JP2002503666A - グルココルチコイド選択性消炎剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、免疫または自己免疫疾患を治療するために有用なグルココルチコイ
ド受容体選択性ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン、前記化合物を含む医薬組
成物、並びに哺乳動物における炎症、炎症性疾患、免疫及び自己免疫疾患の抑制
方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 細胞内受容体（ＩＲ）は、遺伝子発現の調節に関与する構造的に関連したタン
パク質類である。ステロイドホルモン受容体は、天然リガンドが通常エストラジ
オール、プロゲステロン及びコルチゾールのような内因性ステロイドからなる前
記スーパーファミリーのサブセットである。前記受容体に対する人工リガンドは
、ヒトの健康において重要な役割を果たし、前記受容体の中でグルココルチコイ
ド受容体（ＧＲ）はヒト生理機能及び免疫応答の調節において本質的な役割を有
する。ＧＲと相互作用するステロイドが強力な消炎剤であることが判明した。こ
うした効果があるにもかかわらず、ステロイドＧＲリガンドは非選択性である。
長期投与に伴う副作用は、エストロゲン、プロゲステロンやアンドロゲンのよう
な他のステロイド受容体及びやや相同のリガンド結合ドメインを有するミネラル
コルチコイド受容体との交差反応性の結果であると考えられている。

【０００３】 本明細書に開示の選択的ＧＲリプレッサー、アゴニスト、部分アゴニスト及び
アンタゴニストは、炭水化物、タンパク質及び脂質代謝を含めた身体の基本的な
生命維持システム、並びに血管、腎、中枢神経、免疫、骨格筋、及び他の臓器や
組織系の機能に影響を与えるために使用され得る。この点で、ＧＲモジュレータ
ーは免疫、組織拒絶、自己免疫性、各種悪性疾患（例えば、白血病及びリンパ腫
）、クッシング症候群、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性
多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄系細胞系の抑制、免疫増殖／アポトーシ
ス、ＨＰＡ軸の抑制及び調節、高コルチゾール血症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカイ
ンバランスの調節、慢性腎疾患、卒中、脊髄損傷、高カルシウム血症、過血糖症
、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳
浮腫、血小板減少症及びリトル症候群の治療において有用であることが判明した
。

【０００４】 ＧＲモジュレーターは、全身性炎症が関わる病状、例えば炎症性腸疾患、全身
性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェジナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、
慢性関節リウマチ、骨関節症、吉草熱、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性
浮腫、慢性閉塞肺疾患、喘息、腱炎、滑液嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自
己免疫性慢性活動型肝炎、臓器移植、肝炎及び肝硬変において特に有用である。
ＧＲ活性化合物は、免疫刺激薬及び抑制薬として、並びに創傷治癒・組織修復剤
としても使用されている。

【０００５】 ＧＲモジュレーターは、各種局所疾患、例えば炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組
織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿
皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊
娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイド
ーシス、スイート病、Ｉ型反応性らい病、毛細血管腫、接触皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、扁平苔癬、落屑性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、多毛症、中毒性表皮壊
死症、多形紅斑、皮膚型Ｔ−細胞リンパ腫において有用であることが判明してい
る。

【０００６】 グルココルチコイド受容体の選択的アンタゴニストの研究は数１０年間にわた
りうまく進んでいない。前記アンタゴニストは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ
）、細胞アポトーシス及びガン（この中には、非限定的にカポジー肉腫が含まれ
る）が関連する幾つかの病気、免疫系活性化及び調節、炎症応答の脱感作、ＩＬ
−１発現、抗レトロウイルス治療、ナチュラルキラー細胞発生、リンパ性白血病
、色素性網膜炎の治療において潜在的に有用である。認知及び行動プロセスは、
アンタゴニストが認知行動、記憶及び学習強化、うつ病、嗜癖、情緒異常症、慢
性疲労症候群、精神分裂病、卒中、睡眠障害及び不安症のようなプロセスの治療
において潜在的に有用であろうグルココルチコイド治療に対して感受性でもある
。

【０００７】 （発明の要旨） 本発明の１態様は、式Ｉ：

【０００８】

【化１０】 で表される化合物、あるいはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグで
ある。上記式中 記号

【０００９】

【化１１】 は、２個の二重結合が隣接して位置しない条件で単結合または二重結合を表し； Ａは、Ｌ_１−Ｒ_Ａ｛式中、 Ｌ_１は （１）共有結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（式中、ｔは０、１または２である）、 （４）−Ｃ（Ｘ）−、 （５）−ＮＲ_７−（式中、Ｒ_７は（ａ）水素、（ｂ）アリール、（ｃ）炭素数３
〜１２のシクロアルキル、（ｄ）アルキル部分の炭素数が１〜１２のアルカノイ
ル、（ｅ）アルキル部分の炭素数が１〜１２のアルコキシカルボニル、（ｆ）ア
ルキル部分の炭素数が１〜１２であり、１〜２個のアリール基で置換されたアル
コキシカルボニル、（ｇ）炭素数１〜１２のアルキル、（ｈ）アリール及び炭素
数３〜１２のシクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換さ
れた炭素数１〜１２のアルキル、（ｉ）炭素−炭素二重結合の炭素が窒素に直接
結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルケニル、及び（ｊ）炭素−炭素三重結
合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルキニルから選択
される）、 （６）−ＮＲ_８Ｃ（Ｘ）ＮＲ_９−（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ_８及びＲ_９ は独立して（ａ）水素、（ｂ）アリール、（ｃ）炭素数３〜１２のシクロアルキ
ル、（ｄ）炭素数１〜１２のアルキル、（ｅ）アリール及び炭素数３〜１２のシ
クロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜
１２のアルキル、（ｆ）炭素−炭素二重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件
で、炭素数３〜１２のアルケニル、及び（ｇ）炭素−炭素三重結合の炭素が窒素
に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルキニルから選択される）、 （７）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）−（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｘ’はＯまたはＳであ
る）、 （８）−Ｃ（Ｘ）Ｘ’−、 （９）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｘ”−（式中、ＸがＯのときＸ’及びＸ”の少なくとも１
個はＯである条件で、Ｘ及びＸ’は前記と同義であり、Ｘ”はＯまたはＳである
）、 （１０）−ＮＲ_８Ｃ（Ｘ）−、 （１１）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８−、 （１２）−ＮＲ_８Ｃ（Ｘ）Ｘ’−、 （１３）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８−、 （１４）−ＳＯ_２ＮＲ_８−、 （１５）−ＮＲ_８ＳＯ_２−、及び （１６）−ＮＲ_８ＳＯ_２ＮＲ_９− から選択され、（６）〜（１６）はその右端がＲ_Ａに結合しており、 Ｒ_Ａは （１）−ＯＨ、 （２）−ＯＧ（式中、Ｇは−ＯＨ保護基である）、 （３）−ＳＨ、 （４）−ＣＮ、 （５）ハロ、 （６）炭素数１〜１２のハロアルコキシ、 （７）炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、 （８）−ＣＨＯ、 （９）−ＮＲ_７Ｒ_７’（式中、Ｒ_７は前記と同義であり、Ｒ_７’は（ａ）水素、
（ｂ）アリール、（ｃ）炭素数３〜１２のシクロアルキル、（ｄ）アルキル部分
の炭素数が１〜１２のアルカノイル、（ｅ）アルキル部分の炭素数が１〜１２の
アルコキシカルボニル、（ｆ）アルキル部分の炭素数が１〜１２であり、１〜２
個のアリール基で置換されたアルコキシカルボニル、（ｇ）炭素数１〜１２のア
ルキル、（ｈ）アリール及び炭素数３〜１２のシクロアルキルから独立して選択
される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル、（ｉ）炭素−
炭素二重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルケニ
ル、及び（ｊ）炭素−炭素三重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素
数３〜１２のアルキニルから選択される）、 （１０）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８Ｒ_９、 （１１）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１（式中、Ｒ_１１は(a)アリール、(b)炭素数３〜１２の
シクロアルキル、(c)炭素数１〜１２のアルキル、(d)１〜４個のハロ置換基で置
換された炭素数１〜１２のアルキル、及び(e)炭素数１〜１２のペルフルオロア ルキルから選択される）、 （１２）炭素数１〜１２のアルキル、 （１３）Ｌ_１が共有結合以外のとき炭素−炭素二重結合の炭素はＬ_１に直接結合
しない条件で、炭素数２〜１２のアルケニル、 （１４）Ｌ_１が共有結合以外のとき炭素−炭素三重結合の炭素はＬ_１に直接結合
しない条件で、炭素数２〜１２のアルキニル、 （１５）炭素数３〜１２のシクロアルキル、 （１６）Ｌ_１が共有結合以外のとき炭素−炭素二重結合の炭素はＬ_１に直接結合
しない条件で、炭素数４〜１２のシクロアルケニル、 （１７）炭素数１〜１２のペルフルオロアルキル、 （１８）アリール、及び （１９）ヘテロ環 から選択され、 但し、Ｒ_Ａが（１）〜（１１）のときＬ_１は共有結合であり、 前記（１２）、（１３）及び（１４）は任意に、 （ａ）炭素数１〜１２のアルコキシ、 （ｂ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ、 （ｃ）２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＳＨ、 （ｄ）−ＣＮ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＨＯ、 （ｇ）−ＮＯ_２、 （ｈ）炭素数１〜１２のハロアルコキシ、 （ｉ）炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、 （ｊ）−ＮＲ_７Ｒ_７’、 （ｋ）＝ＮＮＲ_７Ｒ_７’、 （ｌ）−ＮＲ_７ＮＲ_７’Ｒ_７”（式中、Ｒ_７及びＲ_７’は前記と同義であり、Ｒ _７” は(i)水素、(ii)アリール、(iii)炭素数３〜１２のシクロアルキル、(iv)ア
ルキル部分の炭素数が１〜１２のアルカノイル、(v)アルキル部分の炭素数が１ 〜１２のアルコキシカルボニル、(vi)アルキル部分の炭素数が１〜１２であり、
１〜２個のアリール基で置換されたアルコキシカルボニル、(vii)炭素数が１〜 １２のアルキル、(viii)アリール及び炭素数３〜１２のシクロアルキルから独立
して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル、(ix)
炭素−炭素二重結合が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルケニ
ル、及び(x)炭素−炭素三重結合が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１ ２のアルキニルから選択される)、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ_１０（式中、Ｒ_１０は(i)アリール、(ii)１〜３個の炭素数１ 〜１２のアルキル置換基で置換されたアリール、(iii)炭素数３〜１２のシクロ アルキル、(iv)炭素数１〜１２のアルキル、及び(v)アリールまたは炭素数３〜 １２のシクロアルキルで置換された炭素数１〜１２のアルキルから選択される）
、 （ｎ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８Ｒ_９、 （ｏ）＝Ｎ−ＯＲ_１０、 （ｐ）＝ＮＲ_１０、 （ｑ）−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、 （ｒ）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_１０、 （ｓ）（＝Ｘ）、及び （ｔ）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、 前記（１５）及び（１６）は任意に、 （ａ）炭素数１〜１２のアルキル、 （ｂ）アリール、 （ｃ）炭素数１〜１２のアルコキシ、 （ｄ）ハロ、及び （ｅ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され得、 前記（１８）及び（１９）は任意に、 （ａ）炭素数１〜１２のアルキル、 （ｂ）アルキル部分の炭素数が１〜１２のアルカノイルオキシ、 （ｃ）アルキル部分の炭素数が１〜１２のアルコキシカルボニル、 （ｄ）炭素数１〜１２のアルコキシ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ、 （ｇ）炭素数１〜１２のチオアルコキシ、 （ｈ）炭素数１〜１２のペルフルオロアルキル、 （ｉ）−ＮＲ_７Ｒ_７’、 （ｊ）−ＣＯ_２Ｒ_１０、 （ｋ）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、及び （ｌ）（＝Ｘ） から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得る｝ であり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は独立して、水素またはＡであるか；または Ｒ_１及びＲ_２は一緒になって、−Ｘ^＊−Ｙ^＊−Ｚ^＊−｛式中、Ｘ^＊は−Ｏ−ま
たは−ＣＨ_２−であり、Ｙ^＊は−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）
）_ｖ−（式中、Ｒ_１２及びＲ_１３は独立して水素または炭素数１〜１２のアルキ
ルであり、ｖは１、２または３である）であり、Ｚ^＊は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ
（Ｏ）_ｔ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−及び−Ｏ−から選択
される｝であり； Ｌ_２は、 （１）共有結合、 （２）炭素数２〜１２のアルキレン、 （３）（ａ）炭素数３〜８のスピロアルキル、（ｂ）炭素数５〜８のスピロアル
ケニル、（ｃ）オキソ、（ｄ）ハロ、及び（ｅ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結
合しない条件で−ＯＨから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭
素数１〜１２のアルキレン、 （４）炭素数２〜１２のアルキニレン、 （５）−ＮＲ_７−、 （６）−Ｃ（Ｘ）−、 （７）−Ｏ−、及び （８）−Ｓ（Ｏ）_ｔ− から選択され； Ｒ_５は、 （１）ハロ、 （２）−Ｃ（＝ＮＲ_７）ＯＲ_１０、 （３）−ＣＮ （４）炭素数１〜１２のアルキル、 （５）Ｌ_３が共有結合以外のとき炭素−炭素三重結合の炭素はＬ_３に直接結合し
ない条件で、炭素数２〜１２のアルキニル、 （６）炭素数３〜１２のシクロアルキル、 （７）ヘテロ環、 （８）アリール、 （９）Ｒ_５が（９）のときＬ_３は−ＮＲ_７−または−Ｏ−以外である条件で、

【００１０】

【化１２】 ｛式中、炭素−炭素二重結合はＺまたはＥ配置にあり、Ｒ_１９、Ｒ_２０及びＲ_{２ １} は独立して、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）炭素数１〜１２のアルキル、及
び（ｄ）(i)炭素数１〜１２のアルコキシ、(ii)２個の−ＯＨ基が同一炭素に結 合しない条件で−ＯＨ、(iii)２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しない条件で− ＳＨ、(iv)−ＣＮ、(v)ハロ、(vi)−ＣＨＯ、(vii)−ＮＯ_２、(viii)炭素数１〜
１２のハロアルコキシ、(ix)炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、(x)− ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xi)＝ＮＮＲ_８’Ｒ_９、(xii)−ＮＲ_７ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xiii
)−ＣＯ_２Ｒ_１０、(xiv)−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xv)＝Ｎ−ＯＲ_１０、(xvi
)＝ＮＲ_１０、(xvii)−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、(xviii)−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_１０、(xix
)（＝Ｘ）、(xx)−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ_１０、(xxi)−ＯＣ（Ｘ）ＮＲ_８’ Ｒ_９’、(xxii)−Ｌ_ＢＲ_３０、(xxiii)アルキル基の炭素数が１〜１２のアルカ ノイルオキシ、(xxiv)−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、及び(xxv)−ＮＲ_７（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ _９ で置換された炭素数１〜１２のアルキルから選択されるか、またはＲ_２０及び
Ｒ_２１は一緒になって、（ａ）炭素数３〜１２のシクロアルキル、（ｂ）炭素数
４〜１２のシクロアルケニル、及び（ｃ）

【００１１】

【化１３】 （式中、Ｒ_２２及びＲ_２３は独立して水素または炭素数１〜１２のアルキルから
選択される） から選択される｝、及び （１０）炭素数４〜１２のシクロアルケニル から選択され、 但し、Ｒ_５が（１）、（２）または（３）のときＬ_２は共有結合であり、 前記（４）〜（８）は任意に、 （ａ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ、 （ｂ）２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＳＨ、 （ｃ）−ＣＮ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）−ＣＨＯ、 （ｆ）−ＮＯ_２、 （ｇ）炭素数１〜１２のハロアルコキシ、 （ｈ）炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、 （ｉ）−ＮＲ_８’Ｒ_９’（式中、Ｒ_８’及びＲ_９’は(i)水素、(ii)アルキル部 分の炭素数が１〜１２のアルカノイル、(iii)アルキル部分の炭素数が１〜１２ のアルコキシカルボニル、(iv)アルキル部分の炭素数が１〜１２であり、１〜２
個のフェニル置換基で置換されたアルコキシカルボニル、(v)炭素数３〜１２の シクロアルキル、(vi)炭素数１〜１２のアルキル、(vii)炭素数１〜１２のアル コキシ、炭素数３〜１２のシクロアルキル及びアリールから独立して選択される
１〜３個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル、(viii)炭素−炭素二
重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルケニル、(i
x)炭素−炭素三重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２の
アルキニル、(x)アリール、及び(xi)炭素数１〜１２のアルキル、アルキル部分 の炭素数が１〜１２のアルカノイルオキシ、アルキル部分の炭素数が１〜１２の
アルコキシカルボニル、炭素数１〜１２のアルコキシ、ハロ、２個の−ＯＨ基が
同一炭素に結合しない条件で−ＯＨ、炭素数１〜１２のチオアルコキシ、炭素数
１〜１２のペルフルオロアルキル、−ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＳＯ _２ Ｒ_１１、及び（＝Ｘ）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換された
アリールから選択されるか、またはＲ_８’及びＲ_９’はこれらが結合している窒
素原子と一緒になって、(i)アジリジン、(ii)アゼチジン、(iii)ピロリジン、(i
v)ピペリジン、(v)ピラジン、(vi)モルホリン、(vii)チオモルホリン、及び(vii
i)チオモルホリンスルホンから選択される環を形成し、前記(i)〜(viii)は任意 に１〜３個の炭素数１〜１２のアルキル置換基で置換され得る）、 （ｊ）＝ＮＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｋ）−ＮＲ_７ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｌ）−ＣＯ_２Ｒ_８、 （ｍ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｎ）＝Ｎ−ＯＲ_８、 （ｏ）＝ＮＲ_８、 （ｐ）−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、 （ｑ）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_８、 （ｒ）（＝Ｘ）、 （ｓ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ_１０（式中、Ｒ_１０は前記と同義であり、ｑ
は１、２または３であり、ＺはＯまたは−Ｓ（Ｏ）_ｔ−である）、 （ｔ）−ＯＣ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｕ）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、 （ｖ）アルキル基の炭素数が１〜１２のアルカノイルオキシ、 （ｗ）−Ｌ_ＢＲ_３０（式中、Ｌ_Ｂは(i)共有結合、(ii)−Ｏ−、(iii)−Ｓ（Ｏ） _ｔ −、及び(iv)−Ｃ（Ｘ）−から選択され、Ｒ_３０は(i)炭素数１〜１２のアル キル、(ii)Ｌ_Ｂが共有結合以外のとき炭素−炭素二重結合の炭素はＬ_Ｂに直接結
合しない条件で、炭素数１〜１２のアルケニル、(iii)Ｌ_Ｂが共有結合以外のと き炭素−炭素三重結合の炭素はＬ_Ｂに直接結合しない条件で、炭素数１〜１２の
アルキニル、(iv)アリール、(v)炭素数１〜１２のアルキル、ハロ、−ＮＯ_２、 及び２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で−ＯＨから独立して選択され
る１〜５個の置換基で置換されたアリール、(vi)ヘテロ環、及び(vii)炭素数１ 〜１２のアルキル、ハロ、−ＮＯ_２、及び２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しな
い条件で−ＯＨから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロ環
から選択され、前記(i)、(ii)及び(iii)は任意に、炭素数３〜１２のシクロアル
キル、２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で−ＯＨ、アリール及びヘテ
ロ環で置換され得る）、 （ｘ）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｘ”Ｒ_１０、 （ｙ）−Ｃ（＝ＮＲ_７）ＯＲ_１０、及び （ｚ）−ＮＲ_７（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’ から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、 前記（９）及び（１０）のシクロアルケニル基またはＲ_２０とＲ_２１が一緒にな
って形成される環は任意に、 （ａ）炭素数１〜１２のアルコキシ、 （ｂ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ、 （ｃ）２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＳＨ、 （ｄ）−ＣＮ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＨＯ、 （ｇ）−ＮＯ_２、 （ｈ）炭素数１〜１２のハロアルコキシ、 （ｉ）炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、 （ｊ）−ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｋ）＝ＮＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｌ）−ＮＲ_７ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ_１０、 （ｎ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｏ）＝Ｎ−ＯＲ_１０、 （ｐ）＝ＮＲ_１０、 （ｑ）−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、 （ｒ）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_１０、 （ｓ）（＝Ｘ）、 （ｔ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ_１０、 （ｕ）−ＯＣ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｖ）−Ｌ_ＢＲ_３０、 （ｗ）アルキル基の炭素数が１〜１２のアルカノイルオキシ、 （ｘ）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、及び （ｙ）−ＮＲ_７（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され得； Ｒ_６は、水素または炭素数１〜１２のアルキルであるか；または −Ｌ_２−Ｒ_５とＲ_６は一緒になって、 （１）

【００１２】

【化１４】 （式中、ｄは１、２、３または４であり、Ａは（ａ）−ＣＨ_２−、（ｂ）−Ｏ−
、（ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｔ−及び（ｄ）−ＮＲ_７−から選択される）、または （２）

【００１３】

【化１５】 （式中、炭素−炭素二重結合はＥまたはＺ配置にあり得、Ｒ_２６は（ａ）アリー
ル、（ｂ）ヘテロ環、（ｃ）炭素数１〜１２のアルキル、（ｄ）炭素数３〜１２
のシクロアルキル、（ｅ）炭素数４〜１２のシクロアルケニル、及び（ｆ）炭素
数４〜１２のシクロアルケニルから選択され、前記（ａ）〜（ｆ）は任意に、(i
)炭素数１〜１２のアルコキシ、(ii)２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しないと いう条件で−ＯＨ、(iii)２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しないという条件で −ＳＨ、(iv)−ＣＮ、(v)ハロ、(vi)−ＣＨＯ、(vii)−ＮＯ_２、(viii)炭素数１
〜１２のハロアルコキシ、(ix)炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、(x) −ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xi)＝ＮＮＲ_８’Ｒ_９’、(xii)−ＮＲ_７ＮＲ_８’Ｒ_９’、(
xiii)−ＣＯ_２Ｒ_１０、(xiv)−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xv)＝Ｎ−ＯＲ_１０、
(xvi)＝ＮＲ_１０、(xvii)−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、(xviii)−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_１０、
(xix)（＝Ｘ）、(xx)−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ_１０、(xxi)−ＯＣ（Ｘ）ＮＲ _８’ Ｒ_９’、(xxii)−Ｌ_ＢＲ_３０、(xxiii)アルキル基の炭素数が１〜１２のア ルカノイルオキシ、(xxiv)−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、及び(xxv)−ＮＲ_７（Ｘ）ＮＲ_{８ ’} Ｒ_９’から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得る） である。

【００１４】 本発明の別の態様で、グルココルチコイド受容体を選択的に拮抗、部分的に拮
抗、作動または調節する方法を開示する。

【００１５】 本発明の別の態様で、式Ｉを有する化合物を有効量投与することを含む疾患の
治療方法を開示する。

【００１６】 本発明の更に別の実施態様で、式Ｉを有する化合物を含む医薬組成物を開示す
る。

【００１７】 本発明の化合物には、 ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−フェニル−２，２，４−トリメチル−
１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン、 ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２，２，４−ト
リメチル−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン、 ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
２，４−トリメチル−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン、及び ２，３，５−トリヒドロ−１１−メトキシ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
−２，２，４−ジメチル−４−メチレン−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−
ｆ］キノリン が含まれるが、これらに限定されない。

【００１８】 （発明の詳細な説明） 用語の定義 用語「アルカノイル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキ
ル基を指す。

【００１９】 用語「アルカノイルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアル
カノイル基を指す。

【００２０】 用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水
素から誘導される１価の炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。

【００２１】 用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を
指す。

【００２２】 用語「アルコキシカルボニル」は、エステル基、すなわちカルボニル基を介し
て親分子部分に結合したアルコキシ基を指す。

【００２３】 用語「アルキル」は、飽和炭化水素から誘導される１価の炭素数１〜１２の直
鎖もしくは分枝鎖基を指す。

【００２４】 用語「アルキレン」は、アルカンから誘導される２価の炭素数１〜１２の直鎖
もしくは分枝鎖基を指す。

【００２５】 用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する１価の
炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。

【００２６】 用語「アルキニレン」は、アルキンから誘導される２価の炭素数２〜１２の直
鎖もしくは分枝鎖基を指す。

【００２７】 用語「アミノ」は、−ＮＨ_２を指す。

【００２８】 用語「アリール」は、１〜２個の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環
系を指す。アリール基はシクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンまた
はシクロペンテン環に融合していてもよい。

【００２９】 用語「カルボキシ」は、−ＣＯ_２Ｈを指す。

【００３０】 用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する
炭素数３〜１２の環式または二環式炭化水素から誘導される１価の基を指す。

【００３１】 用語「シクロアルキル」は、飽和環式または二環式炭化水素から誘導される１
価の炭素数３〜１２の基を指す。

【００３２】 用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。

【００３３】 用語「ヘテロ環」は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される
１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環を指す。４−及び５員環は０〜２個
の二重結合を有し、６−及び７員環は０〜３個の二重結合を有する。用語「ヘテ
ロ環」には、上記したヘテロ環がアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセ
ン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または他の単環式ヘテロ環から独立
して選択される１〜２個の環に融合した二環式、三環式及び四環式基が含まれる
。ヘテロ環には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、
ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、
ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル
、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニリル、オキサジア
ゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラ
ニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル
、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリ
ル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、
チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル等が含まれる。

【００３４】 ヘテロ環には、単環式ヘテロ環基がアルキレン基により架橋されている架橋二
環式基、例えば

【００３５】

【化１６】 等も含まれる。

【００３６】 ヘテロ環には、式

【００３７】

【化１７】 （式中、Ｘ^＊は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−から選択され、Ｙ^＊は−Ｃ
（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”）_２）_ｖ−（ここで、Ｒ”は水素または炭素数１〜４
のアルキルであり、ｖは１〜３である）から選択される） を有する化合物も含まれる。これらのヘテロ環には、１，３−ベンゾジオキソリ
ル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。

【００３８】 用語「Ｎ−保護アミノ」は、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保
護することを意図した基を指す。通常使用されるＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ著
、「有機合成における保護基(Protective Groups In Organic Synthesis)」、ニ
ューヨークに所在のＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１）発行に記
載されている。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバ
ロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。

【００３９】 用語「Ｏ−保護基」は、化合物の他の官能部位が関与する反応を実施しながら
カルボン酸官能基をブロックまたは保護するために通常使用されるカルボン酸保
護エステルまたはアミドを指す。カルボキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ著、「有機
合成における保護基(Protective Groups In Organic Synthesis)」（１９８１）
に記載されている。また、カルボキシ保護基は、カルボキシ保護基がインビボで
例えば酵素加水分解により容易に開裂して、生物学的に活性な親分子を放出し得
るプロドラッグとして使用され得る。前記カルボキシ保護基は当業者に公知であ
り、米国特許第３，８４０，５５６号明細書及び同第３，７１９，６６７号明細
書に記載されているようなペニシリン及びセファロスポリンの分野でカルボキシ
基の保護において広く使用されている。

【００４０】 用語「オキソ」は、（＝Ｏ）を指す。

【００４１】 用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内で
、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び下等動物の組織と接触さ
せて使用するのに適当であり、合理的な利益／危険比でつり合い、所期の用途の
ために有利な本発明化合物のプロドラッグ、並びに可能ならば本発明化合物の両
イオン性形態を指す。

【００４２】 用語「プロドラッグ」は、インビボで例えば血中での加水分解により上記式を
有する親化合物に容易に変換される化合物を指す。援用により本明細書に含まれ
るとするＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、「新規デリバリーシステ
ムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、Ａ．Ｃ． Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏ
ｃｈｅ編、「薬物設計における生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Dru
g Design)」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ ｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）発行に詳し
く記載されている。

【００４３】 用語「医薬的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒
性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用す
るのに適当であり、合理的な利益／危険比でつり合う前記塩を指す。医薬的に許
容され得る塩は当業界で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、援用に
より本明細書に含まれるとするＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において医薬的に許容され得る塩を詳細に
記載している。前記塩は、本発明化合物の最終単離及び精製中にその場で製造さ
れ得たり、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより製造さ
れ得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコ
ルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二硫酸塩
、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、
シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、
ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒド
ロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウ
リル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩
、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオ
ン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸
塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類
金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、
並びに非限定的にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、エチルアミン等が含まれる非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム及び
アミンカチオンが含まれる。

【００４４】 本発明化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得
る。前記化合物は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に依存して記号“Ｒ”
または“Ｓ”で表される。本発明は、各種立体異性体及びその混合物を包含する
。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれ、エナンチオ
マーの等量混合物は（±）と表される。本発明化合物の各立体異性体は、不斉ま
たはキラル中心を含む市販の出発物質から合成され得るか、またはラセミ混合物
を製造後当業者に公知の分割により製造され得る。前記分割方法の例は、（１）
エナンチオマー混合物をキラル助剤上に結合し、生じたジアステレオマー混合物
を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、光学的に純粋な生成物を前記
助剤から遊離する方法、または（２）エナンチオマー混合物をキラルクロマトグ
ラフカラム上で直接分離する方法である。

【００４５】 本発明化合物には、幾何異性体も存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合
の周りの置換基の配置または環の周りの置換基の配置により生ずる各種幾何異性
体及びその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基はＺまたはＥ
配置で表され、“Ｚ”は炭素−炭素二重結合と同一側上にある置換基を示し、“
Ｅ”は炭素−炭素二重結合と反対側上にある置換基を示す。環の周りの置換基の
配置はｃｉｓまたはｔｒａｎｓで表され、“ｃｉｓ”は環と同一側にある置換基
を示し、“ｔｒａｎｓ”は環と反対側にある置換基を指す。置換基が環と同一側
及び反対側の両方にある化合物の混合物はｃｉｓ／ｔｒａｎｓで表される。

【００４６】 ヒトグルココルチコイド及びプロゲステロン受容体細胞質ゾルを用いるラジオ リガンド結合の研究方法 援用により本明細書に含まれるとするＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３７，２
４４−２５２（１９７０）に記載の方法を用いた。簡単に説明すると、ヒトグル
ココルチコイド受容体−α［ＧＲＸ］アイソフォーム及びヒトプロゲステロン受
容体−Ａ［ＰＲＡ］アイソフォームの細胞質ゾル調製物は、カリフォルニア州サ
ンジェゴに所在のＬｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手した
。両受容体ｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクターにクローン化し、昆虫ＳＦ
２１細胞において発現させた。［^３Ｈ］−デキサメタゾン（Ｄｅｘ，比活性８２
〜８６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び［^３Ｈ］−プロゲステロン（Ｐｒｏｇ，比活性９７
〜１０２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、イリノイ州アーリントンハイツに所在のＡｍｅｒ
ｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。ガラス繊維タイプＣマル
チスクリーンＭＡＦＣ ＮＯＢプレートは、マサチューセッツ州バーリントンに
所在のＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。ヒドロキシアパタイトＢｉｏ−Ｇｅｌ
ＨＴＰゲルは、カリフォルニア州ヘラクレスに所在のＢｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（
Ｔｒｉｓ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、グリセロール、ジチオトレ
イトール（ＤＴＴ）及びモリブデン酸ナトリウムは、ミズーリ州セントルイスに
所在のＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−
２０シンチレーション流体は、コネチカット州メリデンに所在のＰａｃｋａｒｄ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔから入手した。

【００４７】 化合物のストック溶液（３２ｍＭ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にお
いて調製し、試験化合物の５０×溶液を３２ｍＭ溶液と５０：５０ ＤＭＳＯ／
エタノール混合物から調製した。次いで、５０×溶液を、１０ｍＭ Ｔｒｉ−Ｈ
Ｃｌ、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ
モリブデン酸ナトリウムを含む結合緩衝液（４℃でｐＨ７．５）で希釈した。結
合アッセイでは１％ ＤＭＳＯ／エタノールを存在させた。

【００４８】 ＧＲＸ及びＰＲＡ結合反応をＭｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリーンプレートに
おいて実施した。ＧＲ結合アッセイの場合には、［^３Ｈ］−Ｄｅｘ（〜３５，０
００ｄｐｍ（〜０．９ｎｍ），ＧＲＸ細胞質ゾル（〜３５μｇタンパク質））、
試験化合物及び結合緩衝液を２００μｌの総容量で混合し、プレート振盪機にお
いて４℃で一晩インキュベートした。特異的結合を、１μＭ非標識Ｄｅｘの非存
在下及び存在下での［^３Ｈ］Ｄｅｘの結合の差として定義した。

【００４９】 ＰＲ結合アッセイの場合には、［^３Ｈ］Ｐｒｏｇ（〜３６，０００ｄｐｍ（〜
０．８ｎｍ），ＰＲＡ細胞質ゾル（〜４０μｇタンパク質））、試験化合物及び
結合緩衝液を２００μｌの総容量で混合し、プレート振盪機において４℃で一晩
インキュベートした。特異的結合を、３μＭ非標識Ｐｒｏｇの非存在下及び存在
下での［^３Ｈ］Ｐｒｏｇの結合の差として定義した。

【００５０】 一晩インキュベート後、各ウェルにヒドロキシアパタイト（２５％ｗ／ｖ）ス
ラリー５０μｌを添加し、プレートをプレート振盪機において℃で１０分間イン
キュベートした。プレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空マニホールドを用いて音波
処理し、各ウェルを氷冷結合緩衝液３００μｌで濯いだ。Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｉ
ｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０の２５０μｌアリコートを各ウェルに添加し、ウェルを
室温で２０分間振盪した。放射能の量をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレ
ートリーダーを用いて測定した。

【００５１】 阻害定数（Ｋｉ）の測定 特異的結合を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）は競合結合実験の
ヒル分析から求めた。試験化合物のＫｉは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式、す
なわちＫｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ^＊］／［Ｋ_Ｌ］）（式中、Ｌ^＊はラジオリガ
ンド濃度であり、Ｋ_Ｌは飽和実験で求めたラジオリガンドの解離定数である）を
用いて求めた。ＧＲＸの場合Ｋ_Ｌは〜１．５ｎＭであり、ＰＲＡの場合Ｋ_Ｌは〜
４．５ｎＭであった。本発明化合物の阻害力価並びにＧＲ及びＰＲ受容体に対す
る選択性を表１に示す。

【００５２】

【表１】

【００５３】 本発明は、本発明化合物を１つ以上の非毒性の医薬的に許容され得る担体と一
緒に処方して含む医薬組成物をも提供する。この医薬組成物は、固体または液体
形態での経口投与のため、非経口注射のため、及び直腸投与のために特別に処方
され得る。

【００５４】 本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に対して経口、経腸、非経口、槽内
、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏剤または滴剤として）局所、頬側に投与され、ま
た口腔または鼻内スプレーとして投与され得る。用語「非経口」投与は、静脈内
、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び間接内注射及び注入を含めた投与モードを
指す。

【００５５】 本発明の非経口注射用医薬組成物は、医薬的に許容され得る滅菌水性もしくは
非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、並びに使用直前に滅菌注射液
または分散液中で再構成するための滅菌粉末からなる。滅菌水性及び非水性担体
、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、
グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びその好
適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用有機エステル（例えば、オ
レイン酸エチル）が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーテ
ィング材を使用することにより、分散剤の場合には所要の粒子サイズを維持する
ことにより、及び界面活性剤を使用することにより維持され得る。逆に、粒子サ
イズを減少させると生物学的活性が維持され得る。

【００５６】 上記組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような助剤をも含み得る
。微生物の作用を防止するために、各種抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、
クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を配合し得る。糖、塩化ナトリウム
等の等張剤を配合することも望ましい。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチ
ンのような吸収を遅らす物質を配合することにより、注射剤形の吸収を延長させ
ることができる。

【００５７】 薬物の効果を延長させるために、皮下または筋肉注射した薬物の吸収を遅らせ
ることが望ましい場合がある。このことは、低水溶性を有する結晶質もしくは非
晶質材料の液体懸濁液を用いることにより達成され得る。この場合、薬物の吸収
速度は薬物の溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存
し得る。また、非経口投与される剤形の吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解ま
たは懸濁させることにより遅らすことができる。

【００５８】 注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコトリドのような生物分解性ポリ
マー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される
。薬物の放出速度は薬物／ポリマー比及び使用する特定ポリマーの種類に応じて
調節され得る。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及び
ポリ（無水物）が含まれる。注射用デポ製剤は、体組織と適合性のリポソームま
たはマイクロエマルション中に薬物を捕捉することによっても製造される。

【００５９】 注射製剤は、例えば細菌保持フィルターを用いて濾過することにより、または
使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体
組成物形態の滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。

【００６０】 経口投与用固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれ
る。前記固体剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性で医薬的に許容さ
れ得る賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウ
ム）及び／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ス
クロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カル
ボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、
スクロース及びアラビアゴム）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩
壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオ
カデンプン、アルギン酸、或る種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅
延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化
合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロ
ール）、ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレー）、及びｉ）滑
沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、及びその混合物と混
合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、投与剤形は緩衝剤をも含み得る。

【００６１】 類似の固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖、高分子量ポリエチレングリコ
ール等のような賦形剤を用いて硬−または軟−ゼラチンカプセル中に充填させて
使用することができる。

【００６２】 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤のような固体剤形は、腸溶コー
ティングや製薬業界で公知の他のコーティングのようなコーティング及び外被を
設けて製造することができる。前記剤形に任意に乳白剤を含ませてもよく、前記
剤形の組成を活性成分が単独でまたは優先的に腸管のある部分に、場合により遅
効的に放出されるようにすることができる。使用可能な包埋組成物の例には、ポ
リマー物質及びロウが含まれる。

【００６３】 活性化合物を、所要により前記した賦形剤の１つ以上を用いてマイクロカプセ
ルに封入することもできる。

【００６４】 経口投与用液体剤形には、医薬的に許容され得るエマルション、液剤、懸濁液
剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて
、当業界で通常使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤及
び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、
酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、グラ
ンドナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセ
ロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビ
タンの脂肪酸エステル）及びその混合物を含み得る。

【００６５】 不活性希釈剤に加えて、経口組成物は助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、
甘味剤、矯味矯臭剤をも含み得る。

【００６６】 懸濁液剤は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、マイ
クロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、
寒天−寒天、トラガカント及びその混合物を含み得る。

【００６７】 直腸または膣内投与用組成物は好ましくは座剤であり、これは本発明化合物を
適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、
または室温では固体であるが体温では液体であり、よって直腸または膣内で融解
して活性化合物を放出する座剤用ロウと混合して製造され得る。

【００６８】 本発明化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように
、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは
、水性媒体中に分散される単膜もしくは多重膜ラメラ水和液晶により形成される
。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容し得る代謝性脂質が使用され
得る。リポソーム形態の本発明組成物は、本発明化合物に加えて安定剤、保存剤
、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、天然もしくは合成のリン脂質及びホス
ファチジルコリン（レシチン）である。

【００６９】 リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、
「細胞生物学における方法(Methods in Cell Biology)」、第ＸＩＶ巻、ニュー ヨーク州ニューヨークに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７６）発行
、３３ページ以降を参照されたい。

【００７０】 本発明化合物の局所投与用剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が
含まれる。活性成分は滅菌条件下で医薬的に許容され得る担体及び所要により必
要な保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤及
び液剤も本発明の範囲に包含される。

【００７１】 本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定患者、組成物及
び投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物の量が得
られるように変更され得る。選択用量レベルは、当該化合物の活性、投与経路、
治療すべき症状の重篤度、治療対象患者の状態及び病歴に依存する。しかしなが
ら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低い用量の化合物から治療
を開始し、所望の効果を達成するまで用量を漸増することも可能である。

【００７２】 通常、哺乳動物患者に対して１日あたり体重１ｋｇあたり約１〜約５０ｍｇ、
より好ましくは約５〜約２０ｍｇの活性化合物を経口投与する。所望により、有
効１日用量を数回に分けて、例えば１日に２〜４回に分けて投与してもよい。

【００７３】 略語 下記するスキーム及び実施例の記載で使用した略号は次の通りである。 ＢＦ_３ＯＥｔ_２ ボロントリフロリドジエチルエーテレート、 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド、及び ＴＨＦ テトラヒドロフラン。

【００７４】 合成方法 本発明の化合物及び方法は、本発明化合物を製造し得る方法を例示する以下の
合成スキームを参照してより深く理解されるであろう 本発明化合物の合成をスキーム１及び２に記載する。

【００７５】

【化１８】

【００７６】 スキーム１に示すように、２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（イ
ソバニリン）を酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で硝酸ナトリウムを用
いてニトロ化して、フェノール１Ａを得た。次いで、１Ａを試薬（例えば、無水
トリフルオロメタンスルホン酸）を用いてトリフレート１Ｂに変換した。被処理
物（例えば、２−ブロモアニソール）を有機リチウム試薬（例えば、ｎ−ブチル
リチウム）でリチウム／ハロゲン交換し、生じたアニオンをトリアルキルボレー
ト（例えば、トリメチル−またはトリイソプロピルボレート）で処理し、強酸（
例えば、２Ｍ ＨＣｌ）で加水分解して、ボロン酸１Ｃを得た。パラジウム触媒
（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））の存在下で１Ｂと１Ｃ
を縮合して、ビフェニル１Ｄを得た。１Ｄを塩基（例えば、水酸化リチウム、ナ
トリウムまたはカリウム）でケン化して、カルボン酸１Ｅを得た。ルイス酸（例
えば、ＢＢｒ_３）を用いて１Ｅをラクトーン１Ｆに変換した。１Ｆを非求核塩基
（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）で処理し、生じたフェノールを試薬（例えば、硫酸ジ
メチルまたはヨウ化メチル）でアルキル化して、アルキル−アリールエーテル１
Ｇを得た。１Ｇのニトロ基を水素ガス及びパラジウム触媒（例えば、１０％パラ
ジウム−カーボン）を用いて還元して、アニリン１Ｈを得た。スクラウプ環付加
反応により１Ｈを１Ｊに変換した。試薬（例えば、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム）を用いる１Ｊのそのヘミアセタールへの変換及びそのヘミアセタールの酸
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物）を用いる酸接触エーテル化の２段
階方法により、１Ｊをメチルアセタール１Ｋに変換した。１Ｊをルイス酸（例え
ば、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２）及び塩化、臭化またはヨウ化有機マグネシウム（例えば
、臭化フェニルマグネシウム）で順次処理して、実施例１に示す化合物を得た。

【００７７】

【化１９】

【００７８】 アセタール１Ｋをルイス酸（例えば、ボロントリフロリドジエチルエーテレー
ト）の存在下で求核試薬（例えば、アリルトリメチルシラン）で処理して、実施
例２に示す化合物を形成した。

【００７９】 本発明の化合物及び方法は、下記実施例を参照してより深く理解されるであろ
う。これら実施例は例示にすぎず、請求の範囲に規定する本発明の範囲を限定す
るものではない。

【００８０】 実施例１ ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−フェニル−２，２，４−トリメチル− １Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン 実施例１Ａ ０℃のトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中に２−ヒドロキシ−３−メトキシ安
息香酸メチル（２０．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を水（７０ｍｌ）中に
硝酸ナトリウム（１０．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を含む溶液で４５分間かけて処
理し、０℃で３０分間撹拌し、氷（４５０ｍｌ）に注いだ。沈殿を濾過により集
め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、所望化合物を得た。

【００８１】 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋ＮＨ_４）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、８
．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。

【００８２】 実施例１Ｂ −４０℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の実施例１Ａ（５．７４ｇ，２５
．３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を用いてジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍｌ
，７５．９ｍｍｏｌ）及び蒸留したばかりの無水トリフル酸（１０．０ｇ，３５
．４ｍｍｏｌ）で３０分間かけて処理して、−４０℃で１５分間撹拌した。出発
フェノールが消費された時点で水（３０ｍｌ）でクエンチし、均質な二相溶液が
形成されるまで２３℃で撹拌し、ジクロロメタン（６５ｍｌ）で処理した。有機
抽出物を５％塩酸、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ_３で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。熱ヘキサンから再結晶化して、所望化合物を得
た。残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、所望化合物を得た。この化合物は、検出できる程の分解を起こ
さずに窒素下−１０℃で無限に貯蔵できる。

【００８３】 融点 ８４−８６℃ ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋ＮＨ_４）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、
４．０１（ｓ，３Ｈ） ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６２．４、１５２．６、１
４６．６、１４１．４、１２６．４、１２０．６、１１８．１、１１１．１、５
７．１、５３．２ 元素分析（Ｃ_１０Ｈ_８Ｆ_３ＮＯ_８Ｓ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ３３．４３ ２．２４ ３．８９、 実験値 ３３．６９ ２．２７ ３．８１。

【００８４】 実施例１Ｃ −７８℃のＴＨＦ（３２０ｍｌ）中に２−ブロモアニソール（３１．６ｇ，１
６９ｍｍｏｌ）を含む溶液をｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液７４．
３ｍｌ，１８６ｍｍｏｌ）で３０分間処理し、−７８℃で３０分間撹拌し、ジエ
チルエーテル（２０ｍｌ）中のトリイソプロピルボレート（４８．７ｍｌ，２１
１ｍｍｏｌ）で４５分間処理し、−７８℃で３０分間撹拌し、２３℃で２時間撹
拌し、氷（１５０ｍｌ）と３Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（６００ｍ
ｌ）の混合物に注ぎ、均質な二相溶液（ｐＨ２）が形成されるまで激しく撹拌し
た。層を分離し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、再濾
過し、ヘキサン（２×３０ｍｌ）で洗浄して、所望化合物を得た。（注：有機リ
チウムの過剰添加のために副生成物が生ずるのを避けるためにトリイソプロピル
ボレートをゆっくり添加することが必須である。ボロン酸は真空下で簡単に（３
０分間）乾燥した後、使用するまで窒素下で貯蔵した。）

【００８５】 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ １７０（Ｍ＋ＮＨ_４）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６７（ｓ，２Ｈ）、
７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７
．９，７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８
１（ｓ，３Ｈ）。

【００８６】 実施例１Ｄ 実施例１Ｂ（７．２２ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃ（１．９８ｇ，１
３．１ｍｍｏｌ，０．６５当量）及びリン酸カリウム（８．５３ｇ，４０．２ｍ
ｍｏｌ）の混合物を機械的に撹拌し、無水ジオキサン（８５ｍｌ）及びテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（１．１３ｇ，１．００ｍ
ｍｏｌ）で順次処理し、１８時間還流加熱し、６時間と１２時間目に実施例１Ｃ
（各１．９８ｇ）で２回処理し、２３℃に冷却し、酢酸エチル（３００ｍｌ）と
水（１００ｍｌ）に分配した。有機層を１０％ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）及びブラ
イン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣
を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、所望化合物を得た。

【００８７】 融点 １３７．５−１４０℃ ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３１８（Ｍ＋Ｈ
）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝
８．４，７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３
．６５（ｓ，３Ｈ） 元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１５ＮＯ_６） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６０．５６ ４．７６ ４．４１、 実験値 ６０．６４ ４．５１ ４．３９。

【００８８】 実施例１Ｅ ２３℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中に実施例１Ｄ（２．０８ｇ，６．５５ｍｍｏｌ
）を含む溶液をメタノール（１０ｍｌ）及び２０％ ＫＯＨ（１０ｍｌ）で処理
し、２３℃で６時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で希釈
し、分配した。有機抽出物を水（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた水性部分を冷水
で冷却し、６Ｍ ＨＣｌで滴下処理してｐＨ２に酸性化し、濾過し、冷水（１０
ｍｌ）で洗浄した。残渣を真空下で乾燥して、所望化合物を得た。

【００８９】 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．０１（ｂｒｓ，１
Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ
，１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．
０８−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ
）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。

【００９０】 実施例１Ｆ −７８℃の無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例１Ｅ（２．９６ｇ，９
．７５ｍｍｏｌ）を三臭化ボロン（５．５３ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ，６当量）で
処理し、２３℃に加温した。この時点で、全ての三臭化ボロンが溶解して、深赤
橙色の均質溶液を形成した。これを２３℃で１２時間撹拌した後、−７８℃に再
冷却し、無水メタノール（１５ｍｌ）を添加してクエンチした。−７８℃で２時
間撹拌した後、冷却浴を外し、反応混合物を濃縮して、クエンチ中に形成したト
リメチルボレートを除去した。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びメタノー
ル（３ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、濾過して、所望化合物を得た。濾液を濃
縮して、再び所望化合物を得た。

【００９１】 融点 ＞２７０℃ ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋ＮＨ_４）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ）
、９．０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ
）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ）。

【００９２】 実施例１Ｇ ２３℃の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に実施例１Ｆ（２７９ｍｇ，１．０８ｍｍｏ
ｌ）及び無水炭酸セシウム（４９５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を含む溶液をヨウ
化メチル（９５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、２３℃で２．５時間撹拌
し、水（３ｍｌ）及び１：１酢酸エチル／ヘキサン（２０ｍｌ）で希釈し、１５
分間撹拌した。二相混合物の界面に形成された固体を濾過し、水（３ｍｌ）で洗
浄し、真空下で乾燥して、所望化合物を得た。

【００９３】 融点 ２５０−２５３℃ ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋ＮＨ_４）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９
，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ
，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．４，１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）。

【００９４】 実施例１Ｈ ２３℃の乾燥ジオキサン（７ｍｌ）中に実施例１Ｇ（２４１ｍｇ，０．８８８
ｍｍｏｌ）を含む溶液を１０％パラジウム−カーボン（２５ｍｇ）で処理した。
水素バルーンを備えた３方アダプターを有する反応容器に還流コンデンサーを取
付けた。溶液を６０℃で加熱し、水素を用いるパージ／充填サイクルに３回かけ
、大気圧下で２４時間水素化し、熱時にセライト（登録商標）を通して濾過し、
更に熱ＴＨＦ（２×２０ｍｌ）で濯いだ。濾液を濃縮して、所望化合物を得た。

【００９５】 融点 ２３０−２３５℃ ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、２４２（Ｍ＋Ｈ
）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝７
．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（
ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。

【００９６】 実施例１Ｊ 実施例１Ｈ（２０２ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）、アセトン（ＨＰＬＣグレー
ド，３０ｍｌ）及びヨウ素（７０ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液をＡＣＥガ
ラス高圧容器（２５０ｍｌ）中に密封し、予加熱した（１０５℃）油浴に置き、
１０５℃で１０時間撹拌し、２３℃に冷却し、濃縮した。生じた褐色油状物を５
％−１０％−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、所望化合物を得た。

【００９７】 融点 ２２９−２３１℃ ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３２２（Ｍ＋Ｈ
）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝８
．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ
，１Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，
３Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ） 計算値（Ｃ_２０Ｈ_２０ＮＯ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋） ３２２．１４４３ 実験値 ３２２．１４３０ 元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１９ＮＯ_３） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７４．７５ ５．９６ ４．３６ 実験値 ７４．７１ ５．９２ ４．４０。

【００９８】 実施例１Ｋ −７８℃の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に実施例１Ｊ（３４０ｍｇ，１
．０６ｍｍｏｌ）を含む溶液をジイソブチルアルミニウム水和物（１．０Ｍトル
エン溶液２．２２ｍｌ，２．２２ｍｍｏｌ）を２０分間滴下処理し、−７８℃で
１時間撹拌した。この時点で、（飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした）反応混合物の
ＴＬＣ分析は、所望のラクトールにほぼ完全に変換され、ラクトンの過剰還元に
より生ずるジオールは少量であることを示した。溶液を飽和酒石酸ナトリウムカ
リウム（ロシェル塩溶液，５ｍｌ）でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチル（
２５ｍｌ）及び追加の飽和酒石酸ナトリウムカリウム（１０ｍｌ）でクエンチし
、均質な二相溶液が形成されるまで激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸
エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機分を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗ラクトールを得た。

【００９９】 粗ラクトールを０℃でメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（３５ｍｇ，１０％ｗ／ｗ）で処理し、１時間撹拌し、１０℃に加
温し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×４５ｍｌ）で抽
出した。抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾
過し、濃縮した。残渣を３０％ヘキサン／ジクロロメタンを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、所望化合物を得た。

【０１００】 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ３０６（Ｍ−ＯＣＨ_３）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８
．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｓ，
１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１
Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、
１．０６（ｓ，３Ｈ）。

【０１０１】 実施例１Ｌ ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−フェニル−２，２，４−トリメチル− １Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン −１０℃のジクロロエタン（１２ｍｌ）中に実施例１Ｋ（９４ｍｇ，０．２７
８ｍｍｏｌ）を含む溶液を蒸留したばかりのＢＦ_３ＯＥｔ_２（９６ｍｌ，０．７
８０ｍｍｏｌ）で処理し、−１０℃で５分間撹拌し、ジエチルエーテル（０．８
３４ｍｍｏｌ）中の臭化フェニルマグネシウム（３．０Ｍ溶液２７９ｍｌ）で滴
下処理し、−１０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し
、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンを用いるクロマ
トグラフィーにより精製して、所望化合物を得た。

【０１０２】 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７
．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｔｄ
，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．７
８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２９
（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，
３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ） 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２５ＮＯ_２Ｍ^＋） ３８３．１８８５ 実験値 ３８３．１８７５。

【０１０３】 実施例２ ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２，２，４−ト リメチル−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン −７８℃のジクロロメタン（６ｍｌ）中に実施例１Ｋ（１０２ｍｇ，０．３０
２ｍｍｏｌ）及びトリメチルアリルシラン（２８８ｍｌ，１．８１ｍｍｏｌ）を
含む溶液を蒸留したばかりのＢＦ_３ＯＥｔ_２（１１２ｍｌ，０．９０７ｍｍｏｌ
）で処理し、２３℃に加温し、１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）
に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（３ｍｌ）
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を１００％トルエ
ンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物を得た。

【０１０４】 融点 ８４−８６℃ ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７
．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８８−５．７３（ｍ
，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．０６−４．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８１
（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．
２１（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ） 元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７９．５１ ７．２５ ４．０３ 実験値 ７９．４８ ７．１８ ３．９７。

【０１０５】 実施例３ ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２， ２，４−トリメチル−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン マグネシウム屑（１９４ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジ
クロロベンゼン（１．８１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１０
ｍｌ）の混合物を微量のヨウ素で処理し、２時間穏やかに還流しながら撹拌した
。この時点で、すべてのマグネシウムが消費された。グリニヤール試薬溶液を窒
素下で保存し、直ちに実施例１Ｌのように実施例１Ｋで処理して、所望化合物を
得た。

【０１０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７
．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ
，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−６．７８（ｍ，４Ｈ）、６．８
０（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３２
（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．２２（
ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ） 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｃｌ_２ＮＯ_２Ｍ^＋） ４５１．１１０６ 実験値 ４５１．１１１７。

【０１０７】 実施例４ ２，３，５−トリヒドロ−１１−メトキシ−５−（３，５−ジクロロフェニル） −２，２，４−ジメチル−４−メチレン−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４− ｆ］キノリン 実施例１Ｋ及び臭化３，５−ジクロロフェニルマグネシウムを実施例１Ｌ及び
実施例３と同様に処理して、標記化合物を得た。

【０１０８】 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７
．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．
１３（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．７７（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ
）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）
、１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，３
Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ） 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２３Ｃｌ_２ＮＯ_２・（Ｍ^＋）） ４５１．１１０６ 実験値 ４５１．１０９８。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） //(Ｃ０７Ｄ 491/052 (Ｃ０７Ｄ 491/052 311:00 311:00 221:00） 221:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コグラン，マイケル・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、フエアフアツクス・レイン・ 307 (72)発明者 コート，マイケル・イー アメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイ ク・ブラフ、ノース・グリーン・アベニユ ー・507 (72)発明者 エドワーズ，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92129、 サン・デイエゴ、ヘズビイ・コート・8723 (72)発明者 ジヨーンズ，トツド・ケイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92075、 ソラナ・ビーチ、マービユー・ドライブ・ 546 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA36 ZA51 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC02 ZC35 ZC42

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中 記号 【化２】 は、２個の二重結合が隣接して位置しない条件で単結合または二重結合を表し； Ａは、Ｌ_１−Ｒ_Ａ｛式中、 Ｌ_１は （１）共有結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（式中、ｔは０、１または２である）、 （４）−Ｃ（Ｘ）−、 （５）−ＮＲ_７−（式中、Ｒ_７は（ａ）水素、（ｂ）アリール、（ｃ）炭素数３
   〜１２のシクロアルキル、（ｄ）アルキル部分の炭素数が１〜１２のアルカノイ
   ル、（ｅ）アルキル部分の炭素数が１〜１２のアルコキシカルボニル、（ｆ）ア
   ルキル部分の炭素数が１〜１２であり、１〜２個のアリール基で置換されたアル
   コキシカルボニル、（ｇ）炭素数１〜１２のアルキル、（ｈ）アリール及び炭素
   数３〜１２のシクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換さ
   れた炭素数１〜１２のアルキル、（ｉ）炭素−炭素二重結合の炭素が窒素に直接
   結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルケニル、及び（ｊ）炭素−炭素三重結
   合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルキニルから選択
   される）、 （６）−ＮＲ_８Ｃ（Ｘ）ＮＲ_９−（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ_８及びＲ_９ は独立して（ａ）水素、（ｂ）アリール、（ｃ）炭素数３〜１２のシクロアルキ
   ル、（ｄ）炭素数１〜１２のアルキル、（ｅ）アリール及び炭素数３〜１２のシ
   クロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜
   １２のアルキル、（ｆ）炭素−炭素二重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件
   で、炭素数３〜１２のアルケニル、及び（ｇ）炭素−炭素三重結合の炭素が窒素
   に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルキニルから選択される）、 （７）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）−（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｘ’はＯまたはＳであ
   る）、 （８）−Ｃ（Ｘ）Ｘ’−、 （９）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｘ”−（式中、ＸがＯのときＸ’及びＸ”の少なくとも１
   個はＯである条件で、Ｘ及びＸ’は前記と同義であり、Ｘ”はＯまたはＳである
   ）、 （１０）−ＮＲ_８Ｃ（Ｘ）−、 （１１）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８−、 （１２）−ＮＲ_８Ｃ（Ｘ）Ｘ’−、 （１３）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８−、 （１４）−ＳＯ_２ＮＲ_８−、 （１５）−ＮＲ_８ＳＯ_２−、及び （１６）−ＮＲ_８ＳＯ_２ＮＲ_９− から選択され、（６）〜（１６）はその右端がＲ_Ａに結合しており、 Ｒ_Ａは （１）−ＯＨ、 （２）−ＯＧ（式中、Ｇは−ＯＨ保護基である）、 （３）−ＳＨ、 （４）−ＣＮ、 （５）ハロ、 （６）炭素数１〜１２のハロアルコキシ、 （７）炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、 （８）−ＣＨＯ、 （９）−ＮＲ_７Ｒ_７’（式中、Ｒ_７は前記と同義であり、Ｒ_７’は（ａ）水素、
   （ｂ）アリール、（ｃ）炭素数３〜１２のシクロアルキル、（ｄ）アルキル部分
   の炭素数が１〜１２のアルカノイル、（ｅ）アルキル部分の炭素数が１〜１２の
   アルコキシカルボニル、（ｆ）アルキル部分の炭素数が１〜１２であり、１〜２
   個のアリール基で置換されたアルコキシカルボニル、（ｇ）炭素数１〜１２のア
   ルキル、（ｈ）アリール及び炭素数３〜１２のシクロアルキルから独立して選択
   される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル、（ｉ）炭素−
   炭素二重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルケニ
   ル、及び（ｊ）炭素−炭素三重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素
   数３〜１２のアルキニルから選択される）、 （１０）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８Ｒ_９、 （１１）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１（式中、Ｒ_１１は(a)アリール、(b)炭素数３〜１２の
   シクロアルキル、(c)炭素数１〜１２のアルキル、(d)１〜４個のハロ置換基で置
   換された炭素数１〜１２のアルキル、及び(e)炭素数１〜１２のペルフルオロア ルキルから選択される）、 （１２）炭素数１〜１２のアルキル、 （１３）Ｌ_１が共有結合以外のとき炭素−炭素二重結合の炭素はＬ_１に直接結合
   しない条件で、炭素数２〜１２のアルケニル、 （１４）Ｌ_１が共有結合以外のとき炭素−炭素三重結合の炭素はＬ_１に直接結合
   しない条件で、炭素数２〜１２のアルキニル、 （１５）炭素数３〜１２のシクロアルキル、 （１６）Ｌ_１が共有結合以外のとき炭素−炭素二重結合の炭素はＬ_１に直接結合
   しない条件で、炭素数４〜１２のシクロアルケニル、 （１７）炭素数１〜１２のペルフルオロアルキル、 （１８）アリール、及び （１９）ヘテロ環 から選択され、 但し、Ｒ_Ａが（１）〜（１１）のときＬ_１は共有結合であり、 前記（１２）、（１３）及び（１４）は任意に、 （ａ）炭素数１〜１２のアルコキシ、 （ｂ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ、 （ｃ）２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＳＨ、 （ｄ）−ＣＮ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＨＯ、 （ｇ）−ＮＯ_２、 （ｈ）炭素数１〜１２のハロアルコキシ、 （ｉ）炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、 （ｊ）−ＮＲ_７Ｒ_７’、 （ｋ）＝ＮＮＲ_７Ｒ_７’、 （ｌ）−ＮＲ_７ＮＲ_７’Ｒ_７”（式中、Ｒ_７及びＲ_７’は前記と同義であり、Ｒ _７” は(i)水素、(ii)アリール、(iii)炭素数３〜１２のシクロアルキル、(iv)ア
   ルキル部分の炭素数が１〜１２のアルカノイル、(v)アルキル部分の炭素数が１ 〜１２のアルコキシカルボニル、(vi)アルキル部分の炭素数が１〜１２であり、
   １〜２個のアリール基で置換されたアルコキシカルボニル、(vii)炭素数が１〜 １２のアルキル、(viii)アリール及び炭素数３〜１２のシクロアルキルから独立
   して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル、(ix)
   炭素−炭素二重結合が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルケニ
   ル、及び(x)炭素−炭素三重結合が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１ ２のアルキニルから選択される)、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ_１０（式中、Ｒ_１０は(i)アリール、(ii)１〜３個の炭素数１ 〜１２のアルキル置換基で置換されたアリール、(iii)炭素数３〜１２のシクロ アルキル、(iv)炭素数１〜１２のアルキル、及び(v)アリールまたは炭素数３〜 １２のシクロアルキルで置換された炭素数１〜１２のアルキルから選択される）
   、 （ｎ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８Ｒ_９、 （ｏ）＝Ｎ−ＯＲ_１０、 （ｐ）＝ＮＲ_１０、 （ｑ）−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、 （ｒ）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_１０、 （ｓ）（＝Ｘ）、及び （ｔ）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、 前記（１５）及び（１６）は任意に、 （ａ）炭素数１〜１２のアルキル、 （ｂ）アリール、 （ｃ）炭素数１〜１２のアルコキシ、 （ｄ）ハロ、及び （ｅ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され得、 前記（１８）及び（１９）は任意に、 （ａ）炭素数１〜１２のアルキル、 （ｂ）アルキル部分の炭素数が１〜１２のアルカノイルオキシ、 （ｃ）アルキル部分の炭素数が１〜１２のアルコキシカルボニル、 （ｄ）炭素数１〜１２のアルコキシ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ、 （ｇ）炭素数１〜１２のチオアルコキシ、 （ｈ）炭素数１〜１２のペルフルオロアルキル、 （ｉ）−ＮＲ_７Ｒ_７’、 （ｊ）−ＣＯ_２Ｒ_１０、 （ｋ）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、及び （ｌ）（＝Ｘ） から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得る｝ であり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は独立して、水素またはＡであるか；または Ｒ_１及びＲ_２は一緒になって、−Ｘ^＊−Ｙ^＊−Ｚ^＊−｛式中、Ｘ^＊は−Ｏ−ま
   たは−ＣＨ_２−であり、Ｙ^＊は−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）
   ）_ｖ−（式中、Ｒ_１２及びＲ_１３は独立して水素または炭素数１〜１２のアルキ
   ルであり、ｖは１、２または３である）であり、Ｚ^＊は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ
   （Ｏ）_ｔ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−及び−Ｏ−から選択
   される｝であり； Ｌ_２は、 （１）共有結合、 （２）炭素数１〜１２のアルキレン、 （３）（ａ）炭素数３〜８のスピロアルキル、（ｂ）炭素数５〜８のスピロアル
   ケニル、（ｃ）オキソ、（ｄ）ハロ、及び（ｅ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結
   合しない条件で−ＯＨから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭
   素数１〜１２のアルキレン、 （４）炭素数２〜１２のアルキニレン、 （５）−ＮＲ_７−、 （６）−Ｃ（Ｘ）−、 （７）−Ｏ−、及び （８）−Ｓ（Ｏ）_ｔ− から選択され； Ｒ_５は、 （１）ハロ、 （２）−Ｃ（＝ＮＲ_７）ＯＲ_１０、 （３）−ＣＮ （４）炭素数１〜１２のアルキル、 （５）Ｌ_３が共有結合以外のとき炭素−炭素三重結合の炭素はＬ_３に直接結合し
   ない条件で、炭素数２〜１２のアルキニル、 （６）炭素数３〜１２のシクロアルキル、 （７）ヘテロ環、 （８）アリール、 （９）Ｒ_５が（９）のときＬ_３は−ＮＲ_７−または−Ｏ−以外である条件で、 【化３】 ｛式中、炭素−炭素二重結合はＺまたはＥ配置にあり、Ｒ_１９、Ｒ_２０及びＲ_{２ １} は独立して、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）炭素数１〜１２のアルキル、及
   び（ｄ）(i)炭素数１〜１２のアルコキシ、(ii)２個の−ＯＨ基が同一炭素に結 合しない条件で−ＯＨ、(iii)２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しない条件で− ＳＨ、(iv)−ＣＮ、(v)ハロ、(vi)−ＣＨＯ、(vii)−ＮＯ_２、(viii)炭素数１〜
   １２のハロアルコキシ、(ix)炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、(x)− ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xi)＝ＮＮＲ_８’Ｒ_９、(xii)−ＮＲ_７ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xiii
   )−ＣＯ_２Ｒ_１０、(xiv)−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xv)＝Ｎ−ＯＲ_１０、(xvi
   )＝ＮＲ_１０、(xvii)−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、(xviii)−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_１０、(xix
   )（＝Ｘ）、(xx)−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ_１０、(xxi)−ＯＣ（Ｘ）ＮＲ_８’ Ｒ_９’、(xxii)−Ｌ_ＢＲ_３０、(xxiii)アルキル基の炭素数が１〜１２のアルカ ノイルオキシ、(xxiv)−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、及び(xxv)−ＮＲ_７（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ _９ で置換された炭素数１〜１２のアルキルから選択されるか、またはＲ_２０及び
   Ｒ_２１は一緒になって、（ａ）炭素数３〜１２のシクロアルキル、（ｂ）炭素数
   ４〜１２のシクロアルケニル、及び（ｃ） 【化４】 （式中、Ｒ_２２及びＲ_２３は独立して水素または炭素数１〜１２のアルキルから
   選択される） から選択される｝、及び （１０）炭素数４〜１２のシクロアルケニル から選択され、 但し、Ｒ_５が（１）、（２）または（３）のときＬ_２は共有結合であり、 前記（４）〜（８）は任意に、 （ａ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ、 （ｂ）２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＳＨ、 （ｃ）−ＣＮ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）−ＣＨＯ、 （ｆ）−ＮＯ_２、 （ｇ）炭素数１〜１２のハロアルコキシ、 （ｈ）炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、 （ｉ）−ＮＲ_８’Ｒ_９’（式中、Ｒ_８’及びＲ_９’は(i)水素、(ii)アルキル部 分の炭素数が１〜１２のアルカノイル、(iii)アルキル部分の炭素数が１〜１２ のアルコキシカルボニル、(iv)アルキル部分の炭素数が１〜１２であり、１〜２
   個のフェニル置換基で置換されたアルコキシカルボニル、(v)炭素数３〜１２の シクロアルキル、(vi)炭素数１〜１２のアルキル、(vii)炭素数１〜１２のアル コキシ、炭素数３〜１２のシクロアルキル及びアリールから独立して選択される
   １〜３個の置換基で置換された炭素数１〜１２のアルキル、(viii)炭素−炭素二
   重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２のアルケニル、(i
   x)炭素−炭素三重結合の炭素が窒素に直接結合しない条件で、炭素数３〜１２の
   アルキニル、(x)アリール、及び(xi)炭素数１〜１２のアルキル、アルキル部分 の炭素数が１〜１２のアルカノイルオキシ、アルキル部分の炭素数が１〜１２の
   アルコキシカルボニル、炭素数１〜１２のアルコキシ、ハロ、２個の−ＯＨ基が
   同一炭素に結合しない条件で−ＯＨ、炭素数１〜１２のチオアルコキシ、炭素数
   １〜１２のペルフルオロアルキル、−ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＣＯ_２Ｒ_１０、−ＯＳＯ _２ Ｒ_１１、及び（＝Ｘ）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換された
   アリールから選択されるか、またはＲ_８’及びＲ_９’はこれらが結合している窒
   素原子と一緒になって、(i)アジリジン、(ii)アゼチジン、(iii)ピロリジン、(i
   v)ピペリジン、(v)ピラジン、(vi)モルホリン、(vii)チオモルホリン、及び(vii
   i)チオモルホリンスルホンから選択される環を形成し、前記(i)〜(viii)は任意 に１〜３個の炭素数１〜１２のアルキル置換基で置換され得る）、 （ｊ）＝ＮＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｋ）−ＮＲ_７ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｌ）−ＣＯ_２Ｒ_８、 （ｍ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｎ）＝Ｎ−ＯＲ_８、 （ｏ）＝ＮＲ_８、 （ｐ）−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、 （ｑ）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_８、 （ｒ）（＝Ｘ）、 （ｓ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ_１０（式中、Ｒ_１０は前記と同義であり、ｑ
   は１、２または３であり、ＺはＯまたは−Ｓ（Ｏ）_ｔ−である）、 （ｔ）−ＯＣ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｕ）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、 （ｖ）アルキル基の炭素数が１〜１２のアルカノイルオキシ、 （ｗ）−Ｌ_ＢＲ_３０（式中、Ｌ_Ｂは(i)共有結合、(ii)−Ｏ−、(iii)−Ｓ（Ｏ） _ｔ −、及び(iv)−Ｃ（Ｘ）−から選択され、Ｒ_３０は(i)炭素数１〜１２のアル キル、(ii)Ｌ_Ｂが共有結合以外のとき炭素−炭素二重結合の炭素はＬ_Ｂに直接結
   合しない条件で、炭素数１〜１２のアルケニル、(iii)Ｌ_Ｂが共有結合以外のと き炭素−炭素三重結合の炭素はＬ_Ｂに直接結合しない条件で、炭素数１〜１２の
   アルキニル、(iv)アリール、(v)炭素数１〜１２のアルキル、ハロ、−ＮＯ_２、 及び２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で−ＯＨから独立して選択され
   る１〜５個の置換基で置換されたアリール、(vi)ヘテロ環、及び(vii)炭素数１ 〜１２のアルキル、ハロ、−ＮＯ_２、及び２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しな
   い条件で−ＯＨから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロ環
   から選択され、前記(i)、(ii)及び(iii)は任意に、炭素数３〜１２のシクロアル
   キル、２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で−ＯＨ、アリール及びヘテ
   ロ環で置換され得る）、 （ｘ）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｘ”Ｒ_１０、 （ｙ）−Ｃ（＝ＮＲ_７）ＯＲ_１０、及び （ｚ）−ＮＲ_７（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’ から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、 前記（９）及び（１０）のシクロアルケニル基またはＲ_２０とＲ_２１が一緒にな
   って形成される環は任意に、 （ａ）炭素数１〜１２のアルコキシ、 （ｂ）２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＯＨ、 （ｃ）２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しない条件で、−ＳＨ、 （ｄ）−ＣＮ、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＨＯ、 （ｇ）−ＮＯ_２、 （ｈ）炭素数１〜１２のハロアルコキシ、 （ｉ）炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、 （ｊ）−ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｋ）＝ＮＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｌ）−ＮＲ_７ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ_１０、 （ｎ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｏ）＝Ｎ−ＯＲ_１０、 （ｐ）＝ＮＲ_１０、 （ｑ）−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、 （ｒ）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_１０、 （ｓ）（＝Ｘ）、 （ｔ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ_１０、 （ｕ）−ＯＣ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 （ｖ）−Ｌ_ＢＲ_３０、 （ｗ）アルキル基の炭素数が１〜１２のアルカノイルオキシ、 （ｘ）−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、及び （ｙ）−ＮＲ_７（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、 から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され得； Ｒ_６は、水素または炭素数１〜１２のアルキルであるか；または −Ｌ_２−Ｒ_５とＲ_６は一緒になって、 （１） 【化５】 （式中、ｄは１、２、３または４であり、Ａは（ａ）−ＣＨ_２−、（ｂ）−Ｏ−
   、（ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｔ−及び（ｄ）−ＮＲ_７−から選択される）、または （２） 【化６】 （式中、炭素−炭素二重結合はＥまたはＺ配置にあり得、Ｒ_２６は（ａ）アリー
   ル、（ｂ）ヘテロ環、（ｃ）炭素数１〜１２のアルキル、（ｄ）炭素数３〜１２
   のシクロアルキル、（ｅ）炭素数４〜１２のシクロアルケニル、及び（ｆ）炭素
   数４〜１２のシクロアルケニルから選択され、前記（ａ）〜（ｆ）は任意に、(i
   )炭素数１〜１２のアルコキシ、(ii)２個の−ＯＨ基が同一炭素に結合しないと いう条件で−ＯＨ、(iii)２個の−ＳＨ基が同一炭素に結合しないという条件で −ＳＨ、(iv)−ＣＮ、(v)ハロ、(vi)−ＣＨＯ、(vii)−ＮＯ_２、(viii)炭素数１
   〜１２のハロアルコキシ、(ix)炭素数１〜１２のペルフルオロアルコキシ、(x) −ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xi)＝ＮＮＲ_８’Ｒ_９’、(xii)−ＮＲ_７ＮＲ_８’Ｒ_９’、(
   xiii)−ＣＯ_２Ｒ_１０、(xiv)−Ｃ（Ｘ）ＮＲ_８’Ｒ_９’、(xv)＝Ｎ−ＯＲ_１０、
   (xvi)＝ＮＲ_１０、(xvii)−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_１０、(xviii)−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｒ_１０、
   (xix)（＝Ｘ）、(xx)−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−Ｒ_１０、(xxi)−ＯＣ（Ｘ）ＮＲ _８’ Ｒ_９’、(xxii)−Ｌ_ＢＲ_３０、(xxiii)アルキル基の炭素数が１〜１２のア ルカノイルオキシ、(xxiv)−ＯＳＯ_２Ｒ_１１、及び(xxv)−ＮＲ_７（Ｘ）ＮＲ_{８ ’} Ｒ_９’から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得る） である］ を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ。
2. 【請求項２】 Ａは、Ｌ_１−Ｒ_Ａ｛式中、 Ｌ_１は （１）−Ｏ−、 （２）−Ｃ（Ｘ）Ｘ’−（式中、Ｘ及びＸ’はＯである）、 （３）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）−（式中、Ｘ及びＸ’はＯである）、及び （４）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｘ”−（式中、Ｘ、Ｘ’及びＸ”はＯである） から選択され、 Ｒ_Ａは （１）炭素数１〜１２のアルキル、 （２）炭素数３〜１２のアルケニル、及び （３）炭素数３〜１２のアルキニル から選択され、前記（１）〜（３）は任意に置換され得る｝ であり； Ｒ_１は、水素または−Ｌ_１−Ｒ_Ａ｛式中、 Ｌ_１は （１）共有結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｃ（Ｘ）Ｘ’−（式中、Ｘ及びＸ’はＯである）、 （４）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）−（式中、Ｘ及びＸ’はＯである）、及び （５）−Ｘ’Ｃ（Ｘ）Ｘ”−（式中、Ｘ、Ｘ’及びＸ”はＯである） から選択され、 Ｒ_Ａは （１）炭素数１〜１２のアルキル、 （２）炭素数２〜１２のアルケニル、 （３）炭素数２〜１２のアルキニル、 （４）−ＯＨ、及び （５）−ＮＲ_７Ｒ_７’ から選択され、前記（１）〜（３）は任意に置換され得る｝ であり； Ｒ_２は、水素または−Ｌ_１−Ｒ_Ａ（式中、Ｌ_１は−Ｏ−であり、Ｒ_Ａは炭素数
   １〜１２のアルキルである）であり； Ｒ_３及びＲ_４は、水素であり； Ｌ_２は、 （１）共有結合、 （２）炭素数１〜１２のアルキレン、及び （３）−ＮＲ_７− から選択され； Ｒ_５は、 （１）ハロ、 （２）−Ｃ（＝ＮＲ_７）ＯＲ_１０、 （３）−ＣＮ （４）炭素数１〜１２のアルキル、 （５）炭素数２〜１２のアルキニル （６）ヘテロ環、 （７）アリール、及び （８） 【化７】 から選択され、前記（４）−（７）並びにＲ_１９、Ｒ_２０及びＲ_２１で定義され
   る置換基は別々にまたは一緒になって任意に置換され得； Ｒ_６は、水素であるか；または −Ｌ_２−Ｒ_５とＲ_６は一緒になって、（＝Ｘ）または 【化８】 （式中、Ｒ_２６で定義される置換基は任意に置換され得る） である請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａは、−Ｌ_１−Ｒ_Ａ（式中、Ｌ_１は−Ｏ−であり、Ｒ_Ａは任意に置換され得る
   炭素数１〜１２のアルキルである）であり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、水素であり； Ｌ_２は、共有結合または炭素数１〜１２のアルキレンであり； Ｒ_５は、アリールまたは 【化９】 であり、前記アリール並びにＲ_１９、Ｒ_２０及びＲ_２１で定義される置換基は別
   々にまたは一緒になって任意に置換され得； Ｒ_６は、水素であるか；または −Ｌ_２−Ｒ_５とＲ_６は一緒になって、（＝Ｘ）である 請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−フェニル−２，２，４−トリメチル−
   １Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン、 ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−（２−プロペニル）−２，２，４−ト
   リメチル−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン、 ２，５−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
   ２，４−トリメチル−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｆ］キノリン、及び ２，３，５−トリヒドロ−１１−メトキシ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
   −２，２，４−ジメチル−４−メチレン−１Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−
   ｆ］キノリン から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 哺乳動物においてグルココルチコイド受容体の活性化、抑制
   、作動及び拮抗作用を選択的に調節する方法であって、請求の範囲第１項に記載
   の化合物を有効量投与することを含む前記方法。
6. 【請求項６】 哺乳動物において炎症、並びに免疫、自己免疫及び炎症性疾
   患を治療する方法であって、請求の範囲第１項に記載の化合物を有効量投与する
   ことを含む前記方法。