JP2006508076A - 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター化合物としての５−シクロアルケニル５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン誘導体 - Google Patents

選択的プロゲステロン受容体モジュレーター化合物としての５−シクロアルケニル５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2006508076A
JP2006508076A JP2004543232A JP2004543232A JP2006508076A JP 2006508076 A JP2006508076 A JP 2006508076A JP 2004543232 A JP2004543232 A JP 2004543232A JP 2004543232 A JP2004543232 A JP 2004543232A JP 2006508076 A JP2006508076 A JP 2006508076A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
chromeno
quinoline
dihydro
trimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004543232A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006508076A5 (ja
Inventor
リン・ジ
コルネリス・アリアン・ファン・ウーフェレン
ビジャン・ベドラム
ドナルド・カラニュースキー
Original Assignee
リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド filed Critical リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Publication of JP2006508076A publication Critical patent/JP2006508076A/ja
Publication of JP2006508076A5 publication Critical patent/JP2006508076A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明はプロゲステロン受容体により仲介されるプロセスを調整するための化合物、医薬組成物、および方法に向けられる。また提供されるものは、そのような化合物および医薬組成物を製造する方法である。

Description

本発明は、プロゲステロン受容体のモジュレーター(即ち、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト)であり得るところの非ステロイド５−シクロアルケニル５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン誘導体にならびにそのような化合物の製造および使用のための方法に関する。
プロゲステロン受容体(ＰＲ)モジュレーターは、女性の生殖システムの調節におよび女性ホルモン依存性疾患の処置に広範に用いられてきている。公知のステロイドＰＲモジュレーターの有効性は、特に長期投与の間の、それらの望ましくない副作用プロフィールによりしばしば抑制される。例えば、女性の産児制限薬剤としての、ノルゲストレルのような、合成プロゲスチンの有効性は、乳がんおよび心臓疾患の増大するリスクに対して比較検討されねばならない。同様に、プロゲステロンアンタゴニスト、ミフェプリストン(ＲＵ４８６)は、もし、子宮筋腫、子宮内膜症および特定のホルモン依存性がんのような慢性適応症に対して投与されると、グルココルチコイド受容体(ＧＲ)アンタゴニストとして生来の交差反応性に因り患者における恒常性不均衡に至るかもしれない。したがって、他のステロイドホルモン受容体を超えてＰＲについて良好な受容体−選択性ならびに良好な組織−選択性(例えば、乳房組織を超えて子宮組織についての選択性)を有する化合物の同定は、女性の健康の改善に重要な価値を持つであろう。
中核のファルマコフォアとしてジ−もしくはテトラ−ヒドロキノリン環を含有するところの一群の非ステロイド分子(Todd, Jones;等、米国特許第５,６９３,６４６号、第５,６９３,６４７号および第５,６９６,１２７号)(M. J. Coghlan等、ＰＣＴ公開第ＷＯ ９９／４１２５６ Ａｌ号および第ＷＯ ９９／４１２５７ Ａｌ号)が、ステロイド受容体モジュレーター化合物として記載されてきている。
本明細書中で引用される出版物および文献の全体的な開示は、出典明示により本明細書の一部として、先行技術とは認められない。
（発明の概要）
本発明は、プロゲステロン受容体により仲介されるプロセスを調整するための化合物、医薬組成物および方法に向けられる。さらに特に、本発明は、プロゲステロン受容体に対して高度親和性、高度選択性のアゴニスト、部分アゴニスト(即ち、部分活性化因子および／もしくは組織選択的な活性化因子)ならびに／またはアンタゴニストであり得る、非ステロイド化合物ならびに組成物に関する。また提供されるものは、そのような化合物および医薬組成物を製造する方法である。
本発明の化合物は、式：
Figure 2006508076
〔式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１、およびＣＯＮＲ１１Ｒ１２の群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、３〜１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４〜Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ５およびＲ７は一緒になって、結合を形成するか；もしくは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、メチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデンおよびカルボニルの群から選択され；
Ｒ８〜Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルの群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から独立して選択され；
Ｒ１３は水素であるか；もしくは
Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、結合を形成し；
Ｒ１４〜Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、メチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、メチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ１４およびＲ１６は一緒になって、結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成するか；または
Ｒ１６およびＲ１８はｎが１である場合、一緒になって結合を形成するか；もしくは
Ｒ１６およびＲ１９はｎが０である場合、一緒になって結合を形成し；
Ｒ２１は水素であるか；もしくは
Ｒ２１およびＲ２０は一緒になって、結合を形成し；
ｎは、０、１、２もしくは３である。〕
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグにより表され得る。
(定義および命名法)
本明細書中で使用される際には、以下の用語は、違った指示が明示的に述べられていないかぎり、以下の意味でもって定義される。さらに、同様な構造だが異なる置換基を持つ化合物の命名において一貫性を維持する努力において、本明細書中で記載される化合物は、以下の一般的な指針にしたがって命名される。そのような化合物上の置換基の位置についての番号化システムがまた提供される。
５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンは、以下の構造：
Figure 2006508076
により定義される。
用語“アルキル”とは、単独でもしくは組合せて、１〜約１２個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖のもしくは分枝鎖のまたは環状鎖のアルキル基を指す。この用語にはまた、１〜約６個の炭素原子を有する、置換された直鎖のもしくは分枝鎖のアルキル基ならびに１〜約４個の炭素原子を有するものが含まれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が含まれる。
用語“アルケニル”とは、単独でもしくは組合せて、一つもしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有しそして２〜約１８個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖のもしくは分枝鎖の炭化水素基を指す。この用語にはまた、一つもしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有しそして２〜約６個の炭素原子を有する、置換された直鎖のもしくは分枝鎖のアルキル基ならびに２〜約４個の炭素原子を有するものが含まれる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、１,３−ブタジエニル等が含まれる。
メチリデンとは、単独でもしくは組合せて、＝ＣＨ２を指しそして任意に置換され得る。
アリルとは、単独でもしくは組合せて、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を指しそして任意に置換され得る。
用語“アルキニル”とは、単独でもしくは組合せて、一つもしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有しそして２〜約１２個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖のもしくは分枝鎖の炭化水素基を指す。この用語にはまた、一つもしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有しそして２〜約６個の炭素原子を有する、置換された直鎖のもしくは分枝鎖のアルキル基ならびに２〜約４個の炭素原子を有するものが含まれる。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル等が含まれる。
用語“ヘテロアルキル”とは、その中で一つもしくはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せである、上述のようなアルキル基を指す。用語ヘテロアルキルにはまた、その中で１〜約６個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せである、アルキル基ならびにその中で１〜４個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せであるものおよびその中で１〜２個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せであるものが含まれる。
用語“ハロゲン”には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが含まれる。
用語“仲介する”とは、影響を及ぼすもしくは変化させることを意味する。かくして、例えば、プロゲステロン受容体により仲介される状態は、その中でプロゲステロン受容体が役割を演じるものである。プロゲステロン受容体は、例えば、不妊、避妊、妊娠維持および終了、女性ホルモン欠損症、女性の性的機能不全、機能不全性子宮出血、子宮内膜症、気分障害、骨粗鬆症ならびにホルモン依存性がんを含む症状において役割を演じると知られている。
用語“選択的”とは、もう一つの受容体(例えば、グルココルチコイド受容体)に対して実質的な交差反応性を示すこと無しに、特定の受容体(例えば、プロゲステロン受容体)に対して反応性を示す化合物を指す。かくして、例えば、本発明の選択的化合物は、他のステロイド受容体に対して実質的な交差反応性を示すこと無しに、プロゲステロン受容体に対して反応性を示し得る。
(発明の詳細な説明)
本発明の化合物は、式：
Figure 2006508076
〔式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１、およびＣＯＮＲ１１Ｒ１２の群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、３〜１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４〜Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ５およびＲ７は一緒になって、結合を形成するか；もしくは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、メチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデンおよびカルボニルの群から選択され；
Ｒ８〜Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニルの群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から独立して選択され；
Ｒ１３は水素であるか；もしくは
Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、結合を形成し；
Ｒ１４〜Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、メチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、メチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
Ｒ１４およびＲ１６は一緒になって、結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成するか；または
Ｒ１６およびＲ１８はｎが１である場合、一緒になって結合を形成するか；もしくは
Ｒ１６およびＲ１９はｎが０である場合、一緒になって結合をを形成し；
Ｒ２１は水素であるか；もしくは
Ｒ２１およびＲ２０は一緒になって、結合を形成し；
ｎは、０、１、２もしくは３である。〕
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグにより表され得る。
本発明の化合物には、式：
Figure 2006508076
〔式中：
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択され；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１１、ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アリル、およびＣ２−Ｃ４アルケニルの群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から独立して選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は一緒で３個以下の炭素原子からなり；
Ｒ１６は、Ｒ１４、Ｒ１８、およびＲ２２の一つと一緒になって、結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成し；
ｎは、０、１、２もしくは３である。〕
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグにより表され得るものが含まれる。
一つの態様において、本発明は、上で示された式Ｉ〜ＩＩ[式中、Ｒ１〜Ｒ２４、およびｎの全ては上で与えられたと同じ定義を有する]のいずれか一つにしたがうプロゲステロン受容体モジュレーター化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、上で示された式Ｉ〜ＩＩ[式中、Ｒ１〜Ｒ２４およびｎの全ては上で与えられたと同じ定義を有する]のいずれか一つにしたがう化合物の有効量を患者に投与することを含むプロゲステロン受容体により仲介されるプロセスを調整する方法を含む。
本発明のいずれの化合物は、種々の医薬組成物の中への組み込みのための薬学的に許容される塩として合成され得る。本明細書中で使用される際には、薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、こはく酸、しゅう酸、リン酸、マロン酸、サルチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンが含まれる。さらに別の薬学的に許容される塩は、当業者に公知である。
本発明のＰＲアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト化合物は、単独でまたは一つもしくはそれ以上のエストロゲン受容体モジュレーターと一緒にかのいずれかで、女性ホルモン置換治療のためにおよび受精能のモジュレーター(例えば、避妊薬、抗妊娠剤もしくは堕胎薬、インビトロ受精、妊娠維持)として特に有用であり得る。本発明のＰＲモジュレーター化合物は、機能不全性子宮出血、月経困難、子宮内膜症、平滑筋腫(子宮筋腫)、顔面潮紅、気分障害および髄膜腫の処置にまた使用され得る。本発明のＰＲモジュレーター化合物はまた、限定するものではないが、卵巣、乳房、子宮内膜および前立腺のがんを含む、種々のホルモン依存性がんの処置に使用され得る。本発明のＰＲモジュレーター化合物は、単独でまたは一つもしくはそれ以上のエストロゲン受容体モジュレーターと一緒にかのいずれかで、女性の骨粗鬆症の処置にまた使用され得る。
本発明の化合物は、選択的なアゴニスト、部分アゴニストもしくはアンタゴニストとして典型的に使用されるであろう一方で、混合ステロイド受容体プロフィールを持つ化合物が好ましい例があり得ることは、当業者に理解されるであろう。例えば、女性の避妊におけるＰＲアゴニスト(即ち、プロゲスチン)の使用は、増加する水保留およびアクネの悪化の望ましくない作用にしばしば至る。この例においては、主としてＰＲアゴニストであるが、或るＡＲおよびＭＲモジュレーター活性を示す、化合物が有用と証明し得る。具体的には、混合のＭＲ効果は、身体の中で水のバランスを制御するのに有用であろうが、一方でＡＲ効果は、起こるいかなるアクネの悪化を制御することを助けるであろう。
さらに、本発明の化合物は、これらの化合物を含有する医薬組成物および製剤を含んで、上述の症状ならびに疾患を処置するための広範な種々の組合せ治療に使用され得ることは、当業者に理解されるであろう。かくして、本発明の化合物は、限定するものではないが、他のホルモンならびに静細胞剤および細胞毒剤のような化学療法剤、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモンおよび他のサイトカインのような免疫修飾因子、ホルモン療法、手術ならびに放射線療法を含む他の療法と組合せて使用され得る。
本発明にしたがう代表的なＰＲモジュレーター化合物(即ち、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト)には：
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２４)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２５)；
(＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２７)；
(−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２８)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２９)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３０)；
(＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３２)；
(−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３３)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３４)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン化合物３５)；
(＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３７)；
(−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３８)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−メトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３９)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４１)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４２)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４４)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４５)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３,５,５−トリメチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４７)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３,５,５−トリメチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４８)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５０)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５１)；
(±)−５−(３−メチル−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５２)；
(±)−５−(２−シクロペンタ−１,３−ジエニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５３)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５５)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５６)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５８)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５９)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６１)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチリデンシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６２)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−３−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６３)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−８−メトキシ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６４)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−８−メトキシ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６５)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６７)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６８)；
(±)−５−(１−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６９)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７１)；
(＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７３)；
(−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７４)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７５)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７６)；
(±)−(５ｌ，１'ｌ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４−メチリデン−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７７)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−メチリデンシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７９)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−メチリデンシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８０)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−オキソシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８１)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−オキソシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８２)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−メトキシ−１,２−ジヒドロ−１,２,２,４−テトラメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８３)；
(±)−５−(２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８４)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８５)；
(±)−５−(３−メチリデン−シクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８７)；
(±)−(５ｌ，１’ｕ) −５−(３−エチリデンシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８８)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロヘプテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８９)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロオクテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９１)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロオクテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９２)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−エポキシ−３−メチルシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９４)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４−メチレン−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−３−オール(化合物９５)；
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−エポキシ−２,３−ジメチルシクロペンチル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９６)；
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２,３−エポキシ−３−メチルシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９７)；および
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−４−オン(化合物９８)
が含まれる。
本発明の化合物を合成するための一般的なスキームについての一連の工程を下に示す。スキームのそれぞれにおいて、Ｒ基(例えば、Ｒ１、Ｒ２等)は、実施例に記される具体的な置換パターンに対応する。しかしながら、式ＩおよびＩＩの化合物の指示される位置において本明細書中で開示される他の官能性はまた、スキーム内での構造上の類似の位置について可能性のある置換基を含むことは、当業者に理解されるであろう。さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造について新規な方法を含む。
スキームＩ
Figure 2006508076
スキームＩは、５−シクロアルケニル類似体、３、４および５の合成を記述する。以前に開示された方法(Todd, Jones;等、米国特許第５,６９３,６４６号、第５,６９３,６４７号および第５,６９６,１２７号)により製造された、ラクトン１のＤＩＢＡＬ−Ｈでの還元に引き続いて酸触媒のメチル化は、ラクタール中間体２を与える。ラクタール２の、ＢＦ３−ＯＥｔ２のようなルイス酸の存在下における、環状アリルシラン６のような求核試薬との処理は、最終生成物３を与える。構造４の化合物が微量生成物としてまた単離され得る。水素化ナトリウムのような、塩基の存在下における化合物３のヨードメタンとのメチル化は、構造５のＮ−メチル化生成物を与える。
本発明の化合物にはまた、同位元素で標識のおよび放射性で標識の化合物を含んで、ラセミ混合物、立体異性体ならびに当該化合物の混合物が含まれる。そのような異性体は、分別結晶化およびキラルカラムクロマトグラフィーを含む、標準的分割技法により単離され得る。
上記のように、本発明のＰＲモジュレーター化合物のいずれも、薬学的に許容される担体との混合物に組合わされて、哺乳動物の、および特にヒトの患者において本明細書中で記される生物学的状態もしくは障害を処置するために有用な医薬組成物を提供することができる。これらの医薬組成物に使用される特定の担体は、望ましい投与のタイプに依存して、広範な種々の形を取り得る。適当な投与ルートには、経腸(例えば、経口)、局所、坐薬、吸入ならびに注射(例えば、静脈内、筋肉内および皮下)が含まれる。
経口液体投与剤型(例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤)で組成物を調製するには、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤等のような典型的な薬学的媒体が使用され得る。同様に、経口固体投与剤型(例えば、散剤、錠剤およびカプセル剤)を調製するときには、でん粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用されるであろう。投与のそれらの容易さに因り、錠剤およびカプセル剤は、本発明の医薬組成物のための望ましい経口投与剤型を代表する。
非経腸投与のために、担体は、溶解性を助けるかもしくは保存剤として役立つ他の成分が含まれ得るけれども、殺菌水を典型的に含むであろう。さらに、注射用懸濁剤がまた調製され得て、その場合には、適切な液体担体、懸濁剤等が使用されるであろう。
局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏もしくはクリームのような、無刺激性の湿潤基剤を用いて製剤化され得る。適当な軟膏基剤の例は、ワセリン、ワセリンプラス揮発性シリコン、ラノリンおよびBeiersdorf (Cincinnati, Ohio)から入手可能なEucerin[登録商標]のような油中水型乳剤である。適当なクリーム基剤の例は、Beiersdorf (Cincinnati, Ohio)から入手可能なNivea[登録商標]クリーム、コールドクリーム(米国薬局方)、Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey)から入手可能なPurpose Cream[登録商標]、親水性軟膏(米国薬局方)およびWarner-Lambert (Morris Plains, New Jersey)から入手可能なLubriderm[登録商標]である。
本発明の医薬組成物および化合物は、投与量単位形(例えば、錠剤およびカプセル剤等)で一般的に投与されるであろう。本発明の化合物は一般的に、約１μｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの一日投与量で投与される。典型的には、本発明の化合物は、約２μｇ／体重ｋｇ〜約２５ｍｇ／体重ｋｇの一日投与量で投与される。最もしばしば、本発明の化合物は、約１０μｇ／体重ｋｇ〜約５ｍｇ／体重ｋｇの一日投与量で投与される。当業者により認識されるように、患者に投与される本発明にしたがう医薬組成物の特定の量は、限定するものではないが、望ましい生物活性、患者の状態および薬物に対する耐容性を含む、数多くの要素に依存するであろう。
本発明の化合物はまた、細胞のバックグラウンドもしくは抽出物の中のＰＲの存在を測定するためのアッセイに使用するためのリガンドとして、放射性にまたは同位元素的に標識されるときに、有用性を有する。それらは、プロゲステロン受容体を選択的に活性化するそれらの能力に因り特に有用であって、それ故にそのような受容体の存在を、他のステロイド受容体もしくは関連する細胞内受容体の存在下に測定するために使用することができる。
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＲの極度に強力な活性化因子であり得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、５０ｎＭ以下の濃度においてＰＲの５０％最大活性化を示し得る。本発明の或る化合物および組成物は、２０ｎＭ以下の濃度においてＰＲの５０％最大活性化を示し得て、そして或る物は１０ｎＭ以下の濃度においてそのような活性化を示し得る。
本発明は、以下の非限定的実施例への参照によりさらに例示されるであろう。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２４および２５、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｆ、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、次の一般的手順にしたがって製造された。
９−フルオロ−２,２,４−トリメチル−５−メトキシ−１,２−ジヒドロ−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２６、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｆ、Ｒ６＝メチル])のような、５−メトキシ−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび３−(ジメチルフェニルシリル)−３−メチル−１−シクロヘキセン(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])のような、環状アリルシラン誘導体(１.０〜１.５当量)の乾燥塩化メチレン中の混合液を、−２５℃に冷却して、その後ＢＦ３・Ｅｔ２ＯのようなLewis酸(過剰)を滴下した。生成した混合液を、−２５℃にて半時間撹拌し、次いで、０℃にまで徐々に温度を上げ、水性(濃)ＮａＨＣＯ３の遅い添加でクエンチさせた。反応混合液を、塩化メチレン(３×)にて抽出した。抽出液を、食塩水で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。フラッシュクラマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１)による精製は、５−アルケニル生成物のジアステレオマー混合物４０〜９０％を与え、次いで、それらを分取ＴＬＣもしくはＨＰＬＣで分離した。
化合物２４は、主異性体として単離された：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J= 8.2, 1H), 7.29 (dt, J = 9.4, 3.1, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 4.9, 1H), 6.82 (dt, J = 8.6, 3.1, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 5.64 (s,1H), 5.52 (d, J = 14.0, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.80 (m,1H), 1.64 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (m, 1H)。
化合物２５は、微少異性体として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.29 (dt, J = 9.4, 3.1, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 8.2, 1.8, 1H), 5.63 (d, J = 10.1, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (d, J = 1.8, 3H), 1.20 (d, J = 1.2, 3H)。
(＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２７および２８、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｆ、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、キラルＡＤ Semiprep カラム、２５０×内径２０ｍｍ、９０％ヘキサン／ＥｔＯＨを用いる化合物２４のキラルＨＰＬＣ分離を通して得られた。化合物２７についてのデータ、[α]２２ Ｄ＝＋３３２.３および化合物２８、[α]２２ Ｄ＝−３１７.１(ＥｔＯＨ)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２９および３０、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝ヒドロキシ、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３−メチル−１−シクロヘキセン(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])および９−ヒドロキシ−２,２,４−トリメチル−５−メトキシ−１,２−ジヒドロ−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３１、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１０＝ヒドロキシ、Ｒ６＝メチル])から製造された。
化合物２９は、主異性体として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.10 (d, J = 2.4, 1H), 6.86 (d, J = 8.5,1H), 6.82 (dt, J = 8.6, 3.1, 1H), 6.62 (dd, J = 8.5, 2.7, 1H), 6.60 (d, J = 8.2, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.48 (d, J = 12.2, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (m, 1H)。
化合物３０は、微少異性体として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (d, J = 3.7, 1H), 7.10 (d, J = 3.7, 1H), 6.81 (d, J = 7.9, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.59 (d, J = 10.2, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.90 (m, 1H)。
(＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３２および３３、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝ヒドロキシ、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、キラルＡＤ Semiprep カラム、２５０×内径２０ｍｍ、９０％ヘキサン／ＥｔＯＨを用いる化合物２９のキラルＨＰＬＣ分離を通して得られた。化合物３２についてのデータ、[α]２２ Ｄ＝＋２０１.６および化合物３３、[α]２２ Ｄ＝−２０７.７(ＥｔＯＨ)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン、(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３４および３５、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])および(±)−５−(３−メチリデン−シクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８７、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１４＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１６／Ｒ１７＝メチリデン、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−ジメチルフェニルシリル−３−メチル−１−シクロヘキセン(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])および７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−メトキシ−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３６、スキームＩの構造５[構造中、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ９＝Ｈ、Ｒ６＝メチル])から製造された。
化合物３４は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.36 (d, J = 8.2, 1H), 7.29 (dt, J = 9.4, 1.8, 1H), 6.70 (td, J = 9.5, 3.0, 1H), 6.61 (d, J= 8.2, 1H), 5.64 (d, J = 9.5, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (m, 1H)。
化合物３５は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.35 (d, J = 8.2, 1H), 7.10 (dt, J = 9.8, 2.4, 1H), 6.70 (td, J = 10.8, 3.0, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 5.74 (d, J = 10.4, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (d, J = 1.21, 3H)。
化合物８７は、二つのジアステレマーの１.６：１混合物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.36 (d, J = 8.2, 1H), 7.34 (d, J = 8.2, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.60 (d, J = 11.3, 1H), 6.58 (d, J = 8.2, 1H), 6.10 (d, J = 10.1, 1H), 5.72 (d, J = 10.1, 1H), 5.64 (d, J = 9.2, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.51 (s,1H), 5.42 (s, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.32-1.22 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H)。
(＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３７および３８、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、キラルＡＤ Semiprep カラム、２５０×内径２０ｍｍ、９０％ヘキサン／ＥｔＯＨを用いる化合物３４のキラルＨＰＬＣ分離を通して得られた。化合物３７についてのデータ、[α]２２ Ｄ＝＋３４２.４および化合物３８、[α]２２ Ｄ＝−３４０.０(ＥｔＯＨ)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−メトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３９、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝メトキシ、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
この化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３−メチル−１−シクロヘキセン(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])および５,９−ジメトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４０、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１０＝メトキシ、Ｒ６＝メチル])から黄色固体として製造された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.43 (d, J = 7.9, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.9, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.48 (d, J = 9.8, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (m, 1H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４１および４２、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３−メチル−１−シクロヘキセン(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])および９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５−メトキシ−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４３、スキームＩの構造５[構造中、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ])から製造された。
化合物４１は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.5, 1H), 7.28 (dd, J = 9.8, 3.1, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 4.9, 1H), 6.79 (dt, J = 8.6, 2.8, 1H), 6.48 (d, J = 8.5, 1H), 6.43 (d, J = 10.1, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.58 (d, J = 10.1, 1H), 5.10 (d, J = 9.2, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (m, 1H)。
化合物４２は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.31 (d, J = 8.5, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.1, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 5.2, 1H), 6.80 (dt, J = 8.2, 3.1, 1H), 6.49 (d, J = 8.2, 1H), 6.36 (d, J = 10.1, 1H), 5.55 (d, J = 10.4, 1H), 5.10 (d, J = 10.1, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４４および４５、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｆ、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝０])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３−メチルシクロペンテン(化合物４６、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝０])および化合物２６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル])から製造された。
化合物４４は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.5, 1H), 7.29 (dd, J = 10.4, 2.8, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 5.2, 1H), 6.79 (dt, J = 8.2, 3.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.2, 1H), 5.61 (d, J = 8.8, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (m, 1H)。
化合物４５は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 1.8, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 5.2, 1H), 6.81 (dt, J = 8.2, 3.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.2, 1H), 5.55 (d, J = 10.4, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３,５,５−トリメチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３,５,５−トリメチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４７および４８、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３,５,５−トリメチルシクロヘキセン(化合物４９、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])および化合物２６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ])から製造された。
化合物４７は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.39 (d, J = 8.2, 1H), 7.30 (dd, J = 9.8, 3.1, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 4.9, 1H), 6.82 (dt, J = 8.6, 3.1, 1H), 6.62 (d, J = 8.2, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.52 (d, J = 9.5, 1H), 5.51 (d, J = 1.2, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.22 (d, J = 1.2, 3H), 1.77 (d, J = 17.1, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.48 (d, J = 17.4, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.88 (t, J = 12.2, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.77 (m, 1H), 0.58 (s, 3H)。
化合物４８は、微少異性体として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 2.7,1H), 6.87 (dd, J = 8.9, 5.2, 1H), 6.82 (dt, J = 7.9, 2.8, 1H), 6.62 (d, J = 8.2, 1H), 5.56 (d, J = 10.1, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン、(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５０、５１、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝０])および(±)−５−(３−メチル−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５２、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１４＝Ｒ１５＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１６／Ｒ１９＝結合、ｎ＝０])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、化合物４６(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝０])および化合物３６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル])から製造された。
化合物５０は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.35 (d, J = 8.2, 1H), 7.08 (d, J = 9.5, 1H), 6.68 (dt, J = 9.6, 2.8, 1H), 6.60 (d, J = 8.2, 1H), 5.73 (d, J = 8.5, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.32 (s,1H), 4.04 (s, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.88 (m, 1H)。
化合物５１は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.35 (d, J = 8.5, 1H), 7.09 (d, J = 7.9, 1H), 6.85 (t, 8.5, 1H), 6.60 (d, J = 8.2, 1H), 5.68 (d, J = 10.4, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.88 (m, 1H)。
化合物５２は、微少生成物として単離された：(シン：アンチ比２.２：１)1H NMR (500 MHz,CDCl3) 7.33 (d, J = 8.6, 1H), 7.10 (dt, J = 9.8, 2.8, 1H), 6.69 (td, J = 9.5, 2.7, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 5.93 (d, J = 8.9, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.23 (d, J = 0.6, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.88 (m, 1H)。
(±)−５−(２−シクロペンタ−１,３−ジエニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５３、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ２０＝Ｈ、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１３／Ｒ１４＝結合、Ｒ１９／Ｒ２１＝結合、ｎ＝０])の製造
この化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、５−(ジメチルフェニルシリル)−１,３−シクロペンタジエン(化合物５４、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ２０＝Ｈ、Ｒ１９／Ｒ２１＝結合、ｎ＝０])および化合物２６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ])から黄色固体として製造された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.37 (d, J = 8.2, 1H), 7.23 (dd, J = 9.5, 2.8, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 4.9, 1H), 6.74 (td, J = 8.4, 2.8, 1H), 6.64 (d, J = 8.2, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 5.2, 1.2, 1H), 6.22 (dt, J = 5.2, 1.8, 1H), 5.94 (t, J = 1.4, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 23.8, 1.5, 1H), 2.95 (dd, J = 23.8, 1.5, 1H), 2.11 (d, J = 1.5, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５５および５６、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１７＝エチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３−エチルシクロヘキセン(化合物５７、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝エチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１)および化合物２６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ])から製造された。
化合物５５は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.29 (dd, J = 9.8, 3.1, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 4.9, 1H), 6.81 (dt, J = 8.2, 2.8, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.56 (d, J= 9.5, 1H), 5.50 (d, J = 0.9, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (d, J = 0.9, 3H), 1.93 (q, J = 6.7, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.6, 3H)。
化合物５６は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 7.9, 1H), 7.29 (dd, J = 9.8, 3.1, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 5.59 (d, J = 10.7, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.40 (m,1H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (q, J = 7.9, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.6, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５８および５９、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３−メチル−１−シクロヘキセン(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１)および７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−メトキシ−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６０、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ])から製造された。
化合物５８は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, アセトン−d6) 7.54 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (d, J = 7.6, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.2, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.62 (d, J = 9.5, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 3H)。
化合物５９は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, アセトン−d6) 7.53 (d, J = 8.5, 1H), 7.50 (d, J = 6.7, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.2, 1H), 5.73 (d, J = 10.4, 1H), 5.64 (s, 1H, 5.51 (d, J = 1.2, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.21 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６１、スキームの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１７＝エチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])、(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチリデンシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６２、スキームの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１４＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１６／Ｒ１７＝エチリデン、ｎ＝１])および(±)−(５ｌ，１’ｕ) −５−(３−エチリデンシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８８、スキームの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１４＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１６／Ｒ１７＝エチリデン、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、化合物５７(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝エチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])および化合物３６(スキームＩＩの構造５[構造中、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ９＝Ｈ])から製造された。
化合物６１は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) 7.54 (d, J = 8.2, 1H), 7.31 (dt, J = 8.9, 1.8, 1H), 6.83 (td, 9.4, 3.0, 1H), 6.76 (d, J = 8.2, 1H), 5.72 (m, 2H), 5.55 (d, J = 4.9, 1H), 5.53 (s,1H), 2.80 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (q, J = 7.6, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.6, 3H)。
化合物６２は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) 7.51 (d, J = 8.2, 1H), 7.30 (dt, J = 10.1, 2.8, 1H), 6.83 (td, 9.6, 2.8, 1H), 6.75 (d, J = 8.6, 1H), 5.87 (d, J= 10.1, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.57 (d, J = 1.5,1H), 5.03 (m,1H), 2.84 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.83 (d, J = 7.3, 3H)。
化合物８８は、二つのＥ／Ｚ−異性体の１：１混合物として単離された：1H NMR (500
MHz, アセトン−d6) 7.50 (d, J = 8.5, 1H), 7.49 (d, J = 8.5, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.5, 1H), 6.61 (d, J = 8.5, 1H), 5.86 (d, J = 7.9, 1H), 5.80 (d, J = 7.9, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.74 (m, 6H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.36-1.22 (m, 8H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.92-0.84 (m, 6H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−３−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６３、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１４＝Ｒ１５＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１６／Ｒ１８＝結合、ｎ＝１])の製造
この化合物は、化合物３４(スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])を酸で処理した後微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.33 (d, J = 8.5, 1H), 7.10 (d, J = 10.1, 1H), 6.70 (td, J = 10.4, 2.4, 1H), 6.60 (d, J = 8.5, 1H), 6.01 (d, J = 7.9, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.97(m, 1H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−８−メトキシ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−８−メトキシ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６４および６５、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ９＝メトキシ、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３−メチル−１−シクロヘキセン(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])および９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−５,８−ジメトキシ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６６、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝メチル、Ｒ９＝メトキシ、Ｒ１０＝フッ素])から製造された。
化合物６４は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) 7.44 (d, J = 12.5, 1H), 7.42 (d, J = 8.2, 1H), 6.73 (d, J = 6.6, 1H), 6.71 (d, J = 7.2, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (s, 3H)。
化合物６５は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CD3COCD3) 7.44 (d, J = 12.5, 1H), 7.42 (d, J = 8.2, 1H), 6.73 (d, J = 8.2, 1H), 6.70 (d, J = 7.6, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.46 (d, J = 12.5, 1H), 4.96(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.46(m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.20 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン、(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６７、６８、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝０])および(±)−５−(１−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６９、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｒ１７＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１３／Ｒ１４＝結合、ｎ＝０])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)シクロペンテン(化合物７０、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝０)および化合物３６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ９＝Ｈ])から製造された。
化合物６１は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.37 (d, J = 8.2, 1H), 7.10 (dt, J = 9.5, 2.7, 1H), 6.71 (td, J = 9.5, 3.1, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 5.77 (ddd, 1H), 5.71 (d, J = 10.4, 1H), 5.48 (d, J = 1.2, 1H), 5.23 (ddd, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
化合物６２は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.37 (d, J = 8.2, 1H), 7.09 (dt, J = 9.8, 1.8, 1H), 6.69 (td, J = 9.6, 2.8, 1H), 6.61 (d, J = 8.6, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.24 (d, J = 0.9, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
化合物６３は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz,CDCl3) 7.31 (d, J= 8.6, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.66 (m,1H), 6.61 (d, J = 8.6, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.16 (q, J = 1.8, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.29 (d, J = 20. 8,3H), 1.16 (m, 2H), 1.15 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７１、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝０])の製造
この化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−２,３−ジメチルシクロペンテン(化合物７２、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１５＝Ｒ１７＝メチル、ｎ＝０])および化合物３６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ９＝Ｈ])から黄色固体として製造された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.32 (d, J= 8.2, 1H0, 7.09 (dt, J = 9.8, 2.7, 1H), 6.69 (td, J = 10.8, 2.8, 1H), 6.59 (d, J = 7.5, 1H), 5.92 (d, J = 8.2, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 3H0, 1.14 (s, 3H)。
(＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７３および７４、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝０])の製造
これらの化合物は、キラルＡＤ Semiprep カラム、２５０×内径２０ｍｍ、９０％ヘキサン／ＥｔＯＨを用いる化合物７１のキラルＨＰＬＣ分離を通して得られた。化合物７３についてのデータ、[α]２２ Ｄ＝＋２５６.７および化合物７４、[α]２２ Ｄ＝−２６３.８(ＥｔＯＨ)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン、(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７５および７６、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１３／Ｒ１４＝結合、ｎ＝１])および(±)−(５ｌ，１'ｌ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４−メチリデン−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７７、スキームＩの構造４[構造中、Ｒ４＝Ｒ１７＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)シクロヘキセン(化合物７８、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１)および化合物３６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ９＝Ｈ])から製造された。
化合物７５は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.35 (d, J = 8.2, 1H), 7.08 (td, J = 9. 8, 1.8, 1H), 6.69 (dt, J = 9.5, 3.0, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 5.90 (d, J = 11.0, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.68 (d, J = 9.5, 1H), 5.52 (d, J = 1.2, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (d, J = 1, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.14 (s, 3H)。
化合物７６は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.35 (d, J = 8.2, 1H), 7.10 (td, J = 9.8, 1.8, 1H), 6.70 (dt, J = 8.6, 2.7,1H), 6.60 (d, J = 8.2, 1H), 5.78 (d, J = 10.4, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.12 (d, J = 7.9,1H), 4.04 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.25 (m,1H), 1.18 (s, 3H)。
化合物７７は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.31 (d, J = 8.6, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.2, 1H), 5. 85 (m, H), 5.73 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.33 (d, J = 11.3, 1H), 2.27 (d, J = 12.2, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.86 (m, 2H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−メチリデンシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−メチリデンシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７９および８０、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１６＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１５＝メチリデン、ｎ＝１])
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−オキソシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−オキソシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８１および８２、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１６＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１５＝カルボニル、ｎ＝１])の製造
化合物８１および８２は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、１−(トリメチルシリルオキシ)シクロヘキセンおよび化合物２６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ])から製造された。
化合物８１は、主生成物として単離された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.36 (d, J = 8.6, 1H), 7.30 (dd, J = 13.4, 4.6, 1H), 6.81 (d, J = 7.0, 1H), 6.80 (d, J = 8.2, 1H), 6.61 (d, J = 8.5, 1H), 6.58 (d, J = 9.2, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.99 (s,1H), 2.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
化合物８２は、微少生成物として単離された：1H NMR (500 MHz,CDCl3) 7.36 (d, J = 8.6, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 1H), 6.81 (d, J = 8.8, 1H), 6.79 (d, J = 7.6, 1H), 6.59 (d,J= 8.2,1H), 6.44 (d,J= 5.8,1H), 5.49 (s,1H), 3.99 (s,1H), 2.59 (m,1H), 2. 35 (m, 1H), 2.26 (s,3H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。
標題化合物７９および８０は、化合物８１および８２からWittig手順を用いて製造された。化合物７９についてのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2,1H), 7. 31 (dd, J = 7.6, 2.8, 1H), 6. 78 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2,1H), 6.61 (m, 1H), 6.02 (d, J = 10.1, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.50(m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.60 m, mlH), 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (m, 1H)。化合物８０についてのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.54 (d, J = 8.9,1H), 6.01 (d, J = 9.2, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.09 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−メトキシ−１,２−ジヒドロ−１,２,２,４−テトラメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８３、スキームＩの構造５)の製造
この化合物は、化合物３９(スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝メトキシ、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])のメチル化によって、黄色固体として製造された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.56 (d, J = 8.5, 1H), 7.28 (d, J = 2.1, 1H), 6.92 (d, J = 8.9, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.50 (d, J = 9.8, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.89 (s, 3 H), 2.41 (m, 1H) 2.26 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.96 (s, 3H)。
(±)−５−(２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８４、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１０＝Ｆ、Ｒ６＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
この化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)シクロヘキセン(化合物７８、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１)および化合物２６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ])から二つのジアステレオマーの１：１混合物として製造された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.30 (t, J = 2.8, 1H), 7.28 (t, J = 2.8, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 6.61 (d, J = 8.2,1H), 5.91 (d, J = 10.1,1H), 5.78-5.71 (m, 1H), 5.67 (d, J = 10.1, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 5.57 (d, J = 9.8, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８５、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１])の製造
この化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−２,３−ジメチルシクロヘキセン(化合物８６、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ１５＝Ｒ１７＝メチル、ｎ＝１])および化合物３６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ９＝Ｈ、Ｒ６＝メチル])から黄色固体として製造された：1H NMR (500 MHz, アセトン−d6) 7.50 (d, J = 8.2, 1H), 7.30 (dt, J =10.1, 1.8, 1H), 6.84 (td, J = 9.8, 2.8, 1H), 6.75 (d, J = 8.2, 1H), 6.01 (d, J = 6.4, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.55 (d, 1.2, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.8 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 3H), 1.15 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロヘプテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８９、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝２])の製造
この化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)シクロヘプテン(化合物９０、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝２])および化合物３６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ９＝Ｈ、Ｒ６＝メチル])から黄色固体として製造された：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.36 (d, J = 8.6, 1H), 7.10 (d, J = 9.8, 1H), 6.68 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 6.03 (d, J = 11.6, 1H), 5.84-5.76 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.1, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.44-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロオクテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロオクテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９１および９２、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝３])の製造
これら化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)シクロオクテン(化合物９３、スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝３])および化合物３６(スキームＩの構造２[構造中、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ９＝Ｈ、Ｒ６＝メチル])から黄色固体として製造された：化合物９１1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.36 (d, J = 8.6, 1H), 7.10 (d, J = 9.8, 1H), 6.68 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H), 6.58 (d, J = 8.2, 1H), 5.87 (d, J= 9.5, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.56 (t, J =10.1, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1. 88-1.80 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.07-0.98(m, 1H) ; 化合物９２1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.33 (d, J = 8.5 1H), 7.11 (d, J = 9.8, 1H), 6.71 (ddd, J =9.5, 2.8, 2.8, 1H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 5.87 (d, J = 8.8, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.54-5.48 (m,1H), 5.23 (t, J =10.4, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.96-1.88 (m,1H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36-1.26-1.17 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−エポキシ−３−メチルシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９４、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝−Ｏ−、ｎ＝１])および(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４−メチレン−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−３−オール(化合物９５、スキームＩの構造４[構造中、Ｒ４＝ヒドロキシ、Ｒ１７＝メチル、Ｘ＝Ｏ])の製造
これらの化合物は、標準的な手順にしたがって、化合物３４(スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１)のエポキシ化により、黄色固体として製造された：化合物９４、1H NMR (500 MHz, アセトン−d6) 7.54 (d, J = 8.5, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.2, 1.8, 1.8, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H), 6.76 (d, J = 8.5, 1H), 6.02 (d, J = 10.1, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.15 (d, J = 2.1, 1H), 2.28 (d, J = 0.6, 3H), 2.16-2.00 (m,1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.28 (s, 3H),1.11 (s, 3H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.84-0.76 (m, 1H)；化合物９５、1H NMR (500 MHz, アセトン−d6) 7.48 (d, J = 8.5, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.2, 1.8, 1.8,1H), 6.83 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H), 6.60 (d, J = 8.5, 1H), 5.80 (d, J = 8.8, 1H), 5.70 (d, J = 21.4, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.55 (d, J = 4.9, 1H), 4.18 (dt, J = 4.6, 1.2, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.74-1.66 (m,1H), 1.58 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 4H), 1.08 (s,3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−エポキシ−２,３−ジメチルシクロペンチル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９６、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝−Ｏ−、ｎ＝０])の製造
この化合物は、化合物７１(スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１５＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝０)のエポキシ化により、固体として製造された：1H NMR (500 MHz, アセトン−d6) 7.49 (d, J = 8.5, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.2, 1.8, 1.8, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H), 6.73 (d, J = 8.6, 1H), 6.18 (d, J = 9.5, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.35 (dt, J = 9.8, 1.8, 1H), 2.28 (d, J = 0.6, 3H), 1.69 (dd, J = 13.7, 8.2, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 1H)。
(±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２,３−エポキシ−３−メチルシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９７、スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝−Ｏ−、ｎ＝１])の製造
この化合物は、標準的な手順にしたがって、化合物３５(スキームＩの構造３[構造中、Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、Ｒ８＝Ｒ１０＝フッ素、Ｒ６＝Ｒ１７＝メチル、Ｒ１４／Ｒ１６＝結合、ｎ＝１)のエポキシ化により、黄色固体として製造された：化合物９７、1H NMR (500 MHz, アセトン−d6) 7.57 (d, J = 8.5, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.2, 1.8, 1.8, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H), 6.80 (d, J = 8.5, 1H), 5.94 (d, J = 10.4, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.27 (d, J = 0.9, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
(±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−４−オン(化合物９８、スキームＩの構造４[構造中、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ１７＝メチル、Ｘ＝０])の製造
これらの化合物は、実施例１の一般的手順で記載されたものと同様な様式で、３−(ジメチルフェニルシリル)−３−メチル−１−シクロヘキセン(スキームＩの構造６[構造中、Ｒ１７＝メチル、Ｒ１５＝Ｒ１８＝Ｒ１９＝Ｒ２０＝Ｒ２１＝Ｈ、ｎ＝１])および７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−４−オン(化合物９９)から、製造された。1H NMR (500 MHz, CDCl3), 7.55 (d, J = 8.9, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.6, 1H), 6.42 (d, J = 5.8, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.67 (d, J = 15.2, 1H), 2.56 (d, J = 15.0, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 1H)。
本発明の選択されたｈＰＲモジュレーター化合物のインビトロ活性は、同時トランスフェクションアッセイを利用して、および標準的な受容体競合結合アッセイにおいて、以下の例示的な実施例にしたがって、評価された。
(同時トランスフェクションアッセイ)
同時トランスフェクションアッセイの機能および詳細な調製手順は、以前に (Pathirana, C.等、「海藻類Cymopolia Barbataからの非ステロイド性ヒトプロゲステロン受容体モジュレーター」(Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata)、Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635) 記載されている。手短に言えば、同時トランスフェクションアッセイは、一時的に形質転換されたところのＣＶ−１細胞(アフリカミドリサル腎臓線維芽細胞)の中で、プラスミド含有受容体、ＭＴＶ−ＬＵＣレポーター、ｐＲＳ−β−ＧａｌおよびフィラーＤＮＡ(ラウス肉腫ウイルスクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ)との標準的なリン酸カルシウム共沈殿手順(Berger, T.S.等、「グルココルチコイド類似体とヒトグルココルチコイド受容体との相互作用」(Interaction of Glucocorticoid Analogues with the HumanGlucocorticoid Receptor.)。J. Steroid Biochem. Mol. Bio. 1992, 41, 733-738)によって行われた。アゴニスト活性はＬＵＣ発現(標準化応答)を試験することにより測定され、そして効力の読み取りはプロゲステロンによって生成される最大のＬＵＣ発現に対する相対値であった。全ての同時トランスフェクションの実験は、９６−穴プレート中で自動化 (Beckman Biomomek自動化ワークステーション)により行われた。
(受容体結合アッセイ)
ｈＰＲ−Ａについての受容体結合アッセイの調製は、文献(Pathirana, C.等、「海藻類Cymopolia Barbataからの非ステロイド性ヒトプロゲステロン受容体モジュレーター」(Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata)、Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635)に記載されている。
本発明の選択されたプロゲステロン受容体モジュレーター化合物および標準参照化合物のＰＲにおけるアゴニスト、アンタゴニストおよび結合活性アッセイの結果を、下の表１に示す。有効性は、上記の参照アゴニストおよびアンタゴニスト化合物と比べて、それぞれの化合物で観測されたパーセント最大応答として報告されている。また表１でそれぞれの化合物について報告されているのは、そのアンタゴニスト効力もしくはＩＣ５０(最大応答を５０％だけ減少させるために必要とされる濃度(ｎＭ)であるところの)および最大応答の５０％を生成する有効濃度であるところのそのアゴニスト効力もしくはＥＣ５０である。
Figure 2006508076
ｎａ＝活性ではない(即ち、有効性＜２０および効力＞１０,０００)。
本発明の選択されたｈＰＲモジュレーター化合物のインビボ活性は、McPhailアッセイを利用して、以下の例示的な実施例にしたがって、評価された。ClaubergもしくはMcPhailアッセイは、ウサギを利用して、プロゲステロン活性を測定するための古典的なアッセイである。ウサギを用いる理由は、ウサギで観察される結果がヒトにおける活性の良好な指標および予知となることが証明されてきているためである。このアッセイでは、未成熟ウサギが、子宮の成長を誘導するエストラジオールで始めに処置される。この後に、子宮の腺含量に大きな変化を引き起こすところのプロゲスチンによる処理が続く。プロゲスチンのプロゲステロン活性の尺度となるのは、腺成分におけるこの変化である。これらの腺変化の測定は、染色された子宮切片を用いて組織学的に行われる。新しい５−シクロアルケニル化合物のアッセイ結果を表２に表示する。プロゲスチンのインビボ効力は、最少活性用量(ＭＡＤ)としてｍｇ／ｋｇで提示されている。
Figure 2006508076
(薬理学的およびその他の適用)
以下の実施例は、例示的な医薬組成物の処方を提供する：
硬質ゼラチンカプセルは、以下の成分を用いて調製される：
量
(ｍｇ／カプセル)
化合物２４ １０
デンプン、乾燥済み １００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 １２０ｍｇ
上の成分を混合して、硬質ゼラチンカプセルの中に１２０ｍｇ量にて充填する。
錠剤は、以下の成分を用いて調製される：
量
(ｍｇ／錠剤)
化合物２４ １０
セルロース、微結晶性 ２００
二酸化ケイ素、ヒュームド １０
ステアリン酸 １０
合計 ２３０ｍｇ
成分を混合し、圧縮して、それぞれ２３０ｍｇ重量の錠剤を形成する。
それぞれ活性成分１０ｍｇを含有する錠剤は、以下のように作られる。
量
(ｍｇ／錠剤)
化合物２４ １０
デンプン ４５
セルロース、微結晶性 ３５
ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)(１０％水溶液として) ４
カルボキシメチルデンプンナトリウム(ＳＣＭＳ) ４.５
ステアリン酸マグネシウム ０.５
タルク １.０
合計 １００ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースを、第４５号メッシュＵ.Ｓ.篩を通して篩い、十分混合する。ＰＶＰ溶液を生じた粉末と混合して、次いで、それを第１４号メッシュＵ.Ｓ.篩を通す。このように生産した顆粒を、５０℃で乾燥して、第１８号メッシュＵ.Ｓ.篩を通す。次いで、前もって第６０号メッシュＵ.Ｓ.篩を通した、ＳＣＭＳ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて、それを混合した後、打錠機で圧縮して、それぞれ１５０ｍｇ重量の錠剤を与える。
それぞれ活性成分２２５ｍｇを含有する坐剤は、以下のとおり作られ得る。
量
(ｍｇ／坐剤)
化合物２４ ２０
飽和脂肪酸グリセリド ２,０００
合計 ２,０２０ｍｇ
活性成分を第６０号メッシュＵ.Ｓ.篩を通して篩い、前もって必要最小限の加熱を用いて溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合液を、通常の２ｇ容量の坐剤鋳型に注ぎ込んで、冷却させる。
静脈内製剤は、以下のとおり調製され得る。
量
化合物２４ １０ｍｇ
等張食塩水 １０００ｍＬ
グリセロール １００ｍＬ
化合物をグリセロール中に溶解して、次いで、溶液をゆっくりと等張食塩水で希釈する。次いで、上の成分の溶液を患者に毎分１ｍＬの速度で静脈内に投与する。
本発明は、一般的な開示の範疇内に入る種々の種および亜種の分類のいかなる組合せを含む。それ故に、本発明には、除外される物質が本明細書中にて具体的に再引用されるか否かとは無関係に、任意の対象物を属から除外する但書もしくは否定的限定付きで、本発明の一般的な記載が含まれる。
本発明の範囲は、実施例の記載により限定されるべきではない。本発明の変形例および変更例は、本発明の範囲および精神から逸脱すること無しに、当業者には明白であるであろう。
それ故に、本発明の範囲は、実施例を介して提供されてきているところの具体的な実施例によるよりはむしろ、添付された特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識されるであろう。

Claims (43)

  1. 式：
    Figure 2006508076
    〔式中：
    Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１、およびＣＯＮＲ１１Ｒ１２の群から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ２およびＲ３は一緒になって３〜１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４〜Ｒ７はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ５およびＲ７は一緒になって結合を形成するか；もしくは
    Ｒ６およびＲ７は一緒になってメチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデンおよびカルボニルの群から選択され；
    Ｒ８〜Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニルの群から選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から独立して選択され；
    Ｒ１３は水素であるか；もしくは
    Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって結合を形成し；
    Ｒ１４〜Ｒ２０はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってメチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１６およびＲ１７は一緒になってメチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１４およびＲ１６は一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成するか；または
    Ｒ１６およびＲ１８はｎが１である場合一緒になって結合を形成するか；もしくは
    Ｒ１６およびＲ１９はｎが０である場合一緒になって結合を形成し；
    Ｒ２１は水素であるか；もしくは
    Ｒ２１およびＲ２０は一緒になって結合を形成し；
    ｎは０、１、２もしくは３である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  2. 式中、
    Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、およびＣＯＮＲ１１Ｒ１２の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、
    Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. 式中、
    Ｒ５およびＲ７が一緒になって結合を形成し；
    Ｒ４およびＲ６がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 式中、
    Ｒ６およびＲ７が一緒になってメチリデン、およびカルボニルの群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｆ、およびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 式中、
    Ｒ８〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 式中、
    Ｒ８〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素、Ｆ、およびＯＲ１１の群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 式中、
    Ｒ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素、およびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 式中、
    Ｒ１４およびＲ１６が一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成し；
    Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０がそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 式中、
    Ｒ１６およびＲ１７が一緒になってメチリデン、モノ置換メチリデン、およびジ置換メチリデンの群から選択され；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０がそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 式中、
    Ｒ１６およびＲ１８がｎが１である場合一緒になって結合を形成するか；もしくは
    Ｒ１６およびＲ１９がｎが０である場合一緒になって結合を形成し；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２０がそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 該化合物が：
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２４)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２５)；
    (＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２７)；
    (−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２８)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２９)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３０)；
    (＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３２)；
    (−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３３)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３４)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン化合物３５)；
    (＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３７)；
    (−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３８)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−メトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３９)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４１)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４２)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４４)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４５)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３,５,５−トリメチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４７)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３,５,５−トリメチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４８)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５０)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５１)；
    (±)−５−(３−メチル−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５２)；
    (±)−５−(２−シクロペンタ−１,３−ジエニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５３)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５５)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５６)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５８)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５９)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６１)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−エチリデンシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６２)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−３−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６３)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−８−メトキシ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６４)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−８−メトキシ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６５)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６７)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６８)；
    (±)−５−(１−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６９)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７１)；
    (＋)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７３)；
    (−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７４)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７５)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７６)；
    (±)−(５ｌ，１'ｌ)−５−(２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４−メチリデン−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７７)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−メチリデンシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７９)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−メチリデンシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８０)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−オキソシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８１)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−オキソシクロヘキシル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８２)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−メトキシ−１,２−ジヒドロ−１,２,２,４−テトラメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８３)；
    (±)−５−(２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８４)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８５)；
    (±)−５−(３−メチリデン−シクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８７)；
    (±)−(５ｌ，１’ｕ) −５−(３−エチリデンシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８８)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロヘプテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８９)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２−シクロオクテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９１)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２−シクロオクテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９２)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−エポキシ−３−メチルシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９４)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−４−メチレン−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−３−オール(化合物９５)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−エポキシ−２,３−ジメチルシクロペンチル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９６)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(２,３−エポキシ−３−メチルシクロヘキシル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物９７)；および
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−４−オン(化合物９８)
    の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 該化合物が：
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２４)；
    (−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２８)；
    (−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−９−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３３)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３４)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン化合物３５)；
    (−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３８)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５０)；
    (±)−(５ｌ,１'ｕ)−５−(３−メチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５１)；
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７１)；
    (−)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(２,３−ジメチル−２−シクロペンテニル)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７４)；および
    (±)−(５ｌ,１'ｌ)−５−(３−メチル−２−シクロヘキセニル)−７,９−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−４−オン(化合物９８)
    の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 式：
    Figure 2006508076
    〔式中：
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択され；
    Ｒ６は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択され；
    Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１１、ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アリル、およびＣ２−Ｃ４アルケニルからなる群より選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から独立して選択され；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して水素、Ｆ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択され；
    Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は一緒で３個以下の炭素原子からなり；
    Ｒ１６はＲ１４、Ｒ１８、およびＲ２２の一つと一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成し；
    ｎは０、１、２もしくは３である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  15. 式中、
    Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択され；
    Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択され；
    Ｒ８およびＲ１０がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群より選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルの群から独立して選択され；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキルの群から選択され；
    Ｒ１６がＲ１４、Ｒ１８、およびＲ２２の一つと一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成し；
    ｎが０、１、もしくは２である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 式中、
    Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してＣＨ３であり；
    Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＦ３の群から選択され；
    Ｒ８が水素もしくはＦであり；
    Ｒ１０が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＦ３の群より選択され；
    Ｒ１４およびＲ１６が一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成し；
    Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４がそれぞれ独立して水素もしくはＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 薬学的に許容される担体および式：
    Figure 2006508076
    〔式中：
    Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１、およびＣＯＮＲ１１Ｒ１２の群から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ２およびＲ３は一緒になって３〜１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４〜Ｒ７はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ５およびＲ７は一緒になって結合を形成するか；もしくは
    Ｒ６およびＲ７は一緒になってメチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデンおよびカルボニルの群から選択され；
    Ｒ８〜Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニルの群から選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から独立して選択され；
    Ｒ１３は水素であるか；もしくは
    Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって結合を形成し；
    Ｒ１４〜Ｒ２０はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってメチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１６およびＲ１７は一緒になってメチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１４およびＲ１６は一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成するか；または
    Ｒ１６およびＲ１８はｎが１である場合一緒になって結合を形成するか；もしくは
    Ｒ１６およびＲ１９はｎが０である場合一緒になって結合を形成し；
    Ｒ２１は水素であるか；もしくは
    Ｒ２１およびＲ２０は一緒になって結合を形成し；
    ｎは０、１、２もしくは３である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
  18. 式中、
    Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、およびＣＯＮＲ１１Ｒ１２の群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 式中、
    Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 式中、
    Ｒ５およびＲ７が一緒になって結合を形成し；
    Ｒ４およびＲ６がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  21. 式中、
    Ｒ６およびＲ７が一緒になってメチリデン、およびカルボニルの群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｆ、およびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  22. 式中、
    Ｒ８〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルの群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  23. 式中、
    Ｒ８〜Ｒ１０がそれぞれ独立して水素、Ｆ、およびＯＲ１１の群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 式中、
    Ｒ１１〜Ｒ１２がそれぞれ独立して水素、およびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  25. 式中、
    Ｒ１４およびＲ１６が一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成し；
    Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０がそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  26. 式中、
    Ｒ１６およびＲ１７が一緒になってメチリデン、モノ置換メチリデン、およびジ置換メチリデンの群から選択され；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０がそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  27. 式中、
    Ｒ１６およびＲ１８が一緒になってｎが１であるときに結合を形成するか；もしくは
    Ｒ１６およびＲ１９がｎが０である場合一緒になって結合を形成し；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２０がそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  28. 請求項１、１２もしくは１４のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効量を個人に投与することを含む、プロゲステロン受容体により仲介される状態を有する当該個人を処置する方法。
  29. 式(Ｉ)：
    Figure 2006508076
    〔式中：
    Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１１、およびＣＯＮＲ１１Ｒ１２の群から選択され；
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ２およびＲ３は一緒になって３〜１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４〜Ｒ７はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ５およびＲ７は一緒になって結合を形成するか；もしくは
    Ｒ６およびＲ７は一緒になってメチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデンおよびカルボニルの群から選択され；
    Ｒ８〜Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニルの群から選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から独立して選択され；
    Ｒ１３は水素であるか；もしくは
    Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって結合を形成し；
    Ｒ１４〜Ｒ２０はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってメチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１６およびＲ１７は一緒になってメチリデン、モノ置換メチリデン、ジ置換メチリデン、カルボニルおよびチオカルボニルの群から選択されるか；もしくは
    Ｒ１４およびＲ１６は一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成するか；または
    Ｒ１６およびＲ１８はｎが１である場合一緒になって結合を形成するか；もしくは
    Ｒ１６およびＲ１９はｎが０である場合一緒になって結合を形成し；
    Ｒ２１は水素であるか；もしくは
    Ｒ２１およびＲ２０は一緒になって結合を形成し；
    ｎは０、１、２もしくは３である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの薬学的に有効量を個人に投与することを含む、プロゲステロン受容体により仲介される状態を有する当該個人を処置する方法方法。
  30. 式(ＩＩ)：
    Figure 2006508076
    〔式中：
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択され；
    Ｒ６は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から選択され；
    Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１１、ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アリル、およびＣ２−Ｃ４アルケニルからなる群より選択され；
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルの群から独立して選択され；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ，ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルの群から選択され；
    Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は一緒で３個以下の炭素原子からなり；
    Ｒ１６はＲ１４、Ｒ１８、およびＲ２２の一つと一緒になって結合もしくは“−Ｏ−”架橋を形成し；
    ｎは０、１、２もしくは３である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの薬学的に有効量を個人に投与することを含む、プロゲステロン受容体により仲介される状態を有する当該個人を処置する方法。
  31. 当該症状が機能不全性子宮出血、月経困難、子宮内膜症、平滑筋腫(子宮筋腫)、顔面潮紅、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性がんおよび女性の骨粗鬆症の群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  32. 当該症状が女性ホルモン置換療法により軽減される、請求項２８に記載の方法。
  33. 請求項１、１２もしくは１４のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効量を個人に投与することを含む、当該個人において受精能を調整する方法。
  34. 請求項１、１２もしくは１４のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効量を個人に投与することを含む、当該個人に避妊を提供する方法。
  35. 請求項１、１２もしくは１４のいずれか１項に記載の化合物をプロゲステロン受容体を調整するのに有効な量で個人に投与することを含む、当該個人においてプロゲステロン受容体を調整する方法。
  36. 当該調整が活性化である、請求項３５に記載の方法。
  37. 当該化合物が１００ｎＭ以下の濃度においてプロゲステロン受容体の少なくとも５０％最大活性化を与える、請求項３６に記載の方法。
  38. 当該化合物が５０ｎＭ以下の濃度においてプロゲステロン受容体の少なくとも５０％最大活性化を与える、請求項３６に記載の方法。
  39. 当該化合物が２０ｎＭ以下の濃度においてプロゲステロン受容体の少なくとも５０％最大活性化を与える、請求項３６に記載の方法。
  40. 当該化合物が１０ｎＭ以下の濃度においてプロゲステロン受容体の少なくとも５０％最大活性化を与える、請求項３６に記載の方法。
  41. 請求項１、１２もしくは１４のいずれか１項に記載の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、がんを処置する方法。
  42. 当該がんが卵巣がん、乳がん、子宮内膜がんおよび前立腺がんの群から選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. (ａ)請求項１、１２もしくは１４のいずれか１項に記載の化合物を標識すること；(ｂ)細胞もしくは細胞抽出物を当該標識化合物と接触させること；そして(ｃ)プロゲステロン受容体の存在を測定するために萎縮した細胞もしくは細胞抽出物を試験することを含む、細胞もしくは細胞抽出物の中でプロゲステロン受容体(ＰＲ)の存在を測定する方法。
JP2004543232A 2002-10-11 2003-08-04 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター化合物としての５−シクロアルケニル５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン誘導体 Pending JP2006508076A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41797502P 2002-10-11 2002-10-11
PCT/US2003/024419 WO2004033460A1 (en) 2002-10-11 2003-08-04 5-cycloalkenyl 5h-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006508076A true JP2006508076A (ja) 2006-03-09
JP2006508076A5 JP2006508076A5 (ja) 2006-09-21

Family

ID=31994319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004543232A Pending JP2006508076A (ja) 2002-10-11 2003-08-04 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター化合物としての５−シクロアルケニル５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7071205B2 (ja)
EP (1) EP1551845A1 (ja)
JP (1) JP2006508076A (ja)
AR (1) AR040782A1 (ja)
AU (1) AU2003258050A1 (ja)
CA (1) CA2500758A1 (ja)
CL (1) CL2003001544A1 (ja)
HK (1) HK1055058A2 (ja)
MX (1) MXPA05003721A (ja)
TW (1) TW200410968A (ja)
WO (1) WO2004033460A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US7026484B2 (en) * 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
EP1558618A1 (en) * 2002-10-11 2005-08-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 5-(1 ,1 -CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO- 5H /-CHROMENO[3,4-f ] QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
JP2006508076A (ja) 2002-10-11 2006-03-09 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター化合物としての５−シクロアルケニル５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン誘導体
DE20301728U1 (de) 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
EP1891067B1 (en) 2005-06-17 2016-01-13 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
BRPI0708576A2 (pt) 2006-03-07 2011-05-31 Geeta Shroff composição compreedendo células-tronco embriÈnicas humanas e seus derivados, métodos de uso e métodos de preparação
AU2020256166A1 (en) 2019-04-02 2021-10-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002503665A (ja) * 1998-02-13 2002-02-05 アボット・ラボラトリーズ グルココルチコイド選択的抗炎症剤
JP2002503666A (ja) * 1998-02-13 2002-02-05 アボット・ラボラトリーズ グルココルチコイド選択性消炎剤
JP2004502693A (ja) * 2000-07-05 2004-01-29 アボット・ラボラトリーズ グルココルチコイド選択的抗炎症剤

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5808139A (en) * 1992-04-21 1998-09-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist and compounds and methods
US6696103B1 (en) * 1993-03-19 2004-02-24 Sumitomo Electric Industries, Ltd. Aluminium nitride ceramics and method for preparing the same
US5506102A (en) * 1993-10-28 1996-04-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of using the A form of the progesterone receptor to screen for antagonists of steroid intracellar receptor-mediated transcription
US5696133A (en) * 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
ES2208699T3 (es) 1994-12-22 2004-06-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compuestos y metodos moduladores de receptores de esteroides.
US6696459B1 (en) * 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US6001846A (en) * 1998-02-17 1999-12-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093825A (en) * 1998-05-27 2000-07-25 American Home Products Methods for preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093826A (en) * 1998-06-08 2000-07-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of C(5)-substituted 1,2-dihydro-5H-chromeno[3,4-f] quinolines
KR20010101524A (ko) * 1999-01-16 2001-11-14 존 필립 테일러 아크릴 단량체의 제조방법
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6306851B1 (en) * 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6509334B1 (en) * 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6417214B1 (en) * 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6358947B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
AU4501800A (en) 1999-05-04 2000-11-17 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6369056B1 (en) * 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6462032B1 (en) * 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6329416B1 (en) * 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6380178B1 (en) * 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
WO2000066560A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
WO2000066592A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
AU4682000A (en) 1999-05-04 2000-11-17 American Home Products Corporation Contraceptive compositions containing antiprogestinic and progestinic
US6423699B1 (en) * 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6444668B1 (en) * 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6319912B1 (en) * 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
EP1173213A1 (en) 1999-05-04 2002-01-23 American Home Products Corporation Compositions containing benzimidazolones and progestogens
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6172241B1 (en) * 1999-10-15 2001-01-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
DE20301728U1 (de) * 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
JP2006508076A (ja) * 2002-10-11 2006-03-09 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター化合物としての５−シクロアルケニル５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン誘導体
EP1558618A1 (en) * 2002-10-11 2005-08-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 5-(1 ,1 -CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO- 5H /-CHROMENO[3,4-f ] QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002503665A (ja) * 1998-02-13 2002-02-05 アボット・ラボラトリーズ グルココルチコイド選択的抗炎症剤
JP2002503666A (ja) * 1998-02-13 2002-02-05 アボット・ラボラトリーズ グルココルチコイド選択性消炎剤
JP2004502693A (ja) * 2000-07-05 2004-01-29 アボット・ラボラトリーズ グルココルチコイド選択的抗炎症剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003258050A1 (en) 2004-05-04
WO2004033460A1 (en) 2004-04-22
MXPA05003721A (es) 2005-06-17
CA2500758A1 (en) 2004-04-22
TW200410968A (en) 2004-07-01
US20060194827A1 (en) 2006-08-31
CL2003001544A1 (es) 2005-01-07
US7071205B2 (en) 2006-07-04
EP1551845A1 (en) 2005-07-13
HK1055058A2 (en) 2003-12-05
AR040782A1 (es) 2005-04-20
US20040152718A1 (en) 2004-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060194827A1 (en) 5-Cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
KR100487647B1 (ko) 벤조피란함유화합물및이들의사용방법
US7727980B2 (en) Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
EP3083603B1 (de) Benzimidazolderivate als ep4-liganden
HU203336B (en) Process for producing benzo/b/pyranes and pyrano-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
JPH05501540A (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途
CA2599352A1 (en) Novel lipoxygenase inhibitors
JP2022531609A (ja) 新規メチルキナゾリノン誘導体
BRPI0618096A2 (pt) composições farmacêuticas de gálio e métodos
JPH11508283A (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
US20060223839A1 (en) 5-(1',1'-cycloalkyl/alkenyl)methylidene 1,2-dihydro-5H-chromeno-[3,4-f]-quinolines as selective progesterone receptor modulator compounds
JPH0358987A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US7163946B2 (en) 5-substituted 7,9-difluoro-5H-chromeno[3,4-f]quinoline compounds as selective progesterone receptor modulator compounds
CN117003737A (zh) 取代的咪唑苯基甲酮类化合物及其衍生物和药物组合物
JPH0339513B2 (ja)
JPH04500506A (ja) Ａｃａｔ酵素をブロックするのに有効な二価リガンド類
CN107304199B (zh) 一种新的喜巴辛类似物及其在医药中的应用
WO2017211248A1 (zh) 一种取代的咪唑并喹唑啉化合物及其药物组合物
WO2023040851A1 (zh) 一种水溶性别孕烷醇酮衍生物及其制备方法和用途
KR101634758B1 (ko) 에스트로겐 수용체 리간드로서의 2-하이드록시-7-메틸 옥타하이드로페난트렌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
CN109280054A (zh) 氘代3-奎宁环酮类化合物、制备方法及用途
JPH11349481A (ja) シグマ受容体結合剤
WO2003088960A1 (en) Anti-tumour agents
AU2063700A (en) Benzopyran-containing compounds and method for their use

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060801

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060801

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100608

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110111