tiazolciclocarbamato. 31 ESQUEMA 12 De esta manera, el tíazol 28 se preparó de acuerdo con un procedimiento de la literatura, esquema 12, según B. Golankiewicz y P. Januszczyk, Tetrahedron, 41 :5989 (1985). La reacción de la amina 28 con un cloroformiato o carbonato adecuado, da entonces la amina protegida 29. Esto se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto 28 con un derivado cloroformiato o carbonato tal como cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de alilo, cloroformiato de 2-(trímetilsilil)etilo o dicarbonato de di-ter-butilo, en un solvente como diclorometano, THF, benceno, xileno o pirídina. La reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, y puede requerir la presencia de una base como 4- dimetilamtnopiridina, trietilamina, pirídina o di-isopropiletilamina. La exposición del compuesto 29 a un reactivo organometálico tal como un reactivo de Grígnard, un reactivo de alquil- o arílzinc, un reactivo de alquil- o aril-litio, en un solventé inerte (THF, éter dietílico) bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura adecuada de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, proveerá entonces el alcohol 30. Después, el compuesto 30 se puede exponer a condiciones básicas para efectuar el cierre del anillo para dar el derivado de ciclocarbamato 31. Las condiciones adecuadas incluirían el tratamiento del compuesto 30 con una base tal como hidróxido de potasio en un solvente como etanol. La reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente. 30 32 31 ESQUEMA 13 Alternativamente, el grupo protector de carbamato presente en el compuesto 30 se puede eliminar bajo condiciones apropiadas para su eliminación, para producir el compuesto 32 como fue enseñado por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, ed. Wiley-lnterscience (1991). Él cierre subsiguiente del anillo del compuesto 32 con un reactivo tal como fosgeno, carbonildiimidazol o carbonato de dimetilo, en un solvente apropiado (THF, diclorometano, benceno, etc.), también dará acceso al compuesto 31. 30 33 31 ESQUEMA 14 Alternativamente, si el compuesto 30 es un alcohol terciario, entonces se puede deshidratar para producir el derivado isopreno 33, esquema 3. Las condiciones adecuadas para la deshidratación serían el uso de un reactivo como anhídrido acético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, o cloruro o anhídrido de trifluorometanosulfonilo, en un solvente como piridina, THF, diclorometano o benceno. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, y puede requerir la presencia de una base como 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina o di-isopropiletilamina. La exposición del compuesto 33 a condiciones ácidas, produciría entonces el cierre del anillo para dar el compuesto 31. Las condiciones adecuadas serían el uso de un ácido como ácido p- toluenosulfónico, ácido métahósulfónico ó ácido alcanforsulfónico, en un solvente como diclorometano, benceno, tolueno o THF, y la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente. 31 34 35 ESQUEMA 15 El compuesto 31 se puede convertir entonces en el bromuro 34, esquema 15. Las condiciones adecuadas serían la exposición a bromo o N-bromosuccinimida, en un solvente como diclorometano, THF o ácido acético; la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, en presencia de un aditivo como gel de sílice. La reacción subsiguiente del compuesto 34 con un ácido aril- o heteroarílborónico, anhídrido de ácido borónico o trialquilestanano, daría entonces acceso al compuesto biarilo deseado 35. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente como acetona, etanol, benceno, tolueno o THF, bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio, y puede requerir un aditivo como carbonato de sodio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio. 31 36 35 ESQUEMA 16 Alternativamente, el compuesto 31 se puede tratar a baja temperatura con un reactivo como alquil-litio o amida de litio, en un solvente inerte como THF, y después se convierte en un ácido borónico (M= B(OH)2) 36 bajo la acción de borato de trímetilo o triisopropilo, o en un estanano bajo la acción de cloruro de trimetilestaño o bis(trimetilestaño), esquema 16. La reacción subsiguiente con un bromuro o yoduro de arilo o heteroarilo, en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis(trífenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio, que puede requerir un aditivo como carbonato de sodio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, efectuaría entonces la conversión en el compuesto deseado 35.

DERIVADOS DE AMIDA Procedimiento para preparar derivados de amida-tiofeno En el siguiente esquema 17 se describe un método para preparar derivados de tiofeno.

De esta manera, la amina 37 se convierte a un carbamato tal como carbamato de ter-butilo, como se describe en el esquema 1 para la preparación del compuesto 2. La hidrólisis del éster 38 bajo condiciones básicas, por ejemplo hldróxidq de litio o sodio en THF o metanol a temperatura ambiente, da entonces el ácido 39. La conversión del ácido 39 en el cloruro de ácido 40 se realiza bajo condiciones estándar, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo ya sea puro o en presencia dé un solvente como dictare-metano, y un aditivo como una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El compuesto 40 se hace reaccionar después con diazometano o trímetilsilildiazometano en un solvente inerte como THF o diclorométano, y el producto diazocetona 41 se transpone entonces en presencia de óxido de plata (I) para producir el ácido 42. El tratamiento del compuesto 42 bajo condiciones que remueven específicamente la funcionalidad protectora de carbamato, por ejemplo condiciones ácidas, efectuará entonces ciclización para dar el compuesto 43. La reacción del compuesto 43 con un agente alquilante como yoduro, bromuro, tosilato o mesilato de alquilo, o un yoduro, bromuro, tosilato o mesilato de bisalquilo, bajo condiciones básicas, por ejemplo butil-litio en presencia de ?,?,?,?-tetrametilendiamina en un solvente como THF y bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullición del solvente, producirá entonces el derivado alquilado 44.

Procedimiento para preparar derivados de tiazol En el esquema 18 siguiente se describe un método para preparar derivados de tiazol. 53 ESQUEMA 18 La hidrólisis del éster 29 bajo condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de litio o sodio en THF o metanol, a temperatura ambiente, da el ácido 45. La conversión del ácido 45 en el cloruro de ácido 46 se realiza bajo condiciones estándar, por ejemplo cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, puro o en presencia de un solvente como diclorometano, y un aditivo tal como una cantidad catalítica de N.N-dimetilformamida. El compuesto 46 se hace reaccionar después con diazometano o trimetiisilildiazometano, en un solvente inerte tal como THF o diclorometano, y el producto diazocetona 47 se transpone entonces en presencia de óxido de plata (I) para producir el ácido 48. Ei tratamiento del compuesto 48 bajo condiciones que remueven específicamente la funcionalidad protectora de carbamato, por ejemplo condiciones ácidas, efectuará entonces ciclización para dar el heterociclo 49. La reacción del compuesto 49 con un agente alquilante como yoduro, bromuro, tosilato o mesilato de alquilo, o un yoduro, bromuro, tosilato o mesilato de bisalquilo, bajo condiciones básicas, por ejemplo butil-litio en presencia de ?,?,?,?-tetrametilendiamina en un solvente como THF y bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullición del solvente, producirá entonces el heterociclo alquilado 50. El compuesto 50 se puede convertir entonces en el bromuro 51. Las condiciones adecuadas serian la exposición a bromo o N-bromosuccinimida en un solvente como diclorometano, THF o ácido acético; la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón) a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, en presencia de un aditivo como g'el de sílice. La reacción subsiguiente del compuesto 51 con un ácido aril- o heteroarilborónico, anhídrido de ácido borónico o tríalquiiestanano, provee acceso entonces al compuesto biarilo deseado 52. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente como acetona, etanol, benceno, tolueno o THF, bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo del solvente, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio (0) o acetato de paladio, y puede requerir un aditivo como carbonato de sodio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio. El derivado tiona, el compuesto 53, se puede obtener directamente tratando 52 con pentasulfuro de fósforo en piridina a reflujo. Alternativamente, se puede tratar 52 con reactivo de Lawesson en piridina a reflujo para producir 53. Los compuestos antiprogestina de las formulaciones de la presente invención, se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, sin limitación, las sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, según sea el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido máleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, en la forma de ésteres, carbamatos y otras formas convencionales de "profármaco" que, cuando se administran en tai forma, se convierten in vivo en la porción activa. Estos métodos de tratamiento se pueden usar para anticoncepción o para él tratamiento y/o prevención de amenorrea secundaria, sangrado disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, o reducción de efectos secundarios o sangrado menstrual cíclico. Usos adicionales de la invención Incluyen estimulación de la ingestión de alimento.

Cuando los compuestos combinados se emplean para las utilidades descritas arriba, se pueden combinar con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo solventes, diluyentes y similares, y se pueden administrar oralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, gránulos, o suspensiones que contienen por ejemplo aproximadamente de 0.05 a 5% de agente dé suspensión, jarabes que contienen por ejemplo aproximadamente de 10 a 50% de azúcar, y elíxires que contienen por ejemplo aproximadamente de 20 a 50% de alcohol, y similares; o parenteralmente en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles que contienen aproximadamente de 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener por ejemplo aproximadamente de 25 a 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más usualmente entre 5% y 60% en peso aproximadamente. Estos compuestos activos se pueden administrar oralmente y también por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, agentes tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y ajonjolí, según sea apropiado para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Se pueden incluir ventajosamente los adyuvantes habitualmente empleados en la preparación dé composiciones farmacéuticas, tales como agentes saborízantes, agentes colorantes, agentes conservadores y antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración, son las composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas duras o blandas. Se prefiere la administración oral de ios compuestos. Estos compuestos activos también se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. Se pueden preparar soluciones o suspensiones en agua de estos compuestos activos como una base libre o una sal farmacológicamente aceptable, mezclada convenientemente con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, líquidos, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles, y polvos estériles para preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe estar estéril y debe ser fluida al grado que se pueda jeringar fácilmente. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe estar preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como hongos y bacterias. El vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanbl (por ejemplo, gílcerol, propiieriglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceite vegetal. Los siguientes ejemplos no limitativos son ilustratrivos del compuesto 5 ejemplar.

EJEMPLO 1 6-/3-Clorofenin-1.4-dihidro-4.4-dimetil-2H-tienor2.3-din.31oxa2Ín-2-ona 2-f3-Clorobencihacetaldehído A una solución de 3-cloroestireno en CH2CI2 (10.0 g, 72.15 mmoles), a 25 °C, se le agregó una solución bien agitada de Pb(OAc)4 (35.2 g, 79.4 mmoles) en ácido trifluoroacético (150 mi), gota a gota. La reacción se completó en el transcurso de 30 minutos de adición, y después de agitar 30 minutos más, la mezcla se vació en agua y se extrajo con éter (3 x); la capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHC03 y agua; se secó (MgS04) y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 15 mi, y se usó inmediatamente para la siguiente reacción.

Ester metílico de ácido 2-amino-5-(3-cloro-fenih-tiofeno-3-carboxllico Al aldehido crudo preparado arriba, en metanol, se le agregó una mezcla de azufre (2.55 g, 79.44 mmoles), cianoacetato de metilo (7.88 g, 79.44 mmoles) y morfolina (6.92 g, 79.44), y la mezcla de reacción resultante se puso en reflujo durante 16 horas. El azufre sin reaccionar se separó por filtración y los filtrados se evaporaron dejando un residuo negro. El residuo se extrajo con éter y se lavó con H20. Se cristalizó de éter/hexano (1:5) para obtener cristales blancos (3.85 g, 14.3 mmoles, 50%), p.f. 85-87 °C; 1H RMN (DMSO-de) 3.75 (s, 3H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.31-7.42 (m,3H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (s, 1H); EM (+APCI) m/z 268 (M+H); Análisis cale, para Ci2Hi0CINO2S: C, 53.83, H, 3.76, N. 5.23. Encontrado: C, 53.57, H, 3.37.N, 5.00.

Ester metílico de ácido 2-aliloxicarbonilamino-5-(3-cloro-fenilV tiofeno-3-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 2-am¡no-5-(3-cloro-fenil)-tiofeno-3-carboxílico (2 g, 7.5 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano anhidro (50 mi), se le agregó a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, cloroformiato de alilo (1.6 mi, 15.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mi). La capa orgánica combinada se lavó (salmuera) y se secó (MgSO-i). Después de remoción del solvente, el residuo se purificó mediante una columna de vaporización instantánea en geí de sílice (hexano:acetato de etilo/7: 1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (2.14 g, 81%): 1H RMN (DMSO-d6) 10.2 (s, 1H), 7.73 (t, IH,J=1.7 Hz), 7.66 (s, IH), 7.57 (dt; IH, J= 7.7,1.7Hz), 7.41 (t, IH.J =7.7 Hz), 7.34 (dt, IH, J=6.8, 1.6 Hz), 6.01 (m, IH), 5.41 (dd, IH,J= 7.3, 1.6 Hz), 5.29 (dd, IH,J=10.5, 1.3 Hz), 4.74 (d, 2H,J=5.5 Hz), 3.84 (s; 3H). Análisis cale, para C16H14CIN04S: C, 54.63, H, 4.01, N, 3.98. Encontrado: C, 54.56, H, 3 92, N, 3.92, N, 3.98. A una solución de éster metílico de ácido 2-aliloxicarbonilamino-5-(3-cloro-fenil)-tiofeno-3-carboxílico (0.1 g, 0.28 mmoles) en THF anhidro, se le agregó una solución de bromuro de metilmagnesio (3.0M en éter dietílico, 1.5 mi, 4.5 mmoles) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 minutos, la mezcla de reacción se trató con salmuera (10 mi), seguido por la adición de una solución acuosa de HCI 1 (5 mi). Se le agregó acetato de etilo (20 mi) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 mi) y se secó sobre gS04. Después de remoción del solvente, el residuo se purificó mediante una columna de vaporización instantánea (gel de sílice, hexanoracetato de etilo/5: 1) para dar carbinol, que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación ni caracterización. Una mezcla del carbinol crudo de arriba e hidróxido de potasio (en exceso) en etanol, se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La solución de reacción se acidificó entonces mediante la adición de una solución fría de HCI acuoso 1N. Sé le agregó acetato de etilo (20 mi) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 mi) y se secó (MgS04). Después de remoción del solvente, el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo/2: 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (16 mg, 19% para los dos pasos): p.f. 149-150 °C; 1H-RMN (DMSO-d6) 10.69 ( s, 1H ), 7.64 ( t, 1H, J = 1,8 Hz ), 7.49 ( s, 1 H ), 7.47 (dt, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz ), 7.39 ( t, 1H, J = 7.8 Hz),7.29 (dt, 1H, J = 7.8 1.3 Hz). 1.61 ( s, 6H ). EM (El) m/z 293/295 ( +) . Análisis cale, para C14H12CIN02S: C, 57.24, H, 4. 12. N, 4.77. Encontrado: C, 57,27, H, 4.25, N, 4.66.

EJEMPLO 2 6-f3-Clorofenin-1.4-dihidro-4.4-dlmetll-2H-tienor3.2-diri.31oxazin-2-ona 3-Cloro-3-(3-clorofeni0acrilon¡trilo Una solución de POCI3 se le agregó lentamente a DMF anhidra durante un período de 20 minutos, y la temperatura se mantuvo en alrededor de 30 °C. Se le agregó a esta solución 3'-cloroacetofenona en solución con DMF anhidra, y se dejó elevar la temperatura a alrededor de 50 °C. Se le agregó a la solución de reacción hidroxilamina HCI, a gotas, durante 1 hora. Se le agregó un volumen de 500 mi de agua para formar un precipitado, se agitó 1 hora y el precipitado se recogió én un embudo Büchner, se lavó con H20 y se secó para producir un compuesto cristalino amarillo, p.f. 60-62 eC. 1H-RMN (DMSO-de) 1.60 (s, 6H), 7.30 (d, 1H, J = 8.41Hz), 7,41 (d,1H, J = 8.41 Hz), 10.47 (s, 1H); EM (+APCI) m/z 213 (M+H). Análisis cale, para C9H9CIN2O2: C, 50.84, H, 4.27, N, 13.17. Encontrado: C, 50.99, H, 4.28, N, 12.98.

Ester metílico de ácido 3-amino-5-(3-cloro-fenilHiofeno-2-carboxílico Se agregaron lentamente pellas de sodio a metanol para formar in situ NaOMe; después se agregó tioglicolato de metilo durante un período de 20 minutos a la solución de metanol. Se le agregó lentamente una solución de 3-cloro-3-(3-cloro-fenil)acrilonitrílo en metanol, y se puso en reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró el metanol hasta 100 mi; se le agregaron 200 mi de agua, se agitó por 30 minutos y el precipitado amarillo se recogió y se lavó con agua varias veces para producir un compuesto cristalino amarillo, p.f. 92-95 °C. 'H-RMN (DMSO-d6) 1.60 (s, 6H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.41 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.41Hz), 10.47 (s, 1H); EM (+APCI) m z 213 (M+H). Análisis cale, para CeHgCINzO^C, 50.84, H, 4.27.N, 13.17. Encontrado: C, 50.99, H, 4.28, N, 12.98.

Ester metílico de ácido 3-aÍiloxicarbonilamino-5-f3-cloro-fen¡n-tiofeno-2-carboxflico A una solución de éster metílico de ácido 3-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (15 g, 56.0 mmoles) en tolueno (200 mi), se le agregó una solución de cloroformiato de alilo (8.10 g, 67.2 mmoles) en tolueno (5.0 mi), y la solución de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El tolueno se removió y los cristales se recogieron y se lavaron con éter/hexano para producir un compuesto cristalino amarillo, p.f. 101-103 °C. H-RMN (DMSO-de) 3.85 (s. 3H). 4.68-4.71 (d, 2H. J = 5.46 Hz), 5.26-5.30 (dd, 1 H, J = 1.35,9.84 Hz), 5.36-5. 42 (dd, 1 H, J = 1.57,15.68 Hz), 5.96 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.10 (s,1H) EM (+APCI) m/z 352 (M+H). Anal. cale, para Ci6Hi4CIN04S: C, 54.63, H, 4.01 ,N, 3.97. Encontrado: C, 54.05, H, 4.17, N, 3.84.

Ester alílico de ácido r5-(3-cloro-fenilV2-f1-hidroxi-1-metll-etil)-tiofen-3-ill-carbámico A una solución de éster metílico de ácido 3-aliloxicarbonilamino-5-(3-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (5.3 g, 15.1 mmoles) en THF anhidro (30 mi) a temperatura ambiente, se le agregó una solución de MeMgl 3.0M en éter (20.1 mi, 60.24 mmoles). Después de 30 minutos, se extinguió lentamente la reacción con H20 (10 mi), se trató con NH4OH saturado (100 mi), se extrajo con éter (200 mi) y se lavó con salmuera; se secó (MgS04), se concentró y se sometió a cromatografía (hexano/éter, 1 :4). p.f. 60-61 °C. 'H-RMN (D SO-de) 1.52 (s,6H), 4.59-4.61 (d, 2H, J = 5.35Hz), 5.22-5.36 (m,2H); 5.91-6.04 (m,2H), 7.33-7.67 (m, 5H), 8.89 (s,1 H). EM (El) m/z 351/353 (M+H). Análisis cale, para Ci7H18CIN03S: C, 58.03, H, 5.16, N, 3.98. Encontrado: C, 58.17, H; 5.16, N, 3.97. 6 3-Clorofenil V .4-dihidro-4.4-dimetil-2H-tienor3.2-din .31oxazin- 2-ona A una solución de éster alflico de ácido [5-(3-cloro-fenil)-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ti fen-3-il]carbámico (.12 g, .34 mmoles) en THF anhidro (5.0 mi), se le agregó KO'Bu (0.076 g, 0.068 mmoles) y se agitó durante 15 minutos; se inactivó con hfeO y se llevó a cabo cristalización in situ agregando una cantidad mínima de MeOH a la solución. Los cristales blancos se recogieron en un embudo Büchner. p.f. 123-125 °C. 1H-RMN (DMSO-de) 1.64 (s, 6H), 7.05 (s, 1 H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.53-7.56 (s, 1 H), 7.67-7.68 (m, 1 H), 10.41 (s, 1 H). EM (El) m/z 293/295 (M+H); Anal. cale, para Ci7H18CIN03S: C, 57.24, H, 4.12, N, 4.77. Encontrado: C, 56.93, H, 3.92, N, 4.97.

EJEMPLO 3 Farmacología La actividad progestacional de los compuestos de la presente invención se evaluó en la prueba de PRE-luciferasa en células CV-1 , que se describe abajo. Las potencias in vitro pueden estar en la escala de 0.01 n a 10,000 nM. Se anticipa que las potencias in vivo están en la escala de 1 mg/kg a 30 mg/kg. El objetivo de esta prueba es determinar la potencia progestacional o antiprogestacional de un compuesto, en base a su efecto sobre la actividad reportera de PRE-luciferasa en células CV-1 cotransfectadas con plásmidos de PR y PRE-luciferasa humanos. Los materiales y métodos usados en la prueba son los siguientes. (a) Medio: El medio de crecimiento fue el siguiente: DMEM (BioWhittaker) con 10% (v/v) de suero fetal de bovino (inactivado con calor), 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM, 100U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL). El medio experimental fue el siguiente: DMEM (BioWhittaker), rojo de fenol libre, conteniendo 10% (v/v) de suero fetal de bovino purificado con carbón (e inactivado con calor), 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM, 100U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL). (b) Cultivo de células, transfección. tratamiento v prueba de luciferasa: Se mantuvieron células CV-1 de abastecimiento en medio de crecimiento. La cotransfección se hizo usando 1.2 x 107 células, 5 mg de plásmido pLE con hPR-B insertado en sitios Sphl y BamH1 , 10 mg de plásmido pGL3 con dos PREs hacia el extremo 5' de la secuencia de luciferasa, y 50 mg de ADN de timo de becerro tratado con sonido, como ADN vehículo en 250 mi. Se llevó a cabo electroporación a 260 V y 1,000 mF en un Biorad Gene Pulser II. Después de la electroporación, las células se resuspendieron en medio de crecimiento y se sembraron en una placa de 96 pozos a 40,000 células pozo en 200 I. . Después de incubación durante la noche, el medio se cambió a medio experimental. Las células se trataron entonces con compuestos de referencia o de prueba en medio experimental. Se probó la actividad antiprogestacional de los compuestos en presencia de progesterona 3 nM. Veinticuatro horas después del tratamiento, se desechó el medio y las células se lavaron tres veces con D-PBS (GIBCO, BRL). Se agregaron a cada pozo 50 I de amortiguador de lisis celular (Promega, Madison, Wisconsin), y las placas sé agitaron 15 minutos en un agitador Titer Píate Shaker (Lab Line Instrument, Inc.). La actividad luciferasa se midió usando reactivos de luciferasa de Promega. (c) Análisis de resultados: Cada tratamiento consistió de por lo menos 4 duplicados. Se usaron datos transformados logarítmicamente para análisis de varianza y ajuste de la curva dosis-respuesta no lineal para los modos de agonista y antagonista. Se usó ponderación de Huber para descartar los efectos de las desviaciones. Se calcularon los valores de CE50 o Cl50 de los valores retransformados. Se usó software JMP (SAS Institute, Inc.) para análisis de un sentido de varianza y para análisis de respuesta no lineal. (d) Compuestos de referencia: La progesterona y la trimegestona son las progestinas de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se corrieron en curvas dosis-respuesta completas y se calcularon los valores de CE50 o Cl50.

CUADRO i CEgi estimada, error estándar (EE) e intervalos de confianza (IC) de 95% para oroaestinas de referencia de tres estudios individuales CEgg IC 95% Compuesto Exp. (nM) EE inferior superior Progesterona 1 0.616 0.026 0.509 0.746 2 0.402 0.019 0.323 0.501 3 0.486 0.028 . 0.371 0.637 Trimegestpna i 0.0075 0.0002 0.0066 0.0085 2 0.0081 0.0003 0.0070 0.0094 3 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082 CUADRO 2 Clsg estimada, error estándar f EE) e intervalos de confianza (IC) de 95% para la antiproaestina RU486 de tres estudios individuales C!SQ IC 95% Compuesto Exp. (nM) EE inferior superior RU486 1 0.028 0.002 0.019 0.042 2 0.037 0.002 0.029 0.048 3 0.019 0.001 0.013 0.027 Actividad progestacional: Se consideran activos los compuestos que incrementan significativamente la actividad PRE-luciferasa (p<0.05) en comparación con controles de vehículo. Actividad antiprogestacional: Los compuestos que reducen significativamente la actividad de PRE-luciferasa inducida por 3 nM de progesterona (p<0.05). CE50: La concentración de un compuesto que da la mitad del incremento máximo de la actividad de PRE-luciferasa (omisión -nM) con EE. CI50: La concentración de un compuesto que da la mitad de la reducción máxima de la actividad de PRE-luciferasa inducida por 3 nM de progesterona (omisión -nM) con EE. Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan aquí como referencia. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, será apreciado que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Se considera que tales modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un método de anticoncepción que comprende administrar a una hembra en edad fértil durante 28 días consecutivos: (a) una primera fase de 14 a 24 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 g de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de un compuesto antiprogestina de fórmula I: I en donde A y B son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de S, CH y N; y en donde: (i) cuando Á es S, B es CH o N; (ii) cuando B es S, A es CH o N; (iii) A y B no pueden ser ambos CH; y (iv) cuando A y B son ambos iguales a N, uno de los N puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci a Ce; Ri y R2 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de C1 a Ce, alquilo de C1 a Ce sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilp de C2 a Ce, alquinilo de C2 a Ce sustituido, cicloalquilo de C3 a Ce, cicloalquilo de C3 a Ce sustituido, arílo, arílo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; o R1 y R2 están fusionados para formar: (vj un anillo espirocfclico saturado de 3 a 8 miembros basado en carbono; (vi) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono; o (vii) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que contiene en su esqueleto de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; RA es H, alquilo de C1-C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, arílo, arílo sustituido, alcoxi de C a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquiio de C1 a C3 o aminoalquiio de C1 a C3 sustituido; RB es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C-i a C3 sustituido; R3 es H, OH, NH2, alquilo de C1 a Ce, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C3 a Ce, alquenilo de C a Ce sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, o CORc; Rc es H, alquilo de C1 a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, arílo, arílo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C a C3 sustituido, aminoalquiio de C1 a C3 o aminoalquiio de C-i a C3 sustituido; R4 es (viii) o (ix); (viii) un anillo de benceno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra abajo, X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alquilo de C a C3, alquilo de C a C3 sustituido, alcoxi de C a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, tioalquilo de Ci a C3, tioalquiló de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3, aminoalquiio de Ci a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de C a C3, anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD y NRECORD; RD es H, alquilo de C1 a C3, alquilo de C a C3 sustituido, arílo, arílo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de d a C3 o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido, RE es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C a C3 sustituido; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste, de H, halógeno, CN, N02, alcoxi de C a C3f alquilo de C1 a C3 y tioalquilo de C1 a C3; o (ix) un anillo de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, SO, S02 y NR5, dicho anillo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02 y alquilo de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3, aminoalquilo de C-? a C3, CORF y NR6C0RF; RF es H, alquilo de C1 a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, arílo, arílo sustituido, alcoxi de C a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3 o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido; RG es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C1 a C3 sustituido; R5 es H o alquilo de C a C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) opcionalmente una tercera fase de dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable, para los días restantes de los 28 días consecutivos, en los cuales no se administra ni antiprogestina ni progestina ni estrógeno; en donde el total de dosis unitarias diarias de la primera, la segunda y la tercera fase, es igual a 28.

2.- Un método de anticoncepción que comprende administrar a una hembra en edad fértil durante 28 dfas consecutivos: (a) una primera fase de 14 a 24 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional I aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de un compuesto antiprogestina de fórmula I:

A y B son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de S, CH y N; y en donde: (i) cuando A es S, B es CH o N; (¡i) cuando B es S, A es CH o N; (iii) A y B no pueden ser ambos CH; y (iv) cuando A y B son ambos iguales a N, uno de los N puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci a CB; I es H, alquilo de Ci a Ce, alquilo de Ci a Ce sustituido, cicloalquilo de C3 a Ce, cicloalquilo de C3 a Ce sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; R2 es H, alquiio de C1 a Ce, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C2 a Ce, alquenilo de C2 a Ce sustituido, alquiniio de C2 a Ce, alquiniio de C2 a Ce sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; o Ri y l¾ están fusionados para formar (v) un anillo espirociclico saturado de 3 a 8 miembros basado en carbono; (vi) un anillo espirocfclico.de 3 a 8 miembros basado en carbono que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono; o(vii) un anillo espirociclico de 3 a 8 miembros que contiene en su esqueleto de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; RA es H, alquilo de C C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de C a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3 o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido; RB es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C1 a C3 sustituido; R3 es H, OH, NH2, alquilo de C-i a Ce, alquiló de C1 a Ce sustituido, alquenilo de C3 a Ce, alquenilo de C1 a Ce sustituido, álquinilo, alquinilo sustituido, o CORc; Rc es H, alquilo de C-? a C4, alquilo de C a C4 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C4, alcoxi de C1 a C4 sustituido, aminoalquilo de C1 a C4 o aminoalquilo de C1 a C4 sustituido; R4 es (viii) o (ix); (viii) un anillo de benceno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra abajo, X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alquilo de C1 a C3, alquilo de C a C3 sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, tioalquilo de C1 a C3, tioalquilo de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C a C3, aminoalquilo de C a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de C1 a C3, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORd y NRECOR ; RD es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arílo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C a C3 o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido; RE es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C1 a C3 sustituido; Y y Z son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, NO2, alcoxi de Ci a C3, alquilo de C1 a C3 o tioalquilo de C1 a C3; o (ix) un anillo de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, SO, S02 o NR5; dicho anillo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alquilo de C a C3 y alcoxi de Ci a C3; R5 es H o alquilo de C1 a C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) opcionalmente una tercera fase de dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable, para los días restantes de los 28 dias consecutivos, en los cuales no se administra ni antiprogestina ni progestina ni estrógeno; en donde el total de dosis unitarias diarias de la primera, la segunda y la tercera fase, es igual a 28. 3.- Un método de anticoncepción que comprende administrar a una hembra en edad fértil durante 28 dias consecutivos: (a) una primera fase de 14 a 24 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 µ9 de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias, a una dosis diaria de aproximadamenté 2 á 50 mg, de un compuesto antiprogestina de fórmula I:

A y B son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de S, CH y N; y en donde: (i) cuando A es S, B es CH o N; (ii) cuando B es S, A es CH o N; (iii) A y B no pueden ser ambos CH; y (iv) cuando A y B son ambos iguales a N, uno de los N puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci a Ce; Ri y R2 son los mismos y se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1 a C3 y alquilo de C1 a C3 sustituido, o 1 y R2 están fusionados para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros; R3 es H, OH, NH2, alquilo de C1 a Ce, alquilo de C1 a Ce sustituido o CORc; Rc es H, alquilo de C1 a C4 o alcoxi de C1 a C4; R4 es (v), (vi) o (vii); (v) un anillo de benceno sustituido de la estructura: X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alcoxi de C1 a C3, alquilo de C1 a C3) NO2, perfluoroalquilo de C'i a C3, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto dé 1 a 3 heteroátomos y tioalquilo de Ci a C3, Y está en la posición 4' o 5' y se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alcoxi de C a C3, alquilo de C-i a C4 y tioalquilo de C1 a C3; (vi) un anillo de cinco miembros de la estructura mostrada abajo: U es O, S o NR5; R5 es H o alquilo de C1 a C3 o CO alquilo de C C4; X' se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, NO2, alquilo de C1 a C3 y alcoxi de C1 a C3; Y' es H o alquilo de C1 a C4; o (viii) un anillo de seis miembros de la estructura: X1 es N o CX2; X2 es halógeno, CN o NO2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) opcionalmente una tercera fase de dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable, para los días restantes de los 28 días consecutivos, en los cuales no se administra ni antiprogestina ni progestina ni estrógeno; en donde el total de dosis unitarias diarias de la primera, la segunda y la tercera fase, es igual a 28. 4.- Un método de anticoncepción que comprende administrar a una hembra en edad fértil durante 28 días consecutivos: (a) una primera fase de 14 a 24 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de un compuesto antiprogestina de fórmula I: en donde Ri y R2 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de C1 a Ce, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 sustituido, alquinilo de C^Ce, alquinilo de C2-C6 sustituido, cicloaiquilo de C3 a Ce, cicloaiquilo de C3 a Ce sustituido, arílo, ariio sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA y NRBCORA; o R1 y R2 están fusionados para formar: (i) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros basado en carbono; o (ii) un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros basado en carbono que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono; R3 es H, OH, NH2, alquilo de C a Ce, alquilo de C a Ce sustituido, alquenilo de C3 a Ce, alquenilo de C1 a Ce sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido o CORc; RB es H, alquilo de C1 a C3 o alquilo de C1 a C3 sustituido; Rc es H, alquilo de C1 a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, arílo, arílo sustituido, alcoxi de C a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3 o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido; Ri es (iii) o (iv); (iii) un anillo de benceno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra abajo, X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, alcoxi de Ci a C3. alcoxi de Ci a C3 sustituido, tioalquilo de Ci a C3, tioalquilo de C-i a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, aminoalquilo de Ci a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de Ci a C3, anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD y NRECORD; RD es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arito sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3 o aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RE es H, alquilo de Ci a C3 o alquilo de Ci a C3 sustituido; y Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alcoxi de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 y tioalquilo de Ci a C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) opcionalmente una tercera fase de dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable, para los días restantes de los 28 días consecutivos, en los cuales no se administra ni antiprogestina ni progestina ni estrógeno; en donde el total de dosis unitarias diarias de la primera, la segunda y la tercera fase, es igual a 28.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente progestacional es levonorgestrel, y en donde: Ri es H, alquilo de Ci a Ce, alquilo de Ci a Ce sustituido, cicloalquilo de C3 a Ce, cicloalquilo de C3 a Ce sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; R4 es (x) o (xi): (x) el anillo de benceno sustituido, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alquilo de C1 a C3, alquilo de | a C3 sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, tioalquilo de C1 a C3, tioalquilo de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C a C3, aminoalquilo de C1 a C3 sustituido, NO2, perfluoroalquilo de C1 a C3, anillo heterocíclico dé 5 o 6 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD y NRECORD; o (xi) el anillo de cinco o seis miembros, en donde dichos sustituyentes independientes (uno o dos) se seleccionan del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02 , alquilo de C1 a C3 y alcoxi de C a C3. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente progestacional es levonorgestrel, y en donde: R1 y R2 son los mismos y se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1 a C3 y alquilo de C1 a C3 sustituido, o R1 y R2 están fusionados para formar el anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros; R3 es H, OH, NH2, alquilo de C a C , alquilo de C1 a Ce sustituido o CORc; Rc es H, alquilo de C1 a C3 o alcoxi de C-, a C3; R4 es (xii), (xiii) o (xiv): (xii) el anillo de benceno sustituido de la estructura:

X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, alcoxi de Ci a C3, alquilo de C1 a C3, N02, perfluoroalquilo de C á C3, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene en su esqueleto de 1 a 3 heteroátomos, y tioalquilo de C a C3, Y está en la posición 4? 5' y se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, alcoxi de C-i a C3, alquilo de C-? a C3 y tioalquilo de C1 a C3; (xiii) el anillo de cinco miembros de la estructura mostrada abajo:

U es O, S o NRS; R5 es H o alquilo de C1 a C3; X' se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, NO2, alquilo de C-i a C3 y alcoxi de C1 a C3; Y' es H o alquilo de Ci a C3; o (xiv) el anillo de seis miembros de la estructura:

X1 es N o CX2; X2 es halógeno, CN o N02. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente progestacional es levonorgestrel, y en donde R1 y R2 son los mismos y se seleccionan del grupo qué consiste de alquilo de Ci a C3 y alquilo de Ci a C3 sustituido, o R1 y R2 están fusionados para formar el anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros basado en carbono. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente progestacional es levonorgestrel, y en donde R1 y R2 están fusionados para formar el anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros basado en carbono.

9. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto antiprogestina es 6-(3-clorofenil)-1 ,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-ona, 6-(3-clorofen¡l)-1 ,4-dih¡dro-4,4-d¡met¡l-2H-tieno-[3,2-d][1 ,3]oxazin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

10. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente progestacional se selecciona del grupo que consiste de levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato de noretindrona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestrol y (17-desacetil)norgestimato.

11. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende: (a) una primera fase de 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacional; (b) una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias de dicho compuesto antiprogestina; y (c) opcionalmente 4 dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para ser administrado cada día del ciclo de 28 días después de la primera fase y la segunda fase.

12. - Un método de anticoncepción que comprende administrar a una hembra en edad fértil durante un período de 28 días consecutivos: (a) una primera fase de 18 a 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 µ9 de ievonorgestrel; y etinllestradiol a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg; y (b) una segunda fase de 1 a 7 dosis unitarias diarias de una antiprogestlna como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y (c) opcionalmente un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días restantes de los 28 días consecutivos.

13. - El método de anticoncepción de conformidad con la reivindicación 12, que comprende: (a) una primera fase de 21 dosis unitarias diarias de dicho agente progestacional y dicho etinilestradiol; (b) una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias de dicha antiprogestina; y (c) opcionalmente una tercera fase de 4 dosis unitarias diarias de dicho placebo oral y farmacéuticamente aceptable.

14.- Un método de anticoncepción que comprende administrar a una hembra en edad fértil durante un período de 28 días consecutivos: (a) una primera fase de 18 a 21 dosis unitarias diarias conteniendo un agente progestacional, a una dosis diaria igual en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel; y etinilestradioi a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µ?; (b) una segunda fase de 1 a 7 dosis unitarias diarias, cada una conteniendo una antiprogestina como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, a una concentración de 2 a 50 mg; y etinilestradioi a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg; y (c) opcionalmente una tercera fase de dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable, siendo el total de dosis unitarias diarias de 28.

15.- El método de anticoncepción de conformidad con la reivindicación 14, en donde dichos pasos comprenden: (a) una primera fase de 21 dosis unitarias diarias, cada una conteniendo dicho agente progestacional y dicho etinilestradioi; (b) una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias, cada una conteniendo dicha antiprogestina; y (c) opcionalmente una tercera fase de 4 dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable.

16.- Un equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria, que comprende: (a) una primera fase de 14 a 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacional, iguales en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias de un compuesto antiprogestina como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, conteniendo cada dosis unitaria diaria dicho compuesto antiprogestiná a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y (c) una tercera fase de dosis unitarias dianas de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable; en donde el número total de dosis unitarias diarias en la primera, la segunda y la tercera fase, es igual a 28.

17.- El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque comprende: (a) una primera fase de 21 dosis unitarias diarias de dicho agente progestacionai; (b) una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias de dicho compuesto antiprogestiná; y (c) una tercera fase de 4 dosis unitarias diarias de dicho placebo oral y farmacéuticamente aceptable.

18.- Un equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria, que comprende: (a) una primera fase de 18 a 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacionai, iguales en actividad progestacionai a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel; y etinilestradiol a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µ9; y (b) una segunda fase de 1 a 7 dosis unitarias diarias de una antiprogestiná como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y (c) una tercera fase de 0 a 9 dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable; en donde el número total de dosis unitarias diarias en la primera fase, la segunda fase y la tercera fase, es igual a 28.

19. - El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque comprenderá) una primera fase de 21 dosis unitarias diarias de dicho agente progestacional y dicho etinilestradiol; (b) una segunda fase de tres dosis unitarias dianas de dicha antiprogestina; y (c) una tercera fase de 4 dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable.

20. - Un equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria, que comprende: (a) una primera fase de 18 a 21 dosis unitarias diarias, cada una comprendiendo un agente progestacional a una dosis diaria igual en actividad progestacional a aproximadamente de 35 a aproximadamente 150 g de levonorgestrel; y etinilestradiol a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µ?; (b) una segunda fase de 1 a 7 dosis unitarias diarias, cada una conteniendo una antiprogestina como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, a una concentración de 2 a 50 mg; y etinilestradiol a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 pg; y (c) una tercera fase de 0 a 9 dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable; en donde el número total de dosis unitarias diarias en la primera fase, la segunda fase y la tercera fase, es igual a 28.

21.- El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque comprende: (a) una primera fase de 21 dosis unitarias diarias, cada una conteniendo dicho agente progestacional y dicho etinilestradiol; (b) una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias, cada una conteniendo dichá antiprogestina; y (c) una tercera fase de 4 dosis unitarias diarias de dicho placebo oral y farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCION Esta invención se refiere a terapias cíclicas de combinación y regímenes que utilizan, en combinación con progestinas, estrógenos o ambos, compuestos derivados de indolina sustituidos que son antagonistas del receptor de progesterona que tienen la estructura general (I) en donde: A y B son sustituyentes independientes seleccionados de S, CH o N; con la condición de que cuando A sea S, B es CH o N; y cuando B sea S, A es CH o N; y A y B no pueden ser ambos CH; y cuando A y B son ambos iguales a N, uno de los N puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci a Ce; Ri y R2 son sustituyentes independientes seleccionados del grupo de H, alquilo de Ci a Ce, alquilo de Ci a Ce sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 sustituido, alquinilo de C Ce, alquinilo de C2-C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a Ce, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arito sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, CORA o NRBCORA; o R y R2 están fusionados para formar un anillo alquilo, alquenilo o heterociclo espirocíclico de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; el anillo heterocíclico conteniendo de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; estos métodos de tratamiento se pueden usar para anticoncepción o para el tratamiento y/o prevención de amenorrea secundaría, sangrado disfuncional, Ieiomioma uterino, endometríosis; síndrome de ovario poliquístico, carcinomas y adenocarcinomas de endometrio, ovario, mamas, colon, próstata, o reducción de efectos secundarios o sangrado menstrual cíclico; usos adicionales de la invención incluyen estimulación de la ingestión de alimento. EA P01/1465F