NO338263B1 - Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien - Google Patents
Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien Download PDFInfo
- Publication number
- NO338263B1 NO338263B1 NO20064726A NO20064726A NO338263B1 NO 338263 B1 NO338263 B1 NO 338263B1 NO 20064726 A NO20064726 A NO 20064726A NO 20064726 A NO20064726 A NO 20064726A NO 338263 B1 NO338263 B1 NO 338263B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazol
- amide
- dimethyl
- ethyl
- ylamino
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 30
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 title description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 373
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 114
- -1 morpholino, pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- KSECKJGIGTVRJF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 KSECKJGIGTVRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- SKLGHEZZYGLAHG-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-(1-pentan-3-ylimidazol-4-yl)pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(CC)CC)C=N1 SKLGHEZZYGLAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAVKGRNZJHKGCG-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-[1-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CN(C)C)C=N1 BAVKGRNZJHKGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- DKIPRPHFRMMTDP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-[(6-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(C(C)C)=CC=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 DKIPRPHFRMMTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- WXWRHBIAJHXIJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C(=O)OC)C=N1 WXWRHBIAJHXIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OCEBWQQKIXCXAI-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 OCEBWQQKIXCXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHNAPSNYIBBACG-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=C(F)C=C(F)C=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 VHNAPSNYIBBACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMZDHKRIXLOJFH-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=C(C)C=C(C)C=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 WMZDHKRIXLOJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPBVNGRRJPTSMH-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 VPBVNGRRJPTSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANBIEWQJRDIPJC-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 ANBIEWQJRDIPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BYEYHADKMAHOED-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 BYEYHADKMAHOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGPVQOGQPAVRRE-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-methylamino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1N(C)C(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 XGPVQOGQPAVRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYFXEAWKHQIACX-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-4-methyl-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CC(C)C)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 GYFXEAWKHQIACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIOJPEZBNMLFND-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CO)C=N1 CIOJPEZBNMLFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHIHMMBLXDSEHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 FHIHMMBLXDSEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNLOMIQJKYIBQF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCCC1 NNLOMIQJKYIBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZNCZMRDEJVSSK-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]propanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(C)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 AZNCZMRDEJVSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OOCDOKCCTCWKHP-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-4-morpholin-4-ylbutan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CCN1CCOCC1 OOCDOKCCTCWKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGNBAUNOSVZKRG-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-[1-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CC(C)OC(C)C1 ZGNBAUNOSVZKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHPFVUYMYHLIDD-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-[1-[2,2-dimethylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CN(C)CC(C)(C)C)C=N1 YHPFVUYMYHLIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZCHMOJAHQYHCT-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethylamino)propan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CNCC(F)(F)F)C=N1 UZCHMOJAHQYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZSLCGYHQPTYLN-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-[2-methyl-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCN(C)CC1 ZZSLCGYHQPTYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BISRUWVRRYLPDL-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 BISRUWVRRYLPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- MTPJSASWUNHJJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]butanoate Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)CC(=O)OC)C=N1 MTPJSASWUNHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPEABTALBVUWOO-UHFFFAOYSA-N n-(1-tert-butylimidazol-4-yl)-2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C)C=N1 KPEABTALBVUWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEYWVZNITKXMAA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylamino)pentanamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 JEYWVZNITKXMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SPNSYYZDTXOIIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 SPNSYYZDTXOIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTFUGSXVONIYLO-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,1-dimethyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2C(C)(C)C1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 QTFUGSXVONIYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- VAPKKZPMXOPJMW-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2C(O)C1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 VAPKKZPMXOPJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 103
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XBOLMYATIIFGAX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(N)CCC)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 XBOLMYATIIFGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazole Chemical class NC1=CNC=N1 QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 16
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 15
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 14
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- FLNXVLGQDJBZSD-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2CC(NC(CCC)C(O)=O)CCC2=C1 FLNXVLGQDJBZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- IGGNSAVLXJKCNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IGGNSAVLXJKCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 11
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 11
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JDIYLARKCSUHBH-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(F)=CC(F)=C21 JDIYLARKCSUHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SZJLZNBPEGGARJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-nitroimidazol-1-yl)propanal Chemical compound O=CC(C)(C)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 SZJLZNBPEGGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 8
- LLQSZMXSDIKQSW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-oxopropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)C=O)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 LLQSZMXSDIKQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IPYYKQVZIHCJDN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(N)CCC)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 IPYYKQVZIHCJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- FWVNWTNCNWRCOU-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](O)C(O)=O FWVNWTNCNWRCOU-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- UPOTVQREIJIATR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-(1-piperidin-4-ylimidazol-4-yl)pentanamide Chemical compound C=1N(C2CCNCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 UPOTVQREIJIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIVHYONOTJEXAY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 CIVHYONOTJEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JORCDDNHKPNGMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-pentan-3-ylimidazol-4-yl)pentanamide Chemical compound CCCC(N)C(=O)NC1=CN(C(CC)CC)C=N1 JORCDDNHKPNGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHMLPPFFMSRWBK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 PHMLPPFFMSRWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- OPXIMSVPGDLTKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-aminopentanoylamino)imidazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCCC(N)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C(=O)OC)C=N1 OPXIMSVPGDLTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N (S)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKIJLGJYMAVHPA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 MKIJLGJYMAVHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- INPIJMMJIYSUTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C=1N(C(C)(C)C(=O)OC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 INPIJMMJIYSUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- BKDIBGHYIAQXOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-aminopentanoylamino)imidazol-1-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound CCCC(N)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CC(=O)OC)C=N1 BKDIBGHYIAQXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOCNPBZODMOPIV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound C=1N(C(C)(C)CC(=O)OC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZOCNPBZODMOPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- LIEGAJDESHRFBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-(2-methyl-1-oxopropan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C=O)C=N1 LIEGAJDESHRFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- MZKZJHTZJCEFKZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-n-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 MZKZJHTZJCEFKZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBKFDSUZBVDZIX-FFGDOFBPSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-2-methylpropanoyl]amino]-3-[4-(phosphonomethyl)phenyl]propanoyl]amino]-3-(6-chloro-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-[[1-[[(2s)-1-amino-4-meth Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(CP(O)(O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=C(Cl)C=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NC1(CC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 FBKFDSUZBVDZIX-FFGDOFBPSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZPSREFSUPXCMN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dinitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN([N+]([O-])=O)C=N1 HZPSREFSUPXCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHLDABMXYKVTAH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)-4-nitroimidazole Chemical compound C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 BHLDABMXYKVTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXGFJOMENBCJIE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-amine Chemical compound CC(C)(C)CNCC(C)(C)N1C=NC(N)=C1 MXGFJOMENBCJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOOKHCUGIRBUIS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-amine Chemical compound CN(C)CC(C)(C)N1C=NC(N)=C1 SOOKHCUGIRBUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDURNGGLMRPTQF-UHFFFAOYSA-N 1-pentan-3-ylimidazol-4-amine Chemical compound CCC(CC)N1C=NC(N)=C1 UDURNGGLMRPTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZKIVGXISOIGSV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,5-difluorophenyl)propan-2-ylamino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(C)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 QZKIVGXISOIGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPHGFZZXUVZVFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-difluorophenyl)ethylamino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NCCC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZPHGFZZXUVZVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUQMCCMAQVLKKU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C=1N(CCOS(C)(=O)=O)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 CUQMCCMAQVLKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDAPLPWASDCJKU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-n-(1-pentan-3-ylimidazol-4-yl)pentanamide Chemical compound C=1N(C(CC)CC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)C(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 DDAPLPWASDCJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKFVZYAGWHPLBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-hydroxyethyl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(CCO)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 FKFVZYAGWHPLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAPRGMHWXUTYJO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-4-oxobutan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CC=O)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 KAPRGMHWXUTYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNNINZNYEROZDW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CCO)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 FNNINZNYEROZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLTYUEYVTVWHLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[2-methyl-1-(1-phenylethylamino)propan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CNC(C)C=2C=CC=CC=2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 LLTYUEYVTVWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWGJDTZSUBJYFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(CC1=CC=2)CCC1=CC=2C1=CC=C(F)C=C1 JWGJDTZSUBJYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTAYXDLVUGSVPW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(N)CC(C)C)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 XTAYXDLVUGSVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUIWNEPLSLIYCV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]propanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(N)C)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 ZUIWNEPLSLIYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRGIJUKTINLBOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[7-(2,2-dimethylpropyl)-5,5-dimethyl-6,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]pentanamide Chemical compound C1N(CC(C)(C)C)CC(C)(C)N2C1=C(NC(=O)C(N)CCC)N=C2 ZRGIJUKTINLBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSDBRFXWIHNYFL-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(C(C)C)=CC=C21 JSDBRFXWIHNYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOEUQEDYIKRXPU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminoimidazol-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N1C=NC(N)=C1 WOEUQEDYIKRXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCKCAKPRNOIOBA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-nitroimidazol-1-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 LCKCAKPRNOIOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXKCMQCLEHRUIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanoate Chemical compound FC1=CC(F)=C2CC(NC(CCC)C(=O)OC)CCC2=C1 UXKCMQCLEHRUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTXOQAHHCQIOPA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]acetate Chemical compound C=1N(CC(=O)OC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 MTXOQAHHCQIOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMZRRMWHKGPBGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-(4-nitroimidazol-1-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 MMZRRMWHKGPBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJDUSRGINHLJOF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C(=O)OC)C=N1 BJDUSRGINHLJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWGWVRCFIQRBMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoylamino]imidazol-1-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N1C=NC(NC(=O)C(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 UWGWVRCFIQRBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFNOONMVUPYUED-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-aminopentanoylamino)imidazol-1-yl]butanoate Chemical compound CCCC(N)C(=O)NC1=CN(C(C)CC(=O)OC)C=N1 IFNOONMVUPYUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPRBDDNYIUANLG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(2-aminopropanoylamino)imidazol-1-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)N1C=NC(NC(=O)C(C)N)=C1 ZPRBDDNYIUANLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCSOCJMFQDMKBM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-3-(4-nitroimidazol-1-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 SCSOCJMFQDMKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- SPEGFCTUSUAJKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminoimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C=C(N)N=C1 SPEGFCTUSUAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIDKWMLXMOOWHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1N(C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZIDKWMLXMOOWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVPJJXSOQRZNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-(2-methyl-4-oxobutan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CC=O)C=N1 AVVPJJXSOQRZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAEJMILDCKZGBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[7-(2,2-dimethylpropyl)-5,5-dimethyl-6,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1N(CC(C)(C)C)CC(C)(C)N2C1=C(NC(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC)N=C2 RAEJMILDCKZGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- CIVHYONOTJEXAY-NSHDSACASA-N (2s)-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 CIVHYONOTJEXAY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- FWHLIVHQAGFBOA-UHFFFAOYSA-N (3-oxocyclobutyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)C1 FWHLIVHQAGFBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTHGAXTKKRDJH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)imidazol-4-amine;1-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)-4-nitroimidazole Chemical compound COCC(C)(C)N1C=NC(N)=C1.COCC(C)(C)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 WDTHGAXTKKRDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BANVZEUCJHUPOI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1F BANVZEUCJHUPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMVQSPDYTVPRU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 HYMVQSPDYTVPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETOSOKCJHHADK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=CN1C(C)(C)CN1CCCCC1 YETOSOKCJHHADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVFTKBCHBUDRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 LTVFTKBCHBUDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANUXJOOWCWFLI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 GANUXJOOWCWFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRZFUXOWHMUDIO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidin-3-yl]imidazol-4-amine Chemical compound C1N(CC(C)(C)C)CCC1N1C=C(N)N=C1 MRZFUXOWHMUDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBXGZFIAMOWJH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-amine Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1CC(C)(C)N1C=C(N)N=C1 NKBXGZFIAMOWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYKITMGBQBOMU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2,2-dimethylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-amine Chemical compound CC(C)(C)CN(C)CC(C)(C)N1C=NC(N)=C1 JJYKITMGBQBOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCGPUXUKSSYCF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethylamino)propan-2-yl]imidazol-4-amine Chemical compound FC(F)(F)CNCC(C)(C)N1C=NC(N)=C1 NTCGPUXUKSSYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOOXEHOHIGGAEU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]imidazol-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C)(C)N1C=C(N)N=C1 SOOXEHOHIGGAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBGWUUSSPVTGA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-(4-nitroimidazol-1-yl)propyl]piperidine Chemical compound C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1C(C)(C)CN1CCCCC1 VPBGWUUSSPVTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHQCDCEBDRIOL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JPHQCDCEBDRIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZGNDPAEOQKOV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[2-methyl-2-(4-nitroimidazol-1-yl)propyl]propan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CNCC(C)(C)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 XOZGNDPAEOQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPKHHSBXHWSJR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CC=O)=C1 CFPKHHSBXHWSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLHKCWPDVKWNS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=NOC(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=N1 JHLHKCWPDVKWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQHHTZTEVMZLC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound S1C(CC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OLQHHTZTEVMZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFKICYZCLUELU-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methylindol-3-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C)C2=CC=CC=C2C=1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 PMFKICYZCLUELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXKWMWQWILRPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-3-methylbutanoyl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(NC(=O)C(O)C(C)C)CCC)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 QOXKWMWQWILRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFMUHZDOBDKPAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-3-methylbutanoyl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(NC(=O)C(O)C(C)C)CCC)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 JFMUHZDOBDKPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDJGIAMRHLBCX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-difluorophenyl)methylamino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NCC1=CC(F)=CC(F)=C1 YEDJGIAMRHLBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMADIIKQCVFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1OC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 QFMADIIKQCVFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVKGMNLIESTGDF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-oxopropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C=O)C=N1 YVKGMNLIESTGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORRBBGWOGTEKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(3-hydroxycyclobutyl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C1CC(O)C1 DORRBBGWOGTEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCRKLWBYMDAED-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=N1 VFCRKLWBYMDAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGJSMPCHDKGBB-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-[1-[(dimethylamino)methyl]cyclopentyl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C1(CN(C)C)CCCC1 YDGJSMPCHDKGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKAZVAQQFUSEE-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 DHKAZVAQQFUSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQRFRFLLLCSMD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-fluorophenyl)propan-2-ylamino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(C)CC1=CC=CC=C1F CPQRFRFLLLCSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFZQVADYFXRRPM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 NFZQVADYFXRRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMZDOVHZBKHQA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-n-(1-propan-2-ylimidazol-4-yl)propanamide Chemical compound CC(C)N1C=NC(NC(=O)C(C)NC(=O)C(O)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 YIMZDOVHZBKHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQAKVOEISFPKD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCOCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)C(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 XSQAKVOEISFPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNWDIGQVOMJOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)C(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 KLNWDIGQVOMJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBFFLVLXHVYJM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NCC(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 XGBFFLVLXHVYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOSUCQKBFJHJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-4-methyl-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 KIOSUCQKBFJHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSHEHXHQAYGCO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-(1-pentan-3-ylimidazol-4-yl)pentanamide Chemical compound C=1N(C(CC)CC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZLSHEHXHQAYGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZQUWILLBWGTDO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-(3,4-dihydro-2h-imidazo[5,1-b][1,3]oxazin-8-yl)pentanamide Chemical compound N1=CN2CCCOC2=C1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 MZQUWILLBWGTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMZAOPRXTUHUAI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-(6,6-dimethyl-7,8-dihydro-5h-imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)pentanamide Chemical compound N1=CN2CC(C)(C)CCC2=C1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 LMZAOPRXTUHUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEFNIDTDIADQD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)pentanamide Chemical compound C=1N2CC(C)CCC2=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 AUEFNIDTDIADQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWPZLNUJKBXKV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CO)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 WTWPZLNUJKBXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKNTUSBPHSGWAR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)COC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 BKNTUSBPHSGWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNIRIKEBZCRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C2CCN(C)CC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 XUJNIRIKEBZCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUHWHUICWTGQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCOCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 OQUHWHUICWTGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEVYTDYQBTVQA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-propan-2-yloxypropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)COC(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 PSEVYTDYQBTVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHVTJMUSVMJHG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C(C(F)(F)F)=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 KQHVTJMUSVMJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVUKWQZESLUET-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)-2-phenylimidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C(C=2C=CC=CC=2)=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 NKVUKWQZESLUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQBMOMPRPFCJV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound N1=CN(C(C)(C)CN2CCCC2)C(C(F)(F)F)=C1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 VRQBMOMPRPFCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGWJGLKQEWCIEB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)-5-phenylimidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound N1=CN(C(C)(C)CN2CCCC2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DGWJGLKQEWCIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURMKQJKTCDZSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DURMKQJKTCDZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNBEZTVDDCWJB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]propanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(C)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 NFNBEZTVDDCWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKUOGQNEHONKD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-4-morpholin-4-ylbutan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CCN2CCOCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 PCKUOGQNEHONKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOCRUPXBPXIDF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CCN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 BMOCRUPXBPXIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGZZRAIVYUIME-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(CCN2CCOCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 TYGZZRAIVYUIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNULUCYLZNGXJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-(4-ethyl-4-hydroxy-2-methylhexan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CC(O)(CC)CC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 KNULUCYLZNGXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEVOYYWYZCHIE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)azetidin-3-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C2CN(C2)C(=O)C(C)(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 XMEVOYYWYZCHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRVLBLNDFZHQF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropyl)azetidin-3-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C2CN(CC(C)(C)C)C2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ONRVLBLNDFZHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINWZDQFNOZRLD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropyl)piperidin-4-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C2CCN(CC(C)(C)C)CC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IINWZDQFNOZRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQYXRAVFUIFRDG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidin-3-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C2CN(CC(C)(C)C)CC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 AQYXRAVFUIFRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLJYBGHIYLAIJK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 KLJYBGHIYLAIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUOIJRAEBCOSX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[1-(3,3-dimethylbutanoyl)piperidin-4-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C2CCN(CC2)C(=O)CC(C)(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 NJUOIJRAEBCOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSQZEATMRWNPI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[1-(3,3-dimethylbutyl)piperidin-4-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C2CCN(CCC(C)(C)C)CC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 PQSQZEATMRWNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYBFJDJKDVQEE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CC(O)CC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 XZYBFJDJKDVQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPABVVPQSJRIF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[2-(2,2-dimethylpropylamino)ethyl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(CCNCC(C)(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 WVPABVVPQSJRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYGKVGBFQSHAL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(CCN2CCN(C)CC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 NDYGKVGBFQSHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHMSKAZMYITIW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[2-methyl-1-(methylamino)propan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CNC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZTHMSKAZMYITIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEUNUNOIADUGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[1-[2-methyl-1-(propan-2-ylamino)propan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CNC(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DLEUNUNOIADUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZCJSFNEKQIAFO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[2-fluoro-1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C(F)=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 AZCJSFNEKQIAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYUCRUKLAGXJP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[7-(2,2-dimethylpropyl)-5,5-dimethyl-6,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]pentanamide Chemical compound N1=CN(C(CN(CC(C)(C)C)C2)(C)C)C2=C1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 VYYUCRUKLAGXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXJCVJPGZYZHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1-pentan-3-ylimidazol-4-yl)pentanamide tert-butyl N-[1-oxo-1-[(1-pentan-3-ylimidazol-4-yl)amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC(CCC)C(NC=1N=CN(C1)C(CC)CC)=O)=O.C(C)C(CC)N1C=NC(=C1)NC(C(CCC)N)=O QZXJCVJPGZYZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBBJQLOPMQYNK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[1-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound CCCC(N)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)COC)C=N1 UJBBJQLOPMQYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWNAYQVKLDMFNP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[1-(2-methyl-4-morpholin-4-ylbutan-2-yl)imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(N)CCC)=CN1C(C)(C)CCN1CCOCC1 FWNAYQVKLDMFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHRGVJWDJDYPO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-imidazole Chemical compound BrC1=NC=CN1 AXHRGVJWDJDYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDYSLYWJCPMKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[1-[[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(NC(=O)C(O)C(C)(C)C)CCC)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 JMDYSLYWJCPMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJQROLUNYNKMV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[1-[[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(NC(=O)C(O)C(C)(C)C)CCC)=CN1C(C)(C)CN1CCCC1 NLJQROLUNYNKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRAHNAREYZDLLI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[1-oxo-1-[(1-pentan-3-ylimidazol-4-yl)amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound CC(C)(C)C(O)C(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(CC)CC)C=N1 ZRAHNAREYZDLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGZYULQWBRXNV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[1-oxo-1-[(1-propan-2-ylimidazol-4-yl)amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound CC(C)(C)C(O)C(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)C)C=N1 BYGZYULQWBRXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLBXXYXYJAIRI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminoimidazol-1-yl)cyclobutan-1-ol Chemical compound C1=NC(N)=CN1C1CC(O)C1 KKLBXXYXYJAIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopentane Chemical compound CCC(Br)CC VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKIWWLSKEVSLIU-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocyclopentan-1-one Chemical compound ClC1CCC(=O)C1 IKIWWLSKEVSLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSGPUODXEMKHSY-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CI)C=C1 CSGPUODXEMKHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHVVFSNFGNCOI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-2-(4-nitroimidazol-1-yl)propyl]morpholine Chemical compound C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 YMHVVFSNFGNCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRMSNIFNHQQSE-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-pentan-3-ylimidazole Chemical compound CCC(CC)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 FKRMSNIFNHQQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- HOUVATQQKYAEBB-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(F)=CC(F)=C21 HOUVATQQKYAEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLBOUOFVRYIQZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(C)=CC(C)=C21 XLLBOUOFVRYIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMMPPHUZDOMQDG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 MMMPPHUZDOMQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RDXYTMXZGRUWIU-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-1,1-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound FC1=CC(F)=C2C(C)(C)C(=O)CCC2=C1 RDXYTMXZGRUWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQSYTUUAEZUAKL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC=C21 QQSYTUUAEZUAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMXOEISLPMFMBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(F)=CC=C21 QMXOEISLPMFMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPGSIQMACAGQJ-UHFFFAOYSA-N COC(CC(C)(C)N1C=NC(=C1)NC(C(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O.COC(CC(C)(C)N1C=NC(=C1)NC(C(CCC)N)=O)=O Chemical compound COC(CC(C)(C)N1C=NC(=C1)NC(C(CCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O.COC(CC(C)(C)N1C=NC(=C1)NC(C(CCC)N)=O)=O FVPGSIQMACAGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108700005087 Homeobox Genes Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFSZGBHNIHLIAA-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;fluoride Chemical compound [F-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KFSZGBHNIHLIAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033026 cell fate determination Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940110377 dl- arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VGIBYCQLSILQBR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-amino-2-methylimidazol-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N1C=C(N)N=C1C VGIBYCQLSILQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHBIULAPFQHHG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminoimidazol-1-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CN1C=NC(N)=C1 OYHBIULAPFQHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWDIOGGLGFNTLR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[(2-hydroxy-3-methylbutanoyl)amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(O)C(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C(=O)OC)C=N1 PWDIOGGLGFNTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZCOPRQGUGJPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C=1N(C(C)(C)C(=O)OC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)C(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 FTZCOPRQGUGJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYWACXOLMCGDV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]-2-methylimidazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C=1N(C(C)(C)C(=O)OC)C(C)=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 SYYWACXOLMCGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODNYRVZHKRFIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)C(=O)OC IODNYRVZHKRFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)Br PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUMMVLYRWONZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-(2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N1C=C([N+]([O-])=O)N=C1C VQTUMMVLYRWONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSQAIKDSRBSQJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[4-[[4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoyl]amino]imidazol-1-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N1C=NC(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 DOSQAIKDSRBSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDLYJPSHGPJFMG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminoimidazol-1-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)N1C=NC(N)=C1 VDLYJPSHGPJFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOLQPDAPWNFBE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-nitroimidazol-1-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 UKOLQPDAPWNFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUJHHKDKJGIQG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[(2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoyl)amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)C(O)C(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CC(=O)OC)C=N1 HBUJHHKDKJGIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECEKUSOWFTTD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[(2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoyl)amino]propanoylamino]imidazol-1-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)N1C=NC(NC(=O)C(C)NC(=O)C(O)C(C)(C)C)=C1 QSECEKUSOWFTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXEIUVIQBMQNOT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[(2-hydroxy-3-methylbutanoyl)amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)C(O)C(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CC(=O)OC)C=N1 YXEIUVIQBMQNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFYDBBECHGYIS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)CC(=O)OC)C=N1 OZFYDBBECHGYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDWFYDLXUXWQF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CC(=O)OC)C=N1 UVDWFYDLXUXWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUIJQJRWZBSQG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]butanoate Chemical compound C=1N(C(C)CC(=O)OC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 UQUIJQJRWZBSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPBQNKMTNANEFP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]propanoylamino]imidazol-1-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)N1C=NC(NC(=O)C(C)NC(=O)CC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 GPBQNKMTNANEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNURDBMAIDYEFH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-3-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CC(=O)OC)C=N1 PNURDBMAIDYEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCDATOTZTTXGDN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-aminoimidazol-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C=C(N)N=C1 MCDATOTZTTXGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEJFXXUAYAWKD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-nitroimidazol-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C=C([N+]([O-])=O)N=C1 VYEJFXXUAYAWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDWHNPHQQDHNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(2-aminopentanoylamino)imidazol-1-yl]benzoate Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(N)CCC)=CN1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 UCDWHNPHQQDHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHQQYLGELIBYTM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]benzoate Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 VHQQYLGELIBYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAXRUSBZBRPPS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]imidazol-1-yl]benzoate Chemical compound C=1N(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 NQAXRUSBZBRPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTFCRWNQDDBND-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanoylamino]-3-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound N1=CN(C(C)(C)CN2CCCC2)C(C(=O)OC)=C1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 NQTFCRWNQDDBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-UHFFFAOYSA-N methyl but-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC MCVVUJPXSBQTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FNBYANOTOLNZCW-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-2-(4-nitroimidazol-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN(C)CC(C)(C)N1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 FNBYANOTOLNZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFIQQUPHKCALD-UHFFFAOYSA-N n-(1-tert-butylimidazol-4-yl)-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)C(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 ZGFIQQUPHKCALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZBGZLTCDRYNX-UHFFFAOYSA-N n-(1-tert-butylimidazol-4-yl)-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)C)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 FHZBGZLTCDRYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFDUUNWDCBCRCL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-(naphthalen-2-ylamino)pentanamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 PFDUUNWDCBCRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTCRJPQHEVWFQI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-(quinolin-3-ylamino)pentanamide Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1NC(CCC)C(=O)NC(N=C1)=CN1C(C)(C)CN1CCOCC1 QTCRJPQHEVWFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUDSRQRLNIDGH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-[[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCOCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YYUDSRQRLNIDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNOGGWYIYTVTD-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-ylamino]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QWNOGGWYIYTVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKTUDWGLJWSTG-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-[[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)acetyl]amino]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 MTKTUDWGLJWSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNFYDXKSRIJMAI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-[[2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetyl]amino]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 BNFYDXKSRIJMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUWGBKAZMHMGNB-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]-2-[[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]pentanamide Chemical compound C=1N(C(C)(C)CN2CCCC2)C=NC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SUWGBKAZMHMGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXWDMYNNNNCFV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(1-tert-butylimidazol-4-yl)amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)C(O)C(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C)C=N1 OUXWDMYNNNNCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- HGGZXKMBDCISFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-nitroimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C=C([N+]([O-])=O)N=C1 HGGZXKMBDCISFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKUDRMAAGSRRNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CO)C=N1 GKUDRMAAGSRRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZSGLWVFPMMLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CO)C=N1 OHZSGLWVFPMMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPNZVCJSWMWIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CO)C=N1 GHPNZVCJSWMWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKZAGKCGYTQNT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-(2-methyl-1-oxopropan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C=O)C=N1 CWKZAGKCGYTQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFLYWPXLHPLBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CCO)C=N1 KJFLYWPXLHPLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVJVPUFFILTVLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCC)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=N1 TVJVPUFFILTVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQHHYWYBVNKKE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-methyl-1-[[1-(2-methyl-1-oxopropan-2-yl)imidazol-4-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC1=CN(C(C)(C)C=O)C=N1 ZJQHHYWYBVNKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002643 thermotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RQNAPXJOFAMGPJ-UHFFFAOYSA-N xanthene Chemical compound C1=CC=C2[CH]C3=CC=CC=C3OC2=C1 RQNAPXJOFAMGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser og anvendelse av slike forbindelser, dvs. for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksj onsveien.
Det beskrives også inhibering, hos pattedyr, som inkluderer mennesker, av produksjon av Ap-peptider som kan bidra til dannelse av neurologiske avsetninger av amyloidprotein, og imidazolforbindelser for anvendelse for behandling av neurodegenerative og/eller neurologiske forstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom, relatert til A P-peptidproduksjon.
Demens resulterer i et bredt spekter av forskjellige patologiske prosesser. De mest vanlige patologiske prosessene som forårsaker demens er Alzheimers sykdom (AD), cerebral amyloid angiopati (CAA) og prionmedierte sykdommer. AD berører nær halvparten av alle mennesker som er over 85 år, den raskest voksende delen av populasjonen i USA. Som sådan forventes antallet AD-pasienter i USA å øke fra ca. 4 millioner til ca. 14 millioner innen midten av neste århundre.
Behandling av AD blir typisk gjort av familiemedlemmer. Stimulerende huskeøvelser på regulær basis har vist seg å redusere hastigheten, men ikke stoppe, hukommelsestap. Noen få legemidler, for eksempel Aricept™, gir behandling av AD.
Et kjennetegn ved AD er akkumulering i hjernen av ekstracellulære uløselige sammensetninger kalt amyloid plakk og abnormale lesjoner i neuronale celler kalt neurofibrillære sammenfiltringer. Økt plakkdannelse er assosiert med en økt risiko for anvendelse. Helt klart er tilstedeværelsen av amyloide plakk, sammen med neurofibrillære sammensetninger, behandlet for den definitive patologiske diagnosen av
AD.
Hovedkomponentene i amyloide plakk er amyloid Ap-peptider, også kalt Ap-peptider som består av flere proteiner som inkluderer 38, 40, 42 eller 43 aminosyrer, angitt som Ap 1.38-, Ap 1.40-, Ap 1.42- og APi.43-<p>e<p>e<p>tider. AP-peptidene antas å forårsake nervecelle destruksjon, delvis på grunn av at de er toksiske ovenfor neuroner in vitro og in vivo.
AP-peptidene er avledet fra større amyloid forløperproteiner (APP-proteiner), som består av fire proteiner som inneholder 695, 714, 751 eller 771 aminosyrer, respektivt angitt som APP695, APP714, APP751og APP771. Protease antas å produsere Ap-peptider ved spalting av spesifikke aminosyresekvenser i de forskjellige APP-proteinene. Proteasene navngis "sekretase" på grunn av at AP-peptidene de produserer skilles ut av celler inn i det ekstracellulære miljø. Disse sekretasene blir hver navngitt i henhold til spaltene de yter for å gi AP-peptidene. Sekretasen som danner den aminoterminale enden til Ap-peptidene kalles P-sekretase. Sekretasen som danner karboksylterminalenden til AP-peptidene kan kalles y-sekretase.
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som inhiberer AP-peptidproduksjon, farmasøytiske sammensetninger som omfatter slike forbindelser og fremgangsmåter for anvendelse av slike forbindelser for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med Formel I
hvori A er fraværende
R<1>er benzo (C5-C6cycloalkyl) eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, halo og OH;
R2erHellerCi-C6 alkyl;
R<3>er H, -CH2CH2SCH3 , -CH2CH2OCH3eller Ci-C6alkyl;
R<4>erHellerCi-C6alkyl;
R<6>erHellerCi-C6alkyl;
R 1 ' er C1-C10alkyl, hvor R 1 eventuelt er uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra Ci-C8alkoksy, OH, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>og (4-6 leddet) heterosykloalkyl;
R<9>og R<10>er hver uavhengig valgt fra H og C1-C10alkyl
eller NR<9>R<10>kan danne et (4-7-leddet) heterosykloalkyl, hvori nevnte heterosykloalkyl eventuelt innbefatter fra en til to ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra N, O og S, og hvori nevnte heterosykloalkyl eventuelt er
uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra C1-C6alkyl C1-C6alkoksy, C1-C6hydroksyalkyl, og -OH ; og
R<11>er valgt fra H og Ci-Cs alkyl, hvori nevnte alkyl til R<11>eventuelt er uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra -OH, -CN og C3-C8sykloalkyl, og hvori hvert hydrogenatom til nevnte alkyl eventuelt er uavhengig erstattet med et haloatom,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelser med Formel I kan ha optiske sentere og kan derfor opptre i forskjellige enantiomere og diastereomere konfigurasjoner. Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomerer av slike forbindelser med Formel I, så vel som racemiske forbindelser og racemiske blandinger og andre blandinger av stereoisomerer derav.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen i Formel I inkluderer syreaddisjon og basesalter derav.
Egnede syreaddisjonssalter dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, acetat, adipat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsylat, citrat, cyklamat, edisylat, esylat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorfosfat, hibenzat, hydroklorid/klorid, hydrobromid/bromid, hydrojodid/jodid, isetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mandelatmesylat, metylsulfat, naftylat, 2-napsylat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hydrogenfosfat/dihydrogenfosfat, pyroglutamat, salicylat, sakkarat, stearat, suksinat, sulfonat, stannat, tartrat, tosylat, trifluoroacetat og xinofoatsalter.
Egnede basesalter dannes fra baser som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aluminium, arginin, benzatin, kalsium, kolin, dietylamin, diolamin, glysin, lysin, magnesium, maglumin, olamin, kalium, natrium, trometamin og sinksalter.
Hemisalter av syrer og baser kan også dannes, for eksempel hemisulfat og hemikalsiumsalter.
For gjennomgang av egnede salter, se the Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use av Stahl og Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med Formel I kan fremstilles med en eller flere av tre framgangsmåter: (i) ved omsetting av forbindelsen med Formel I med ønsket syre eller base; (ii) ved fjerning av en syre- eller baselabil gruppe fra en passende forløper av forbindelsen av Formel I eller ved ringåpning av en passende syklisk forløper, for eksempel et lakton eller laktam, ved anvendelse av en syre eller base, eller (iii) ved omdanning av et salt av en forbindelse med Formel I til et annet ved reaksjon med en passende syre eller base eller ved hjelp av en passende ionebytterkolonne.
Alle tre reaksjonene blir typisk utført i løsning. Det resulterende saltet kan presipitere ut og samles opp ved filtrering eller kan utvinnes ved fordamping av løsemiddelet. Grad av ionisasjon av det resulterende saltet kan variere fra fullstendig ionisert til tilnærmet ikke-ionisert.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan eksistere i en kontinuerlig grad av faste tilstander varierende fra fullt amorf til fullt krystallinsk. Begrepet "amorf henviser til en tilstand hvori materialet mangler et langområde grad av molekylært nivå, avhengig av temperatur, kan fremvise de fysiske egenskapene til et faststoff eller en væske. Typisk gir slike materialer ikke noe bestemt røntgendiffraksjonsmønster og, mens de fremviser egenskapene til et faststoff, blir mer formelt beskrevet som en væske. Etter oppvarming skjer en forandring fra faststoff til væskeegenskaper som er kjennetegnet ved en forandring i tilstand, typisk andre orden ("glassomvandling"). Begrepet "krystallinsk" refererer til en fastfase hvori materialet har en regulært ordnet indre struktur ved molekylærnivået og gir et distinktivt røntgendiffraksjonsmønster med definerte topper. Slike materialer, ved tilstrekkelig oppvarming, vil også fremvise egenskapene til en væske, men forandringen fra faststoff til væske er kjennetegnet med en faseforandring, typisk første orden ("smeltepunkt").
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også eksistere i ikke-solvatiserte og solvatiserte former. Begrepet "solvat" anvendes heri for å beskrive et molekylært kompleks som innbefatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen og et eller flere farmasøytisk akseptable løsemiddelmolekyler, for eksempel etanol. Begrepet "hydrat" anvendes når nevnte løsemiddel er vann.
Det gjeldende aksepterte klassifiseringssystemet for organiske hydrater er et som definerer isolert sete, kanal eller metallione koordinerte hydrater (se "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" av K.R. Morris (Ed. H. G. Brittain, marcel Dekker, 1995). Isolert setehydrater er noen hvori vannmolekylene er isolert fra direkte kontakt med hverandre ved intervenering av organiske molekyler. I kanalhydrater ligger vannmolekylene i gitterkanaler hvor de er ved siden av andre vannmolekyler. I metallione koordineringshydrater er vannmolekylene bundet til metallionet.
Når løsemiddelet eller vannet er tettbundet, vil komplekset ha en godt definert stereokjemi avhengig av fuktighet. Når imidlertid løsemiddelet eller vannet er svakt bundet, som i kanalsolvater og hygroskopforbindelser, vil vann/løsemiddelinnholdet være avhengig av fuktighet og tørkebetingelser. I slike tilfeller vil ikke-stereokjemi være normen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også eksistere i en mesomorfisk tilstand (mesofase eller flytende krystall) når den utsettes for egnede betingelser. Den mesomorfe tilstanden ligger mellom den virkelige krystallinske tilstanden og den virkelige væske (enten smelte eller løsning). Mesoformisme som oppstår som et resultat av en forandring i temperatur er beskrevet som "termotrofisk" og det som kommer som et resultat av tilsetningen av en andre komponent, slik som vann eller et annet løsemiddel, et beskrevet som "lyotropisk". Forbindelser som har potensialet til å danne lyotrofiske mesofaser er beskrevet som "amfilisk" og består av molekyler som fremviser en ionisk (slik som -COO"Na<+>, -COO~K<+>eller -S03"Na^) eller ikke-ionisk (slik som -N"N<+>(CH3)3) polar hodegruppe. For mer informasjon, se "Crystals and the Polarizing Microscope" av N. H. Hartshorne og A. Stuart, 4. utgave (Edward Arnold, 1970).
Heretter inkluderer alle referanser til forbindelser med Formel I referanse til salter, solvater, multikomponente komplekser og flytende krystaller derav, og solvater, multikomponent komplekser og flytende krystaller av salter derav.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ifølge en forbindelse med Formel I som tidligere definert, inkluderer alle polymorfer og krystallmønster derav, prodrug og isomerer derav (som inkluderer optiske, geometriske og tautomere isomerer) som definert heri og isotopisk merkede forbindelser med Formel I.
Med mindre annet er indikert betyr, hvis det anvendes heri, begrepet "A er fraværende" en direkte binding mellom nitrogenet og R<1>(dvs. -N-R<1>).
Med mindre annet er angitt inkluderer, slik det anvendes heri, begrepet "alkyl" mettede monovalente hydrokarbonradikaler som har rette eller forgrende bestanddeler. Eksempler på alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og t-butyl.
Med mindre annet er angitt inkluderer, slik det anvendes heri, begrepet "alkenyl" alkylbestanddeler som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding hvori alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på alkenyl inkluderer, men er ikke begrenset til etenyl og propenyl.
Med mindre annet er angitt inkluderer, slik det anvendes heri, begrepet "alkynyl" alkylbestanddeler som har minst en karbon-karbon trippelbinding hvori alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på alkynylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl og 2-propynyl.
Med mindre annet er angitt betyr, slik det anvendes heri, begrepet "alkoksy" "alkyl-O-", hvori "alkyl" er som definert ovenfor. Eksempler på "alkoksygrupper" inkluderer, men er ikke begrenset til metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy og allyloksy.
Med mindre annet er angitt betyr, slik det anvendes heri, begrepet "alkenoksy" "alkenyl-O-", hvori "alkenyl" er som definert ovenfor.
Med mindre annet er angitt indikerer, slik det anvendes heri, begrepet "sykloalkyl" ikke-aromatiske, mettede sykliske alkylbestanddeler hvori alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på sykloalkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl. "Bisykloalkyl"- og "trisykloalkyl"-grupper er ikke-aromatiske, mettede karbosykliske grupper som består respektivt av to eller tre ringer, hvori nevnte ringer deler minst et karbonatom. Med mindre annet er indikert, for formålet ifølge oppfinnelsen, inkluderer bisykloalkylgrupper spirogrupper og sammensmeltede ringgrupper. Eksempler på bisykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, bisyklo-[3.1.0]-heksyl, bisyklo—2.2.1]-hept-l-yl, norbornyl, spiro[4.5]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[4.3]oktyl og spiro[4.2]heptyl. Et eksempel på en trisykloalkylgruppe er adamantanyl. Andre sykloalkyl-, bisykloalkyl- og trisykloalkylgrupper er kjente i litteraturen og slike grupper er omfattet av definisjonene "sykloalkyl", "bisykloalkyl" og "trisykloalkyl" heri.
"Sykloalkenyl", "bisykloalkenyl" og "trisykloalkenyl" refererer til ikke-aromatiske karbosykliske sykloalkyl-, bisykloalkyl- og trisykloalkylbestanddeler som definert ovenfor, unntatt som innbefatter en eller flere karbon-karbon dobbeltbindinger som forbinder karbonringmedlemmer (en "endosyklisk" dobbeltbinding) og/eller en eller flere karbon-karbon dobbeltbindinger som forbinder et karbonringmedlem og tilstøtende ikke-ringkarbon (en "eksosyklisk" dobbeltbinding). Eksempler på sykloalkenylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, syklopentenyl, syklobutenyl og sykloheksenyl, og et ikke-begrensende eksempel på en bisykloalkenylgruppe er norbornenyl. Andre sykloalkenyl-, bisykloalkenyl- og trisykloalkenylgrupper er kjente i litteraturen, og slike grupper er inkludert innen definisjonene "sykloalkenyl", "bisykloalkenyl" og "trisykloalkenyl" heri.
Sykloalkyl-, sykloalkenyl-, bisykloalkyl- og bysikloalkenylgrupper inkluderer også grupper som er substituert med en eller flere oksobestanddeler. Eksempler på slike grupper med oksobestanddeler er oksosyklopentyl, oksosyklobutyl, oksosyklopentenyl og norkamforyl.
Slik det anvendes heri inkluderer begrepet "benzosykloalkyl", uten begrensning, bestanddeler slik som tetrahydronaftyl, indanyl, 1,2-benzosykloheptanyl og lignende.
Med mindre annet er indikert inkluderer begrepet, slik det anvendes heri, "aryl" et organisk radikal avledet fra et aromatisk hydrokarbon ved fjerning av hydrogen, slik som fenyl, naftyl, indenyl, indanyl og fluorenyl. "Aryl" omfatter sammensmeltede ringgrupper hvori minst en ring er aromatisk.
Med mindre annet er angitt refererer, slik det anvendes heri, begrepene "heterosyklisk" og "heterosykloalkyl" til ikke-aromatiske sykliske grupper som inneholder et eller flere heteroatomer, foretrukket fra et til fire heteroatomer, hver valgt fra O, S og N. "Heterobisykloalkyl"-grupper er ikke-aromatiske to-ringede sykliske grupper, hvori nevnte ringer deler et eller to atomer, og hvori minst en av ringene inneholder et heteroatom (O, S eller N). Heterobisykloalkylgrupper i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, med mindre annet er indikert, inkluderer spirogrupper og sammensmeltede ringgrupper. "Heterotrisykloalkyl"-grupper er ikke-aromatiske treringende syklisk grupper, hvori nevnte ringer er sammensmeltet til hverandre for å danne en spirogruppe (med andre ord, minst to av nevnte ringer deler et eller to atomer og den tredje ringen deler et eller to atomer med minst en av nevnte to ringer). Heterotrisykloalkylgruppene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inkludere et eller flere O-, S- og/eller N-heteroatomer. I en utførelsesform inneholder hver ring i heterobisykloalkylet eller heterotrisykloalkylet opp til fire heteroatomer (dvs. fra 0 til 4 heteroatomer, forutsatt at minst en ring inneholder minst et heteroatom). Heterosykloalkyl-, heterobisykloalkyl-og heterotrisykloalkylgruppene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere ringsystemer substituert med en eller flere oksobestanddeler. De heterosykliske gruppene, som inkluderer heterobisykliske og heterosykliske grupper, kan innbefatte dobbel og trippelbindinger, for eksempel heterosykloalkenyl, heterobisykloalkenyl og heterotrisykloalkenyl. Eksempler på ikke-aromatiske heterosykliske grupper er aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, oksiranyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, morfolin, tiomorfolin, tioksanyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabisyklo[3.1.0]heksanyl, 3-azabisyklo[4.1.0]heptanyl, kinolizinyl, kinuklidinyl, l,4-dioksaspiro[4.5]decyl, l,4-dioksaspiro[4.4]nonyl, 1,4-dioksaspiro[4.3]oktyl og l,4-dioksaspiro[4.2]heptyl.
Med mindre annet er indikert refererer, slik det anvendes heri, "heteroaryl" til aromatiske grupper som inneholder et eller flere heteroatomer (O, S eller N), foretrukket fra en til fire heteroatomer. En multisyklisk gruppe som inneholder et eller flere heteroatomer hvori minst en ring i gruppen er aromatisk er en "heteroaryl"-gruppe. Heteroarylgruppene ifølge oppfinnelsen kan inkludere systemer substituert med en eller flere okso bestanddeler. Eksempler på heteroarylgrupper er pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroguinolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, triazinyl, 1,2,4-trizainyl, 1,3,5-triazinyl, isoindolyl, 1-oksoisoindolyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, dihydrokinolyl, tetrahydrokinolyl, dihydroisokinolyl, tetrahydroisokinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl og azaindolyl.
Slik det er kjent for fagmannen er anvendelsen av Formel I en hensiktsmessighet, og oppfinnelsen dekker alle bestanddeler under denne som om de individuelt var identifisert. Således omfatter foreliggende oppfinnelse hver bestanddel separat og en hvilken som helst og alle kombinasjoner og permutasjoner av bestanddeler som faller innenfor Formel I.
De foregående gruppene, som er avledet fra forbindelsene listet ovenfor, kan være C-bundet eller N-bundet hvor slikt er mulig. For eksempel kan en gruppe avledet fra pyrrol være pyrrol-l-yl (N-bundet) eller pyrrol-3-yl (C-bundet). Begrepene som refererer til gruppene omfatter også alle mulige tautomerer.
Slik det er indikert er såkalte "prodrug" av forbindelse med Formel I ogsåbeskrevet. Således kan visse derivater av forbindelser med Formel I som har lite eller ingen farmakologisk aktivitet i seg selv, når det administreres til eller på kroppen, omdannes til forbindelser med Formel I som har ønsket aktivitet, for eksempel ved hydrolyttisk spalting. Slike derivater blir referert til som "prodrug". Ytterligere informasjon når det gjelder anvendelse av prodrug kan finnes i "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi og W. Stella) og "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Red. E.B. roche, American Pharmaceutical Assosiaction).
Prodrugs kan for eksempel fremstilles ved å erstatte passende funksjonaliteter tilstede på forbindelser med Formel I med visse bestanddeler kjente for fagmannen som "pro-bestanddeler" som beskrevet for eksempel i "Design of Prodrugs" av H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Noen eksempler på prodrug inkluderer, men er ikke begrenset til
(i) hvor forbindelsen med Formel I inneholder en karboksylsyrefunksjonalitet (-COOH), en ester derav, for eksempel en forbindelse hvori hydrogenet til karboksylsyrefunksjonaliteten til forbindelsen med Formel (I) er erstattet med (Ci-C8)alkyl; (ii) hvor forbindelsen med Formel I inneholder en alkoholfunksjonalitet (-OH), en eter derav, for eksempel en forbindelse hvori hydrogenet til alkoholfunksjonaliteten til forbindelsen med Formel I er erstattet med (Ci-C6)alkanyloksymetyl; og (iii) hvor forbindelsen med Formel I inneholder en primær eller sekundær aminofunksjonalitet (-NH2eller -NHR hvor R ^ H), et amid derav, for eksempel en forbindelse hvori, som tilfellet kan være, eller begge hydrogenene til aminofunksjonaliteten til forbindelsen med Formel I er erstattet med (Ci-Cio)alkanoyl.
Ytterligere eksempler på erstatningsgrupper ifølge foregående eksempler og eksempler på andre prodrugtyper som finnes i tidligere nevnte referanser.
Videre kan visse forbindelser med Formel I i seg selv virke som prodrug for andre forbindelser med Formel I.
Også beskrevet er metabolitter av forbindelser med Formel I, dvs. forbindelser dannet in vivo etter administrasjon av legemiddelet. Noen eksempler på metabolitter inkluderer, men er ikke begrenset til
(i) forbindelse med Formel I som inneholder en metylgruppe, et hydroksyemtylderivat derav (-CH3-> -CH2OH): (ii) hvor forbindelsen med Formel I inneholder en alkoksygruppe, et hydroksyderivat derav (-OR -> -OH); (iii) hvor forbindelsen med Formel I inneholder en tertiær aminogruppe, et sekundært aminoderivat derav (-NR<*>R<2>-> -NHR<1>eller -NHR<2>); (iv) hvor forbindelsen med Formel I inneholder en sekundær aminogruppe, et primært derivat derav (-NHR<1>-> -NH2); (v) hvor forbindelsen med Formel I inneholder en fenylbestanddel, et fenolderivat derav (-Ph -> -PhOH); og (vi) hvor forbindelsen med Formel I inneholder en amidgruppe, et karboksylsyrederivat derav (-CONH2-> COOH).
Forbindelser med Formel I som inneholder et eller flere asymmetriske karbonatomer kan eksistere som to eller flere stereoisomerer. Der en forbindelse med Formel I inneholder en alkenyl eller alkenylengruppe er geometriske cis/trans (eller Z/E)-isomerer mulig. Der strukturisomerer er innbyrdes omdannbare via en lav energibarriere, kan tautomerisk isomerisme ("tautomerisme") opptre. Dette kan ha form av en protontautomerisme i forbindelse med Formel I som for eksempel inneholder en imino-, keto- eller oksimgruppe, eller såkalt valenstautomeriske i forbindelser som inneholder en aromatisk bestanddel. Det følger at en enkelt forbindelse kan fremviser mer enn en type isomerisme.
Inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen er alle stereoisomerer, geometriske isomerer og tautomere former av forbindelser med Formel I, som inkluderer forbindelser som fremviser mer enn type isomerisme, og blandinger av en eller flere derav. Også inkludert er syreaddisjons- eller basesalter hvori motionet er optisk aktivt, for eksempel d-laktat eller 1-lysin, eller racemisk, for eksempel dl-tartrat eller dl-arginin.
Cis-/trans-isomerer kan separeres ved vanlige teknikker kjente for fagmanne, for eksempel kromatografi og fraksjonell krystallisasjon.
Vanlige teknikker for fremstilling/isolering av individuelle enantiomerer inkluderer kiral syntese fra en passende optisk ren forløper eller oppløsning av racematet (eller racematet av et salt eller derivat), for eksempel ved anvendelse av kiral høyttrykks væskekromatografi (HPLC).
Alternativt kan racematet (eller en racemisk forløper) omsluttes med en passende optisk aktiv forbindelse, for eksempel en alkohol eller i tilfellet hvor forbindelsen med Formel I inneholder en sur eller basisk bestanddel, en base eller en syre slik som 1-fenyletylamin eller vinsyre. Den resulterende diastereomere blandingen kan separeres med kromatografi og/eller fraksjonell krystallisasjon og en eller begge av diastereomerene omdannet til de korresponderende rene enantiomerene ved hjelp av fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i enantiomerisk anriket form ved anvendelse av kromatografi, typisk HPLC, på en asymmetrisk harpiks med en mobilbase bestående av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, som inneholder fra 0 til 50 volum% isopropanol, typisk fra 2% til 20% og fra 0 til 5 volum% av et alkylamin, typisk 0,1% dietylamin. Konsentrering av eluatet gir den anrikede blanding.
Når et hvilket som helst racemat krystalliserer er krystaller av to forskjellige typer mulig. Den første typen er den racemiske forbindelsen (virkelig racemat) referert til ovenfor hvori en homogen form av krystallet produseres som inneholder begge enantiomerene i ekvimolare mengder. Den andre typen er den racemiske blandingen eller konglomeratet hvori to former av krystallen produsert i ekvimolare mengder som innbefatter en enkel enantiomer.
Mens begge krystallformene tilstede i en racemisk blanding har identiske fysiske egenskaper, kan de ha forskjellige fysiske egenskaper sammenlignet med det virkelige racematet. Racemiske blandinger kan separeres ved vanlige teknikker kjente for fagmannen, se for eksempel "Stereochemistry of Organic Compounds" av E.L. Eliel og S.H. Wilen(Wiley, 1994).
Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable isotopisk merkede forbindelser med Formel I hvori et eller flere atomer er erstattet med atomer som har samme atomtall, men en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som dominerer i naturen.
Eksempler på isotoper egnet for inklusjon for forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, isotoper av hydrogen, slik som 1 'H eller 3JH, karbon slik som<n>C,13C og<14>C, klor slik som<36>C1, fluor slik som<18>F, jod slik som 123I og125I, nitrogen slik som 13 N og 15 N, oksygen slik som 15O, 17 O og 18 O, fosfor slik som 32P og svovel slik som<35>S.
Visse isotopisk mettede forbindelser med Formel I, for eksempel de som inkorporerer en radioaktiv isotop, er anvendelig i legemiddel og/eller substratvev fordelingsstudier. De radioaktive isotopene tritium, dvs. 3H og karbon-14, dvs.<14>C, er særlig anvendelig for dette formål i lys av deres enkle inkorporering og enkle deteksjon.
Substitusjon med tyngre isotoper slik som deuterium, dvs. H, kan gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolittisk stabilitet, for eksempel økt in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav, og det kan således være foretrukket under noen omstendigheter.
Substitusjon med positronemitterende isotoper, slik som "C, F,<iJ>0 og1JN, kan være 11 18 15 13
anvendelige i positronemisjonstopografi (PET)-studer for å undersøke substratreseptor okkupering.
Isotopisk merkede forbindelser med Formel I kan generelt fremstilles ved vanlige teknikker kjente for fagmannen eller ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i ledsagende eksempler og fremstillinger ved anvendelse av et passende isotopisk merket reagens istedenfor det ikke-merkede reagenset tidligere anvendt.
Farmasøytisk akseptable solvater ifølge oppfinnelsen inkluderer de hvori krystallisasjonsløsemiddelet kan være isotopisk substituert, dvs. D20, d6-aceton, de-DMSO.
Også beskrevet er intermediatforbindelser med Formel II som definert nedenfor, alle salter, solvater og komplekser derav og alle solvater og komplekser av salter derav, som definert tidligere for forbindelser med Formel I. Oppfinnelsen inkluderer alle polymorfer av tidligere nevnte bestanddeler og krystalltilstander derav.
Ved fremstilling av forbindelser med Formel I ifølge oppfinnelsen er det åpent for fagmannen rutinemessig å velge formen av forbindelsen med Formel II som gir den beste kombinasjonen av trekk for dette formålet. Slike trekk inkluderer, men er ikke begrenset til, smeltepunkt, løselighet, bearbeidbarhet og utbytte av intermediatformen og resulterende enkelhet når det gjelder rensing og isolering av produktet.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I hvori
A er fraværende;
R1 er benzo(C5-C6sykloalkyl), eventuelt substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, halo, foretrukket fluor og OH;
R2 er H eller Ci-C6 alkyl;
R<3>er H, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH3eller Ci-C6alkyl;
R<4>er H eller Ci-C6alkyl;
R6 er H eller Ci-C6 alkyl;
R 7 er Ci-Cioalkyl, hvori R 7 eventuelt er uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra Ci-C8alkoksy, OH, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, - C(=0)R<n>, -C(=0)ORu og (4-6-leddet) heterosykloalkyl; og
R9,R1<0>og R<11>er hver uavhengig valgt fra H og C1-C6alkyl, hvori hvert hydrogenatom til nevnte C1-C6alkyl til R<11>eventuelt er uavhengig erstattet med et haloatom, foretrukket et fluoratom.
I et annet aspekt er
A fraværende;
R<1>er benzo(C5-C6sykloalkyl eventuelt substituert med fra en til tre uavhengig valgte halosubstituenter, foretrukket fluor;
R<2>er H eller Ci-C6alkyl;
R<3>er H eller Ci-C6alkyl;
R<4>er H eller Ci-C6alkyl;
R<6>er H eller Ci-C6alkyl;
R 7 er Ci-Cioalkyl, hvori R 7 eventuelt er uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra Ci-C8alkoksy, OH, -NR9R10, -C(=0)Rn, - C(=0)OR<n>og (4-6-leddet) heterosykloalkyl; og
R9,R1<0>og R<11>er hver uavhengig valgt fra H og C1-C6alkyl, hvori hvert hydrogenatom til nevnte C1-C6alkyl til R<11>eventuelt er uavhengig erstattet med et haloatom, foretrukket et fluoratom.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med Formel I hvori
A er fraværende;
R1 er benzo(C5-C6alkyl) eventuelt substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, halo, foretrukket fluor og OH;
R<2>er H eller Ci-C6alkyl;
R<3>er H eller Ci-C6alkyl;
R<4>er H eller Ci-C6alkyl;
R<6>er H eller Ci-C6alkyl;
R 7 er Ci-Cioalkyl, hvori R 7 eventuelt er uavhengig substituert med fra en tilt re substituenter uavhengig valgt fra Ci-C8alkoksy, OH, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>,
-C(=0)Rn og -C(=0)ORn
I et annet aspekt er
A fraværende;
R1 er benzo(C5-C6alkyl) eventuelt substituert med fra en til tre uavhengig valgte halosubstituenter, foretrukket fluor;
R<2>er H eller Ci-C6alkyl;
R<3>er H, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH3eller Ci-C6alkyl;
R<4>er H eller Ci-C6alkyl;
R<6>er H eller Ci-C6alkyl;
R 7 er Ci-Cioalkyl, hvori R 7 eventuelt er uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra Ci-C8alkoksy, OH, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>,
-C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>og (4-6-leddet) heterosykloalkyl.
I et annet aspekt er R1 1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen eller indanyl eventuelt substituert med 1 til 3 fluor- eller kloratomer.
I et annet aspekt er den (4-6-leddede) heterosykloalkylsubstituenten til R er morfolino, pyrrolidinyl eller piperidinyl.
I et annet aspekt er - R<7>et C1-C6alkyl eventuelt substituert med -NR<9>R<10>, morfolino, pyrrolidinyl eller piperidinyl.
I et annet aspekt er R<4>H og R<3>er metyl, etyl butyl, isobutyl, propyl, isopropyl,
-CH2CH2SCH3eller -CH2CH2OCH3.
I et annet aspekt har forbindelse med Formel I følgende struktur, hvor stereokjemien til R<3>og R<4>substituentene er vist nedenfor:
I et annet aspekt, i stereokjemistrukturen ovenfor, er R<4>og R<2>hydrogen.
Spesifikke utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer følgende forbindelser med Formel I, alle farmasøytisk akseptable salter derav, komplekser derav og derivater derav som omdannes til en farmasøytisk aktiv forbindelse etter administrasjon: 3-{4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-1 -yl} -smørsyremety lester;
2-{4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-1 -yl} -2-metylpropionsyremetylester;
2-(6,8-Difluor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1 -etyl-propyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
3-{4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydro^ imidazol-l-yl}-3-metylsmørsyremetylester;
2-(6,8-Dilfuor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(5-Klorindan-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(Indan-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6-Klor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimety 1-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Diklor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(5,7-Dimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(l,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6-Isopropyl -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y lamino)-pentansyre- [ 1 -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(5,7-Dilfuor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Difluor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1 -etyl-propyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Dilfuor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-3 -morfolin-4-yl-propyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Dilfuor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Diklor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-4-metylpentansyre-[ 1 -(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-N-[ 1-(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -propionamid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(2-dimetylamino-1,1-dimetyletyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid;
2-(6,8-Dilfuor-1,1 -dimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- [ 1 -
(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6-Isopropyl -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y lamino)-pentansyre- [ 1 -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid;
2-[6-(4-Fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino] -pentansyre- [ 1 -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-[(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-metyl-amino]-pentansyre-[l-(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- {1 - [2-(2,2-dimetylpropylamino)-1,1 -dimetyletyl] -1 H-imidazol-4-y 1} -amid;
2-(6,8-Dilfuor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-piperidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(2-dimetylamino-1,1-dimetyletyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- {1 -[ 1,1 - dimetyl-2-(2,2,2-trifluoretylamino)-etyl] -1 H-imidazol-4-yl} -amid;
2-(6,8-Dilfuor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Dilfuor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- {1 - [2-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl)-1,1 -dimetyletyl]- lH-imidazol-4-yl} -amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-(l - {2-[(2,2-dimetylpropyl)-metyl-amino] -1,1 -dimetyletyl} -1 H-imidazol-4-yl)-amid;
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- {1 -[ 1,1 - dimetyl-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid;
2-(6,8-Dilfuor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-(l-tert-butyl-lH-imidazol-4-yl)-amid; og
2-(6,8-Dilfuor-1 -hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -
(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid.
Forbindelsene med Formel I ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter har anvendelige farmasøytiske og medisinske egenskaper. Forbindelsene med Formel I og deres farmasøytisk akseptable salter inhiberer produksjon av Ap-peptid (således y-sekretaseaktivitet) hos pattedyr som inkluderer mennesker. Forbindelser med Formel I, deres farmasøytisk akseptable salter, er derfor i stand til å fungere som terapeutiske midler ved behandling av neurodegenerative og/eller neurologiske forstyrrelser og sykdommer som er angitt nedenfor, for eksempel Alzheimers sykdom, hos et berørt pattedyr, som inkluderer et menneske.
Foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en mengde av en forbindelse med Formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene med Formel I, eller deres farmasøytisk akseptable salter, kan anvendes for å modulere eller inhibere Notch-signaliseringsreaksjonsveien i organismer som inkluderer mennesker. Notch-signaliseringsreaksjonsveien er en evolusjonsmessig konservert mekanisme anvendt av organismer, varierende fra former til mennesker, for å regulere skjebnebestemmelsen til forskjellige cellelinjer. Notch tilhører familien av epidermale vekstfaktorlignende homeotiske gener, som koder transmembranproteiner med forskjellige antall epidermalvekstfaktorlignende gjentagende enheter i det ekstracellulære domenet. Det er økende bevis for en rolle til Notch-reaksjonsveien i menneskesykdom. Alle komponentene i reaksjonsveien har ennå ikke blitt identifisert, men blant de som er identifisert per i dag kan mutasjoner som berører deres interaksjon med hverandre føre til et antall syndromer og patologiske tilstander.
For eksempel blir Notch-signalisering typisk assosiert med en celleskjebnebestemmelse. Funnet av at slik Notch-aktivering stimulerer kapillær utvekst viser at Notch-reseptorer må aktiveres for å muliggjøre at denne prosessen skjer. Derfor gir Notch-modellering en fremgangsmåte for å regulere angiogenese. Spesifikt kan modulering av Notch-signalisering anvendes for å modellere angiogenese (for eksempel ved å blokkere Notch-signalisering til å blokkere angiogenese). Denne inhibering av angiogenese in vivo kan anvendes som en terapeutisk måte for å behandle et antall sykdommer som inkluderer, men er ikke begrenset til kreft, diabetisk retinopati, reumatoid artritt, psoriasis, inflammasjonstarmsykdom og arteriosklerose.
Notch-reaksjonsveien er også implisert i utvikling og modning av T-celler, som beskrevet i Radtke, F. et al., Immunity 10:547-558, 1999. Forbindelsene med Formel I, deres farmasøytisk akseptable salter er derfor anvendelige kandidater for å modellere immunsystemet som inkluderer behandling av inflammasjon, astma, graft rejeksjon, graft versus vertsykdom, autoimmun sykdom og transplantatrejeksjon.
I tillegg har et antall studier publisert mellom 2002 og 2004 gitt overbevisende bevis for at Notch-signalisering ofte blir økt i et antall humane tumorer (som inkluderer, men er ikke begrenset til, bryst, prostata, bukspyttkjertel og T-celle akutt lymfoblastisk leukemi). En nøkkestudie gir en sterk genetisk link til Notch sin rolle når det gjelder viktige tumortyper. Spesifikt demonstrerer Weijzen et al. at Notch-signalisering opprettholder den neoplastiske fenotypen i humane Ras-transformerte celler. Weijzen et al. (2002) Nature Med 8: 979. På grunn av at 30% av de humane malignansene kan bære aktiverende mutasjoner i minst en av de tre isoformene av Ras, viser dette funnet muligheten av at Notch-inhibitorer vil være viktig ved anti-kreft behandling. Andre studier viser en sentral rolle for aberant Notch-signalisering i patologiene til human T-celle akutt lymfoblastisk leukemi/lymfom. Pear et al., Current Opinion in Hematology
(2004), 11(6), 426-433.
Følgelig kan forbindelsen med Formel I, og deres farmasøytisk akseptable salter, anvendes for behandling av sykdommer eller tilstander valgt fra gruppen som består av kreft, aterosklerose, diabetisk retinopati, reumatoid artritt, psoriasis, inflammasjonstarmsykdom inflammasjon, astma, graft rejeksjon, graft versus vertsykdom, autoimmun sykdom og transplantatrejeksjon.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "behandling" til reversering, lindring eller inhibering av fremskritt av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden, eller et eller flere symptomer på slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand, som begrepet gjelder for. Slik det anvendes heri kan "behandling" også referere til redusering av sannsynligheten eller tilfellet av at sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden skal opptre hos et pattedyr sammenlignet med ikke-behandlet kontrollpopulasjon, eller sammenlignet med samme pattedyr før behandling. For eksempel, slik det anvendes heri, kan "behandling" referere til hindring av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand og kan inkludere forsinking eller forebygging av utbrudd av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand eller forsinking eller forebygging av symptomer assosiert med en sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Slik det anvendes heri kan "behandling" referere til reduksjon av alvorligheten til en sykdom, forstyrrelse eller tilstand eller symptomer assosiert med slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand før et pattedyr berøres av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden. Slik forebygging eller reduksjon av alvorlighet av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand før berøring er relatert til administrasjon av sammensetningen ifølge oppfinnelsen, som beskrevet heri, til et subjekt som ikke er tidspunktet for administrasjon berørt av slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Slik det anvendes heri kan "behandling" også referere til hindring av tilbakefall av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand eller et eller flere symptomer assosiert med slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Begrepene "behandling" og "terapeutisk", slik det anvendes heri, refererer til handlingen med å behandle, slik "behandling" er definert ovenfor.
Forbindelser med Formel I, deres farmasøytisk akseptable salter, kan fremstilles som beskrevet i følgende reaksjonsskjemaer og diskusjon. Med mindre annet er indikert, idet det refereres til reaksjonsskjema og diskusjoner som følger, er R<1>, R2,R3,R4,R6,R7,R<8>, R9,R10,R1<1>, A, Z og n som definert ovenfor.
Forbindelsene med Formel I kan være asymmetriske karbonatomer og kan derfor eksistere som racemiske blandinger, diastereomerer eller som individuelle optiske isomerer.
Separasjon av en blanding av isomerer av forbindelser med Formel I til enkle isomerer kan utføres i henhold til vanlige fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Forbindelsene med Formel I kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor, sammen med syntesefremgangsmåter kjent i litteraturen innen organisk kjemi, eller modifikasjoner og derivatiseringer som er kjente for fagmannen. Foretrukne fremgangsmåter inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er beskrevet nedenfor.
Reaksjonene beskrevet nedenfor blir utført i løsemidler som er hensiktsmessige i forhold til reagensene og materialene som anvendes og som er egnet for anvendelse i reaksjonene som er beskrevet. I beskrivelsen av syntesefremgangsmåtene nedenfor er det å forstå at alle reaksjonsbetingelser, om de er virkelige eller foreslåtte som inkluderer valg av løsemiddel, reaksjonstemperatur, reaksjonsvarighet, reaksjonstrekk og andre reaksjonsbetingelser (slik som vannfrie betingelser, under argon, under nitrogen etc.) og opparbeidingsprosedyrer, er de betingelsene som er standard for den reaksjonen, slik det vil være kjent for fagmannen. Alternative fremgangsmåter kan også anvendes.
Forbindelser med formel II hvori R<7>inneholder en alkoholbestanddel kan oksideres ved anvendelse av standard oksidasjonsfremgangsmåter kjent i litteraturen, slik som for eksempel Dess-Martin reagenser, Swern oksidasjon eller anvendelse av SCb-pyridin, CrC>3, for å gi forbindelser med formel II hvori R<7>inneholder et keton eller aldehyd. Forbindelser med formel II hvori R<7>er keton eller aldehyd kan omdannes til de korresponderende forbindelsene med formel n, hvori R er et imin (ved reaksjon med et imin), olefin (ved en Wittig-reaksjon), alkohol (ved en Grignard-reaksjon) eller annet derivat (ved standard reaksjoner).
Forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen og deres salter kan fremstilles ved en reaksjonsprosess som innbefatter en forbindelse med formel II
med en forbindelse med formel HI eller omsette en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V
hvoriR1, R<3>, R<4>, R<6>, R<7>og A er som definert ovenfor og L er hydroksy eller en egnet utgående gruppe. Hvis ønskelig kan 4-aminoimidazolderivatet med formel I eller synteseintermediatet med formel IV omdannes til et salt ved fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Eksempler på spesifikke forbindelser med formel HI og V hvori L er hydroksy eller en egnet utgående gruppe er de hvori L representerer et halogenatom, slik som Cl, Br eller I, eller A-L er et alkyl eller arylester.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved omsetting av en forbindelse med formel II og en karboksylsyre med formel HI, eller en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V. Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved omsetting av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel VI.
Reaksjonen mellom forbindelser med formel II og forbindelser med formel III, mellom forbindelser med formel IV og forbindelser med formel V, og mellom forbindelser med formel II og forbindelser med formel VI, kan utføres ved standard fremgangsmåter. For eksempel, hvori L er en hydroksygruppe, kan disse reaksjoner utføres under nærvær av et koblingsmiddel eller et polymerstøttet koblingsmiddel, slik som for eksempel karbodiimid, dvs. 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC), 1,3-diisopropylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC), N-sykloheksylkarbodiimid eller N'-metylpolystyren i nærvær eller fravær av HOBt, i et passende løsemiddel slik som for eksempel et enkelt løsemiddel eller en kombinasjon av flere løsemidler valgt fra diklormetan (CH2C12), kloroform (CHC13), tetrahydrofuran (THF), dietyleter (Et20), 1,4-dioksan, acetonitril, (CH3CN), toluen, N,N-dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO), ved en egnet temperatur slik som fra ca. -10°C til ca. refluks, i en passende tid, overvåket med kromatografi eller LC-MS. En alternativ fremgangsmåte hvori L er OH utføres ved omdanning av OH til en utgående gruppe ved reaksjon med oksalylklorid, tionylklorid eller en blandet anhydrid fremgangsmåte, ved anvendelse av et alkylklorformat, slik som C1-C4alkylklorformat, under nærvær av en base slik som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin eller dimetylaminopyridin, i et passende løsemiddel slik som for eksempel metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran (THF), toluen, dietyleter, acetonitril, 1,4-dioksan, n,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid (DMSO), N-metylpyrrolidinon (NMP) eller xylen ved en temperatur på fra ca. -30°C til ca. romtemperatur.
Alternativt kan aminoimidazolkobling utføres som følger. En forbindelse med formel I kan fremstilles ved kobling av et aminoimidazol II med HI hvori C(=0)L er en ester, under nærvær av trialkylaluminium, foretrukket trimetylaluminium, i et passende løsemiddel slik som metylenklorid, THF, dioksan, toluen etc, ved en passende temperatur, slik som fra ca. romtemperatur til ca. refluks, eller i en forseglet reaktor (slik som forseglet rør eller innskrudde beger). Tilsvarende kan forbindelse IV fremstilles ved omsetning av et aminoimidazol n, triametylaluminium og N-Boc av en oc-aminosyreester, fulgt av fjerning av Boc-gruppen ved anvendelse av standardmetoder.
De beskyttede aminoforbindelsene med formel VI, hvor P<1>er en blokkerende gruppe slik som en N-Boc-gruppe, fremstilles ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, for eksempel fremgangsmåten beskrevet i Theodora W. Greene's bok "Protective Groups in Organic Synthesis". Forbindelser med formel IV kan fremstilles i en analog fremgangsmåte som ovenfor ved omsetting av forbindelse med formel II med en forbindelse med formel VI, fulgt av deblokkering av P^gruppen. Avbeskyttelse kan utføres ved godt kjente fremgangsmåter, for eksempel når P1 er N-Boc, ved fjerning ved en hvilken som helst fremgangsmåte godt kjent i litteraturen, for eksempel HCl(g) i et passende løsemiddel slik som 1,4-dioksan, dietyelter eller trifluoreddiksyre i metylenklorid. Mange andre aminobeskyttende grupper er kjente og kan altså anvendes, slik som benzyl eller p-metoksybenzyl, trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl. Fremgangsmåter for deblokkering av slike grupper er også kjent i litteraturen og kan anvendes.
Forbindelsene med formel n, m, IV, V og VI, under visse omstendigheter, er kjente forbindelser eller kan oppnås i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Forbindelser med formel III og V, hvori L er en utgående gruppe som definert ovenfor, kan oppnås i henhold til vanlige fremgangsmåter fra de korresponderende karboksylsyrene med formel III hvori X er hydroksy.
Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved omsetting av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel V ved anvendelse av kjente fremgangsmåter.
En estergruppe til R<7>i forbindelser med formel I eller II kan omdannes til det korresponderende amidt ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte for amidbindingsdannelse, foretrukket ved anvendelse av trimetylaluminium i et passende løsemiddel eller en blanding av løsemidler, slik som THF/toluen.
En ketogruppe til R i forbindelser med formel I eller II kan omdannes til det korresponderende aminet ved anvendelse av en godt etablert reduktiv amineringsfremgangsmåte ved omsetting av slikt keton med et passende amin, med eller uten syrekatalysator/ammoinumacetat/tørkemidler (slik som vannfri Na2SC>4eller MgSCU) og et reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natriumborhydrid, eller korresponderende polymerbundet NaBIL,, polymerbundet NaBH3CN eller polymerbundet NaB(OAc)3H, eller et hvilket som helst reduksjonsmiddel (for eksempel hydrogenering) som er kjent i litteraturen for en reduksjon av en iminbinding til et amin, i et passende løsemiddel slik som dikloretan, kloroform, THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanol eller toluen, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. refluks, foretrukket fra ca. romtemperatur til ca. 65°C.
Forbindelser hvori R<6>er en halogruppe kan genereres ved omsetting av utgangsmaterialet hvori R<6>er H med NBS (N-bromosuksinamid), NCS (N-klorosuksinamid) eller SO2CI2,12i et passende løsemiddel slik som metylenklorid, karbontetraklorid eller kloroform. Halogruppen kan deretter erstattes med en annen gruppe ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen, slik som halogen-metallutbytning, fulgt av stopping av reaksjon med en elektrofil, eller ved anvendelse av typisk Suzuki-koblingsbetingelser ved anvendelse av en katalysator slik som et palladiumkompleks, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)-palladium, med natriumkarbonat som en base, i et passende løsemiddel slik som THF, DME eller etanol og en borsyre.
4-Aminoimidazol II kan fremstilles ved å følge fremgangsmåtene i kjemisk litteratur (for eksempel Tetrahedron, 1995, 51, 2875-2894; J. Chem. Soc. Perkin 1,1987, 2819-2828; Bull. Chem. Soc. Fr. 1994, 131, 200-209; Tetrahedron Lett. 1996, 4423-4426; Tetrahedron 1996, 37, 4423-4426; Tetrahedron, 1994, 50, 5741-5752; Heterocycles, 1994, 37, 1511-1520; Tetrahedron Lett. 1999, 1623-1626; OrganicLett. 2002, 4, 4133-4134; OrganicLett. 2000, 2, 1233-1236; J. Med. Chem. 1990, 33, 1091-1097); eller ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor.
Skjema 1 illustrerer fremgangsmåter egnet for fremstilling av
aminoimidazolforbindelser med formel I. Med referanse til Skjema 1, gir behandling av en løsning av 1,4-dinitroimidazol (J. Phys. Chem. (1995) vol. 99, s. 5009-5015) i dimetylsulfoksid (DMSO), pyridin-vann, vann en alkohol eller et alkohol-vann løsemiddelsystem, men foretrukket i en lavere alkohol slik som metanol, med fra ca. - 20°C til ca. 50°C, foretrukket fra ca. -5°C til 35°C, med et primært alkyl eller arylamin
(NR<9>R<10>) gir l-N-substituerte-4-nitroimidazoler med formel 2A. 1,4-Dinitroimidazol er en svært energetisk delvis stabil substans og bør lagres i fryser når den ikke anvendes. Termodynamiske målinger har vist at den kan potensielt generere nok energi ved 35°C under adiabatiske betingelser til kraftig eksplosjon. Ekstrem forsiktighet bør utvises ved håndtering av dette materialet. Reduksjon av nitroforbindelsen med formel 2A til aminet med formel 3 A kan utføres ved eksponering av en blanding av forbindelsen med formel 2A og en edelmetall katalysator, i et løsemiddel slik som etylacetat, tetrahydrofuran, dioksan eller en blanding derav, ovenfor en hydrogengass atmosfære ved et trykk på ca. 1 til 100 atmosfærer, hvor et foretrukket hydrogengasstrykk er ca. 1 til ca. 10 atmosfærer. Palladium er den foretrukne edelmetall katalysatoren. Metallet kan hensiktsmessig suspenderes i et inert fast støttemateriale slik som kull og filtreres for å gi aminet med formel 3A. Alternativt kan nitrogruppen til formel 2A til aminet med formel 3A utføres ved eksponering av en blanding av en forbindelse med formel 2A ovenfor sink/HCl eller jern/HCl eller med NaBHVNiCk eller med NaBH2S3.
Det resulterende aminet med formel 3A omsettes umiddelbart med et syreklorid, syreanhydrid eller et aktivert karboksylsyrederivat (definert med formel III), under nærvær av en base slik som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin eller 2,6-lutidin, fra ca. -78°C til 40°C. Reaksjonen mellom forbindelser med formel 3A og forbindelser med formel 3 kan utføres ved standard fremgangsmåter. For eksempel, hvori L i formel III er en hydroksygruppe, kan disse reaksjoner utføres under nærvær av et koblingsmiddel eller et polymerstøttende koblingsmiddel, slik som for eksempel karbodiimid, dvs. 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC), 1,3-diisopropylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC), N-sykloheksylkarbodiimid eller N'-metylpolystyren under nærvær eller fravær av HOBt, i et passende løsemiddel slik som for eksempel et enkelt løsemiddel eller en kombinasjon av flere løsemidler valgt fra diklorometan (CH2C12), kloroform (CHC13), tetrahydrofuran (THF), dietyleter (Et20), 1,4-dioksan, acetonitril, (CH3CN), toluen, N,N-dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO), ved en passende temperatur slik som fra ca. -10°C til ca. refluks, i en passende tidsperiode, overvåket med kromatografi eller LC-MS. En alternativ fremgangsmåte hvori L er OH utføres ved omdanning av OH til en utgående gruppe med reaksjon med oksalylklorid, tionylklorid eller en blanding anhydrid fremgangsmåte, ved anvendelse av et alkylklorformat, slik som C1-C4alkyl klorformat, under nærvær av en base slik som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin eller dimetylaminopyridin, i et passende løsemiddel slik som for eksempel metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran (THF), toluen, dietyleter, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N- dimetylformamid, dimetylsulfoksid (DMSO), N-metylpyrrolidinon (NMP) eller xylen, ved en temperatur på fra ca. -30°C til ca. romtemperatur.
Alternativt kan aminoimidazolkobling oppnås som følger. En forbindelse med formel I kan fremstilles ved kobling av et aminoimidazol 3A med en forbindelse med formel HI hvori C(=0)L er en ester, under nærvær av trialkylaluminum, foretrukket trimetylaluminium, i et passende løsemiddel slik som metylenklorid, THF, dioksan, toluen etc, ved en passende temperatur, slik som fra ca. romtemperatur til ca. rundt refluks, eller i en forseglet reaktor (slik som forseglbart rør eller innskrudd beger).
Alternativt blir det resulterende aminet med formel 3A omsatt umiddelbart med et syreklorid, syreanhydrid eller et aktivert karboksylsyrederivat (definert med formel IV), under nærvær av en base slik som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin eller 2,6-lutidin, fra ca. -78°C til 40°C for å danne en forbindelse med formel 4A. Reaksjonen mellom forbindelser med formel 3 A og forbindelser med formel IV kan utføres ved standard fremgangsmåter. For eksempel, hvori L i formel IV er en hydroksygruppe, kan disse reaksjoner utføres under nærvær av et koblingsmiddel eller et polymerstøttende koblingsmiddel, slik som for eksempel karbodiimid, dvs. 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC), 1,3-diisopropylkarbodiimid, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC), N-sykloheksylkarbodiimid eller N'-metylpolystyren under nærvær eller fravær av HOBt, i et passende løsemiddel, for eksempel et enkelt løsemiddel eller en kombinasjon av flere løsemidler valgt fra diklorometan (CH2C12), kloroform (CHC13), tetrahydrofuran (THF), dietyleter (Et20), 1,4-dioksan, acetonitril, (CH3CN), toluen, N,N-dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO), ved en passende temperatur slik som fra ca. -10°C til ca. refluks, i en passende tidsperiode, overvåket med kromatografi eller LC-MS. En alternativ fremgangsmåte hvori L er OH utføres ved omdanning av OH til en utgående gruppe med reaksjon med oksalylklorid, tionylklorid eller en blandet anhydrid metode, ved anvendelse av et alkylklorformat, slik som C1-C4alkyl klorformat, under nærvær av en base slik som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin eller dimetylaminopyridin, i et passende løsemiddel slik som for eksempel metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran (THF), toluen, dietyleter, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid (DMSO), N-metylpyrrolidinon (NMP) eller xylen, ved en temperatur på fra ca. -30°C til ca. romtemperatur.
Alternativt kan aminoimidazolkobling utføres som følger. En forbindelse med formel 4A kan fremstilles ved kobling av et aminoimidazol 3 A med en forbindelse med formel
IV hvori C(=0)L er en ester, under nærvær av trialkylaluminum, foretrukket trimetylaluminium, i et passende løsemiddel slik som metylenklorid, THF, dioksan, toluen etc, ved en passende temperatur, slik som fra ca. romtemperatur til ca. rundt refluks, eller i en forseglet reaktor (slik forseglet rør eller innskrudd beger). De beskyttede aminoforbindelsene definert som PG, slik som en forbindelse med en Boc-gruppe, med Formel IV kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, for eksempel fremgangsmåtene beskrevet i Theodora W. Greens bok "Protective Groups in Organic Synthesis".
Forbindelser definert som Formel 5A kan fremstilles fra forbindelser med formel 4A ved deblokkering av PG-gruppen. Avbeskyttelse kan utføres ved godt kjente fremgangsmåter, for eksempel når PG er N-Boc, fjerning ved hvilken som helst fremgangsmåte godt kjent i litteraturen, for eksempel HCl(g) i et passende løsemiddel slik som 1,4-dioksan, dietyleter eller trifluoreddiksyre i metylenklorid. Mange andre aminobeskyttende grupper er kjente og kan anvendes, slik som benzyl eller p-metoksybenzyl, trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl etc. Fremgangsmåter for deblokkering av slike grupper er også kjent i litteraturen og kan anvendes.
Forbindelser med formel I kan dannes ved reaksjon mellom forbindelser med formel 5A og forbindelser med formel V og kan utføres ved standard fremgangsmåter. For eksempel, hvori L er en hydroksygruppe, kan disse reaksjonene utføres under nærvær av et koblingsmiddel eller et polymerstøttet koblingsmiddel, slik som for eksempel karbodiimid, dvs. 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC), 1,3-diisopropylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC), N-sykloheksylkarbodiimid eller N'-metylpolystyren under nærvær eller fravær av HOBt, i et passende løsemiddel slik som for eksempel et enkelt løsemiddel eller en kombinasjon av flere løsemidler valgt fra diklorometan (CH2C12), kloroform (CHC13), tetrahydrofuran (THF), dietyleter (Et20), 1,4-dioksan, acetonitril, (CH3CN), toluen, N,N-dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksid (DMSO), ved en passende temperatur slik som fra ca. -10°C til ca. refluks, i en passende tidsperiode, overvåket med kromatografi eller LC-MS. En alternativ fremgangsmåte hvori L er OH kan utføres ved omdanning av OH til en utgående gruppe ved reaksjon med oksalylklorid, tionylklorid eller en blandet anhydrid fremgangsmåte ved anvendelse av et alkylklorformat, slik som C1-C4alkyl klorformat, under nærvær av en base slik som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin eller dimetylaminopyridin, i et passende løsemiddel slik som for eksempel metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran (THF), toluen, dietyleter, acetonitril, 1,4-dioksan, N,N- dimetylformamid, dimetylsulfoksid (DMSO), N-metylpyrrolidinon (NMP) eller xylen, ved en temperatur på fra ca. -30°C til ca. romtemperatur.
Alternativt kan aminoimidazolkobling oppnås som følger. En forbindelse med formel I kan fremstilles ved å koble et aminoimidazol 5 A med V hvori L er en ester, under nærvær av trialkylaluminium, foretrukket trimetylaluminium, i et passende løsemiddel slik som metylenklorid, THf, dioksan, toluen etc, ved en passende temperatur, slik som fra ca. romtemperatur til ca. refluks, eller i en forseglet reaktor (slik som forseglet rør eller skrubart beger).
Alternativt kan forbindelser med Formel I dannes ved reaksjon mellom forbindelser med formel 5A og forbindelser med formel V når L er et aldehyd eller keton, ved anvendelse av en godt etablert reduktiv amineringsfremgangsmåte ved omsetting av slikt keton eller aldehyd med et passende amin 5A, med eller uten syrekatalysator/ammoniumacetat/tørkemidler (slik som vannfri Na2S04eller MgS04) og et reduksjonsmiddel, slik som natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natriumborhydrid, eller korresponderende polymerbundet NaBHt, polymerbundet NaBEbCN eller polymerbundet NaB(OAc)3H, eller et hvilket som helst reduksjonsmiddel (for eksempel hydrogenering) som er kjent i litteraturen for reduksjon av en iminbinding til et amin, i et passende løsemiddel slik som dikloretan, kloform, THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanol eller toluen, ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til ca. refluks, foretrukket fra ca. romtemperatur til ca. 65°C.
Skjema 2 illustrerer ytterligere fremgangsmåter for syntese av imidazolforbindelser definert som Formel 2A. Behandling av nitroimidazol 6A med en base slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, alkyllitium, alkoksider, i et løsemiddel slik som tetrahydrofuran, dimetylformamid, metylenklorid, eter, foretrukket dimetylformamid, fra ca. -60°C til 40°C, hvorfra -10°C til 20°C er foretrukket, fulgt av tilsetting av R7-X, hvori X er definert som Cl, Br, I, F, alkylsulfonat eller arylsulfonat, fulgt av oppvarming av reaksjonsblandingen fra 23°C til 150°C, hvor 30-80°C er foretrukket, gir imidazoler med formel 2A. Reduksjon av nitroforbindelsen og koblingsreaksjonen utføres på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor og er anvendelig for å fremstille forbindelser med Formel I.
Skjema 3 illustrerer ytterligere fremgangsmåter for syntese av nitro-imidazolforbindelser definert som Formel 2A. Et nøkkelutgangsmateriale for syntesen er den dobbelbunnede forbindelsen (en forbindelse med Formel 16 eller 17) substituert med gruppen ER8 og en til tre grupper valgt fra R o , hvori R o er definert som en elektrontiltrekkende gruppe valgt fra C(=0)R<9>, C(=0)OR<9>, C9=0)NR<9>R<10>, S(=0)2R<9>, S(=0)2NR<9>R<10>, S(=0)2OR<9>, cyano og heteroaryl. I tillegg kan forbindelser med formel 16 eller 17 defineres hvori ER8 er forbundet til en av gruppene R o eller direkte til karbon-karbon dobbeltbindinger for å danne en ring og inkluderer således forbindelser slik som 2-syklopenten-l-on og 2-sykloheksen-l-on. Alternativt kan forbindelser med formel 17 hvor L er definert som Cl, Br, I, OC(=0)R<9>eller OS(=0)2R<9>anvendes som utgangsmaterialer; hvor eksempler på slike forbindelser er 3-klor-l-syklopentanon, 3-acetoksy-l-syklobutanon. Således, med referanse til Skjema 3, gir behandling av -=4-nitroimidazol 6A, med en base slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, cesiumkarbonat, l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), tetraalkylammoniumklorid, hvor DBU er den foretrukne basen med intermediater 16 eller 17 i et løsemiddel slik som acetonitril, metylenklorid, 1,2-dikloretan eller kloroform, hvor acetonitril er det foretrukne løsemiddelet ved en temperatur på fra ca. -60°C til ca. 50°C, hvor -20°C til 23°C er det foretrukne området, ytterligere produkter med formel 2A. Reduksjon av nitroforbindelsen og kobling for å gi forbindelser med formel I utføres på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor.
Skjema 4 nedenfor illustrerer ytterligere fremgangsmåte for syntese av aminoimidazolforbindelser definert som Formel 2A. Behandling av etyl-2-isocyano-3-N,N-dimetylaminoakrylat eller benzyl-2-isocyano-3-N-N-dimetylaminoakrylat med et primært amin, R7-NH2, i et løsemiddel slik som n-butanol, n-propanol, 1-propanol eller etanol eller under fravær av løsemiddel, hvor n-propanol eller ikke løsemiddel er foretrukket, fra ca. 23°C til ca. 200°C, hvorfra ca. 60°C til 150°C er foretrukket, gir imidazoler med formel 18. Behandling av ester 18 med en base slik som kaliumhydroksid, litiumhydroksid eller natriumhydroksid, i et løsemiddel slik som tetrahydrofuran, vann, metanol, etanol, propanol, hvori metanol er foretrukket, gir syren 19. Syren omdannes til acylazidet 20 ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen som behandling av syre 19 med tionylklorid eller oksalylklorid fra -20 til 50°C, fulgt av fjerning av restløsemiddelet og stopping av reaksjonen med natrium- eller kaliumazid i et løsemiddel slik som toluen, tetrahydrofuran, metelenklorid eller dioksan. Azidet 20 gjennomgår Curtis-omleiring til Boe 21 ved oppvarming fra 5°C til -200°C i et løsemiddel slik som t-butanol, benzylalkohol og etanol. Hvis t-butanolet anvendes kan avbeskyttelse av den N-Boc-beskyttende gruppe utføres med HC1 eller trifluoreddiksyre i et løsemiddel slik som eter, tetrahydrofuran, hvor HC1 i metanol er foretrukket, for å gi ønskede aminoimidazolforbindelser med formel 2A. Hvis benzylalkoholet anvendes kan avbeskyttelse utføres ved anvendelse av en edelmetall katalysator, i et løsemiddel slik som etylacetat, tetrahydrofuran, dioksan eller en blanding derav, under en atmosfære av hydrogengass ved et trykk på ca. 1 til 100 atmosfærer, hvor foretrukket hydrogengasstrykk er ca. 1 til ca. 100 atmosfærer. Palladium er den foretrukne edelmetallkatalysatoren som gir ønskede aminoimidazolforbindelser med formel 2A. Alternativt kan esteren 18 behandles med hydrazin i et løsemiddel slik som vann fra en temperatur på 50°C til 200°C, hvor 80°C til 120°C er foretrukket for å gi hydrazidet 22. Hydrazidet 22 kan omdannes til acylazidet 20 ved anvendelse av t-butylnitritt i et løsemiddel eller en kombinasjon av løsemiddelet slik som eter, metylenklorid, dikloretan, kloroform, hvor eter/metylenklorid er foretrukket, ved en temperatur på fra -50°C til 23°C, hvor -30°c til 10°C er foretrukket. Acylazidet blir deretter omdannet til aminoimidazolforbindelser med formel 2A som beskrevet ovenfor. Nedenfor følger skjema 4.
Skjema 5 nedenfor illustrerer ytterligere fremgangsmåter for syntese av aminoimidazolforbindelser definert som Formel I. Behandling av N-O-dimetylhydroksylaminhydroklorid med trimetylaluminium i 1,2-dikloretan fulgt av tilsetning av ester 18, fremstilt som beskrevet ovenfor, og oppvarming til ca. 30°C til ca. 80°C, hvor en temperatur på ca. 50°C er foretrukket, gir imidazol 23. Tilsetting av et organometallisk reagens 24 hvori Z er definert som litiumhalid, magnesiuhalid, kaliumhalid, hvor litiumhalid er foretrukket, til en løsning av amid 23 i et løsemiddel slik som tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter, fra en temperatur på ca. -78°C til ca. 30°C, hvor et område på -20°C til ca. 0°C er foretrukket, gir 25. Tilsetting av 25 til en blanding av hydroksylaminhydroklorid og kaliumacetat i et lavere alkoholløsemiddel, hvor etanol er foretrukket, ved ca. 23°C, gir oksim 26 som en blanding av isomerer. Behandling av en acetonløsning av oksim 26 ved ca. 0°C med vandig hydroksid fulgt av paratoluensulfonylklorid gir en blanding av O-sulfonylforbindelse etterfølgende ekstraktiv opparbeiding. Oppløsning av det urene materialet i et ikke-polart løsemiddel slik som benzen, heksan eller toluen, hvori benzen er foretrukket, og tilføring til en aluminakolonne fulgt av eluering med kloroform-etanol (ca. 10:1) etter ca. 5 minutter, gir en forbindelse med formel I.
Skjema 6 illustrerer fremgangsmåter egnet for fremstilling av aminoimidazolforbindelser med formel I. Forbindelse med Formel I, 27, kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet ovenfor. Omdanning av ester I, 27 til alkohol av forbindelse I, 28, kan oppnås ved behandling av ester I, 27. Forbindelser med formel I, 28, kan oksideres ved anvendelse av standard oksidasjonsfremgangsmåter kjente i litteraturen, slik som for eksempel Dess-Martin reagenser, Swern oksidasjon eller anvendelse av SC>3-pyridin, CrC>3, hvor Swern-oksidasjon er foretrukket for å gi forbindelser som inneholder et aldehyd. Aldehydet kan omdannes til forbindelser med formel I, 29, ved anvendelse av godt etablerte reduktive amineringsfremgangsmåter ved omsetting av aldehydet med et passende amin 5A, med eller uten syrekatalysator/ammoniumacetat/tørkemidler (slik som vannfri Na2SC>4eller MgSC>4) og et reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natriumborhydrid, eller korresponderende polymerbundet NaBEL,, polymerbundet NaBHiCN eller polymerbundet NaB(OAc)3H, elelr et hvilket som helst reduksjonsmiddel (for eksempel hydrogenering) som er kjent i litteraturen for å redusere en iminbinding til et amin, i et passende løsemiddel slik som dikloretan, kloforom, THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanol eller toluen, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. refluks, foretrukket fra ca. romtemperatur til ca. 65°C. Alternativt kan alkoholen i I, 28, omdannes til det korresponderende alkylet eller arylsulfonatet ved behandling av alkoholen med alkyl eller arylsulfonylklorid (hvori mesylklorid er foretrukket) i et løsemiddel slik som metylenklorid, tetrahydrofuran, toluen, hvori metylenklorid under nærvær av et amid slik som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 2,6-lutidin, hvori trietylamin er foretrukket ved en temperatur fra -50°C til 23°C, hvori -0°C til 30°C er foretrukket. Aryl eller alkylsulfonatet blir deretter omsatt med et alkalimetallazid (hvori natriumazid er foretrukket) i et polart løsemiddel slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksid, alkohol, hvori etanol er foretrukket for å gi forbindelsen som inneholder et azid. Dette intermediatazidet kan reduseres ved eksponering av azidet for en edelmetall katalysator, et løsemiddel slik som etylacetat, tetrahydrofuran, dioksan eller en blanding derav, med en hydrogengassatmosfære ved et trykk på ca. 1 til 100 atmosfærer, hvor et foretrukket hydrogengasstrykk er ca. 1 til ca.
10 atmosfærer. Palladium er den foretrukne edelmetall katalysatoren og reaksjonen gir amingruppen. Amingruppen kan deretter omdannes til forbindelser med Formel 1, 29, ved anvendelse av de reduktive amineringsbetingelser beskrevet ovenfor.
Med referanse til Skjema 7, i behandling av en løsning av bromimidazol 30 med en base, slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumhydrid, cesiumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid, litiumdiisopropylamid, natriumamid, kaliumheksametyldisiliazid, natriumheksametyldisilazid, natrium-tert-butoksid eller kalium-tert-butoksid, i et reaksjonsinert løsemiddel slik som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller toluen, fra ca. -20°C til 150°C, hvor 20°C til 100°C er foretrukket, under fravær eller nærvær av en faseoverføringskatalysator, slik som tetra-n-butylammoniumklorid, tetra-n-butylammoinumbromid, tetra-n-butylammoniumj odid, benzyltrimetylammoniumklorid, benzyltrimetylammoniumbromid eller benzyltrimetylammoniumfluorid, fulgt av tilsetting av et alkyl, allylisk eller benzylisk klorid, bromid, jodid, alkylsulfonat, arylsulfonat eller triflat, gir imidazoler 31.
Behandling av 1-substituerte-4-bromimidazol (31) med et intermediat med formel 32 eller PG-NH2 (hvor PG er definert som (C=0)alkyl eller benzoyl) og en palladiumkatalysator slik som palladium(II)acetat, allylpalladiumkloriddimer, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) kloroformaddukt eller palladium(II)klorid, hvor palladium(II)acetat, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) kloroformaddukt er foretrukket og en fosfinligand, foretrukket 9,9-dimetyl-4,5-bis(difenylfosfin)xanten (XANTPHOS), og en base slik som cesiumkarbonat eller kaliumfosfat (K3PO4), hvor kaliumfosfat er foretrukket, i et reaksjonsintert løsemiddel slik som toluen, 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran, fra ca. 0°C til 150°C, hvor 20°C til 110°C er foretrukket, gir det koblede produktet 1. Alternativt gir behandling 1-substituert-4-bromimidazol (31) med et intermediat med formel 32 eller PG-NH2 (hvor PG er definert som (C=0)alkyl eller benzoyl) og et diamin, slik som 1,2-etylendiamin, N,N'-dimetyletylendiamin, eller cis-l,2-diaminosykloheksan, fortrinnsvis N,N'-dimetyletylendiamin og kobberklorid, bromid eller jodid, foretrukker kobberjodid, under nærvær av en liten mengde vann, foretrukket ca. 1% til ca. 4% vann, i et reaksjonsinert løsemiddel slik som 1,2-dimetoksyetan, diglym, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran, benzen eller toluen, foretrukket toluen, ved en temperatur på fra ca. 40°C til ca. 150°C, foretrukket ca. 80°C til ca. 120°C som gir forbindelsen med formel I eller forbindelser med formel 33. I tilfellet forbindelse 33 kan denne omdannes til forbindelser med formel 2A ved anvendelse av standard fremgangsmåter beskrevet ovenfor.
Utgangsmaterialet anvendt i fremgangsmåtene i ovenfor angitte skjemaer, hvor syntesen av disse ikke er beskrevet ovenfor, er enten helt tilgjengelige, kjente i litteraturen eller kan lett oppnås ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av fremgangsmåter som vil være nærliggende for fagmannen.
Forbindelser med Formel I og intermediatene vist i reaksjonsskjemaene ovenfor kan isoleres og renses ved vanlige fremgangsmåter, slik som rekrystallisasjon eller kromatografisk separasjon, slik som på silikagel, enten med en etylacetat/heksanelueringsgradient, metylenklorid/metanol elueringsgradient eller en kloroform/metanolelueringsgradient. Alternativt kan en omvendtfase preparativ HPLC eller kiral HPLC-separasjonsteknikk anvendes.
I hver av reaksjonene diskutert eller illustrert ovenfor er trykket ikke kritisk med mindre annet er indikert. Trykk fra ca. 0,5 atmosfærer til ca. 5 atmosfærer er generelt akseptabelt, og omgivelsestrykk, dvs. 1 atmosfære er foretrukket av hensiktsmessige grunner.
En forbindelse med Formel I ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres til pattedyr via enten orale, parenterale (slik som subkutan, intravenøs, intramuskulær, intrasternal og infusjonsteknikker), rektale, intranasale, topiske eller transdermale (for eksempel ved anvendelse av et plaster), ruter. Generelt blir disse forbindelsene mest ønsket administrert i doser varierende fra ca. 0,1 mg til 1000 mg per dag, i enkle eller oppdelte doser (dvs. fra 1 til 4 doser per dag), selv om variasjoner vil nødvendigvis skje avhengig av art, vekt, alder og tilstand til subjektet som behandles, så vel som den bestemte administrasjonsruten som velges. Imidlertid er et doseringsnivå som er i området ca. 0,1 mg/kg til ca. 5 g/kg kroppsvekt per dag, foretrukket ca. 0,1 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt per dag, mest foretrukket anvendelse. Uansett kan variasjoner skje avhengig av art av dyr som behandles og den individuelle responsen ovenfor nevnte medikament, så vel som type farmasøytisk formulering som velges og tidsperiode og intervall hvorved slike administrasjoner utføres. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den lavere grensen i det tidligere nevnte området være mer enn adekvat, mens i ytterligere andre tilfeller kan høyere doser anvendes uten å forårsake skadelige bivirkninger, forutsatt at slike høyere doseringsnivåer først deles i mindre små doser for administrasjon i løpet av dagen. Variasjoner basert på ovenfor angitte doseringsområde kan gjøres av fagmannen.
En forbindelse med Formel I ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler gjennom en av rutene tidligere indikert, og slik administrasjon kan utføres i enkle eller multiple doser. Egnede farmasøytiske bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterilt vandig medium, eller forskjellige ikke-toksiske organiske løsemidler, etc. De farmasøytiske sammensetningene dannet ved å kombinere en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en farmasøytisk akseptabel inert bærer kan deretter lett administreres gjennom et antall doseringsformer slik som tabletter, kapsler, lozenger, trocheer, harde sukkertøy, pulvere, sprayer, kremer, salver, stikkpiller, geleer, geler, pastaer, lotioner, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksierer, siruper og lignende. Videre kan orale, farmasøytiske sammensetninger hensiktsmessig tilsettes søtningsstoffer og/eller smaksstoffer.
For oral administrasjon kan tabletter som inneholder forskjellige eksipienter slik som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glysin anvendes sammen med forskjellige desintegreringsmidler slik som stivelse (foretrukket mais, potet eller tapiokastivelse), metylcellulose, alginsyre og visse komplekssilikater sammen med granuleringsbindemidler slik som polyvinylpyrrolidon, sukkrose, gelatin og akasia. I tillegg blir smøremidler slik som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat, talkum ofte anvendt for tabletteringsformål. Faste sammensetninger av tilsvarende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler. Foretrukne materialer i denne forbindelse inkluderer laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylvekt polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrasjon, kan den aktive ingrediensen kombineres med forskjellig søtnings og smaksstoffer, fargestoffer og, hvis ønskelig, emulgatorer og/eller suspenderingsmidler i tillegg, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glysin og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
For parenteral administrasjon kan løsninger som inneholder en forbindelse med Formel I ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav gi enten sesam- eller peanøttolje, i vandig propylenglykol eller i sterile vandige løsninger anvendes. De vandige løsningene bør være passende bufret (foretrukket pH større enn 8), hvis nødvendig og det flytende fortynningsmiddelet først gjøres isotont med tilstrekkelig saltvann eller glukose. Disse vandige løsningene er passende for intravenøse injeksjonsformål. Oljeløsningene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. Fremstilling av alle disse løsningene under sterile betingelser kan lett utføres ved standard farmasøytiske teknikker kjente i litteraturen.
Forbindelser med Formel I ifølge oppfinnelsen er anvendelige når det gjelder inhibering av Ap-peptidproduksjon (således, y-sekretaseaktivitet) hos pattedyr, og de er derfor egnet til å fungere som terapeutiske midler ved behandling av de tidligere nevnte forstyrrelsene og sykdommene i et berørt pattedyr.
En spesifikk forbindelse med Formel I kan bestemmes til å inhibere AP-peptidproduksjon ved anvendelse av biologiske undersøkelser kjente for fagmannen, for eksempel undersøkelsene beskrevet nedenfor.
Aktiviteten til forbindelsene med Formel I ifølge oppfinnelsen når det gjelder å inhibere y-sekretaseaktivitet ble bestemt i et solubilisert membranpreparat generelt i henhold til beskrivelsen tilveiebrakt i McLendon et al., Cell-free assays for y-secretase activity, The FASEB Journal (vol. 14, desember 2000, s. 2383-2386). Ved anvendelse av slik udnersøkelse ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemt å ha en ICso-aktivitet for å inhibere y-sekretaseaktivitet6 på mindre enn ca. 100 mikromolar. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser som ble bestemt å ha en ICso-aktivitet for å inhibere y-sekretaseaktivitet på mindre enn ca. 1 mikromolar.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Det er imidlertid å forstå at oppfinnelsen, slik den er fullt beskrevet heri og angitt i kravene, ikke er begrenset av detaljene i de følgende eksempler.
Eksempler
Generell fremgangsmåte A:
Koblingsmåte for amiddannelse
a) EDC/ HOBt/ trialkylamin koblingsfremgangsmåte
En blanding av karboksylsyre (1, 0 ek.), amin (1,0 ek.), HOBt (1,1-1,5 ek.), EDC (1,2-1,8 ek.) og trialkylamin (trietylamin eller diisopropyletylamin) (3-6 ek.) i et passende løsemiddel eller en blanding av løsemidler, for eksempel metylenklorid, dikloretan, THF eller DMF ble rørt ved romtemperatur til produktdannelse eller utgangsmaterialet var forbrukt. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, residuet tatt opp i etylacetat (eller tilsvarende valgt løsemiddel slik som metylenklorid eller kloroform) og vann. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med fortynnet HC1 (hvis det ønskede produktet inneholder en basisk funksjonell gruppe, kan vasking med fortynnet HC1 utelates), saltvann og tørkes over natriumsulfat. Løsemiddelet ble deretter fjernet ved redusert trykk som ga produktet.
b) HATU/ trialkylamin koblingsfremgangsmåte
En blanding av karboksylsyre (1,0 ek.), amin (1,0 ek.), HATU (1,1-1,5 ek.) og
trialkylamin (trietylamin eller diisopropyletylamin) (3-6 ek.) i et passende løsemiddel eller en blanding av løsemidler, for eksempel metylenklorid, dikloretan, THF eller DMF, ble rørt ved romtemperatur til produktdannelse eller utgangsmaterialet var forbrukt. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, residuet tatt opp i etylacetat (eller tilsvarende valgt løsemiddel slik som metylenklorid eller kloroform) og vann. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med fortynnet HC1 (hvis det ønskede produktet inneholder en basisk funksjonell gruppe, kan vasking med fortynnet HC1 utelates), saltvann og tørkes over natriumsulfat. Løsemiddelet ble deretter fjernet ved redusert trykk som ga produktet.
c) PyBOP/ trialkylamin koblingsfremgangsmåte
En blanding av karboksylsyre (1,0 ek.), amin (1,0 ek.), PyBOP (1,1-1,5 ek.) og
trialkylamin (trietylamin eller diisopropyletylamin) (3-6 ek.) i et passende løsemiddel eller en blanding av løsemidler, for eksempel metylenklorid, dikloretan, THF eller DMF, ble rørt ved romtemperatur til produktdannelse eller utgangsmaterialet var
forbrukt. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, residuet tatt opp i etylacetat (eller tilsvarende valgt løsemiddel slik som metylenklorid eller kloroform) og vann. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med fortynnet HC1 (hvis det ønskede produktet inneholder en basisk funksjonell gruppe, kan vasking med fortynnet HC1 utelates), saltvann og tørkes over natriumsulfat. Løsemiddelet ble deretter fjernet ved redusert trykk som ga produktet.
d) HBTU/ trialkylamin koblingsfremgangsmåte
En blanding av karboksylsyre (1,0 ek.), amin (1,0 ek.), HATU (1,1-1,5 ek.) og
trialkylamin (trietylamin eller diisopropyletylamin) (3-6 ek.) i et passende løsemiddel eller en blanding av løsemidler, for eksempel metylenklorid, dikloretan, THF eller DMF, ble rørt ved romtemperatur til produktdannelse eller utgangsmaterialet var forbrukt. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, residuet tatt opp i etylacetat (eller tilsvarende valgt løsemiddel slik som metylenklorid eller kloroform) og vann. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med fortynnet HC1 (hvis det ønskede produktet inneholder en basisk funksjonell gruppe, kan vasking med fortynnet HC1 utelates), saltvann og tørkes over natriumsulfat. Løsemiddelet ble deretter fjernet ved redusert trykk som ga produktet.
e) Kloralkylformatkoblingsfremgangsmåte
En blanding av karboksylsyre og trietylamin (1 ek.) ble løst i et passende løsemiddel
slik som DMF og avkjølt til -23. Isobutylformat (1 ek) ble tilsatt dråpevis med røring. Etter røring i en periode (fra 15 min til 2 timer) ble et 2-aminotiazol eller et amin (1 ek.) tilsatt og røring fortsatte i ytterligere 30 min ved -23°C. Blandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur til amiddannelse (typisk over natten). Reaksjonen ble stoppet med vann og saltvann ekstrahert med et passende løsemiddel slik som etylacetat, metylenklorid eller kloroform. Det organiske sjiktet ble vasket med fortynnet NaHSC>4, NaHCC>3 og saltvann og løsemiddelet ble fjerent under redusert trykk som ga produkt. Rensing kan være nødvendig.
f) Trimetylaluminium koblingsfremgangsmåte
En blanding av et amin og et aminotiazol (1-2 ek.), 2M trimetylaluminium ble fremstilt
i et passende løsemiddel slik som THF, toluen, xylen, metylenklorid eller dikloretan, eller en blanding av løsemidler slik som THF/toluen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 min til 2 timer og deretter ble en ester (1 ek) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved en temperatur mellom romtemperatur og refluks til produktdannelse. Reaksjonen ble forsiktig stoppet med Rochelle-salt og ekstrahert med
et passende løsningsmiddel som etylacetat eller metylenklorid og filtrert gjennom celit. Det organiske sjiktet ble vasket med fortynnet HC1, nøytralisert med mettet natriumbikarbonat og vasket med saltvann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket og konsentrert som ga ønsket amid. Rensing kan være nødvendig.
Generell fremgangsmåte B:
Fremgangsmåte for reduktiv aminering
a) Natriumacetoksyborhydrid
Et amin (1-4 ek.) i dikloretan eller THF ble tilsatt til en løsning av et keton (1 ek.),
NaBH(OAc)3) (1-3 ek.) og eddiksyre (1-3 ek.) i dikloretan eller THF. Blandingen ble rørt ved romtemperatur til produktdannelse eller utgangsmaterialet var borte. Reaksjonen ble stoppet med fortynnet base, ekstrahert med metylenklorid eller annet passende løsemiddel slik som kloroform eller etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert, tørket og konsentrert som ga ønsket amid. Rensing kan være nødvendig.
b) Natriumcvanoborhydrid
En blanding av et keton eller aldehyd (1 ek.), et amin (1-20 ek.), natriumcyanoborhydrid
(1-5 ek.), eddiksyre (1-3 ek.), natriumacetat (1-3 ek.), vannfri natriumsulfat i dikloretan eller THF ble rørt ved romtemperatur ved 60°C, foretrukket varmet opp til 35-50°C til produktdannelse. Reaksjonen ble stoppet med fortynnet base, ekstrahert med metylenklorid eller annet passende løsemiddel slik som kloroform eller etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert, tørket og konsentrert som ga ønsket amid. Rensing kan være nødvendig.
c) Kaliumformat og palladiumacetat
En løsning av et aldehyd eller et keton (1 ek.) og et amin (1 ek.) i tørr DMF ble rørt ved
romtemperatur i 4 timer, under nærvær av molekylsikt. Til den resulterende reaksjonsblandingen ble det tilsatt kaliumformat (2 ek.) og palladiumacetat (katalytisk mengde, 0,02 ek.). Blandingen ble varmet opp til 40-60°C for fullstendig reaksjon (TLC) og etter avkjøling ble blandingen fortynnet med isvann. Blandingen ble ekstrahert med passende løsemiddel (slik som metylenklorid, etylacetat eller kloroform). Det organiske sjiktet ble separert, tørket og konsentrert som ga det ønskede amidt. Rensing kan være nødvendig.
Generell fremgangsmåte C:
Natriumborhydridreduksjon av keton eller aldehyd
En blanding av et aldehyd eller et keton (1 ek.) og natriumborhydrid (1-10 ek.) i et passende løsemiddel (metanol eller etanol) ble rørt ved 0°C til romtemperatur i 10 minutter for fullstendig reaksjon (TLC). Blandingen ble konsentrert til et lite volum, reaksjonen stoppet med vann, blandingen ekstrahert med et passende løsemiddel (slik so metylenklorid, etylacetat eller kloroform). Det organiske sjiktet ble separert, tørket og konsentrert som ga ønsket amid. Rensing kan være nødvendig.
Generell fremgangsmåte D:
N- tBOC avbeskyttelsesfremgangsmåte
Til en løsning av N-tBOC-forbindelse i 1,4-dioksan (0,03-0,9 M) ble tilsatt 4N HC1 i 1,4-dioksan eller vannfri HCl-gass under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1-24 timer til alt utgangsmateriale var forbrukt (TLC). Løsningen ble konsentrert og pumpet i vakuum. Det endelige HCl-saltet av det korresponderende aminet ble typisk anvendt uten ytterligere rensing.
Generell fremgangsmåte £:
Koniugattilsetting til nitroimidazol
Til en suspensjon av 4-nitroimidazol (2,0 ekviv.) i acetonitril ble det tilsatt DBU (1,0 ekviv.) fulgt av enon (1,0 ekviv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp i 12-24 timer og løsemiddelet fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble fjernet ved filtrering med metylenklorid og den resulterende oljen konsentrert og renset med silikagel kromatografi som ga ønsket nitroijmidazol.
Generell fremgangsmåte F:
Alkylering av nitroimidazol
Til en suspensjon av 4-nitroimidazol (1,0 ekviv.) i dimetylformamid ble det ved rt under en nitrogenatmosfære tilsatt natriumhydrid (1,2 ekviv) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15-30 min. Deretter ble passende alkylhalid eller alkylmesylat tilsatt. Blandingen ble rørt i 12-24 timer ved 50°C, avkjølt til 0°C og reaksjonen stoppet med vann. Vannsjiktet ble ekstrahert med metylenklorid, tørket og renset med silikagel kromatografi som ga ønsket nitroimidazol.
Generell fremgangsmåte G:
Reduksjon av nitroimidazol
Til en løsning av nitroimidazol (1,0 ekviv.) i etylacetat ble det tilsatt palladium på karbon (0,25 vekt/vekt%). Reaksjonsblandingen hydrogeneres ved 40-60 psi i 2-6 timer og filtreres over en celitpute ved anvendelse av etylacetat. Hoveddelen av etylacetatet fjernes i vakuum og løsningen av aminet i resten av etylacetatet anvendes uten ytterligere rensing.
Generell fremgangsmåte H:
Reduksjon av nitroimidazolester fulgt av reduktiv aminering
Til en løsning av 3-metyl-3-(4-nitroimidazol-l-yl)-smørsyremetylester (1,0 ekviv.) i metylenklorid ble det ved -78°C tilsatt DIB AL (2 ekviv.) dråpevis. Reaksjonsblandingen røres i 1 time, reaksjonen stoppes med etylacetat, blandingen fjernes fra kjølebadet og røres i 10 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes vann og blandingen varmes opp til romtemperatur og røres i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, Na2SC>4tilsettes og reaksjonsblandingen filtreres gjennom celit. Løsemiddelet fjernes som gir 2-metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
Til en løsning av 2-metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd (1 ekviv.) i metylenklorid tilsettes et passende amin (2 ekviv.) og 4Å molekylsikt. Reaksjonsblandingen røres i 4-6 timer og passende hydridreduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid (2 ekviv.) tilsettes. Reaksjonsblandingen røres i 6-24 timer, reaksjonen stoppes med natriumbikarbonat og vannsjiktet ekstraheres med metylenklorid. Løsemiddelet fjernes og residuet renses på silikagel kromatografi som gir ønsket nitroimidazol.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte E:
3 -( 4- Nitroimidazol- 1 - vD- smørsyremetylester
4-nitroimidazol ble omsatt med metyl-3 -metylakrylat som gir tittelforbindelsen:
1H NMR (400 MHz, CDC13) 1,62 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2,81 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 1,6 Hz);
MS m/z 214,1(M+1).
3 - Metyl- 3 -( 4- nitroimidazol- 1 - vD- smørsyremetylester
4-nitroimidazol ble omsatt med metyl-3,3-dimetylakrylat som gir tittelforbindelsen: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1,74 (s, 6H), 2,81 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 7,57 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 1,6 Hz);
MS m/z 228,2 (M+l).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte F:
2- Metvl- 2-( 4- nitroimidazol- 1 - vD- propionsvremetvlester
4-nitroimidazol ble alkylert med 2-Brom-2-metyl-propionsyremetylester som gir tittelforbindelsen: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1,89 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 7,59 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,89 (s, lH,J=l,7Hz);
MS 214,1 m/z (M+l).
1 -( 1 - Etvl- propvD- 4- nitro- 1 H- imidazol
4-nitroimidazol ble alkylert med 3-brompentan som gir tittelforbindelsen:
1H NMR (400 MHz, CDC13) 0,84-0,90 (m, 6H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 3,79 (p, 1H, J = 4,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 1,3 Hz); MS 184,2 m/z (M+l) 4-( 4- Nitroimidazol- 1 - vQ- piperidin- 1 - karboksvlsvre- tert- butvlester 4-nitroimidazol ble alkylert med 4-metansulfonyloksypiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 28,5, 33,2, 42,7, 56,8, 80,7, 117,5, 134,4, 154,5;
MS 297,1 m/z (M+l).
(4-Nitroimidazol-1 -yl)-eddiksyremetyl ester
4-nitroimidazol ble alkylert med brom-eddiksyremetylester som gir tittelforbindelsen: 1H NMR (400 MHz) 3,82 (s, 1H), 4,80, (s, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 1,7 Hz);
gc/ms m/z 185 (M).
2- Metvl- 2-( 2- metvl- 4- nitroimidazol- 1 - vD- propionsvremetvlester 2-metyl-4-nitroimidazol ble alkylert med brom-eddiksyremetylester som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 228,2 (M+l).
1 -( 2- Metoksy- 1, 1 - dimetvletvl)- 4- nitro- 1 H- imidazol
2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionsyremetylester ble redusert ved anvendelse av natrium borohydride i metanol og den resulterende alkoholen ble alkylet med metyljodid ved anvendelse av natriumhydrid som base som ga tittelforbindelsen: Hl NMR (400MHz, CDC13) 1,53 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
4-( 4- Nitroimidazol- 1 - vD- benzosyremetylester
4-nitroimidazol (1 equiv) ble kombinert med 4-jod-metylbenzoate (1,2 ekviv), cesiumkarbonate (1,0 ekviv), kobber (I) triflat (0,05 ekviv) i DMF og blandingen ble varmet opp over natten til 100°C. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med metylenklorid og det resulterende løsemiddelet konsentrert, residuet renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 248,2 (M+l). ( 2, 2- Dimetvlpropvl)- metvl-[ 2- metyl- 2-( 4- nitroimidazol- l- vl)- propvll- amin (2,2-Dimetylpropyl)-[2-metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-amin ble behandlet med formalin og maursyre ved 85°C i 5 timer, reaksjonen stoppet med vandig natriumbikarbonat og blandingen ekstrahert med metylenklorid, tørket og konsentrert og det resulterende residuet renset med kromatografi som ga tittelforbindelsen: Hl NMR (400MHz, CDC13) 0,74 (s,9H), 1,52 (s, 6H), 2,2 (s, 2H), 2,8 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H);
MS m/z 255,3 (M+l).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte H: 4-[ 2- Metvl- 2-( 4- nitroimidazol- l- vl)- propyll- morfolin
2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd ble omsatt med morfolin som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 255,1 (M+l).
1 -( 1, 1 - Dimetvl- 2- pyrrolidin- l - yl- etvD- 4- nitro- lH- imidazol
2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd ble omsatt med pyrrolidin som gir tittelforbindelsen: Hl NMR (400 MHz, CDC13) 1,56 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 7,60 (s,lH), 7,92 (s, 1H);
MS m/z 239,2 (M+l).
( 2, 2- Dimetvlpropvl)-[ 2- metvl- 2-( 4- nitroimidazol- l- vl)- propyll- amin 2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd ble omsatt med 2,2-dimetylpropylamin som gir tittelforbindelsen: Hl NMR (400MHz, CDC13) 0,74 (s,9H), 1,52 (s, 6H), 2,2 (s, 2H), 2,8 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H);
MS m/z 255,3 (M+l).
[ 2- Metvl- 2-( 4- nitroimidazol- 1 - vD- propyll -( 2. 2. 2- trifluoretvD- amin 2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd ble omsatt med 2,2,2-trifluoretylamin som gir tittelforbindelsen: Hl NMR (400 MHz, CDC13) 1,59 (s, 6H), 2,98 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H);
MS m/z 267,3 (M+l).
1 -[ 2- Metyl- 2-( 4- nitroimidazol- l - yl)- propyll- piperidin
2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd ble omsatt med piperdin som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 23,8, 25,6, 26,6, 57,0, 60,9, 69,2, 118,3, 134,4;
MS m/z 253,3 (M+l).
2, 6- Dimetvl- 4-[ 2- metyl- 2-( 4- nitroimidazol- l- vl)- propvll- morfolin 2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd ble omsatt med cis-2,6-dimetyl morfolin som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 19,0, 25,7, 60,8, 61,5, 68,5, 72,0, 118,0, 134,5;
MS m/z 283,2 (M+l).
Dimetvl-[ 2- metvl- 2-( 4- nitroimidazol- l- vlVpropyllamin
2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd ble omsatt med dimetyl amin som gir tittelforbindelsen: Hl NMR (400 MHz, CDC13) 1,50 (s, 6H), 2,00 (s, 6H), 2,40 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
1 - Metvl- 4- [ 2- metvl- 2-( 4- nitroimidazol- 1 - vQ- propyll - piperazin
2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionaldehyd ble omsatt med N-metylpiperazin som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 268,2 (M+l).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte G: 2-( 4- Aminoimidazol- 1 - yl)- 2- metvl- propionsvremetylester
2- Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propionsyremetylester ble hydrogenert som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 184,1 (M+l).
1 -( 1 - Etylpropyl)- 1 H- imidazol- 4- ylamin
l-(l-Etylpropyl)-4-nitro-lH-imidazol ble hydrogenert som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 154,1 (M+l).
3 -( 4- Aminoimidazol- 1 - yl)- smørsvremetylester
3- (4-Nitroimidazol-l-yl)-smørsyremetylester ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 184,2 (M+l).
3- ( 4- Aminoimidazol- l- vlV3- metvl- smørsvremetvlester
3 -Metyl-3-(4-nitroimidazol- l-yl)-smørsyremetylester ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen: MS m/z 198,1 (M+l).
4- ( 4- Aminoimidazol- 1 - vD- piperidin- 1 - karboksylsyre- tert- butylester 4-(4-Nitroimidazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen.
1 -( 1, 1 - Dimetyl- 2- morfolin- 4- yl- etvl)- 1 H- imidazol- 4- ylamin
4-[2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-morfolin ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen;
MS m/z 225,3 (M+l).
l- O. l - Dimetyl- 2- pyrrolidin- 1 - yl- etvD- lH- imidazol- 4- ylamin l-(l,l-Dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-4-nitro-lH-imidazol ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen;
MS m/z 209,1 (M+l). l-[ 2-( 2, 2- Dimetylpropylamino)- l J- dimetvletvll- lH- imidazol- 4- ylarnin (2,2-Dimetylpropyl)-[2-metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-amin ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen;
MS m/z 253,3 (M+l). 1 -[ 1, 1 - Dimetvl- 2-( 2, 2, 2- trifluoretvlaminoV etyll - 1 H- imidazol- 4- ylamin [2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-(2,2,2-trifluoretyl)-amin ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen;
MS m/z 237,2 (M+l).
1- 0. 1 - Dimetvl- 2- piperidin- 1 - yl- etvD- 1 H- imidazol- 4- ylamin l-[2-Metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-piperidin amin ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen;
MS m/z 223,2 (M+l). 1 -[ 2-( 2, 6- Dimetvlmorfolin- 4- ylVl , 1 - dimetvletvH- lH- imidazol- 4- vlamin 2,6-Dimetyl-4-[2-metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-morfolin ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen;
MS m/z 253,2 (M+l).
1 -( 2- Dimetvlamino- l. 1 - dimetvl- etvl)- lH- imidazol- 4- ylamin
Dimetyl-[2-metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-amin ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen;
MS m/z 183,3 (M+l).
( 4- Aminoimidazol- 1 - vD- eddiksyremetylester
(4-Nitroimidazol-l-yl)-eddiksyremetylester ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen:
Gc/MS m/z = 185 (RT = 3,49 min.). 2-( 4- Amino- 2- metylimidazol- 1 - yl)- 2- mety l- propionsyremetyl ester 2-Metyl-2-(2-metyl-4-nitroimidazol-l-yl)-propionsyremetylester ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen. 1 -( 2- Metoksv- 1. 1 - dimetyletyl)- 1 H- imidazol- 4- ylamin l-(2-Metoksy-l,l-dimetyletyl)-4-nitro-lH-imidazol ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 170,2 (M+l).
4-( 4- Aminoimidazol- 1 - vD- benzosyremetylester
4-(4-Nitroimidazol-l-yl)-benzosyremetylester ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 218,2 (M+l). 1 - ( 2- IY2. 2- Dimetvlpropyl)- metvlaminol- 1. 1 - dimetyletyl} - lH- imidazol- 4- ylamin (2,2-Dimetylpropyl)-metyl-[2-metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-amin ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen: MS m/z 239,2 (M+l). 1 -[ 1, 1 - Dimetyl- 2-( 4- metylpiperazin- 1 - vD- etyll - lH- imidazol- 4- ylamin 1- Metyl-4-[2-metyl-2-(4-nitroimidazol-l-yl)-propyl]-piperazin ble hydrogenert som gir tittelforbindelsen.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte A, generell koblingsfremgangsmåte (e): 2- [ 4-( 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- pentanovlamino)- imidazol- l- yll- 2- metyl-propionsyremetylester
2-(4-Aminoimidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester ble koblet med (L)-N-Boc norvalin som gir tittelforbindelsen: MS m/z 353,3 (M+l).
{ l-[ l-( l- Etvlpropvl)- lH- imidazol- 4- vlkarbamovll- butvl}- karbaminsvre- tert- butyl ester 1- (l-Etylpropyl)-lH-imidazol-4-ylamin ble koblet med (L)-N-Boc-norvalin som gir tittelforbindelsen: MS m/z 383,1 (M+l). 3 -[ 4-( 2- tert- Butoksvkarbonylamino- pentanovlamino)- imidazol- 1 - yll - smørsyremetylester
3-(4-Aminoimidazol-l-yl)-smørsyremetylester ble koblet med (L)-N-Boc-norvalin som gir tittelforbindelsen: MS m/z 383,3 (M+l). 3 -[ 4-( 2- tert- Butoksvkarbonylamino- pentanovlamino)- imidazol- 1 - yll - 3 - metyl-smørsyremetylester
3-(4-Aminoimidazol-l-yl)-3-metyl-smørsyremetylester ble koblet med (L)-N-Boc-norvalin som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,0, 28,1, 28,5, 36,1, 47,2, 51,9, 54,4, 56,3, 79,7, 104,8, 131,3, 138,0, 155,6, 169,8, 170,0;
MS m/z 397,3 (M+l).
3- [ 4-( 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- propionvlamino)- imidazol- l- vll- 3- metyl-smørsvremetylester
4- (4-Aminoimidazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble koblet med (L)-N-Boc-alanin som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 19,9, 28,1, 28,2, 28,5, 47,1, 50,1, 51,9, 56,3, 79,7, 104,8, 131,1, 138,1, 155,4, 170,0, 170,2;
MS m/z 369,1 (M+l).
2- [ 4-( 2- tetr- Butoksvkarbonvlamino- 4- metvl- pentanoylamino)- imidazol- l- vll- 2- metvl-propionsyremetylester
2-(4-Aminoimidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester ble koblet med (L)-N-Boc-isoleucin som gir tittelforbindelsen.
2-[ 4-( 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- propionvlamino)- imidazol- l- vll- 2- metvl-propionsyremetvlester
2-(4-Aminoimidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester ble koblet med (L)-N-Boc-alanin som gir tittelforbindelsen.
{ 1 -[ 1 -( 2- Metoksy- 1, 1 - dimetyletyl)- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyll - butyl} - karbaminsvre-tert- butyl ester 1 -(2-Metoksy-1,1 -dimetyletyl)- lH-imidazol-4-ylamin ble koblet med (L)-N-Boc-alanin som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 369,3 (M+l).
Generell fremgangsmåte I
Esterreduksjon
( 1 - f 1 -( 2- Hydroksv- 1. 1 - dimetyletyl)- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyll - butyll - karbaminsvre-tert- butvl ester
Til en løsning av 2-[4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-pentanoylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester (9,6 g, 25,2 mmol) i 100 ml dietyleter ble det ved 0°C tilsatt 1,0 M litiumaluminiumhydrid (37,9 ml, 37,9 mmol) i dietyleter porsjonsvis i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og varmet opp ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble sakte stoppet med 200 ml vann og etylacetat (200 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert og vannfasen ekstrahert med etylacetat, tørket og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen (5,8 g);
MS m/z 355,3 (M+l).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte I: { 1 -[ 1 -( 3 - Hydroksy- 1, 1 - dimetylpropyl)- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyll - butyl} - karbaminsvre- tert- butvl ester 3 - [4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-pentanoylamino)-imidazol-1 -yl] -3 -metyl-smørsyremetylester ble redusert som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 28,6, 28,9, 29,2, 36,5, 44,9, 54,1, 57,4, 58,3, 79,9, 105,0, 131,4, 138,0, 155,7, 169,6;
MS m/z 369,2 (M+l).
2-[ 2-( 3, 5- Difluor- fenyl)- acetvlaminol - pentansyre- [ 1 -( 1, 1 - dimetyl- 2- oksoetyl)- 1H-imidazol- 4- vH - amid
2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino] -pentansyre- [ 1 -(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl) -1H-imidazol-4-yl]-amid ble redusert som gir tittelforbindelsen: MS m/z 353,3 (M+l).
11 - r 1 -( 2- Hvdroksv- 1. 1 - dimetyl- etvD- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyll- 3- metvlbutyl} - karbaminsyre- tert- butyl ester
2-[4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester ble redusert som gir tittelforbindelsen.
( 1 -[ 1 -( 2- Hydroksv- 1, 1 - dimetyletyl)- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyll - etyl} - karbaminsyre-tert- butyl ester
2-[4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-propionylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester ble redusert som gir tittelforbindelsen.
Generell fremgangsmåte J
Swern- oksidasjon
( 1 -[ 1 -( 1, 1 - Dimetyl- 2- oksoetyl)- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyll - butyl} - karbaminsyre- tert-butylester
Til en løsning av oksalylklorid (1,2 ml, 14,1 mmol) i 110 ml metylenklorid ble det ved - 78°C tilsatt DMSO (2,2 ml, 30,6 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 minutter og {1 - [ 1 -(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester (4,2 g, 11,8 mmol) tilsatt i 10 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time, trietylamin (8,2 ml, 58,9 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 0°C i 20 min. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml natriumbikarbonat, ekstrahert med metylenklorid og tørket og konsentrert som ga tittelforbindelsen (4,5 g);
MS m/z 353,2 (M+l).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte J: ( 1 -[ 1 -( 1, l- Dimetvl- 3- oksopropvl)- lH- imidazol- 4- vlkarbamoyll- butvl} - karbaminsyre-tert- butvlester
Oksidasj on av {1 - [ 1 -(3 -hydroksy-1,1 -dimetylpropyl)-1 H-imidazol-4-ylkarbamoyl] - butyl} -karbaminsyre-tert-butylester ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,0, 28,5, 28,6, 35,9, 54,5, 55,0, 56,1, 79,8, 104,6, 126,1, 131,1, 131,2, 135,4, 155,6, 170,0, 199,0;
MS m/z 367,2 (M+l).
( 1 -[ 1 -( 1, 1 - Dimetyl- 2- oksoetyl)- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyll - 3 - metyl- butyl} - karbaminsyre- tert- butylester
Oksidasj on av {1 - [ 1 -(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)-1 H-imidazol-4-ylkarbamoyl] -3 - metyl-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester ga tittelforbindelsen.
( 1 -[ 1 -( 1, 1 - Dimetvl- 2- oksoetvl)- lH- imidazol- 4- vlkarbamoyll- etyl} - karbaminsyre- tert-but<y>lester
Oksidasj on av {1 - [ 1 -(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)-1 H-imidazol-4-ylkarbamoyl] -etyl} - karbaminsyre-tert-butylester ga tittelforbindelsen.
2- [ 2-( 3, 5- DifluorfenvD- acetylaminol - pentansyre- [ 1 -( 1, 1 - dimetyl- 3 - oksopropyD- 1H-imidazol- 4- yll - amid
Oksidasj on av 2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[ 1 -(3 -hydroksy-1,1-dimetyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ga tittelforbindelsen.
2-( 6. 8- Difluor- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- 2- vlaminoVpentansvre-[ 1 -( 1. 1 - dimetyl- 2-oksoetvlMH- imidazol- 4- yll- amid ga tittelforbindelsen:
MS m/z 419,4 (M+l).
Oksidasjon av 2- {4-[2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino] -imidazol-1 -yl} -2-metyl-propionsyremetylester.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte B: ( 1 -[ 1 -( 1, l- Dimetyl- 2- pyrrolidin- l - vl- etvD- lH- imidazol- 4- vlkarbamovH- butvl} - karbaminsyre- tert- butylester
Reduktiv aminering av {l-[l-(l,l-dimetyl-2-okso-etyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester med pyrrolidin ga tittelforbindelsen: MS m/z 408,3 (M+l).
{ l- ri-( l, l - Dimetyl- 2- morfolin- 4- yl- etyl)- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyll - butyl} - karbaminsyre- tert- butylester
Reduktiv aminering av {l-[l-(l,l-dimetyl-2-oksoetyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester med morfolin ga tittelforbindelsen: MS m/z 424,3 (M+l).
( 1 -[ 1 - 0, 1 - Dimetyl- 3- pyrrolidin- 1 - yl- propyl)- 1 H- imidazol- 4- vlkarbamoyll - butyl} - karbaminsyre- tert- butylester
Reduktiv aminering av {l-[l-(l,l-dimetyl-3-okso-propyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl} -karbaminsyre-tetr-butylester med pyrrolidin ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,0, 28,5, 28,6, 35,9, 54,5, 55,0, 56,1, 79,8, 104,6, 126,1, 131,1, 131,2, 135,4, 155,6, 170,0, 199,0;
MS m/z 367,2 (M+l).
{ 1 -[ 1 -( 1, 1 - Dimetyl- 3- morfolin- 4- vl- propyl)- lH- imidazol- 4- ylkarbamoyll- butvl} - karbaminsyre- tert- butylester
Reduktiv aminering av {l-[l-(l,l-dimetyl-3-oksopropyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester med morfolin ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 19,0, 28,3, 28,5, 28,7, 36,3, 39,7, 53,9, 54,3, 57,3, 67,1, 79,5, 105,0, 131,3, 138,0, 155,6, 169,8;
MS m/z 438,2 (M+l).
{ 1 - fl - 0, l- Dimetyl- 2- pyrrolidin- l - vl- etvl)- lH- imidazol- 4- vlkarbamoyll- etvl} - karbaminsyre- tert- butylester
Reduktiv aminering av {l-[l-(l,l-dimetyl-2-oksoetyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-etyl}-karbaminsyre-tert-butylester med pyrrolidin ga tittelforbindelsen.
{ 1 -[!-(!, l- Dimetvl- 2- pvrrolidin- l - vl- etvl)- lH- imidazol- 4- vlkarbamoyl]- 3- metyl-butyl} - karbaminsyre- tert- butylester
Reduktiv aminering av {l-[l-(l,l-dimetyl-2-okso-etyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester med pyrrolidin ga tittelforbindelsen.
( 1 -[ 7-( 2, 2- Dimetvlpropvl)- 5, 5- dimetvl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- imidazor 1, 5- alpyrazin- l - ylkarbamoyll - butyl I - karbaminsyre- tert- butylester
Reduktiv aminering av {l-[l-(l,l-dimetyl-2-oksoetyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester med 2,2-dimetyl propylamin ga (l-{l-[2-(2,2-dimetylpropylamino)-1,1 -dimetyletyl]-1 H-imidazol-4-ylkarbamoyl} -butyl)-karbaminsyre-tert-butylester:
MS m/z 424,5 (M+l).
Behandling av aminet ovenfor med formaling og maursyre ved 85°C fulgt av rensing ga tittelforbindelsen.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte D: 2-[ 4-( 2- Aminopentanovlamino)- imidazol- l- vl1- 2- metyl- propionsvremetylester 2-[4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-pentanoylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 283,1 (M+l).
2- Aminopentansyre [ 1 -( 1 - etyl- propyl)- 1 H- imidazol- 4- yl] - amid {l-[l-(l-Etylpropyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 253,1 (M+l). 3-[ 4-( 2- Aminopentanovlamino)- imidazol- l- vll- smørsvremetvlester 3 -[4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-pentanoylamino)-imidazol-1 -yl] - smørsyremetylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen: MS m/z 283,2 (M+l). 3 -[ 4-( 2- Aminopentanoylamino)- imidazol- 1 - yl] - 3 - metyl- smørsyremetylester 3 -[4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-pentanoylamino)-imidazol-1 -yl] -3 -metyl-smørsyremetylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen: MS m/z 297,2 (M+l).
3-[ 4-( 2- Aminopropionvlamino)- imidazol- l- vl]- 3- metyl- smørsvremetvlester 3-[4-(2-tert-Butoksykarbonylamino-propionylamino)-imidazol-l-yl]-3-metyl-smørsyremetylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 269,2 (M+l).
2- Aminopentansyre [ l-( l, l- dimetvl- 2- pyrrolidin- l- vl- etvn- lH- imidazol- 4- vll- amid {1 -[1 -(1, l-Dimetyl-2-pyrrolidin-l -yl-etyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl} - karbaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 308,3 (M+l). 2- Aminopentansvre- r 1 -( 1. 1 - dimetvl- 2- mofrolin- 4- yl- etvl)- lH- imidazol- 4- yl] - amid { l- ri-( l, l - Dimetyl- 2- morfolin- 4- yl- etyl)- 1 H- imidazol- 4- ylkarbamoyl] - butyl} - karbaminsyre- tert- butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen: MS m/z 324,3 (M+l). 2- Aminopentansyre- [ 1 -( 1, 1 - dimetyl- 3 - pyrrolidin- 1 - yl- propyl)- 1 H- imidazol- 4- yl] - amid {1 -[ 1 -(1,1 -Dimetyl-3-pyrrolidin-1 -yl-propyl)-1 H-imidazol-4-ylkarbamoyl] -butyl} - karbaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen: MS m/z 322,2 (M+l). 2- Aminopentansyre-[ 1 -( 1, 1 - dimetvl- 3- morfolin- 4- vl- propyl)- lH- imidazol- 4- yll- amid {1 -[ 1 -(1,1 -Dimetyl-3-morfolin-4-yl-propyl)- lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-butyl} - karbaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,0, 28,4, 28,5, 31,4, 36,8, 39,6, 53,9, 54,9, 57,4, 66,9, 104,9, 130,8, 137,6, 172,1; MS m/z 338,2 (M+l). 2- Amino- 4- metylpentansyre- [ 1 -( 1, 1 - dimetyl- 2- pyrrolidin- 1 - yl- etyl)- 1 H- imidazol- 4- yll-amid {1 -[1 -(1, l-Dimetyl-2-pyrrolidin-l -yl-etyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen. 2- Amino- N- r 1 -( 1. 1 - dimety 1- 2- pyrrolidin- 1 - vl- etvD- lH- imidazol- 4- yll - propionamid {1 -[1 -(1, l-Dimetyl-2-pyrrolidin-l -yl-etyl)-lH-imidazol-4-ylkarbamoyl]-etyl} - karbaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen. 2- Aminopentansvre- r 1 -( 2- metoksv- 1. 1 - dimetyl- etylV lH- imidazol- 4- yll- amid {1 - [ 1 -(2-Metoksy-1,1 -dimetyl-etyl)-1 H-imidazol-4-y lkarbamoyl] -butyl} -karbaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen: MS m/z 269,3 (M+l).
2- Aminopentansvre-[ 7-( 2, 2- dimetvl- propvn- 5, 5- dimetvl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro-imidazo[ 1, 5 - alpyrazin- 1 - yll - amid
{1 -[7-(2,2-Dimetyl-propyl)-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l ,5-a]pyrazin-1-ylkarbamoyl]-butyl} -karbaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 336,4 (M+l).
Følgende eksempler ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte A, koblingsfremgangsmåte (a): Eksempel 1 (Referanseeksempel)
3-(4-{2-[2-(3,5-Dilfuorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-smørsyre-metylester
3-[4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-smørsyremetylester ble koblet med (3,5-Difluor-fenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: Blanding av diastereomerer, MS m/z 437,2 (M+l). Diastereomerene ble separert ved anvendelse av kiral OD-kolonne, eluertmed 85:15 heptan:etanol; strømningshastighet 85 ml/min.
Diastereomer #1 (RT = 9,39 min.)
C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 19,2, 21,5, 21,6, 28,3, 30,5, 35,9, 41,9, 42,2, 43,0, 50,6, 50,7, 52,1, 53,1, 102,7, 104,9, 112,3, 112,5, 132,2, 138,0, 169,2, 169,6, 170,7;
MS m/z 437,2 (M+l)
Diastereomer #2 (RT =13,6 min,)
C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 21,6, 35,8, 42,0, 43,1, 50,8, 52,1, 53,1, 102,9, 104,8, 112,3, 112,6, 132,4, 137,9, 169,3, 170,6;
MS m/z 437,2 (M+l).
Eksempel 2 (Referanseeksempel)
3-{4-[2-(2-Hydroksy-3-metylbutyrylamino)-pentanoylamino]-imidazol-l-yl}-3-metyl-smørsyremetylester
3-[4-(2-Amino-pentanoylamino)-imidazol-l-yl]-3-metyl-smørsyremetylester ble koblet med (S)-2-hydroksy-3-metyl-smørsyre som gir tittelforbindelsen:
C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 16,0, 19,1, 19,4, 28,1, 32,2, 35,5, 47,1, 51,9, 52,7, 56,4, 105,1, 131,1, 137,6, 169,6, 170,0, 174,0. Eksempel 3 (Referanseeksempel) 3-(4-{2-[2-(3,5-Dilfuorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-3-metyl-smørsyremetylester 3-[4-(2-Amino-pentanoylamino)-imidazol-l-yl]-3-metyl-smørsyremetylester ble koblet med (3,5-Difluor-fenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,0, 27,9, 28,1, 35,9, 42,7, 46,8, 51,8, 53,1, 56,3, 102,2, 102,5, 102,7, 105,1, 112,2, 112,3, 112,4, 112,5, 131,3, 137,9, 139,2, 161,8, 164,2, 164,3, 169,4, 169,9, 170,0;
MS 451,2 m/z (M+l).
Eksempel 4 (Referanseeksempel)
3-{4-[2-(2-Hydroksy-3,3-dimetylbutyrylamino)-pentanoylamino]-imidazol-l-yl}-3-metyl-smørsyremetylester
3-[4-(2-Amino-pentanoylamino)-imidazol-l-yl]-3-metyl-smørsyremetylester ble koblet med (S)-2-hydroksy-3,3-dimetyl-smørsyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,1, 26,3, 28,1, 35,2, 35,3, 47,1, 51,9, 52,7, 56,4, 79,9, 105,0, 131,0, 137,6, 169,3, 170,1, 173,1;
MS m/z 411,1 (M+l).
Eksempel 5 (Referanseeksempel)
2-(2-Hydroksy-3,3-dimetylbutyrylamino)-pentansyre-[l-(l-etyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl] -a mid
2-Aminopentansyre-[l-(l-etylpropyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (S)- 2-hydroksy-3,3-dimetyl-smørsyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 10,8, 13,9, 19,0, 26,3, 28,8, 35,3, 35,6, 52,7, 62,9, 79,8, 104,8, 132,7, 137,9, 169,2, 172,9;
MS 367,1 m/z (M+l).
Eksempel 6 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l-etyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[l-(l-etylpropyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (3,5-difluor-fenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 10,7, 10,8, 13,9, 18,9, 28,8, 36,1, 43,0, 53,0, 62,9, 102,5, 102,7, 103,3, 104,5, 112,3, 112,4, 112,5, 112,6, 132,9, 138,0, 138,9, 161,9, 164,3, 164,5, 169,2, 169,5;
MS 407,23 m/z (M+l).
Eksempel 7 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroksyacetylamino]-pentansyre-[l-(l-etylpropyl)-lH-imidazol-4-yl] -a mid
2-Aminopentansyre-[l-(l-etyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-hydroksyeddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 10,7, 13,7, 13,7, 19,0, 19,1, 35,5, 35,7, 52,9, 53,2, 62,9, 73,4, 73,5, 103,4, 103,7, 105,0, 105,2, 109,6, 109,8, 109,9, 110,1, 132,5, 132,6, 137,4, 137,5, 144,1, 161,7, 161,9, 164,3, 169,2, 169,6, 171,8, 172,0;
MS 423,21 m/z (M+l).
Eksempel 8 (Referanseeksempel)
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester
2-[4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 26,1, 26,2, 35,9, 43,0, 53,1, 53,3, 61,2, 102,5, 102,8, 103,0, 106,1, 112,3, 112,4, 112,5, 112,6, 132,0, 137,6, 138,8, 161,8, 162,0, 164,3, 164,4, 169,3, 169,4, 172,6;
MS 437,20 m/z (M+l).
Eksempel 9 (Referanseeksempel)
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroksyacetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester
2-[4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-hydroksyeddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,7, 13,8, 19,0, 19,1, 26,0, 35,3, 35,7, 53,0, 53,2, 53,3, 61,2, 61,3, 73,3, 73,4, 103,5, 103,7, 106,1, 106,3, 109,6, 109,8, 110,1, 131,6, 131,8, 137,0, 137,1, 144,0, 161,9, 164,3, 169,3, 169,6, 171,9, 172,0, 172,5;
MS 453,20 m/z (M+l).
Eksempel 10 (Referanseeksempel)
2-{4-[2-(2-Hydroksy-3,3-dimetylbutyiylammo)-pentanoylamino]-imidazol-l-yl}-2-metyl-propionsyremetylester
2-[4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester ble koblet med (S)-2-hydroksy-3,3-dimetyl-smørsyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,1, 26,1, 26,2, 26,3, 35,3, 35,5, 52,6, 53,3, 61,1, 79,6, 106,1, 131,9, 137,5, 169,6, 172,7, 173,1;
MS 397,23 m/z (M+l).
Eksempel 11 (Referanseeksempel)
2-{4-[2-(2-Hydroksy-3-metylbutyrylamino)-pentanoylamino]-imidazol-l-yl}-2-metyl-propionsyremetylester
2- [4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester ble koblet med (S)-2-hydroksy-3-metyl-smørsyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,8, 15,9, 19,1, 19,4, 26,1, 26,2, 32,1, 35,5, 52,6, 53,3, 61,2, 76,4, 106,1, 131,9, 137,5, 169,6, 172,6, 173,9;
MS 383,2 m/z (M+l).
Eksempel 12 (Referanseeksempel)
3- (4-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-propionylamino}-imidazol-l-yl)-3-metyl-smørsyremetylester
3-[4-(2-Aminopropionylamino)-imidazol-l-yl]-3-metyl-smørsyremetylester ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 19,6, 28,1, 28,2, 3,0, 46,9, 49,1, 51,9, 56,4, 102,5, 102,8, 103,0, 105,1, 112,3, 112,5, 112,6, 131,0, 137,9, 138,7, 164,3, 169,1, 170,0;
MS 423,2 m/z (M+l).
Eksempel 13 (Referanseeksempel)
3-{4-[2-(2-Hydroksy-3,3-dimetylbutyrylamino)-propionylamino]-imidazol-l-yl}-3-metyl-smørsyremetylester
3- [4-(2-Aminopropionylamino)-imidazol-l-yl]-3-metyl-smørsyremetylester ble koblet med (S)-2-hydroksy-3,3-dimetyl-smørsyre som gir tittelforbindelsen: Cl3 NMR (100 MHz, CDC13) 19,2, 26,2, 28,1, 28,2, 35,2, 47,1, 48,6, 51,9, 56,4, 79,7, 105,1, 112,4, 131,0, 137,7, 169,7, 170,0, 173,0;
MS 383,3 m/z (M+l).
Eksempel 14 (Referanseeksempel)
4- (4-{2-[2-(3,5-Dilfuorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester
4-(4-Aminoimidazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble koblet med (L)-2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-acetylamino]-pentansyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 28,6, 33,1, 36,0, 43,1, 53,0, 55,8, 80,2, 102,6, 102,9, 105,7, 112,3, 112,5, 112,6, 131,4, 137,8, 154,6, 169,1, 169,4;
MS 520,2 m/z (M+l).
Eksempel 15 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid ester ble koblet med (3,5-Difluor-fenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 24,3, 24,8, 25,2, 26,6, 35,8, 35,9, 43,2, 53,2, 56,0, 59,4, 67,2, 102,6, 102,9, 103,1, 105,5, 112,4, 112,4, 112,5, 112,6, 131,6, 137,4, 138,7, 138,8, 161,9, 162,1, 164,4, 164,5, 169,2, 169,2;
MS m/z 462,2 (M+l).
Eksempel 16 (Referanseeksempel)
2-[2-(3-Trifluormetylfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-1- yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2- Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] - amidester ble koblet med (3,trifluormetylfenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 24,2, 26,5, 35,9, 43,2, 53,1, 55,9, 59,3, 67,1, 105,4, 124,1, 126,2, 129,2, 131,5, 132,9, 136,2, 137,4, 169,3, 169,7;
MS m/z 494,38 (M+l).
Eksempel 17 (Referanseeksempel)
2-[2-(3-Trifluormetoksyfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid ester ble koblet med (3-trifluormetoksyfenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,8, 18,8, 24,2, 26,5, 35,7, 43,2, 53,1, 55,9, 59,3, 67,1, 105,4, 119,7, 122,0, 127,9, 130,2, 131,3, 137,3, 137,4, 169,2, 169,7;
MS m/z 510,3 (M+l).
Eksempel 18 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid ble koblet med (3,5-Difluor-fenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 19,0, 25,8, 35,7, 43,1, 53,3, 55,5, 59,7, 67,4, 68,6, 102,9, 105,4, 112,4, 112,6, 130,9, 136,7, 169,4, 169,5;
MS m/z 478,2 (M+l).
Eksempel 19 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroksyacetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (3,5-Difluor-fenyl)-hydroksyeddiksyre som ga tittelforbindelsen: MS m/z 478,3 (M+l);
Diastereomerer ble separert ved å benytte en S,S-Whelk-01-kolonne (5 cm x 25 cm) eluert med 70:30 heptane:iPrOH ved en strømningshastighet på 110 ml/min.
Eksempel 20 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroksyacetylamino]-pentansyre-[l-(l-etylpropyl)-lH-imidazol-4-yl] -a mid
2-Aminopentansyre-[l-(l-etyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-hydroksyeddiksyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 10,7, 13,7, 13,7, 19,0, 19,1, 35,5, 35,7, 52,9, 53,2, 62,9, 73,4, 73,5, 103,4, 103,7, 105,0, 105,2, 109,6, 109,8, 109,9, 110,1, 132,5, 132,6, 137,4, 137,5, 144,1, 161,7, 161,9, 164,3, 169,2, 169,6, 171,8, 172,0;
MS 423,21 m/z (M+l);
Diastereomerer ble separert ved å benytte Chiralpak AD-kolonne, eluert med 50:50 heptane: etanol; strømningshastighet 275 ml/min.
Eksempel 21 (Referanseeksempel)
2-[2-(4-Fenyltiazol-2-yl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (4-fenyltiazol-2-yl)-eddiksyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,0, 24,2, 25,6, 26,6, 26,7, 35,2, 40,3, 53,6, 55,9, 59,1, 67,2, 105,3, 113,2, 126,5, 128,4, 129,0, 131,4, 134,2, 137,4, 155,5, 163,4, 167,3, 168,6;
MS m/z 509,4 (M+l).
Eksempel 22 (Referanseeksempel)
2-[2-(3-Trifluormetylfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid ble koblet med (3-trifluormetylfenyl)-eddiksyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 25,9, 35,9, 43,2, 53,1, 55,5, 59,2, 67,4, 68,8, 105,3, 112,5, 124,1, 124,2, 126,2, 126,3, 129,3, 131,7, 132,9, 136,1, 137,5, 169,3, 169,7;
MS m/z 510,4 (M+l).
Eksempel 23 (Referanseeksempel)
2-(2-Hydroksy-3-metylbutyrylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (S)-2-hydroksy-3-metylsmørsyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 12,7, 15,2, 18,4, 18,9, 22,8, 25,3, 31,8, 33,9, 53,0, 56,8, 60,7, 63,3, 75,8, 107,5, 130,8, 131,1, 171,7, 175,7;
MS m/z 408,5 (M+l).
Eksempel 24 (Referanseeksempel)
2-(2-Hydroksy-3,3-dimetylbutyrylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-1- yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2- Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (S)-2-hydroksy-3,3-dimetylsmørsyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 12,7, 18,9, 22,8, 25,2, 25,4, 33,9, 34,8, 53,0, 56,8, 60,5, 63,3, 79,0, 107,5, 131,2, 171,8, 174,8;
MS m/z 422,4 (M+l).
Eksempel 25 (Referanseeksempel)
2-(2-Hydroksy-3-metylbutyrylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid ble koblet med (S)-2-hydroksy-3-metylsmørsyre som ga tittelforbindelsen: 13C NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 16,1, 19,1, 19,4, 25,9, 32,3, 35,4, 52,8, 55,5, 59,2, 67,4, 68,8, 105,3, 131,3, 137,2, 169,4, 174,1;
MS m/z 424,4 (M+l).
Eksempel 26 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroksyacetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-hydroksyeddiksyre som ga tittelforbindelsen: Hl NMR (400MHz, CDC13) 0,8 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,70, (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,42, (m, 2H),3,58 (m,4H), 4,80 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 5,12 (m, 0,5H), 5,20 (m, 0,5H), 6,72 (m, 1H) 7,08 (m, 2H), 7,39 (s,0,5H) 7,40 (s, 0,5H), 7,46 (s, 0,5H), 7,47 (s,0,5H);
MS m/z 494,4 (M+l).
Eksempel 27 (Referanseeksempel)
2-(2-Hydroksy-3,3-dimetylbutyrylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid ble koblet med (S)-2-hydroksy-3,3-dimetyl-smørsyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,2, 25,9, 26,4, 35,2, 35,3, 52,8, 55,5, 59,1, 67,5, 68,9, 80,0, 105,2, 131,3, 137,2, 169,1, 173,3;
MS m/z 438,2 (M+l).
Eksempel 28 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-4-metylpentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Amino-4-metylpentansyre- [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 22,5, 22,9, 24,2, 25,0, 26,6, 26,7, 42,9, 43,1, 51,9, 56,0, 59,3, 67,3, 102,9, 105,5, 112,3, 112,6, 131,9, 137,4, 169,1, 169,4;
MS m/z 476,3 (M+l).
Eksempel 29 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-propionamid
2-Amino-N-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -propionamid ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: 1H NMR (400 MHz) 1,41 (d, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,48 (s, 4H), 2,32 (s, 4H), 2,7 (s, 2H), 3,5 (s, 2H),4,88-4,83 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,63-6,68 (m, 1H), 6,71-6,90 (M, 2h), 7,58 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 11,8 (brs, 1H);
MS m/z 434,2 (M+l).
Eksempel 30 (Referanseeksempel)
(4-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-eddiksyre metylester
(4-Aminoimidazol-l-yl)-eddiksyremetylester ble koblet med 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,5, 19,1, 33,8, 42,3, 50,3, 53,6, 54,5, 102,2, 102,5, 102,7, 109,9, 112,4, 112,6, 130,0, 131,4, 139,0, 161,9, 164,2, 166,5, 171,4;
MS m/z 409,1 (M+l).
Eksempel 31 (Referanseeksempel)
2-(4-{2-[2-(3,5-Dilfuorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-2-metyl-imidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester
2-(4-Amino-2-metyl-imidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester ble koblet med 2-[2-(3,5-Dilfuor-fenyl)-acetylamino]-pentansyre som ga tittelforbindelsen: Cl3 NMR (100 MHz, CDC13) 13,8, 14,7, 18,9, 26,1, 26,7, 35,5, 42,9, 53,3, 61,1, 102,7, 105.3, 112,3, 112,5, 134,9, 138,9, 140,9, 169,5, 169,7, 173,4;
MS m/z 451,2 (M+l).
Eksempel 32 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(2-metoksy-l,l-dimetyl-etyl)-lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[l-(2-metoksy-l,l-dimetyletyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ble koblet med (3,5-difluorfenyl)-eddiksyre som gir tittelforbindelsen: H1NMR (400 MHz, CDC13) 0,85 (t, 3H, J=7), 1,3 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,76, (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H);
MS m/z 423,3 (M+l).
Eksempel 33 (Referanseeksempel)
4-(4-{2-[2-(3,5-Dilfuorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-benzosyremetylester
4-(4-Aminoimidazol-l-yl)-benzosyremetylester ble koblet med 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 19,0, 35,8, 43,1, 52,6, 53,3, 102,7, 103,0, 103,2, 106,1, 112,4, 112,6, 120,4, 129,2, 131,7, 132,1, 138,6, 139,0, 140,6, 161,9, 162,1, 164.4, 166,2, 169,6, 169,8;
MS m/z 471,2 (M+l).
Eksempel 34 (Referanseeksempel)
2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[l-(2,2-dimetylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
1- [l-(2,2-Dimetylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-lH-imidazol-4-ylamin ble koblet med 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre som ga tittelforbindelsen: C13 NMR(100MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 28,6, 33,0, 33,4, 35,9, 43,1, 53,1, 55,7, 57,3, 63,5, 68,3, 102,6, 102,8, 103,1, 106,6, 112,3, 112,5, 112,6, 132,1, 137,7, 138,8, 161,9, 164,5, 169,1;
MS m/z 476,2 (M+l).
Følgende eksempler ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor for Generell fremgangsmåte B, reduktiv amineringsfremgangsmåte (a): Eksempel 35 (ifølge oppfinnelsen)
3- {4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-l-yl}-smørsyremetylester
3-[4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-smørsyremetylester ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-one som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 449,3 (M+l).
Eksempel 36 (ifølge oppfinnelsen)
2- {4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-l-yl}-2-metyl-propionsyremetylester
2-[4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-2-metyl-propionsyremetylester ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-one som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CD30H) 13,0, 18,1, 24,5, 25,4, 25,8, 27,5, 32,8, 53,1, 53,2, 57,9, 64,7, 100,8, 101,1, 109,9, 110,4, 110,8, 115,8, 128,4, 131,6, 132,3, 139,1, 139,3, 159,5, 160,2, 166,8, 171,2;
MS 449,3 m/z (M+l).
Eksempel 37 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l-etyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2- Aminopentansyre-[l-(l-etyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 10,9, 14,1, 14,2, 19,5, 19,6, 28,2, 28,6, 28,7, 28,9, 29,6, 29,9, 36,5, 36,6, 51,9, 52,3, 60,1, 60,6, 62,9, 100,7, 100,9, 101,2, 104,2, 110,5, 110,6, 110,8, 118,2, 118,5, 132,4, 137,9, 138,0, 139,6, 139,9, 159,8, 162,1, 162,2, 172,2, 172,4;
MS 419,2 m/z (M+l).
Eksempel 38 (ifølge oppfinnelsen)
3- {4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-l-yl}-3-metyl-smørsyremetylester
3-[4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-3-metyl-smørsyremetylester ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,1, 16,7, 19,5, 19,6, 28,2, 28,7, 29,6, 29,8, 36,5, 47,2, 51,9, 52,1, 52,7, 56,3, 60,2, 60,9, 101,1, 104,4, 110,6, 130,5, 137,7, 170,0;
MS 463,3 m/z (M+l).
Eksempel 39 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(2-isopropylamino-l,l-dimetyletyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-oksoetyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med isopropylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 23,3, 26,5, 35,9, 43,2, 49,3, 53,2, 57,7, 59,0, 102,6, 102,9, 103,1, 105,1, 112,4, 112,4, 112,5, 112,6, 131,7, 137,7, 138,7, 161,9, 162,1, 164,4, 164,5, 169,1;
MS m/z 450,2 (M+l).
Eksempel 40 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-metylaminoetyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-oksoetyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med metylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 19,0, 26,5, 26,6, 36,0, 37,2, 43,1, 46,0, 53,2, 58,8, 62,6, 102,6, 102,8, 103,1, 105,1, 112,3, 112,6, 131,6, 137,8, 138,8, 162,0, 164,5, 169,2, 169,3;
MS m/z 422,2 (M+l).
Eksempel 41 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyr e-[l-(2-benzylamin o-l,l-dimetyletyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-oksoetyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med benzylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 26,4, 26,5, 36,0, 43,1, 53,2, 54,1, 59,0, 59,3, 102,6, 102,9, 103,1, 105,2, 112,4, 112,6, 127,2, 128,2, 128,6, 131,7, 137,8, 138,8, 140,3, 161,9, 164,4, 164,5, 169,2;
MS m/z 498,1 (M+l).
Eksempel 42 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[2-(2,2-dimetylpropylamino)-l,l-dimetyletyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-oksoetyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 2,2-dimetylpropylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 26,3, 26,4, 27,8, 32,1, 35,9, 43,1, 53,2, 59,3, 61,2, 63,0, 102,6, 102,8, 103,1, 105,2, 112,3, 112,6, 131,7, 137,6, 138,8, 162,0, 164,4, 164,5, 169,2, 169,3;
MS m/z 478,2 (M+l).
Eksempel 43 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyr e-[l-(2-dimetylamin o-l,l-dimetyletyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-oksoetyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med dimetvlamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 26,1, 26,2, 35,9, 43,2, 47,9, 53,1, 59,3, 69,9, 102,9, 105,4, 112,4, 112,6, 131,7, 137,5, 169,2;
MS m/z 436,2 (M+l).
Eksempel 44 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[l,l-dimetyl-2-(l-fenyletylamino)-etyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-oksoetyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med l-fenyletylamin_som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 19,0, 24,9, 26,0, 27,0, 36,0, 43,2, 53,2, 57,9, 58,6, 58,9, 102,6, 102,9, 103,1, 105,2, 112,4, 112,6, 112,6, 126,8, 127,1, 128,6, 131,7, 137,8, 138,8, 145,7, 161,9, 164,4, 164,5, 169,3;
MS m/z 512,3 (M+l).
Eksempel 45 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Dilfuor-fenyl)-acetylamino]-pentansyre [l-(l,l-dimetyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre [ 1 -(1,1 -dimetyl-3-oksopropyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med morfolin_som ga tittelforbindelsen:
MS m/z 492,2 (M+l).
Eksempel 46 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre [ 1 -(1,1 -dimetyl-3-oksopropyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med pyrrolidin_som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 23,6, 28,4, 28,7, 36,0, 42,1, 43,2, 51,3, 53,1, 54,4, 57,5, 103,0, 105,3, 112,4, 112,6, 131,2, 137,8, 169,0, 169,2;
MS m/z 476,2 (M+l).
Eksempel 47 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 19,6, 24,3, 26,6, 26,7, 28,2, 28,3, 28,8, 28,9, 29,7, 29,8, 36,6, 36,6, 52,1, 52,6, 56,0, 59,1, 59,1, 60,2, 60,8, 67,3, 100,8, 101,1, 101,3, 104,8, 110,5, 110,7, 131,1, 137,4, 172,2, 172,4;
MS m/z 474,3 (M+l).
Eksempel 48 (ifølge oppfinnelsen)
2-(5-Klorindan-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl] -a mid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 5-klorindan-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 24,3, 26,6, 26,7, 36,4, 39,3, 39,8, 40,0, 40,4, 56,0, 59,1, 59,2, 61,4, 67,3, 104,8, 125,1, 125,2, 125,9, 126,0, 126,9, 126,9, 131,2, 137,3, 140,1, 143,2, 143,6, 172,0;
MS m/z 458,4 (M+l).
Eksempel 49 (ifølge oppfinnelsen)
2-(Lidan-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl] -a mid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 2-indanon som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 24,3, 26,6, 26,7, 36,4, 39,9, 40,6, 56,0, 59,0, 61,4, 67,3, 104,8, 124,9, 125,0, 126,7, 126,8, 131,2, 137,4, 141,2, 141,7, 172,2;
MS m/z 424,4 (M+l).
Eksempel 50 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6-Fluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6-fluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,6, 19,6, 24,3, 26,6, 28,1, 28,3, 29,2, 30,1, 35,9, 36,5, 36,6, 36,7, 53,2, 53,4, 56,0, 59,1, 60,4, 60,7, 67,3, 104,7, 104,8, 112,9, 113,1, 114,8, 114,9, 115,0, 115,1, 130,2, 130,7, 130,8, 130,8, 131,1, 137,3, 137,8, 138,1, 160,1, 162,5, 172,5;
MS m/z 456,4 (M+l).
Eksempel 51 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6-Klor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6-klor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,6, 19,6, 24,3, 26,6, 27,9, 28,0, 29,2, 30,0, 36,0, 36,5, 36,6, 36,9, 53,1, 53,3, 56,0, 59,1, 60,5, 60,8, 67,3, 104,7, 126,1, 128,5, 128,7, 130,7, 130,8, 131,2, 131,5, 131,6, 133,6, 137,3, 137,7, 138,0, 172,4;
MS m/z 472,4 (M+l).
Eksempel 52 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Diklor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6,8-diklor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 19,6, 24,3, 26,6, 26,6, 26,7, 28,5, 29,5, 34,0, 34,7, 36,6, 52,5, 53,2, 56,0, 59,1, 59,2, 60,1, 60,8, 67,3, 104,8, 126,7, 127,2, 127,3, 131,1, 131,5, 131,7, 131,8, 131,9, 135,3, 137,3, 139,7, 140,0, 172,2, 172,4;
MS m/z 506,4, 508,4 (M+l).
Eksempel 53 (ifølge oppfinnelsen)
2-(5,7-Dimetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 5,7-dimetyl-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 19,6, 21,0, 24,3, 25,3, 25,6, 26,6, 29,7, 30,7, 36,6, 37,1, 38,0, 53,0, 53,3, 56,0, 59,1, 60,4, 60,8, 67,3, 104,7, 127,9, 28,0, 128,6, 128.7, 131,1, 131,3, 131,6, 134,6, 135,1, 135,2, 136,4, 137,3, 172,5, 172,6;
MS m/z 466,5 (M+l).
Eksempel 54 (ifølge oppfinnelsen)
2-(l,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-1- yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2- Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 3,4-Dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 19,6, 24,3, 26,6, 28,0, 28,3, 29,5, 30,5, 36,5, 36,6, 36,7, 37,5, 53,3, 53,6, 56,0, 59,1, 60,4, 60,8, 67,3, 104,7, 126,0, 126,1, 126,2, 128.8, 128,9, 129,5, 129,6, 131,1, 134,8, 135,3, 135,9, 136,3, 137,3, 172,6;
MS m/z 438,5 (M+l).
Eksempel 55 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6-Isopropyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6-isopropyl-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 19,6, 24,3, 26,6, 26,7, 28,2, 28,5, 29,6, 30,6, 33,9, 36,4, 36,5, 37,3, 53,4, 53,8, 56,0, 59,1, 60,4, 60,8, 67,3, 104,7, 124,2, 126,7, 126,8, 129,5, 129,6, 131,1, 132,2, 132,7, 135,7, 136,0, 137,3, 146,7, 146,8, 172,5, 172,6;
MS m/z 480,5 (M+l).
Eksempel 56 (Referanseeksempel)
2-[2-(2-Fluorfenyl)-l-metyletylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med l-(2-fluorfenyl)-propan-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,0, 19,4, 20,2, 21,2, 24,3, 26,6, 36,1, 36,5, 37,1, 37,3, 53,8, 54,3, 56,0, 59,0, 60,6, 61,2, 67,3, 104,7, 115,4, 115,6, 124,1, 124,2, 126,1, 128,2, 128,2, 131,1, 131,8, 131,9, 137,3, 162,7, 172,5;
MS m/z 444,4 (M+l).
Eksempel 57 (Referanseeksempel)
2-[l-Metyl-2-(3-trifluormetylfenyl)-etylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med l-(3-trifluormetylfenyl)-propan-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 14,2, 19,1, 19,5, 20,0, 21,1, 24,3, 26,6, 26,6, 36,1, 36,5, 43,5, 44,1, 54,6, 55,2, 56,0, 59,1, 60,8, 61,1, 67,3, 104,6, 104,7, 123,4, 126,2, 129,0, 129,2, 131,1, 133,0, 137,2, 140,1, 172,3;
MS m/z 494,3 (M+l).
Eksempel 58 (ifølge oppfinnelsen)
2-(5,7-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 5,7-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,6, 19,6, 20,6, 24,3, 26,6, 28,4, 29,3, 36,5, 36,6, 37,1, 52,6, 56,0, 59,1, 60,6, 67,2, 101,3, 104,7, 111,2, 131,1, 172,3;
MS m/z 474,4 (M+l).
Eksempel 59 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6-Brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6-brom-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,6, 19,6, 24,3, 26,6, 27,8, 28,0, 29,1, 30,0, 36,0, 36.5, 36,6, 36,9, 53,0, 53,1, 56,0, 59,1, 59,1, 60,5, 60,7, 67,3, 104,7, 104,8, 119,6, 119,7, 129,0, 131,1, 131,1, 131,5, 131,6, 133,7, 134,2, 127,3, 137,3, 138,2, 138,5, 172,4, 172,4;
MS m/z 516,3, 518,3 (M+l).
Eksempel 60 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-etylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med (3,5-difluorfenyl)-acetaldehyd som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,1, 19,4, 24,3, 26,7, 36,0, 36,4, 50,0, 56,0, 59,1, 63,1, 67,2, 101,8, 102,1, 102,3, 104,8, 111,5, 111,8, 131,2, 137,3, 143,5, 162,0, 162,1, 164,5, 164,6, 171,7,;
MS m/z 448,4 (M+l).
Eksempel 61 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-l-metyletylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-1- yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2- Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med l-(3,5-difluorfenyl)-propan-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 14,1, 19,2, 19,5, 20,1, 21,1, 24,3, 26,6, 36,1, 36,6, 43.6, 44,1, 54,4, 54,9, 56,0, 59,1, 59,1, 60,9, 61,1, 67,3, 101,8, 101,9, 102,0, 102,2, 102,3, 102,4, 104,7, 104,7, 112,0, 112,1, 112,2, 112,3, 112,3, 112,4, 112,5, 131,1, 137,2, 137,3, 143,1, 143,1, 161,8, 162,0, 164,3, 164,4, 172,1, 172,4;
MS m/z 462,4 (M+l).
Eksempel 62 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l-etylpropyl)-lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[l-(l-etyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 10,9, 14,1, 14,2, 19,5, 19,6, 28,2, 28,6, 28,7, 28,9, 29,6, 29,9, 36,5, 36,6, 51,9, 52,3, 60,1, 60,6, 62,9, 100,7, 100,9, 101,2, 104,2, 110,5, 110,6, 110,8, 118,2, 118,5, 132,4, 137,9, 138,0, 139,6, 139,9, 159,8, 162,1, 162,2, 172,2, 172,4;
MS 419,2 m/z (M+l);
Kiral separasjon ved anvendelse av Chiralpak AD-kolonne, eluert med 85:15 heptan: etanol; strømningshastighet 275 ml/min.
Eksempel 63 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-3-morfolin-4-yl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-3-morfolin-4-yl-propyl)- lH-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: 13 C NMR 14,2, 19,5, 19,6, 28,2, 28,3, 28,5, 28,6, 28,6, 28,7, 28,8, 29,7, 29,8, 30,8, 36,5, 36,6, 39,8, 52,3, 52„7, 54,0, 57,2, 57,3, 60,3, 60,8, 67,1, 100,8, 101,1, 101,3, 104,6, 104,7, 110,5, 110,6, 110,8, 110,9, 130,5, 137,6, 137,7, 139,9, 159,7, 162,3, 172,3, 172,5;
MS m/z 504,2 (M+l).
Eksempel 64 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen:
Diast #1 (RT 12min)
14,2, 19,5, 2,9, 26,0, 28,2, 28,9, 29,7, 36,5, 52,9, 55,5, 58,9, 60,9, 67,5, 68,9, 101,1, 104.5, 110,7,131,2,137,4, 172,4; MS m/z 490,3 (M+l), Diast #2 (RT 18min)14,2, 19,6, 25,9, 26,0, 28,3, 28,9, 29,6, 36,5, 52,5, 55,5, 58,8, 60,4, 67,5, 68,9, 101,1, 104,5, 110.6, 131,2, 137,3, 172,2;
MS m/z 490,3 (M+l).
Kiral seprasjon ved anvendelse av en Kromasil TBB-kolonne, eluert med 95/5, heptan/ IPA, strømningshastighet 85 ml/min.
Eksempel 65 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[l,l-dimetyl-2-(l-fenyletylamino)-etyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-oksoetyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 1-fenyl-etylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 24,9, 25,9, 26,9, 36,0, 43,1, 53,1, 57,9, 58,5, 58,9, 102,6, 102,9, 103,1, 105,2, 112,3, 112,5, 112,6, 126,7, 127,1, 128,6, 131,7, 137,7, 138.7, 145,7, 161,9, 164,4, 164,5, 169,2;
MS m/z 512,3 (M+l).
Eksempel 66 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Diklor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid ble omsatt med 6,8-diklor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 25,9, 26,0, 28,5, 29,4, 34,0, 34,6, 36,5, 52,7, 53.4, 55,5, 58,9, 60,9, 67,5, 68,9, 104,6, 126,7, 127,2, 127,3, 131,2, 131,4, 131,8, 137,4, 139,9.
Eksempel 67 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-4-metylpentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Amino-4-metylpentansyre- [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6,8-diklor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 448,4 (M+l).
Eksempel 68 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Dilfuor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-N-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-propionamid
2-Amino-N-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -propionamid ble omsatt med 6,8-diklor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 20,5, 24,2, 26,6, 28,2, 28,9, 29,0, 29,5, 29,7, 51,9, 52,3, 55.5, 56,0, 56,0, 59,1, 59,1, 67,2, 100,7, 101,0, 101,2, 104,8, 110,6, 110,8, 118,1, 131,1, 137,3, 139,9, 159,8, 162,3, 172,5, 172,6;
MS m/z 446,2 (M+l).
Eksempel 69 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(2-dimetylamino-l,l-dimetyl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-oksoetyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med dimetylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 19,6, 26,2, 26,2, 26,3, 28,2, 28,3, 28,8, 29,6, 29,8, 36,6, 48,0, 52,3, 52,8, 58,9, 59,0, 60,3, 60,8, 70,0, 101,0, 104,6, 110,7, 131,2, 137,3, 159,8, 162,2, 172,4, 183,1, 183,9;
MS m/z 448,4 (M+l).
Eksempel 70 (Referanseeksempel)
4-{4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-l-yl}-benzosyremetyl ester
4-[4-(2-Aminopentanoylamino)-imidazol-l-yl]-benzosyremetylester ble omsatt med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som gir tittelforbindelsen:
MS m/z 483,2 (M+l).
Eksempel 71 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,l-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid 2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6,8-difluor-l,l-dimetyl-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,3, 19,4, 19,7, 22,5, 23,0, 24,3, 24,8, 26,3, 26,6, 27,4, 27,5, 29,7, 36,4, 37,1, 38,0, 45,8, 47,6, 56,0, 59,2, 60,7, 62,5, 63,0, 65,5, 67,3, 104,7, 104,8, 111,0, 110,2, 112,5, 131,1, 131,2, 137,2, 172,2;
MS m/z 502,3, (M+l).
Eksempel 72 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6-Isopropyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-Aminopentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid ble omsatt med 6-isopropyl-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,1, 19,5, 19,6, 24,2, 26,6, 26,7, 28,2, 28,4, 29,6, 30,6, 33,9, 36,3, 36,5, 37,2, 53,4, 53,7, 56,0, 59,1, 60,3, 60,8, 67,3, 104,6, 124,1, 126,7, 126,8, 129,5, 129,6, 131,1, 132,1, 135,7, 136,0, 137,3, 146,7, 146,8, 172,4, 172,6;
MS m/z 480,5 (M+l).
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av Generell fremgangsmåte I: Eksempel 73 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-{4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-1- yl}-2-metyl-propionsyremetylester ble redusert ved anvendelse av LAH som ga tittelforbindelsen:
Blanding av diastereomerer:
C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,1, 14,2, 14,4, 19,4, 19,5, 21,2, 22,7, 24,7, 24,8, 24,9, 28,1, 28,3, 28,8, 28,9, 29,6, 29,7, 36,4, 52,1, 52,7, 59,3, 60,0, 60,6, 60,7, 70,5, 100,8, 101.0, 101,3, 104,6, 110,5, 110,6, 110,7, 110,8, 117,9, 118,1, 118,4, 118,6, 131,2, 131,3, 137,3, 137,4, 139,5, 139,6, 139,7, 139,8, 139,9, 139,9, 159,7, 159,8, 159,9, 162.1, 162,2, 162,3, 172,4, 172,6;
MS m/z 421,4 (M+l).
Eksempel 74 (Referanseeksempel)
2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(2-hydroksyetyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
(4- {2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino} -imidazol-1 -yl)-eddiksyremetylester ble redusert ved anvendelse av LAH som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 12,8, 19,0, 34,3, 41,6, 49,8, 53,6, 61,1, 101,6, 101,8, 102,1, 108,4, 111,9, 112,1, 112,1, 134,0, 136,6, 162,0, 164,5, 170,3, 171,4;
MS m/z 381,1 (M+l).
Eksempel 75 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-l-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-lH-imidazol-4-yl] -amid
2-(4-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester ble redusert ved anvendelse av LAH som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 24,7, 24,8, 35,5, 42,8, 53,2, 59,5, 70,1, 102,5, 102.8, 103,0, 105,6, 112,3, 112,4, 112,5, 112,6, 131,8, 137,1, 138,6, 138,7, 161,8, 161.9, 164,3, 164,4, 169,4, 169,8;
MS 409,2 m/z (M+l).
Eksempel 76 (Referanseeksempel)
2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(3-hydroksy-l,l-dimetylpropyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
3- (4-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-3-metyl-smørsyremetylester ble redusert som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 26,2, 28,8, 29,3, 36,1, 43,1, 44,9, 53,1, 57,5, 58,2, 103,1, 105,2, 112,3, 112,6, 131,5, 137,7, 168,9, 169,7;
MS 423,2 m/z (M+l).
Eksempel 77 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(l-piperidin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)-amid
4- (4-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-piperidin-1- karboksylsyre-tert-butylester (1,1 g, 2,1 mmol) ble lost 120 ml metylenklorid og 1,6 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og ekstrahert med natriumbikarbonat og anvendt uten ytterligere rensing som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 12,8, 18,9, 29,9, 34,1, 41,5, 43,2, 52,4, 53,7, 101,8, 105,6, 111,9, 112,1, 132,0, 137,1, 170,4, 171,5;
MS 420,1 m/z (M+l).
Eksempel 78 (Referanseeksempel)
2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(l-metylpiperidin-4-yl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(l-piperidin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)-amid (200 mg, 4,8 mmol) ble lost i 5 mL THF og 0,5 mL vann og 0,04 ml 38% formaldehyde og 0,06 ml maursyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80°C i 12 timer. Løsningen ble ekstrahert med metylenklorid og natriumbikarbonat. De resulterende organiske fraksjonene ble konsentrert og renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 33,3, 36,0, 43,1, 46,1, 53,0, 54,7, 55,3, 102,6, 102,9, 103,1, 105,9, 112,3, 112,6, 131,5, 137,7, 138,7, 162,0, 164,5, 169,2;
MS 432,2 m/z (M+l).
Eksempel 79 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acerylamino]-pentansyre-[l-(l-acetylpiperidin-4-yl)-lH-imidazol-4-yl] -a mid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(l-piperidin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)-amid (200 mg, 4,8 mmol) ble løst i 5 mL metylenklorid og tilsatt 0,08 ml trietylamin og 0,03 ml acetylklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer og reaksjonen stoppet med natriumbikarbonat, blandingen ekstrahert med metylenklorid og konsentrert. Forbindelsen ble renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 21,6, 32,8, 33,7, 36,0, 40,7, 43,0, 45,4, 53,1, 55,5, 102,6, 102,8, 103,1, 105,6, 105,7, 112,3, 112,4, 112,5, 131,5, 137,8, 169,1, 169,3, 169,5;
MS 462,25 m/z (M+l).
Eksempel 80 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[l-(3,3-dimetylbutyryl)-piperidin-4-yl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 21 ble 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(l-piperidin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)-amid koblet med t-butylacetylklorid som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,9, 30,2, 31,6, 33,0, 33,8, 36,0, 40,6, 43,0, 44,9, 45,7, 53,0, 55,7, 102,6, 102,8, 103,1, 105,8, 112,3, 112,4, 112,5, 112,6, 131,5, 137,8, 138,8, 138,9, 161,8, 162,0, 164,3, 164,5, 169,3, 169,5, 170,6;
MS 518,30 m/z (M+l).
Eksempel 81 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[l-(3,3-dimetylbutyl)-piperidin-4-yl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(l-piperidin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)-amid (100 mg, 2,4 mmol) ble tilsatt 1 ml THF, 1 ml dikloretan, 0,06 ml trietylamin, 0,03 ml 3,3-dimetylbutyraldehyd og 63 mg natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten, reaksjonen stoppet med natriumbikarbonat, blandingen ekstrahert med metylenklorid og den resulterende oljen renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,9, 18,8, 29,7, 29,9, 33,3, 36,0, 40,9, 43,1, 52,9, 53,1, 54,5, 55,9, 102,8, 103,1, 105,9, 112,3, 112,4, 112,5, 112,6, 131,5, 137,6, 169,2;
MS 504,3 m/z (M+l).
Eksempel 82 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[l-(2,2-dimetylpropyl)-piperidin-4-yl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 81 ble 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(l-piperidin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)-amid omsatt med trimetylacetaldehyd som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,8, 27,8, 30,5, 33,3, 33,8, 36,0, 43,1, 53,1, 53,3, 55,9, 69,6, 102,6, 102,9, 103,1, 105,8, 112,3, 112,6, 131,5, 137,6, 138,7, 162,0, 164,4, 169,2;
MS 490,3 m/z (M+l).
Eksempel 83 (ifølge oppfinnelsen)
2-[6-(4-Fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid (1 ekviv) ble løst i 3:1 dimetoksyetan: vann og Pd(PPli3)4 (0,03 ekviv.) og natriumkarbonat (3 ekviv) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 90°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Løsemiddelet ble
tørket, konsentrert og residuet renset med silikagelkromatografi som ga tittelforbindelsen.
MS m/z 532,5 (M+l).
Eksempel 84 (ifølge oppfinnelsen)
2-[(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-metylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid (1 ekviv) ble løst i metanol og reaksjonsblandingen ble tilsatt formalin (4 ekviv) og natriumcyanoborhydrid (2,0 ekviv). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med vann og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Løsemiddelet ble tørket, konsentrert og residuet renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen: Diagnostisk C13 NMR (100 MHz, CDC13) 55,9, 57,0, 57,1, 56,0, 65,1, 67,2, 101,0, 104,5, 110,5, 110,7, 131,1;
MS m/z 488,4 (M+l).
Eksempel 85 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[7-(2,2-dimetylpropyl)-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,5-a] pyrazin- 1-yl] -amid {1 -[ 1 -(1,1 -Dimetyl-2-oksoetyl)-1 H-imidazol-4-ylkarbamoyl] -butyl} -karbaminsyre-tert-butylester (1 ekviv) ble kombinert med 2,2-dimetylpropylamin (2 ekviv), 4Å molekylsikt og metylenklorid. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt natriumborhydrid (1 ekviv) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer, reaksjonen stoppet med natriumbikarbonat og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Løsemiddelet ble tørket, konsentrert og residuet renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen.
Til aminet (1 ekviv) ovenfor i 9:1 THF: vann ble det tilsatt formalin (1,1 ekviv) og maursyre (2 ekviv) og reaksjonsblandingen varmet opp til 80°C i 5 timer. Reaksjonen ble stoppet med natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Løsemiddelet ble tørket, konsentrert og residuet renset med silikagel kromatografi som ga {l-[7-(2,2-dimetylpropyl)-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-l-ylkarbamoyl]-butyl} -karbaminsyre-tert-butylester.
Ved å følge den generelle fremgangsmåte D ga avbeskyttelse 2-aminopentansyre-[7-(2,2-dimetylpropyl)-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-l-yl]-amid.
Ved å følge den generelle koblingsfremgangsmåten A ble 2-aminopentansyre-[7-(2,2-dimetylpropyl)-5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-l-yl]-amid koblet med (3,5-difluorfenyl)-eddiksyre som ga tittelforbindelsen: Diagnostisk C13 NMR (100 MHz, CDC13) 13,5, 18,9, 27,4, 28,1, 28,6, 33,5, 35,4, 43,1, 52,8, 53,2, 56,2, 65,7, 69,9, 102,9, 112,3, 112,6, 117,4, 129,2, 169,9;
MS m/z 490,5 (M+l).
Eksempel 86 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-{l-[2-(2,2-dimetylpropylamino)-l,l-dimetyletyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid Kombiner L-norvalinmetylesterhydroklorid (1 ekviv) med 6,8-difluor-3,4-dihydro-lH-naftalen-2-on (1 ekviv) i metylenklorid og rør i 30 minutter og tilsett natriumtriacetoksyborhydrid (1,1 ekviv.) og rør ved romtemepratur over natten. Reaksjonen stoppes med vandig natriumbikarbonat, blandingen ekstraheres med metylenklorid, tørkes og konsentreres. Det resulterende materialet renses med silikagel kromatografi som gir de separerte diastereomerene av 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyremetylester: Diastereomer 1;
13C NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 19,4, 27,7, 28,2, 29,5, 29,6, 36,3, 51,1, 58,7, 100,7, 100,9, 101,2, 110,5, 110,7, 110,8, 118,5, 118,6, 141,1, 159,7, 159,8, 162,1, 176,7;
MS m/z 298,3 (M+l),
Diastereomer 2;
Diagnostisk 13C NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 19,3, 28,3, 28,4, 28,5, 30,3, 36,4, 51,1, 52,0, 58,5, 100,7, 100,9, 101,2, 110,5, 110,7, 176,8;
MS m/z 298,3 (M+l).
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyremetylester (1 ekviv) blir løst i THF:vann (5:1) og LiOH (1,2 ekviv) tilsettes. Reaksjonsblandingen røres
over natten, løsemiddelet fjernes, vann tilsettes og pH justeres til 7 med anvendelse av IN saltsyre. Det faste stoffet filtreres, vaskes med vann og dietyleter og tørkes som gir 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre;
Syre avledet fra diastereomer 1:
Hl NMR (400 MHz, CD30D) 0,99 (t, 3H, J=7,5), 1,48 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 6,80 (m, 2H);
(MS m/z 284,3 (M+l),
Syre avledet fra diasteromer 2:
Hl NMR (400 MHz, CD30D) 0,94 (t, 3H, J=7,6), 1,42 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 6,64 (m, 2H);
MS m/z 284,2 (M+l).
Kombiner 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (1 ekviv) avledet fra diasteromer #2 ovenfor, TPTU (1 ekviv), diisopropyletylamin (2 ekviv) i DMF fulgt av l-[2-(2,2-dimetylpropylamino)-l,l-dimetyletyl]-lH-imidazol-4-ylamin (2 ekviv) i metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres over natten ved romtemperatur, reaksjonen stoppes med vandig natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen røres over natten ved romtemperatur, reaksjonen stoppes med vandig natriumbikarbonat og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Løsemiddelet tørkes, konsentreres og renses med silikagel kromatografi som gir diastereomer #2 av tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,1, 19,5, 26,4, 27,8, 28,2, 28,9, 29,8, 32,1, 36,6, 38„8, 52,8, 59,1, 60,9, 61,3, 63,0, 100,8, 101,0, 101,3, 104,5, 110,6, 110,8, 110,9, 131,2, 137,6, 139,8, 159,8, 172,4;
MS m/z 490,2 (M+l).
Kombiner 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (1 ekviv) avledet fra diasteromer #1 ovenfor, TPTU (1 ekviv), diisopropyletylamin (2 ekviv) i DMF fulgt av l-[2-(2,2-dimetylpropylamino)-l,l-dimetyletyl]-lH-imidazol-4-ylamin (2 ekviv) i metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres over natten ved romtemperatur, reaksjonen stoppes med vandig natriumbikarbonat og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Løsemiddelet tørkes, konsentreres og renses med silikagel kromatografi som gir diastereomer #1 av tittelforbindelsen.
Eksempel 87 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-piperidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Ved å følge fremgangsmåte i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 2) omsatt med l-(l,l-dimetyl-2-piperidin-1-yl-etyl)-lH-imidazol-4-ylamin for å gi tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,1, 19,5, 24,1, 25,8, 25,9, 26,7, 28,2, 28,9, 29,8, 36,6, 38,8, 52,8, 56,8, 59,1, 60,9, 69,1, 100,8, 101,0, 101,3, 104,6, 110,7, 110,8, 118,2, 131,3, 137,2, 139,9, 172,3;
MS m/z 488,3 (M+l).
Eksempel 88 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(2-dimetylamino-l,l-dimetyletyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 2) omsatt med l-(2-dimetylamino-l,l-dimetyletyl)-lH-imidazol-4-ylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100MHz, CDC13) 14,1, 19,5, 26,2, 28,2, 28,8, 28,9, 29,8, 36,6, 48,0, 52,8, 59,0, 60,9, 70,0, 100,8, 101,1, 101,3, 104,6, 110,7, 110,8, 131,3, 137,4, 172,3;
MS m/z 448,3 (M+l).
Eksempel 89 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-{l-[l,l-dimetyl-2-(2,2,2-trifluoretylamino)-etyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 2) omsatt med l-[l,l-dimetyl-2-(2,2,2-trifluoretylamino)-etyl]-lH-imidazol-4-ylamin som ga tittelforbindelsen: C13 MR (100 MHz, CDC13) 14,1, 19,5, 26,0, 28,2, 28,8, 29,8, 36,6, 38,8, 50,5, 50,8, 51,1, 51,4, 52,7, 58,6, 58,7, 60,8, 100,8, 101,0, 101,3, 104,3, 110,7, 110,8, 110,9, 118,0, 118,1, 124,2, 127,0, 131,2, 138,0, 139,8, 159,9, 172,6;
MS m/z 502,2 (M+l).
Eksempel 90 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 2) omsatt med l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-4-nitro-lH-imidazol som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 24,3, 26,6, 28,2, 28,8, 28,9, 29,8, 36,6, 52,8, 56,0, 59,1, 60,9, 67,3, 100,8, 101,1, 101,3, 104,8, 110,7, 110,9, 112,5, 131,2, 137,3, 172,4;
MS m/z 474,3 (M+l).
Eksempel 91 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 1) omsatt med l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-4-nitro-lH-imidazol som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,6, 24,3, 26,6, 28,2, 28,6, 29,6, 36,6, 51,9, 56,0, 59,3, 60,3, 67,2, 100,8, 101,0, 101,3, 104,9, 110,7, 112,5, 130,8, 172,6;
MS m/z 474,3 (M+l).
Eksempel 92 (Referanseeksempel)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(3-hydroksy-syklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 2) omsatt med 3-(4-aminoimidazol-l-yl)-syklobutanol som ga tittelforbindelsen: C13 NMR(100MHz, CDC13) 14,1, 19,5, 28,2, 28,9, 29,7, 36,5, 40,2, 41,9, 43,4, 48,7, 52,9, 60,5, 60,9, 64,5, 100,8, 101,1, 101,3, 105,1, 105,3, 110,7, 110,9, 131,6, 131,9, 137,7, 139,8, 159,8, 162,3, 172,6;
MS m/z 419,2 (M+l).
Eksempel 93 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-{l-[2-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl)-l,l-dimetyletyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 2) omsatt med l-[2-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-l,l-dimetyletyl]-lH-imidazol-4-ylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,1, 19,1, 19,5, 25,9, 28,2, 28,9, 29,7, 36,6, 38,8, 53,0, 58,9, 61,0, 61,3, 68,5, 72,1, 74,4, 76,9, 77,3, 77,6, 100,8, 101,1, 101,3, 104,7, 110,7, 110,9, 117,9, 131,2, 137,3, 139,8, 159,8, 162,3, 172,3;
MS m/z 518,2 (M+l).
Eksempel 94 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-(l-{2-[(2,2-dimetylpropyl)-metylamino]-l,l-dimetyl-etyl}-lH-imidazol-4-yl)-amid Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 2) omsatt med l-{2-[(2,2-dimetyl-propyl)-metylamino]-1,1-dimetyletyl}-lH-imidazol-4-ylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 26,8, 28,2, 28,8, 28,9, 29,8, 33,4, 36,6, 46,6, 52,8, 59,4, 59,5, 60,9, 72,4, 74,2, 101,1, 104,8, 106,9, 110,7, 110,9, 118,0, 131,1, 137,4, 139,3, 139,8, 162,2, 172,4, 194,6;
MS m/z 504,4 (M+l).
Eksempel 95 (ifølge oppfinnelsen)
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-{l-[l,l-dimetyl-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 86, ble 2-(6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre (diastereomer 2) omsatt med l-[l,l-dimetyl-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etyl]-lH-imidazol-4-ylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,2, 19,5, 25,8, 25,9, 28,2, 28,9, 29,7, 36,5, 46,1, 52,9, 55,0, 55,7, 59,0, 60,9, 68,2, 101,1, 101,3, 104,5, 110,9, 131,3, 137,3, 172,3;
MS m/z 503,3 (M+l).
Eksempel 96 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(2-morfolin-4-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl] -a mid
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre [ 1 -(2-hydroksyetyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid (1 ekviv) ble løst i pyridin og behandlet med metansulfonylklorid (2,2 ekviv.) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 4 timer, reaksjonen stoppet med natriumbikarbonat og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og konsentrert som ga metansulfonsyre-2-(4-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-etylester som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Metansulfonsyre-2-(4- {2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-etylester (1 ekviv) ble løst i acetonitril og behandlet med kaliumkarbonat (1,5 ekviv.) og morfolin (3 ekviv.) Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 65°C i 18 timer og reaksjonen stoppet med vann, blandingen ekstrahert med metylenklorid, tørket og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 36,0, 43,1, 45,1, 53,1, 53,9, 58,9, 67,1, 102,6, 102,9, 107,9, 112,3, 112,6, 133,5, 137,6, 139,0, 161,0, 162,0, 169,3, 169,4;
MS m/z 450,1 (M+l).
Eksempel 97 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[2-(2,2-dimetylpropylamino)-etyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten vist i Eksempel 96 ved anvendelse av 2,2-dimetylpropylamin som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,8, 27,8, 31,8, 35,9, 43,1, 47,9, 50,9, 53,2, 62,0, 102,9, 107,7, 112,3, 112,6, 133,5, 137,7, 169,3;
MS m/z 450,2 (M+l).
Eksempel 98 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten vist i Eksempel 96 ved anvendelse av N-metylpiperazine som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 36,0, 43,1, 45,4, 46,1, 53,1, 53,4, 55,1, 58,4, 102,8, 107,9, 112,3, 112,6, 133,5, 137,5, 139,0, 162,0, 164,3, 169,3, 169,5;
MS m/z 463,3, (M+l).
Eksempel 99 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(2-hydroksy-l,lj2-trimetyl-propyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Til en løsning av 2-(4-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester (1 ekviv) i tetrahydrofuran ble det ved - 78 °C tilsatt metyllitium-litiumbromid (5 ekviv., 1,5 M i eter) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter, reaksjonen stoppet med vann og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Løsemiddelet ble tørket, konsentrert og renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 24,3, 25,2, 26,0, 35,9, 42,9, 53,1, 64,7, 74,4, 102,8, 107,2, 112,4, 112,6, 133,3, 136,3, 169,0, 169,2;
MS m/z 437,3 (M+l).
Eksempel 100 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(3-hydroksy-l,l>3-trimetyl-butyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 99, ble 3-(4-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-3-metyl-smørsyremetylester omsatt med metyllitium-litiumbromid for å gi tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 14,0, 18,9, 29,9, 30,3, 31,5, 36,0, 43,1, 53,1, 53,7, 58,2, 70,9, 102,9, 105,6, 112,3, 112,6, 131,7, 137,5, 138,5, 164,4, 169,1, 169,3;
MS m/z 451,2 (M+l).
Eksempel 101 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acerylamino]-pentansyre-[l-(2-etyl-2-hydroksy-l,l-dimetyl-butyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Til en løsning av 2-(4-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-2-metyl-propionsyremetylester (1 ekviv) i tetrahydrofuran ble det ved 0 °C tilsatt etyllitium (5 ekviv., 0,5 M benzen/sykloheksan) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter, reaksjonen stoppet med vann og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Løsemiddelet ble tørket, konsentrert og renset med silikagel kromatografi som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 9,0, 9,3, 14,0, 18,9, 24,5, 25,2, 27,3, 27,5, 36,0, 43,0, 53.1, 65,9, 102,5, 102,8, 103,0, 107,2, 112,4, 112,6, 112,7, 133,3, 136,3, 138,6, 164,3, 164,5, 169,0, 169,1;
MS m/z 465,3 (M+l).
Eksempel 102 (Referanseeksempel)
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l-(3-etyl-3-hydroksy-l,l-dimetyl-pentyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 101, ble 3-(4-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-imidazol-l-yl)-3-metyl-smørsyremetylester omsatt med etyllitium som ga tittelforbindelsen: C13 NMR (100 MHz, CDC13) 7,9, 8,2, 14,0, 18,8, 29,9, 30,7, 31,5, 32,2, 36,0, 43,1, 49.2, 53,1, 58,2, 75,1, 102,9, 103,1, 105,5, 112,3, 112,6, 131,8, 137,4, 162,0, 168,9, 169,2;
MS m/z 479,3 (M+l).
Eksempel 103
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre-( 1 -tert-butyl-1 H-imidazol-4-yl)-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroksyacetylamino]-pentansyre-(l-tert-butyl-lH-imidazol-4-yl) -amid (Referanseeksempel);
2-(2-Hydroksy-3,3-dimetylbutyrylamino)-pentansyre-(l-tert-butyl-lH-imidazol-4-yl)-amid (Referanseeksempel);
2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-(l-tert-butyl-lH-imidazol-4-yl)-amid (ifølge oppfinnelsen);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroksyacetylamino]-N-(l-isopropyl-lH-imidazol-4-yl)-propionamid (Referanseeksempel);
2-(2-Hydroksy-3,3-dimetyl-butyrylamino)-pentansyre-(l-isopropyl-lH-imidazol-4-yl)-amid (Referanseeksempel);
2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentansyre- {1 - [2-(3 -hydroksypyrrolidin-1 - yl)-1,1 -dimetyletyl] -1 H-imidazol-4-yl} -amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre- {1 -[1 -(2,2-dimetylpropyl)-azetidin-3-yl]-lH-imidazol-4-yl}-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-{l-[l-(2,2-dimetylpropionyl)-azetidin-3-yl]-lH-imidazol-4-yl}-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[ 1 -(2-isopropoksy-1,1 -dimetyletyl) -1 H-imidazol-4-yl] -amid (Referanseeksempel);
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanonaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -
(l,l-dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-(5,7-Difluorkroman-3 -ylamino)-pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl) -1 H-imidazol-4-yl] -amid (Ref eranseeksemp el);
2-(4,6-Dilfuortrisyklo[6.2.2]dodeka-2(7),3,5-trien-9-ylamino)-pentansyre-[l-(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid (Referanseeksempel);
2-(Naftalen-2-ylamino)-pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimety l-2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-(Quinolin-3 -ylamino)-pentansyre [ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-( 1 -Metyl- lH-indol-3 -ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl) -1 H-imidazol-4-yl] -amid (Ref eranseeksemp el);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l - yl-etyl)-2-trifluormetyl-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l - yl-etyl)-2-fluor-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l - yl-etyl)-2-fenyl-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l - yl-etyl)-5-fenyl-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l - yl-etyl)-5-trifluormetyl-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
5- {2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino} -3-(l ,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-3H-imidazol-4-karboksylsyremetylester (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(6,6-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,5-a]pyridin-1 -yl)-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,2-a] pyridin-2-yl)-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(3,4-dihydro-2H-imidazo[5,l-b][l,3]oksazin-8-yl)-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentansyre-(lH-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-etylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroksyetylamino]-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-[2-(3,5-Difluorfenyi)-l -metyl-etylamino]-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
2-(3,5-Difluor-benzylamino)-pentansyre-[l -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-l -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid (Referanseeksempel);
2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1 - dimetylaminometylsyklopentyl)-lH-imidazol-4-yl]-amid (Referanseeksempel);
og
2-(6,8-Difluor-1 -hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -
(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid (ifølge oppfinnelsen).
Foreliggende oppfinnelse som er beskrevet og kravene heri skal ikke være begrenset av de spesifikke utførelsesformene beskrevet heri, siden disse utførelsesformene kun er tiltenkt som illustrasjoner på forskjellige aspekter av oppfinnelsen. Eventuelle ekvivalente utførelsesformer er tiltenkt å være innenfor omfanget av oppfinnelsen. Helt klart vil forskjellige modifikasjoner av oppfinnelsen i tillegg til de som er vist som beskrevet heri være nærliggende for fagmannen fra den foregående beskrivelsen. Slike modifikasjoner er også tiltenkt å falle innenfor omfanget av kravene.
Claims (13)
1.
Forbindelse,karakterisert vedFormel I
hvori A er fraværende
R<1>er benzo (C5-C6cycloalkyl) eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, halo og OH;
R2erHellerCi-C6 alkyl;
R<3>er H, -CH2CH2SCH3 , -CH2CH2OCH3eller Ci-C6alkyl; R<4>erHellerCi-C6alkyl;
R<6>erHellerCi-C6alkyl;
R 7 er C1-C10alkyl, hvor R 7 eventuelt er uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra Ci-Cg alkoksy, OH, -NR<9>R<10>, -C(=0)NR<9>R<10>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>og (4-6 leddet) heterosykloalkyl;
R<9>og R<10>er hver uavhengig valgt fra H og C1-C10alkyl eller NR<9>R<10>kan danne et (4-7-leddet) heterosykloalkyl, hvori nevnte heterosykloalkyl eventuelt innbefatter fra en til to ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra N, O og S, og hvori nevnte heterosykloalkyl eventuelt er uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra C1-C6alkyl C1-C6alkoksy, C1-C6hydroksyalkyl, og -OH ; og R<11>er valgt fra H og Ci-Cg alkyl, hvori nevnte alkyl til R<11>eventuelt er uavhengig substituert med fra en til tre substituenter uavhengig valgt fra -OH, - CN og C3-C8sykloalkyl, og hvori hvert hydrogenatom til nevnte alkyl eventuelt er uavhengig erstattet med et haloatom,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt deravkarakterisert vedat R<7>eventuelt er substituert med -NR<9>R<10>, morfolino, pyrrolidinyl eller piperidinyl.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt deravkarakterisert vedat R4 er H og R3 er metyl, etyl, butyl, isobutyl, propyl, isopropyl, -CH2CH2SCH3eller-CH2CH2OCH3.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt deravkarakterisert vedat R1 er 1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen eller indanyl eventuelt substituert med 1 til 3 fluor- eller kloratomer.
5.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: 3-{4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-1 -yl} -smørsyremety lester; 2-{4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentanoylamino]-imidazol-1 -yl} -2-metylpropionsyremetylester; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1 -etyl-propyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 3-{4-[2-(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydro imidazol-l-yl}-3-metylsmørsyremetylester; 2-(6,8-Dilfuor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(5-Klorindan-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(Indan-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6-Klor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- [ 1 -(1,1 -dimety 1-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Diklor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(5,7-Dimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(l,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l-(l,l-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6-Isopropyl -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y lamino)-pentansyre- [ 1 -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(5,7-Dilfuor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1 -etyl-propyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-3 -morfolin-4-yl-propyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Diklor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(1,1 -dimetyl-2-morfolin-4-yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-4-metylpentansyre-[ 1 -(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-N-[ 1-(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)- lH-imidazol-4-yl] -propionamid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(2-dimetylamino-1,1-dimetyletyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid; 2-(6,8-Difluor-1,1 -dimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- [ 1 - (1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6-Isopropyl -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y lamino)-pentansyre- [ 1 -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)- lH-imidazol-4-yl] -amid; 2-[6-(4-Fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino] -pentansyre- [ 1 -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-[(6,8-Difluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-metyl-amino]-pentansyre-[l-(1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- {1 - [2-(2,2-dimetylpropylamino)-1,1 -dimetyletyl] -1 H-imidazol-4-y 1} -amid; 2-(6,8-Dilfuor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-piperidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 -(2-dimetylamino-1,1-dimetyletyl)-1 H-imidazol-4-yl]-amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- {1 -[ 1,1 - dimetyl-2-(2,2,2-trifluoretylamino)-etyl] -1 H-imidazol-4-yl} -amid; 2-(6,8-Dilfuor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Dilfuor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[l -(1,1 - dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- {1 - [2-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl)-1,1 -dimetyletyl]- lH-imidazol-4-yl} -amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-(l - {2-[(2,2-dimetylpropyl)-metyl-amino] -1,1 -dimetyletyl} -1 H-imidazol-4-yl)-amid; 2-(6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre- {1 -[ 1,1 - dimetyl-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etyl]-lH-imidazol-4-yl}-amid; 2-(6,8-Dilfuor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-(l-tert-butyl-1 H-imidazol-4-yl)-amid; 2-(6,8-Dilfuor-1 -hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-pentansyre-[ 1 - (1,1 -dimetyl-2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-1 H-imidazol-4-yl] -amid,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt deravkarakterisert vedat stereokjemien til R<3>og R<4>substituentene er vist nedenfor:
7.
Forbindelse ifølge krav 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt deravkarakterisert vedat R<4>ogR<2>er H.
8.
En forbindelse,karakterisert ved
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9.
En forbindelse,karakterisert ved eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10.
En forbindelse,karakterisert ved
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11.
En farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, eller et farmasøytisk akseptabelt samlt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
12.
En forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle en sykdom eller en tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksj onsveien.
13.
Forbindelse ifølge krav 12, der sykdommen eller tilstanden er cancer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55562304P | 2004-03-23 | 2004-03-23 | |
PCT/IB2005/000659 WO2005092864A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-03-11 | Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20064726L NO20064726L (no) | 2006-12-22 |
NO338263B1 true NO338263B1 (no) | 2016-08-08 |
Family
ID=34961257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20064726A NO338263B1 (no) | 2004-03-23 | 2006-10-18 | Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien |
Country Status (43)
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL1730119T3 (pl) * | 2004-03-23 | 2008-10-31 | Pfizer Products Incorporated | Związki imidazolowe do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych |
WO2007034326A2 (en) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Pfizer Products Inc. | Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders |
CA2636077C (en) | 2006-01-18 | 2012-01-03 | Amgen Inc. | Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors |
DE102006048042A1 (de) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Bayer Healthcare Ag | Acylaminoimidazole und Acylaminothiazole |
WO2009052116A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for treating a variety of diseases and conditions, and compounds useful therefor |
US20110021625A1 (en) * | 2008-01-23 | 2011-01-27 | Lead Chemical Co., Ltd. | Neuronal cell death inhibitor |
WO2010096371A2 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor |
CA2751534A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Pfizer Inc. | Novel phenyl imidazoles and phenyl triazoles as gamma-secretase modulators |
US8299103B2 (en) * | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
US9315454B2 (en) | 2010-01-15 | 2016-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the CB2 receptor |
US8846936B2 (en) | 2010-07-22 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor |
RU2465273C2 (ru) * | 2010-08-31 | 2012-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
CA2850707C (en) | 2011-10-03 | 2023-03-21 | The University Of Utah Research Foundation | Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome |
UA110688C2 (uk) | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
WO2015092614A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Pfizer Inc. | Activating notch alterations in breast cancer |
BR112017015693A2 (pt) | 2015-02-03 | 2018-03-20 | Pfizer | ciclopropabenzofuranil piridopirazinadionas |
RU2741000C2 (ru) * | 2015-06-22 | 2021-01-22 | Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. | Производное 1,4-дизамещенного имидазола |
EP3323809A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-01-02 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Bicyclic heterocyclic amide derivative |
US10898469B2 (en) | 2016-02-26 | 2021-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Imidazolylamide derivative |
AU2017233898B2 (en) | 2016-03-15 | 2022-12-15 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
BR112020024351A2 (pt) | 2018-06-01 | 2021-02-23 | Novartis Ag | moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas |
US20210196681A1 (en) * | 2018-08-27 | 2021-07-01 | Universiteit Maastricht | Selective presenilin-2 gamma-secretase inhibitors |
US20220332821A1 (en) | 2019-06-24 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Dosing regimen and combination therapies for multispecific antibodies targeting b-cell maturation antigen |
IL290428A (en) * | 2019-08-09 | 2022-07-01 | Pfizer | Solid forms of (s)-2-(((s)-8,6-difluoro-4,3,2,1-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1- (Neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentamide and their uses |
US10590087B1 (en) * | 2019-08-09 | 2020-03-17 | Pfizer Inc. | Solid state forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof |
US11884634B2 (en) | 2019-08-09 | 2024-01-30 | Pfizer Inc. | Compositions of solid forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide |
AU2020360000B2 (en) * | 2019-10-02 | 2023-04-20 | Kainos Medicine, Inc. | N-(1H-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient |
EP4149975A2 (en) | 2020-05-13 | 2023-03-22 | Pfizer Inc. | Methods, therapies and uses for treating cancer |
EP4211167A1 (en) | 2020-09-14 | 2023-07-19 | Pfizer Inc. | Methods, therapies and uses for treating cancer |
EP4255409A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-10-11 | Cellestia Biotech AG | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
EP4008324A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-08 | Cellestia Biotech AG | Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer |
TW202313020A (zh) | 2021-06-02 | 2023-04-01 | 瑞士商西萊絲蒂亞生物科技股份有限公司 | 自體免疫及發炎性疾病的治療方法 |
US20230089434A1 (en) * | 2021-09-01 | 2023-03-23 | Springworks Therapeutics, Inc. | Synthesis of nirogacestat |
US11504354B1 (en) | 2021-09-08 | 2022-11-22 | SpringWorks Therapeutics Inc.. | Chlorinated tetralin compounds and pharmaceutical compositions |
WO2023079132A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Cellestia Biotech Ag | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
WO2023096954A1 (en) * | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of nirogacestat salts |
EP4223292A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-09 | Cellestia Biotech AG | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
WO2023174390A1 (zh) * | 2022-03-17 | 2023-09-21 | 苏州科睿思制药有限公司 | 尼罗司他二氢溴酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
US11951096B2 (en) | 2022-05-20 | 2024-04-09 | Springworks Therapeutics, Inc. | Treatments with nirogacestat |
US11872211B2 (en) | 2022-05-20 | 2024-01-16 | Springworks Therapeutics, Inc. | Treatments with nirogacestat |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002010141A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Pfizer Products Inc. | Imidazole derivatives |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4512A (en) * | 1846-05-09 | Smut-machine | ||
US50314A (en) * | 1865-10-03 | Improvement in telegraph-cables | ||
DE1236426B (de) * | 1960-08-25 | 1967-03-09 | Dolomitwerke Gmbh | Verfahren zur Wasseraufbereitung |
US5401851A (en) | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
JPH07101958A (ja) | 1992-10-16 | 1995-04-18 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 |
DE19629816A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
ZA987385B (en) | 1997-08-19 | 2000-04-18 | Lilly Co Eli | Growth hormone secretagogues. |
US6329342B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues |
ZA987383B (en) | 1997-08-19 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues. |
US6639076B1 (en) | 1998-08-18 | 2003-10-28 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
CO5160260A1 (es) * | 1999-02-19 | 2002-05-30 | Lilly Co Eli | Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido |
US6828331B1 (en) | 1999-02-19 | 2004-12-07 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
DE10019755A1 (de) | 2000-04-20 | 2001-11-08 | Bayer Ag | Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten |
EP1289526A4 (en) | 2000-05-30 | 2005-03-16 | Merck & Co Inc | MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS |
JP2002059707A (ja) * | 2000-08-23 | 2002-02-26 | Bridgestone Corp | 空気入りタイヤ及び空気入りタイヤの製造方法 |
AU2002223500A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Novo-Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
TW200301698A (en) | 2001-12-21 | 2003-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Acridone inhibitors of IMPDH enzyme |
US20030171411A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-09-11 | Kodra Janos Tibor | Amide derivatives as therapeutic agents |
AU2003237255B8 (en) | 2002-06-05 | 2010-01-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
CA2501803A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Pfizer Products Inc. | Thiazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
CA2501799C (en) | 2002-10-09 | 2008-06-17 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole compounds for treatment of neurodegenerative disorders |
JP2006182648A (ja) * | 2003-04-08 | 2006-07-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 7員複素環誘導体 |
JP2006525990A (ja) | 2003-05-12 | 2006-11-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 神経変性障害の処置のためのイソオキサゾール化合物およびイソチアゾール化合物 |
CA2533554A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | 6-membered heteroaryl compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
EP1653952A4 (en) | 2003-08-06 | 2007-04-04 | Pfizer Prod Inc | OXAZOLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISORDER |
WO2005020991A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Pfizer Products, Inc. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
US7348968B2 (en) * | 2003-12-02 | 2008-03-25 | Sony Corporation | Wireless force feedback input device |
GB0329275D0 (en) | 2003-12-18 | 2004-01-21 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic treatment |
PL1730119T3 (pl) | 2004-03-23 | 2008-10-31 | Pfizer Products Incorporated | Związki imidazolowe do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych |
US7309709B2 (en) | 2004-04-01 | 2007-12-18 | Pfizer Inc. | Thiazole sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
US7163942B2 (en) | 2004-04-01 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
US7232820B2 (en) | 2004-04-01 | 2007-06-19 | Pfizer Inc | Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
US7384968B2 (en) | 2004-04-01 | 2008-06-10 | Pfizer Inc. | Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
US20050222227A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Pfizer Inc | Oxazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
US7220865B2 (en) | 2004-04-01 | 2007-05-22 | Pfizer Inc | Isoxazole-and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2007034326A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Pfizer Products Inc. | Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders |
-
2005
- 2005-03-11 PL PL05708746T patent/PL1730119T3/pl unknown
- 2005-03-11 PT PT05708746T patent/PT1730119E/pt unknown
- 2005-03-11 JP JP2007504496A patent/JP4054845B2/ja active Active
- 2005-03-11 KR KR1020067019625A patent/KR100814599B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-11 EA EA200601494A patent/EA011689B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-11 ES ES05708746T patent/ES2308441T3/es active Active
- 2005-03-11 WO PCT/IB2005/000659 patent/WO2005092864A1/en active Application Filing
- 2005-03-11 EP EP05708746A patent/EP1730119B1/en active Active
- 2005-03-11 DK DK05708746T patent/DK1730119T3/da active
- 2005-03-11 GE GEAP20059630A patent/GEP20084420B/en unknown
- 2005-03-11 CN CN2005800093217A patent/CN1934091B/zh active Active
- 2005-03-11 DE DE602005007717T patent/DE602005007717D1/de active Active
- 2005-03-11 NZ NZ549331A patent/NZ549331A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-11 UA UAA200610159A patent/UA83899C2/uk unknown
- 2005-03-11 AU AU2005225635A patent/AU2005225635B2/en active Active
- 2005-03-11 RS RSP-2008/0351A patent/RS50595B/sr unknown
- 2005-03-11 US US11/078,898 patent/US7342118B2/en active Active
- 2005-03-11 BR BRPI0509069A patent/BRPI0509069B8/pt active IP Right Grant
- 2005-03-11 SI SI200530339T patent/SI1730119T1/sl unknown
- 2005-03-11 AT AT05708746T patent/ATE399155T1/de active
- 2005-03-11 CA CA002560580A patent/CA2560580C/en active Active
- 2005-03-11 AP AP2006003727A patent/AP2379A/xx active
- 2005-03-18 SV SV2005002055A patent/SV2006002055A/es unknown
- 2005-03-18 TW TW094108466A patent/TWI372146B/zh active
- 2005-03-18 PE PE2005000313A patent/PE20051155A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-18 HN HN2005000115A patent/HN2005000115A/es unknown
- 2005-03-21 GT GT200500060A patent/GT200500060A/es unknown
- 2005-03-21 DO DO2005000040A patent/DOP2005000040A/es unknown
- 2005-03-22 NL NL1028598A patent/NL1028598C2/nl active Search and Examination
- 2005-03-22 UY UY28817A patent/UY28817A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-22 AR ARP050101116A patent/AR049875A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-23 PA PA20058627201A patent/PA8627201A1/es unknown
-
2006
- 2006-08-21 ZA ZA2006/06957A patent/ZA200606957B/en unknown
- 2006-08-21 IL IL177594A patent/IL177594A0/en active IP Right Grant
- 2006-09-21 CR CR8644A patent/CR8644A/es unknown
- 2006-09-22 MA MA29336A patent/MA28481B1/fr unknown
- 2006-09-22 EC EC2006006879A patent/ECSP066879A/es unknown
- 2006-09-22 TN TNP2006000300A patent/TNSN06300A1/fr unknown
- 2006-10-09 IS IS8550A patent/IS8550A/is unknown
- 2006-10-18 NO NO20064726A patent/NO338263B1/no unknown
-
2007
- 2007-05-29 HK HK07105652.1A patent/HK1099756A1/xx unknown
- 2007-06-13 JP JP2007156459A patent/JP2007291123A/ja active Pending
-
2008
- 2008-01-09 US US11/971,272 patent/US7795447B2/en active Active
- 2008-07-29 HR HR20080375T patent/HRP20080375T3/xx unknown
- 2008-09-17 CY CY20081101001T patent/CY1108347T1/el unknown
-
2010
- 2010-03-12 US US12/723,204 patent/US7951958B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002010141A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Pfizer Products Inc. | Imidazole derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO338263B1 (no) | Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien | |
JP7482873B2 (ja) | Il-17調節剤としてのベンズイミダゾロン誘導体及びその類似体 | |
CA2930754C (en) | Pyrazolopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
WO2017118277A1 (zh) | 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
JP2019503385A (ja) | Ror−ガンマのモジュレータとしてのベンズイミダゾール誘導体 | |
MX2014001851A (es) | Inhibidores del canal de heteroarilo sodio. | |
JP7447080B2 (ja) | Pad4阻害剤としての置換チエノピロール | |
JPH04506222A (ja) | N−置換複素環誘導体およびその製法 | |
WO2005118573A1 (en) | Novel diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors | |
US6008219A (en) | Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents | |
WO2020033514A1 (en) | Benzimidazole inhibitors of pad enzymes | |
EP1735285B1 (en) | Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
BRPI0616141A2 (pt) | compostos imidazol para o tratamento de distúrbios neurológicos | |
JP2001525398A (ja) | 選択的β3アドレナリン作動性アゴニスト | |
KR101183553B1 (ko) | 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
EP2459551A1 (en) | Dihydrobenzoindazoles | |
KR20220052934A (ko) | 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도 | |
CA2688208A1 (en) | 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
MXPA06009686A (en) | Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
JP2009529575A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピリジン−含有大複素環式化合物 | |
JP2003510309A (ja) | 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 | |
TW200916442A (en) | 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1receptor modulators | |
MXPA06011118A (en) | Isoxazole- and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |