TW202313020A - 自體免疫及發炎性疾病的治療方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)的方法。
Description
本發明涉及預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)的方法。
自體免疫及發炎性疾病(AIID)包括超過150種疾病，每種疾病都是由宿主對自體或非自體抗原的免疫反應引起的，且僅在美國就影響多達5000萬人。根據免疫反應的類型(例如，後天性與先天性)和宿主免疫系統反應的抗原來源(例如，自體的與非自體的)，AIID可大致分為五個子類別。五個子類別為發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、自身發炎性疾病、及移植物抗宿主疾病(Graft vs Host disease，GvHD)/移植排斥。正在研究針對AIID的新療法，例如NLRP3/發炎性體抑制劑和抗原特異性免疫耐受方法，以滿足高醫療需求。
現今已出乎意料地發現T細胞調節劑對預防、延緩進展或治療自體免疫及發炎性疾病(AIID)為有用的。令人驚訝的是，已發現T細胞調節劑在預防、延緩或治療AIID中的效用可透過直接作用於一般T細胞或免疫抑制性調節性T細胞(Treg細胞)來介導。T細胞調節劑如6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(6-(4-tert-butylphenoxy)pyridin-3-amine)導致Treg細胞在人類和小鼠PBMC培養刺激與治療實驗中擴增。此外，與對照相比，T細胞調節劑導致累積的GvHD計分顯著降低，阻止了GvHD並增強體內無GvHD的存活。
考慮此些非預期的發現，本發明人在此提供以下方面的本發明。
在第一方面，本發明提供T細胞調節劑(TCM)，其用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)之方法。
在第二方面，本發明提供一種藥學組合物，包含T細胞調節劑(TCM)和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體，其用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)之方法。
在第三方面，本發明提供包含一容器和一藥品說明書的部件組，其中該容器包含包括T細胞調節劑(TCM)的藥物之至少一劑，且該藥品說明書可選地包含將該藥物用於治療受試者的自體免疫及發炎性疾病之說明。
在第四方面，本發明提供一種T細胞調節劑(TCM)，其用於與醫療常規或免疫抑制藥物相結合的預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)之方法。
【圖示簡單說明】
圖 1：體外6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺處理導致活化的小鼠脾細胞中Treg細胞之擴增。收集小鼠脾細胞並用抗CD3與抗CD28抗體在體外刺激單細胞懸浮液96小時。在相同的時間間隔內，用6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺處理導致免疫抑制性調節T細胞(Tregs)之擴增。各長條代表平均值±SD(樣本數=3重複)。
圖 2：體內6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺用劑導致小鼠脾臟中Treg細胞之擴增。用60 mg/kg劑量(QD)的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺處理C57BL6野生型小鼠。Treg細胞(CD4
+CD25
高FOXP3
+)數量(a)與次數(b)於小鼠服用6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺後顯著增加。(*) p小於0.05。各長條代表平均值±SEM(樣本數=3重複)。
圖 3：體內6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺用劑導致小鼠脾臟中抗發炎細胞激素IL-10 mRNA的正調控。使用從載體和以6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺處理的小鼠中之脾細胞內提取的mRNA進行的定量RT-PCR顯示免疫抑制細胞激素IL-10轉錄物的正調控。各長條代表平均值±SD(樣本數=3重複)。(*) p小於0.05。
圖 4：體內6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺用劑導致小鼠脾臟中促發炎細胞激素IL-12a mRNA的負調控。使用從載體和以6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺處理的小鼠中之脾細胞內提取的mRNA進行的定量RT-PCR顯示促發炎細胞激素IL-12a轉錄物的負調控。各長條代表平均值±SD(樣本數=3重複)。(**) p小於0.01。
圖 5：6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺可防止GvHD的發展。在異體骨髓與脾細胞移植後，用載體、6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺和環孢素A治療小鼠。與40%載體治療和30%環孢素A治療相比，80%的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺動物保持無GvHD。
圖 6：6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺負調控參與GvHD的細胞激素。在異體骨髓與脾細胞移植後，用載體和6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺治療小鼠。與載體治療相比，6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺治療導致IFNG、IL-17和IL-6的負調控。
如上所列，本發明提供用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)之方法。
因此，在第一方面，本發明提供T細胞調節劑(TCM)，其用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)的方法。
為了解釋本說明書的目的，將適用以下定義，並且在適當時，以單數形式使用的術語也將包括複數，反之亦然。應當理解，本文使用的術語僅出於描述特定實施例的目的，並不旨在進行限制。除非另有說明，否則術語「包含」、「具有」、和「包括」將被解釋為開放式術語(即，意思是「包括但不限於」)。
結合本發明的特定方面、實施例或範例描述的特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所述的任何其他方面、實施例或範例，除非與之不相容。在本說明書(包括任何所附的申請專利範圍、摘要、與圖式)中公開的所有特徵，及/或如此公開的任何方法或處理的所有步驟，可以任何組合進行結合，除了其中至少若干如此的特徵及/或步驟為互斥的組合。本發明不限於任何前述實施例的細節。本發明延伸到本說明書(包括任何所附申請專利範圍、摘要、及圖式)中公開的特徵之任何新穎的一者或任何新穎的組合，或延伸到如此公開的任何方法或處理步驟之任何新穎的一者或任何新穎的組合。
術語「自體免疫及發炎性疾病」在本文中也縮寫為(AIID)，是指由先天性免疫細胞或後天性免疫細胞所引起的疾病。如本文所指的自體免疫及發炎性疾病包括同種異體免疫疾病，其中由相同物種的成員如移植物抗宿主疾病(GvHD)和同種異體器官移植排斥所觸發針對非自體抗原的免疫反應。先天性免疫細胞是已知被一或更多試劑(例如過敏原、損傷後產生的化學物質(例如鴉片類物質和酒精)、多黏菌素、交聯IgE、交聯補體蛋白、由T細胞產生的細胞激素、或其他免疫細胞(例如干擾素γ)、DAMP或PAMP)活化的免疫系統細胞，該等免疫系統細胞活化先天性免疫細胞中的下游訊息傳遞路徑並導致先天性免疫細胞的一或更多功能的活化。後天性免疫細胞與後天性免疫系統的細胞有關。後天性免疫系統使用後天性免疫受體保護高等生物免於受感染和其他可歸因於外來物質的病理事件，該等抗原特異性識別蛋白由淋巴譜系的造血細胞表達並能夠區分自身與宿主中的非自身分子。此些淋巴細胞可能存在於宿主的循環和組織中，並已描述它們在血液和淋巴管之間的再循環，包括它們通過淋巴結高內皮微靜脈的外滲，以及在感染、炎症、組織損傷和其他臨床損傷位置處的外滲。
術語「由…驅動的自體免疫及發炎性疾病」或「由…驅動的疾病」是指由於免疫系統細胞(先天性或後天性)針對自體抗原或外來抗原的異常活化導致器官損傷而引起的AIID。術語「由…驅動的自體免疫及發炎性疾病」或「由…驅動的疾病」與「由…引起的自體免疫及發炎性疾病」或「由…引起的疾病」具有相同的含意，並且相應的術語在本文中同義使用。
術語「發炎性疾病」的「炎症」是指對活體組織中有害刺激物(例如病原微生物、受損細胞、刺激物等)的生物學反應之一者。炎症可由多種原因引起，例如微生物感染或受傷、手術、燒傷、凍傷、電刺激和化學物質。發炎性疾病是指以炎症為主要病變的疾病。發炎性疾病可選自敗血症、胃炎、腸炎、腎炎、肝炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)、肺纖維化、過敏性結腸直腸症候群、炎性疼痛、偏頭痛、頭痛、背痛、纖維肌痛、筋膜疾病、病毒感染、細菌感染、真菌感染、燒傷、手術造成的傷口，包括牙科手術或意外、前列腺素過度症候群、動脈粥樣硬化、痛風、霍奇金氏症、胰腺炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、及濕疹。
術語「自體免疫疾病」是指發生免疫功能異常，導致體內免疫細胞攻擊身體的器官或組織之疾病。自體免疫疾病可分為與器官特異性自體抗體相關的疾病和器官非特異性(全身性)疾病。自體免疫性疾病可以選自噬血球淋巴組織細胞增生症、全身性紅斑狼瘡、菊池氏病、血管炎、成人型史迪爾氏症、類風濕性關節炎、發炎性肌炎、貝賽特氏病、IgG4相關疾病、乾燥症候群、巨細胞動脈炎、顳動脈炎、第一型糖尿病、異位性皮膚炎、克隆氏症、全身性硬化症、乾癬、多發性硬化症、和葛瑞夫茲氏甲狀腺亢進症。
術語「移植物抗宿主疾病(GvHD)」是指急性、慢性、及類固醇抗頑性移植物抗宿主疾病(GvHD)，並包括接受同種異體造血幹細胞的患者之移植物抗宿主疾病(GvHD)(允許骨髓)移植(allo-HSCT)。
術語「T細胞調節劑」在本文中也縮寫為(TCM)，是指調節(例如，增加或減少)免疫細胞的數量、增生、存活力、及/或活性的分子。
本文使用的術語「NOTCH訊息傳遞路徑抑制物」是指抑制NOTCH訊息傳遞路徑的化合物。如本文使用的NOTCH訊息傳遞路徑抑制劑包括如下所示的化學式(I)之化合物：γ分泌酶抑制劑、針對NOTCH受體的阻斷抗體、針對NOTCH配體的阻斷抗體、阻斷NOTCH配體/受體之運輸的試劑、及NOTCH轉錄複合物的抑制劑。NOTCH訊息傳遞路徑代表了在發育、細胞存活、及細胞增生期間控制細胞命運的分子迴路中之一關鍵組成部分(Shih IeM, Wang TL
inCancer Res 2007;67(5):1879–82)。該路徑的異常活化促成腫瘤生成。在越來越多的癌症中，NOTCH家族成員被揭示為癌基因。NOTCH在人類癌症中的作用最近通過人類癌症中
NOTCH基因活化突變和擴增的存在以及通過正名NOTCH訊息傳遞路徑中的基因/蛋白質可能是潛在的治療目標而得到強調。越來越明瞭，NOTCH路徑中的主要治療目標之一者為NOTCH受體，其中γ分泌酶抑制劑阻止NOTCH分子的致癌(細胞內)結構域之產生並抑制NOTCH活性。儘管在剖析此訊息傳遞路徑的複雜運作方面已取得重大進展，但可用於開發新型NOTCH抑制劑的選擇非常有限。然而，開創性的NOTCH抑制劑類別已在針對少數癌症進行臨床試驗，例如Ayala Pharma的γ分泌酶抑制劑AL101及AL102 (以前分別為BMS906024及BMS-986115)，Eli Lilly的LY3039478及Springworks Therapeutics的PF-03084014 (Nirogacestat)，一種合成小分子，其抑制NOTCH訊息傳遞路徑，此可導致NOTCH訊息傳遞路徑過度活化的腫瘤細胞生長停滯。
本文所使用的術語「NOTCH受體」是指NOTCH受體NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、及NOTCH4。「針對NOTCH受體的阻斷抗體」是一種與NOTCH受體的細胞外部特異性結合的化合物，因此可防止路徑的組成性活化或通過配體結合的活化。
本文所使用的術語「NOTCH配體」是指NOTCH配體Delta like 1、Delta like 3、Delta like 4、Jagged 1、Jagged 2。「針對NOTCH配體的阻斷抗體」是一種與配體之一特異性結合的化合物，因此阻斷與NOTCH受體的結合並防止隨後的路徑活化。
本文使用的術語「阻擋NOTCH配體/受體運輸的試劑」及「NOTCH配體/受體細胞內運輸的抑制劑」同義地指阻止NOTCH配體或受體細胞內運輸的化合物(例如SERCA2的抑制劑)。
本文所使用的術語「NOTCH轉錄複合物的抑制劑」是指防止NOTCH轉錄複合物的組成部分正確組裝成功能性複合物的化合物。NOTCH轉錄複合物抑制劑的非限制性範例包括式I化合物，如6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(6-(4-tert-butylphenoxy)pyridin-3-amine)、6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(6-((4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)-2-methylpyridin-3-amine)、及N-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(N-methyl-6-(4-(thiazol-5-yl)phenoxy)pyridin-3-amine)；及化合物如2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1
氫-吡唑-5-基)苯甲醯胺(2-(2-fluorophenoxy)-4-(1-methyl-1
H-pyrazol-5-yl)benzamide)及2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亞基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯(2-[2-Methoxy-4-[(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinylidene)methyl]phenoxy]-acetic acid ethyl ester)。
本文所使用的術語「gamma分泌酶抑制劑」(GSI)是指阻斷蛋白質γ分泌酶複合物活性的化合物。γ分泌酶抑制劑的非限制範例包括AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752、及 PF-03084014。
本文所使用的術語「JAK/STAT訊息抑制劑」是指JAK1-3和TYK激酶的抑制劑或JAK訊息傳遞之下游介質的抑制劑(例如STAT1-6蛋白的抑制劑)。JAK/STAT抑制劑的非限制性範例包括Ruxolitinib、Itacitinib、PF-06263276、AZD4205、BMS-911543、Ilginatinib、Tofacitinib、Oclacitinib、Fedratinib、Baricitinib、Solcitinib、及Abrocitinib。
本文所使用的術語「促炎細胞激素抑制劑」是指IL-6、IL-6R、IFNG、TNF 、IL-17、IL-4、及IL-13的抑制劑。非限制性範例包括Siltuximab、 Sarilumab、Tocilizumab、Infliximab、Adalimumab、Etanercept、Secukinumab、 Ixekizumab、Brodalumab、Omalizumab、Dupilumab、Pascolizumab Anrukinzumab、 Lebrikizunab、及Tralokinumab。
本文所使用的術語「抗炎細胞激素增強劑」是指IL-10、TGFβ、低劑量 IL-2、及IL-2突變蛋白。
術語「個體」、「受試者」、或「患者」在本文中可互換使用。在特定實施例中，受試者為哺乳類動物。哺乳類動物包括但不限於靈長類動物(包括人類和非人類靈長類動物)。在一優選的實施例中，受試者為人類。
本文所使用的術語「藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體」是指適用於人類及/或動物而沒有與合理的益處/風險比相稱的過度不良副作用(例如毒性、刺激、和過敏反應)的稀釋劑、賦形劑或載體。「稀釋劑」是添加到構成固體組合物之活性劑的主體積中之試劑。因此，固體組合物的尺寸增加，此使其更易於處理。當每個固體組合物的藥物劑量低時，稀釋劑是方便的，否則固體組合物會太小。「賦形劑」可為黏合劑、潤滑劑、助流劑、塗料添加劑或其組合。因此，賦形劑旨在用於多種用途。「載體」可為溶劑、懸浮劑或媒介物，用於將本發明化合物遞送至受試者。
術語「藥學上可接受的鹽」是指藥學上可接受並具有母化合物所需藥理活性的鹽。此類鹽包括：(1)酸加成鹽，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或與有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸形成酸、3-(4-羥基-苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當母化合物中存在的酸質子被金屬離子取代時形成的鹽，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位。
本文所使用的術語「約」是指給定測量值的+/- 10%。
因此，在第一方面，本發明提供了T細胞調節劑(TCM)，其用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫和發炎性疾病(AIID)的方法。
T 細胞調節劑在一實施例中，T細胞調節劑(TCM)選自由NOTCH訊息傳遞路徑抑制劑、JAK/STAT訊息傳遞路徑抑制劑、促炎細胞激素抑制劑、及抗炎細胞激素增強劑所組成的群組。
在一實施例中，T細胞調節劑(TCM)為NOTCH訊息傳遞路徑抑制劑。
在一實施例中，T細胞調節劑(TCM)是NOTCH訊息傳遞路徑抑制劑，選自由γ分泌酶抑制劑、針對NOTCH受體的阻斷抗體、針對NOTCH配體的阻斷抗體、NOTCH轉錄複合物抑制劑、及NOTCH配體/受體的細胞內運輸抑制劑所組成的群組。
在一實施例中，T細胞調節劑(TCM)選自由γ分泌酶抑制劑及NOTCH轉錄複合物抑制劑所組成的群組，且優選NOTCH轉錄複合物抑制劑。
在一實施例中，T細胞調節劑(TCM)選自由γ分泌酶抑制劑、IMR-1、IMR-1A、及如下所示的式(I)化合物所組成的群組。優選地，γ分泌酶抑制劑係選自由AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752、及PF-03084014所組成的群組，更優選地選自由AL-101、AL-102、PF-03084014及LY3039478所組成的群組。
在一實施例中，T細胞調節劑(TCM)選自由γ分泌酶抑制劑及如下所示的式(I)化合物所組成的群組。優選地，γ分泌酶抑制劑係選自由AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752、及PF-03084014所組成的群組，更優選地選自由AL-101、AL-102、PF-03084014、及LY3039478所組成的群組。
在一進一步的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是γ分泌酶抑制劑；或選自由2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1
氫-吡唑-5-基)苯甲醯胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亞基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯、IMR-1、IMR-1A、及如下所示的式(I)化合物所組成的群組之化合物。
在一進一步的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是γ分泌酶抑制劑；或選自由2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1
氫-吡唑-5-基)苯甲醯胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亞基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯、及如下所示的式(I)化合物所組成的群組之化合物。
在一進一步的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是γ分泌酶抑制劑，選自由AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752、及PF-03084014所組成的群組；或選自由2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1
氫-吡唑-5-基)苯甲醯胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亞基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯、IMR-1、IMR-1A、及如下所示的式(I)化合物所組成的群組之化合物。
在一進一步的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是γ分泌酶抑制劑，選自由AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752、及PF-03084014所組成的群組；或選自由2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1
氫-吡唑-5-基)苯甲醯胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亞基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯、及如下所示的式(I)化合物所組成的群組之化合物。
在一進一步的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是選自由2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1
氫-吡唑-5-基)苯甲醯胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亞基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯、IMR-1、IMR-1A、及如下所示的式(I)化合物所組成的群組之化合物。
在一進一步的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是選自由2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲基-1
氫-吡唑-5-基)苯甲醯胺、2-[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亞基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯、及如下所示的式(I)化合物所組成的群組之化合物。
在一進一步的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是γ分泌酶抑制劑，選自由AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752、及PF-03084014所組成的群組；IMR-1、IMR-1A、或如下所示的式(I)化合物。
在一進一步的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是γ分泌酶抑制劑，選自由AL-101、AL-102、LY3039478、RO4929097、MK-0752、及PF-03084014所組成的群組；或如下所示的式(I)化合物。
在一優選的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是式(I)化合物
[式 (I)]
藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構體，其中X選自CH
2、CF
2、CHF、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3) 烷基、NH、N(C
1-C
3烷基)、S、SO、及 O；
其中Y
1、Y
2、及Y
3各自獨立地選自N及C；
其中Z是NR
10R
11、其中 R
10及 R
11各自獨立地選自H及 C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、及C
1-C
6烷氧基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6-S-烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
3-C
12環烷基、及C
3-C
12雜環基；
其中，當Y
1為N 時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、及C
1-C
6烷氧基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、及C
1-C
6烷氧基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
12選自H、NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
12環烷基、及C
3-C
12雜環基；及可選一或更多藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體。
在一更優選的實施例中，T細胞調節劑(TCM)是式(I)化合物
[式 (I)]
藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構體，其中X選自CH
2、CF
2、CHF、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3) 烷基、NH、N(C
1-C
3烷基)、S、SO、及 O；
其中Y
1、Y
2、及Y
3各自獨立地選自N及C；
其中Z是NR
10R
11、其中 R
10及 R
11各自獨立地選自H及 C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、及C
1-C
6烷氧基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6-S-烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
3-C
12環烷基、及C
3-C
12雜環基；
其中，當Y
1為N 時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、及C
1-C
6烷氧基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、及C
1-C
6烷氧基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
12選自H、NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
12環烷基、及C
3-C
12雜環基；及可選一或更多藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體；條件是如果R
2是C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1是N。
式(I)化合物與它們的合成分別在WO2013093885A1及WO2020208139A1中描述。
本文所使用的術語「烷基」是指透過去除一個氫原子而衍生自烷烴的飽和直鏈或支鏈碳原子基團。C
1-C
3烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基並且優選包括非支鏈C
1-C
3烷基。C
1-C
4烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基並且優選包括非支鏈C
1-C
4烷基。C
1-C
6烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基並且優選包括非支鏈C
1-C
6烷基。C
1-C
10烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基並且優選包含非支鏈C
1-C
10烷基。術語「C
0烷基」是指共價鍵。因此，例如術語「C
0烷基OC
0烷基芳基」是指O芳基。
當C
0-C
3烷基兩者均為C
0烷基時，本文所使用的術語「C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基」是指如本文所定義的O芳基。當第一個C
0-C
3烷基為C
0烷基時，該術語是指OC
0-C
3烷基芳基。當第二個C
0-C
3烷基為C
0烷基時，該術語是指C
0-C
3烷基O芳基。優選C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基是C
0-C
3烷基O芳基，更優選O芳基或C
1-C
3烷基O芳基。當C
0-C
3烷基兩者均為C
0烷基時，本文所使用的術語「C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基」是指如本文所定義的O雜芳基。當第一個C
0-C
3烷基為C
0烷基時，該術語是指OC
0-C
3烷基雜芳基。當第二個C
0-C
3烷基為C
0烷基時，該術語是指C
0-C
3烷基O雜芳基。優選C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基是C
0-C
3烷基O雜芳基，更優選O雜芳基或C
1-C
3烷基O雜芳基，最優選O雜芳基。C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基的該芳基及該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選地可選被NH
2取代。
本文所使用的術語「雜烷基」是指如本文所定義的烷基，其中一個、兩個、三個、或四個氫原子已被獨立地選自由OR
a、C(O)OR
a、NR
bR
c、 C(O)NR
bR
c、S(O)
nR
d(其中n是0到2的整數)、及鹵素所組成的群組之取代基取代，應理解雜烷基的連接點是通過碳原子，其中R
a是H、C
1-C
3烷基羰基、C
1-C
3烷基、或C
3-7環烷基；R
b及R
c各自獨立地為H、C
1-C
3烷基羰基、C
1-C
3烷基、C
3-7環烷基或NR
bR
c為胍基(guanidinyl)；且當n為0時，R
d是H、C
1-C
3烷基或C
3-7環烷基，且當n為1或2時，R
d為C
1-C
3烷基或C
3-7環烷基。優選地，本文所使用的術語「雜烷基」或「雜烷二基」是指如本文所定義的烷基或烷二基，其中一個、二個、三個、或四個氫原子已被獨立地選自由OH、NH
2、胍基、及鹵素所組成的群組，更優選其中一個或二個氫原子已被獨立地選自由OH、NH
2、及鹵素所組成的群組之取代基取代。代表性的範例包括但不限於2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2-羥-1-羥甲基乙基、2-羥-1-甲基乙基、2,3-二羥丙基、1-羥甲基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、1-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-1-(2-羥基乙基)-丙基、2-羥基-1-甲基丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基。
本文所使用的術語「C
3-12環烷基」與「C
3-7環烷基」是指單環、雙環、三環或四環烴基，通常是指單價飽和單環或雙環烴基，優選為3-12或3-7個碳的單價飽和單環基，分別由環烷烴去除單個氫原子衍生而來。「C
3-7環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。本文所使用的術語「C
3-12環烷基」與「C
3-7環烷基」也包括包含C
1-3烷基的環烷基。此種「C
3-7環烷基」的範例包含環丙基甲基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、2-環戊基乙基。本發明的環烷基可選擇性地被取代。
本文所使用的術語「芳氧基」或「O芳基」是指基團-OR，其中R是如本文所定義的芳基，例如苯氧基。
在本文可互換使用的術語「C
1-C
6烷氧基」或「OC
1-C
6烷基」是指基團-OR，其中R是如本文所定義的C
1-C
6烷基。範例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
本文所使用的術語「芳基」是指具有一個或兩個芳環的單環或雙環碳環系統，並優選為單環碳環系統。芳基還可以稠合至環己烷、環己烯、環戊烷、或環戊烯環，或是稠合至包含羰基的環己烷、環己烯、環戊烷、或環戊烯環。本發明的芳基可選擇性地被取代，如下文進一步描述。本發明優選的芳基和可選地取代的芳基分別是苯基或取代的苯基。取代基可為例如NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12。
本文所使用的術語「雜芳基」是指取代和未取代的芳族5-或6-元單環基團和9-或10-元雙環基團，優選取代和未取代的芳族5-或6-元單環基團，其在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S、或N)。含有雜原子的雜芳基之每一環可含有一個或二個氧或硫原子及/或一到四個氮原子，條件是每一環中的雜原子總數為四個或更少，且每一環具有至少一個碳原子。完成雙環基團的稠環可僅包含碳原子並且可為飽和的、部分飽和的、或不飽和的。雜芳基必須包括至少一個完全芳環，但另一個或多個稠合環可以是芳族或非芳族的。雜芳基可以附接在任何環的任何可用的氮或碳原子上。本發明的雜芳基可選擇性地被取代，如下文進一步描述。通常，本發明的雜芳基和可選取代的雜芳基分別選自由具有至少一個雜原子(O、S、或N)的取代及/或未取代的芳族5-或6-元單環基團所組成的群組，優選環中選自S和N的一個或二個雜原子，更優選環中的一個S和一個N，或者環中的一個或二個N。優選的雜芳基是可選取代的雜芳基，選自可選取代的吡啶基、可選取代的嘧啶基、可選取代的二-或三嗪基、可選取代的噻唑基、可選取代的噁唑基、和可選取代的咪唑基所組成的群組。更加優選的雜芳基是可選取代的吡啶基、可選取代的嘧啶基、可選取代的咪唑基、或可選取代的噻唑基。最優選可選取代的吡啶基、可選取代的咪唑基、或可選取代的噻唑基，來用作本發明中的雜芳基。可選的取代基可以是例如NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12，或NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基。
本文所使用的術語「雜環基」是指具有3至12、優選3至7、更優選5至6個環原子的飽和單環，其含有至多3個雜原子，優選1或2個雜原子獨立地選自氮、氧、或硫，並且其中剩餘的環原子是碳原子。此種飽和雜環的範例包括[1,3]二噁烷基、[1,3]二氧戊環基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、氮雜環庚烷基等。優選地，此類雜環基是未取代的。
本文所使用的術語「鹵(halo)」或「鹵素(halogen)」是指F、Cl、Br或I，且優選為F、Cl、或Br，更優選為F。
本文所使用的術語「可選地取代的」或「取代的」是指所提及的基團被一個或多個額外的基團取代，優選地被一個額外的基團取代，這些額外的基團各自且獨立地選自所列基團。
AL101(先前為BMS 906024)，其具有化學名稱(2R,3S)-N1-((S)-1-甲-2-側氧-5-苯-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]-二氮平-3-基)-2,3-雙(3,3,3-三氟丙基)琥珀醯胺((2R,3S)-N1-((S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)succinamide)，描述於例如WO2012129353A1或NCT03691207中，並由如下所示的結構式表示：
AL102(BMS 906024)，其具有化學名稱(2
S,3
R)-
N'-[(3
S)-5-(3-氟苯基)-9-甲-2-側氧-1,3-二氫-1,4-苯二氮平-3-基]-2,3-雙(3,3,3-三氟丙基)丁二醯胺((2
S,3
R)-
N'-[(3
S)-5-(3-fluorophenyl)-9-methyl-2-oxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)butanediamide)，描述於例如WO2014047372A1中，並由如下所示的結構式表示：
LY3039478，其具有化學名稱4,4,4-三氟-
N-[(2
S)-1-[[(7
S)-5-(2-羥乙酯)-6-側氧-7
H-吡啶并[2,3-d][3]苯氮平-7-基]胺]-1-氧代丙烷-2-基]丁醯胺(4,4,4-trifluoro-
N-[(2
S)-1-[[(7
S)-5-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-7
H-pyrido[2,3-d][3]benzazepin-7-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide)，描述於例如Massard C et al.. Ann Oncol. 2018;29(9):1911-1917或於WO2020131998A1，並由如下所示的結構式表示：
RO4929097，其具有化學名稱2,2-二甲-
N-[(7
S)-6-側氧-5,7-二氫苯并[d][1]苯氮平-7-基]-
N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二醯胺(2,2-dimethyl-
N-[(7
S)-6-oxo-5,7-dihydrobenzo[d][1]benzazepin-7-yl]-
N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)propanediamide)，描述於例如Huynh C et al. PLoS One . 2011;6(9)或於WO2020131998A1，並由如下所示的結構式表示：
MK-0752，其具有化學名稱3-[4-(4-氯苯基)磺醯基-4-(2,5-二氟苯基)環己基]丙酸(3-[4-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]propanoic acid)，描述於例如US2004116404A1，並由如下所示的結構式表示：
PF-03084014，其具有化學名稱(2
S)-2-[[(2
S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基]胺]-
N-[1-[1-(2,2-二甲基丙基胺基)-2-甲基丙-2-基]咪唑-4-基]戊醯胺((2
S)-2-[[(2
S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-
N-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide)，描述於例如US7342118、US7795447、及US7951958，並由如下所示的結構式表示：
2-(2-氟苯氧基)-4-(1-甲-1
H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(2-(2-fluorophenoxy)-4-(1-methyl-1
H-pyrazol-5-yl)benzamide)，亦稱為RBPJ INhibitor1 (RIN1)，描述於例如Hurtado C et al., 2019
Sci Rep 9,10811，並由如下所示的結構式表示：
2-[2-甲氧-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亞基)甲基]苯氧基]-乙酸乙酯(2-[2-Methoxy-4-[(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinylidene)methyl]phenoxy]-acetic acid ethyl ester ))，可由Sigma Aldrich獲得，並由如下所示的結構式表示：
IMR-1描述於例如Astudillo L. et al., 2016, Cancer Res Jun 15;76(12):3593-603，並由如下所示的結構式表示：
IMR-1A描述於例如Astudillo L. et al., 2016, Cancer Res Jun 15;76(12):3593-603，並由如下所示的結構式表示：
「6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺」(6-(4-Tert-Butylphenoxy)Pyridin-3-Amine) 由如下所示的結構式表示：
6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺為合成的小分子(分子量：242.32 g/mol)，並描述於例如WO2013093885A1。
本發明亦包括對本發明化合物進行化學修飾以延長它們的循環壽命。用於瞬時地、或可逆地聚乙二醇化藥物(包括基於多肽的藥物)的方法之非限制性的範例，在美國專利申請案第4,935,465號(於1990年6月19日公告)和6,342,244(2002年1月29日公告)中；以及美國公開專利申請案第US2006/0074024號中提供。本領域技術人員通常會在例如公開申請案WO2005047366、US2005171328和NEKTAR PEG Reagent Catalog® 2005-2006 (Nektar Therapeutics, San Carlos, CA)中列出的那些中找到關於基於PEG的試劑之更多細節。
本發明亦涉及本發明之化合物的鹽、水合物或溶劑化物。優選地，此些鹽、水合物及/或溶劑化物為藥學上可接受的。
本發明還涉及式(I)化合物的立體異構體。「立體異構體」或「複數立體異構體」是指一個或多個立體中心的手性不同之化合物。立體異構體包括鏡像異構體和非鏡像異構體。如果式(I)化合物具有一個或多個不對稱中心或具有不對稱取代的雙鍵，則式(I)化合物可以立體異構體形式存在，因此可以作為單獨的立體異構體或混合物製造。除非另有說明，否則描述旨在包括單獨的立體異構體以及混合物。立體化學的測定和立體異構體的分離方法在本領域中是眾所周知的(參見 Advanced Organic Chemistry，第 4 版，J. March，John Wiley and Sons，New York，1992 的第 4 章中的討論)。
本領域技術人員將知道，如果本發明的化合物含有帶電基團，則合適的相對離子將衍生自有機或無機酸。如此的相對離子包括鹵化物(例如氯化物、溴化物、氟化物、碘化物)、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸、馬來酸鹽、富馬酸鹽、棕櫚酸鹽、膽酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、山梨酸鹽、苦味酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽等。如果極性部分是帶負電荷的基團，則合適的相對離子將選自鈉、銨、鋇、鈣、銅、鐵、鋰、鉀和鋅等。
當R
1是C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基或C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基時，芳基和雜芳基的可選取代基優選在對位。
當R
2是芳基或雜芳基時，可選的取代基優選在鄰位或間位，條件是取代基不是鹵素、OC
1-C
6烷基或甲基，且當取代基是鹵素、OC
1-C
6烷基或甲基時，可選的取代基在對位。
當R
9是C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基或C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基時，芳基和雜芳基的可選取代基優選在對位。
在一實施例中，X選自CH
2、CF
2、CHF、NH、N(C
1-C
3烷基)、 S、SO、及O。在進一步的實施例中，X選自CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、S、SO、及O。在一優選的實施例中，X選自CH
2、NH、及O。在一更優選的實施例中，X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O。在一又更優選的實施例中，X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O。在一特別優選的實施例中，X選自CH
2、CO、CHOH、CHOCH
3、及O。在一更特別優選的實施例中，X選自CH
2及O。在一又更特別優選的實施例中，X為O。
在一實施例中，R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN取代，優選為可選地被NH
2取代；及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代。在進一步的實施例中，R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、及C
1-C
6雜烷基。在一優選的實施例中，R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN取代，優選為可選地被NH
2取代；及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代。在進一步優選的實施例中，R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基。在更優選的實施例中，R
1選自H、C
1-C
6烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN取代，優選為可選地被NH
2取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN取代，優選為可選地被NH
2取代。在進一步更優選的實施例中，R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基。在又更優選的實施例中，R
1選自H、甲基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN取代，優選為可選地被NH
2取代；及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代。在進一步又更優選的實施例中，R
1選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代；及被芳基或雜芳基取代的C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代。在進一步又更優選的實施例中，R
1選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代；及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代。在進一步又更優選的實施例中，R
1選自H及甲基。
在一實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基被選自NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、及C
1-C
6烷基C(O)R
12的取代基取代。在進一步的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、 CN、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12。
在一優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、 CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、及C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在一更優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、 CN、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在進一步更優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、 CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代。在一特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6雜烷基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在進一步特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C
1-C
6烷基、鹵素取代。在進一步特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、鹵素、CN取代。在進一步特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在特別優選的該等實施例中，其中R
2選自芳基及雜芳基的實施例，其中該芳基及該雜芳基可選被C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6雜烷基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代為優選的。在一又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。
在一又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在進一步又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、噻唑、吡啶基、及咪唑，其中苯基、噻唑、吡啶基、及咪唑各自可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在進一步又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在進一步又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6雜烷基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在進一步又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被C
1-C
6烷基、鹵素取代。在進一步又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被NH
2、鹵素、CN取代。在進一步又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在又更優選的該等實施例中，其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑的實施例，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6雜烷基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代為優選的。在進一步又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被C
1-C
6烷基、鹵素取代。在進一步又更特別優選的實施例中，R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在進一步又更特別優選的R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑，其中苯基、吡啶基、咪唑、及噻唑各自可選地被OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代。在最優選的實施例中，R
2為C
1-C
6烷基，更優選為叔丁基。
在一優選的實施例中，當R
2為雜芳基時，該雜芳基為可選取代的芳族5-或6-元單環基團。
在一實施例中，R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基。在一優選的實施例中，R
3選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基。在一更優選的實施例中，R
3選自H、鹵素、C
1-C
4烷基。在一又更優選的實施例中，R
3為H。
在一實施例中，R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基。在一優選的實施例中，R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
4烷基、及C
1-C
4雜烷基。在一又更優選的實施例中，R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基。在一特別優選的實施例中，R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、及甲基。在一更特別優選的實施例中，R
4選自H及鹵素及/或R
5及/或R
6選自H及C
1-C
6烷基，特別是選自H及C
1-C
4烷基，更特別是選自H及甲基。
在一實施例中，當Y
1為N時，R
7不存在，或當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基。在一優選的實施例中，當Y
1為N時，R
7不存在，或當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基。在一更優選的實施例中，當Y
1為N時，R
7不存在，或當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基，優選地選自H、鹵素、及甲基。在一又更優選的實施例中，當Y
1為N時，R
7不存在，或當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及甲基。在一特別優選的實施例中，當Y
1為N時，R
7不存在，或當Y
1為C時，R
7選自H及鹵素。在一更特別優選的實施例中，R
7不存在。
在一實施例中，當Y
3為N時，R
8不存在，或當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基。在一優選的實施例中，當Y
3為N時，R
8不存在，或當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基。在一更優選的實施例中，當Y
3為N時，R
8不存在，或當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基，優選地選自H、鹵素、及甲基。在一又更優選的實施例中，當Y
3為N時，R
8不存在，或當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及甲基。在一特別優選的實施例中，當Y
3為N時，R
8不存在，或當Y
3為C時，R
8選自H及鹵素。在一特別優選的實施例中，R
8為H。
在一實施例中，當Y
2為N時，R
9不存在，或當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基。在一優選的實施例中，當Y
2為N時，R
9不存在，或當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基。在一更優選的實施例中，當Y
2為N時，R
9不存在，或當Y
2為C時，R
9選自H及C
1-C
4烷基，優選地選自H、鹵素、及甲基。在一又更優選的實施例中，當Y
2為N時，R
9不存在，或當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及甲基。在一特別優選的實施例中，當Y
2為N時，R
9不存在，或當Y
2為C時，R
9選自H及鹵素，優選為H。
在一實施例中，當Y
1為N時，R
7不存在，或當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基，當Y
1為C時， R
7優選地選自H、鹵素、及甲基；當Y
3為N時，R
8不存在，或當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基，優選地選自H、鹵素、及甲基；且當Y
2為N時，R
9不存在，或當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基，優選地選自H、鹵素、及甲基。
在一優選的實施例中，當Y
1為N時，R
7不存在，或當Y
1為C時，R
7選自H及鹵素；當Y
3為N時，R
8不存在，或當Y
3為C時，R
8為H；且Y
2為N時，R
9不存在，或當Y
2為C時，R
9選自H及甲基。
在一實施例中，R
10及R
11之至少一者為C
1-C
6烷基，優選C
1-C
4烷基，更優選甲基。在一優選的實施例中，R
10及R
11各自獨立地選自H及甲基。在一更優選的實施例中，R
10為H且R
11選自H及C
1-C
4烷基。在一又更優選的實施例中，R
10為H且R
11為H或甲基。在一特別優選的實施例中，R
10為H且R
11為C
1-C
6烷基。在一更特別優選的實施例中，R
10為H且R
11為C
1-C
4烷基。在一又更特別優選的實施例中，R
10為H，且R
11為甲基。
在一實施例中，R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基。在一優選的實施例中，R
12選自NH
2、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基。在一更優選的實施例中，R
12為NH
2。
在一實施例中，Y
1為N。在一優選的實施例中，Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C，且Y
3為C。在一更優選的實施例中，Y
1選自N及C且Y
2及Y
3選自N及C，其中條件是Y
2及Y
3之一者為C。在一特別優選的實施例中，Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C。在一更特別優選的實施例中，Y
1為N且R
7不存在。
在一實施例中，選自R
1、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、及R
9的取代基之至少一者不是H。在進一步的實施例中，選自R
1、R
3、R
8、及R
9的取代基之至少一者不是H。
優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基；C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N 時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2是C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1是N。
進一步優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基；C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N 時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；條件是當R
1選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基時，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代， R
2選自芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、鹵素、CN取代，優選其中芳基或雜芳基不被取代；優選進一步的條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
更優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、及C
1-C
6雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N 時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、及C
1-C
6雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N 時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；條件是當R
2選自芳基或雜芳基時，其中該芳基及該雜芳基被C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6雜烷基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代，R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基，優選為H或甲基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、及C
1-C
6雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N 時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更優選式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基；C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基；C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、鹵素、CN取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；及
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 優選條件是如果R
2是C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1是N。
再更優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
1-C
4雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
4烷基、及C
1-C
4雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，更優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C
1-C
6雜烷基取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C
1-C
6烷基、鹵素取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，優選地選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代；以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代，其中R
1優選地選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代；及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選地被NH
2取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、鹵素、C
1-C
6烷基、CN取代，優選為可選地被鹵素、C
1-C
6烷基取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；及
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基。
優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基；C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基；C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；條件是當R
1選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基時，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代， R
2選自芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、鹵素、CN取代，優選其中芳基或雜芳基不被取代；優選進一步的條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
更優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、及C
1-C
6雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、及C
1-C
6雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；條件是當R
2選自芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基被C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6雜烷基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代，R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基，優選為H或甲基；優選條件是如果R
2為 C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、及C
1-C
6雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基； 及
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為 C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基；C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基；C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、鹵素、CN取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 優選條件是如果R
2為 C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
再更進一步優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O，且優選為O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
1-C
4雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
4烷基、及C
1-C
4雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
4烷基、及C
3-C
7環烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O，且優選為O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，更優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O，且優選為O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C
1-C
6雜烷基取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O，且優選為O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C
1-C
6烷基、鹵素取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O，且優選為O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、NH、及O，且優選為O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C，優選Y
1及Y
2各自獨立地選自N及C且Y
3為C，更優選Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基，優選獨立地選自H及甲基，優選R
10為H且R
11為H或甲基；
其中R
1選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選被NH
2取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選被NH
2取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選被NH
2取代，其中優選R
1選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選被NH
2取代；及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代，優選為可選被NH
2取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、鹵素、C
1-C
6烷基、CN取代，優選可選地被鹵素、C
1-C
6烷基取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、及C
1-C
6雜烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O；
其中Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6雜烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；且以芳基或雜芳基取代C
1-C
6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基、C(O)R
12、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；
其中R
8選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、C
1-C
6烷基、及C
3-C
12環烷基；及
其中R
12選自NH
2、NHC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、及C
1-C
6雜烷基；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、C
1-C
6烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3為H；
其中R
4選自H及鹵素；
其中R
5及R
6各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7為H；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8為H；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9為H；及
其中R
12為NH
2；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O；
其中Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H、C
1-C
6烷基、C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2取代；C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3為H；
其中R
4選自H及鹵素；
其中R
5及R
6各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
8為H；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9為H；及
其中R
12為NH
2；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3為H；
其中R
4選自H及鹵素；
其中R
5及R
6各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7為H；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8為H；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9為H；及
其中R
12為NH
2；優選條件是如果R
2為C
1-C
6烷基或C
3-C
12環烷基，則Y
1為N。
進一步更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O；
其中Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、C
1-C
6烷基C(O)R
12取代；
其中R
3為H；
其中R
4選自H及鹵素；
其中R
5及R
6各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
8為H；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9為H；及
其中R
12為NH
2。
進一步更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O；
其中Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自N及C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基芳基，其中該芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；及C
0-C
3烷基OC
0-C
3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH
2、OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6雜烷基、鹵素、CN、C
3-C
12環烷基、C
3-C
12雜環基取代；
其中R
2選自C
1-C
6烷基、C
3-C
12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH
2、鹵素、C
1-C
6烷基、CN取代；
其中R
3選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中R
4、R
5、及R
6各自獨立地選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
1為N時，R
7不存在，或者當Y
1為C時，R
7選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基；
其中當Y
3為N時，R
8不存在，或者當Y
3為C時，R
8選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基； 及
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9選自H、鹵素、及C
1-C
4烷基。
進一步再更特別優選的式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物為下列情況，
其中X選自CH
2、CO、CHOH、CHO(C
1-C
3)烷基、NH、及O，且優選為O；
其中Y
1為N且R
7不存在，Y
2選自N及C且Y
3為C；
其中Z是NR
10R
11，其中R
10及R
11各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
1選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
2選自C
1-C
6烷基及C
3-C
12環烷基，且優選為C
1-C
6烷基；
其中R
3為H；
其中R
4選自H及鹵素；
其中R
5及R
6各自獨立地選自H及C
1-C
6烷基；
其中R
8為H；
其中當Y
2為N時，R
9不存在，或者當Y
2為C時，R
9為H；及
其中R
12為NH
2。
再更特別優選的式(I)化合物選自由下列所組成的群組
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再更特別優選的式(I)化合物選自由下列所組成的群組
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再更特別優選的式(I)化合物選自由下列所組成的群組
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再更特別優選的式(I)化合物選自由下列所組成的群組
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最特別優選的式(I)化合物選自由下列所組成的群組
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最特別優選的T細胞調節劑(TCM)選自由下列組成的群組：6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(6-((4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)-2-methylpyridin-3-amine)
、
N-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(N-methyl-6-(4-(thiazol-5-yl)phenoxy)pyridin-3-amine)
、
6-(4-(叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(6 -(4-(tert-butylphenoxy)pyridin-3-amine)
、
及6-((4'-氟代-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-N,2-二甲基吡啶-3-胺(6-((4'-Fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)-
N,2-dimethylpyridin-3-amine)
、
或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物。
最特別優選的T細胞調節劑(TCM)選自由下列組成的群組：6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺(6-((4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)-2-methylpyridin-3-amine)
、
N-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺(N-methyl-6-(4-(thiazol-5-yl)phenoxy)pyridin-3-amine)
、
及6-(4-(叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(6-(4-(tert-butylphenoxy)pyridin-3-amine)
、
或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物，特別是6-(4-(叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(6-(4-(tert-butylphenoxy)pyridin-3-amine)或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或上述的立體異構物。
藥學組合物
如上所述，本發明還涉及包含T細胞調節劑(TCM)及可選藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥學組合物，其用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫和發炎性疾病(AIID)的方法。
術語「藥學組合物」是指固定劑量組合(FDC)，其在單一劑型中包含T細胞調節劑，具有個別劑量的預定組合。
藥學組合物進一步可能用於附加療法(add-on therapy)。如本文所用，「附加」或「附加療法」是指用於治療的試劑之組合，除了第一治療方案，在開始一或更多試劑的第二治療方案前，接受治療的受試者開始一或更多試劑的第一治療方案，使得在治療中使用的所有試劑並非同時開始。
待施用的T細胞調節劑的量將取決於諸如特定化合物、疾病狀況、及其嚴重程度等因素，根據關於該病例的特定情況，包括例如所施用的特定T細胞調節劑、投藥方式的途徑、被治療的病症、被治療的目標區域、以及被治療的受試者或宿主。
在一實施例中，本發明提供了一種包含T細胞調節劑的藥物組合物，其中所述T細胞調節劑以治療有效量存在。
如本文所用的表述「有效量」或「治療有效量」是指能夠在接受本發明組合物的受試者中引起以下一或更多作用的量：(一)擴增調節性T細胞(Treg細胞) (二)活化Treg細胞 (三)抑制常規T細胞的增殖 (四)抑制常規T細胞的活化 (五)抑制先天免疫細胞(例如樹突狀細胞、巨噬細胞等)，(六)抑制促炎細胞激素和趨化因子的產生或分泌 (七)正調控抗炎細胞激素和趨化因子的產生或增強其分泌。
治療有效量的決定完全在本領域技術人員的能力範圍內，尤其是根據本文提供的詳細公開內容。
在一實施例中，本發明提供了一種包含T細胞調節劑的藥學組合物，其中所述T細胞調節劑在組合物中的量為大約1至大約1000 mg。
製劑和投藥方式
優選地，根據本發明的藥學組合物適用於腸內投藥，例如對受試者口服投藥，並且包含治療有效量的活性成分和一或更多合適的藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體。
如果沒有另外說明，根據本發明的藥學組合物以本身已知的方式製備，例如通過常規的混合、製粒、包衣、溶解、或凍乾處理。在製備用於口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥物介質，例如水、乙二醇、油、醇、載體如澱粉、糖、或微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於易於投藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然使用固體藥物載體。
在一實施例中，根據本發明的藥學組合物是用於腸內投藥的組合物。優選的是用於口服投藥的組合物。如上所述，所述藥學組合物優選為藥學組合物，即固定劑量組合物。
用於腸內投藥的藥學組合物是例如單位劑型，例如片劑、膠囊劑、或栓劑。
在一實施例中，本發明提供了一藥學組合物，其包含T細胞調節劑和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之至少一者，其中該組合物是片劑或膠囊劑，優選片劑。
在一優選的實施例中，本發明提供了一藥學組合物，其包含T細胞調節劑和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之至少一者，其中該組合物是緩釋片劑。
在進一步優選的實施例中，根據本發明的藥學組合物係用於口服投藥，其中該組合物適於提供活性藥物成分(API)的持續釋放。因此，與直接釋放組合物相比，該組合物可以增加T
最大值或降低C
最大值，或既增加T
最大值又降低C
最大值。
「C
最大值」是指血漿中藥物的峰值濃度。「T
最大值」是指從投藥達到C
最大值的時間。
附加的或替代的，例如可包含在組合物中以提供持續釋放的替代材料為疏水聚合物，例如乙基纖維素或甲基丙烯酸聚合物，或其上述組合。如此的聚合物，無論是單獨使用或組合使用，都可以包含在包衣中或可以與API混合(即可以用作基質形成劑)，或者可以同時存在於包衣中並與API混合。
獨立劑量中活性成分的單位含量本身不需要構成治療有效量，因為如此的量可透過施用複數劑量單位來達到。根據本發明的組合物可以含有例如約10%至約100%的治療有效量的活性成分。
給劑方案
例示性的治療方案需要每天施用一次、每天兩次、每天三次、每兩天一次、每週兩次、每週一次。本發明的組合物通常多次投藥。單次劑量之間的間隔可為例如少於一天、每天、每隔一天、每週兩次或每週。本發明的組合物可作為連續不間斷的治療而給予。本發明的組合物也可在受試者接受因藥物假期或非治療期而中斷的治療週期的方案中給予。因此，本發明的組合物可根據上述選擇的間隔連續施用一週或其一部分、施用兩週、三週、四週、五週、或六週，接著停止為期一週或其一部分、停止兩週、三週、四週、五週、或六週。治療間隔和非治療間隔的組成稱為一循環。該循環可以重複一或更多次。可以組合使用二或更多不同的循環來重複治療一或更多次。如通過測量患者體內所述T細胞調節劑的血液位準所指示的，間隔也可以是不規則的。在一優選的實施例中，根據本發明的藥學組合物每天施用一次。在例示性治療中，T細胞調節劑可以每天1-1000mg給藥。
使用 T 細胞調節劑或其藥學組合物治療 AIID
根據一方面，本發明提供如本文所描述的T細胞調節劑或其藥學組合物，用於預防、延緩進展、或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)的方法之使用中。
亦提供如本文所描述的T細胞調節劑或其藥學組合物之使用，用於製備用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)之藥物。
亦提供如本文所描述的T細胞調節劑或其藥學組合物之使用，用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)。
亦提供用於預防、延緩進展或治療受試者的AIID的方法，包含向該受試者施用治療有效量的如本文所描述的T細胞調節劑或其藥物組合物。
如本文所用的術語 「治療(treatment)」/ 「治療(treating)」包括：(1)延遲在動物，特別是哺乳動物，且尤其是人類中發展的狀態、失調或病狀的臨床症狀之出現，其可能為患有或是易患該狀態、失調或病狀，但尚未經歷或表現出該狀態、失調或病狀的臨床或者亞臨床症狀； (2) 抑制狀態、失調或病狀(例如阻止、減少或延緩疾病的發展，或在維持治療的情況下，其至少一臨床或亞臨床症狀的復發)；及/或 (3) 緩解病狀(即引起狀態、失調或病症或者其臨床或是亞臨床症狀之至少一者的消退)。對要治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對患者或醫生來說是可感知的。然而，應當理解，當將藥物施用於患者以治療疾病時，結果可能並不總是有效的治療。
如本文所用，「延遲進展」是指增加AIID症狀從症狀到症狀惡化的時間，並且包括逆轉或抑制疾病進展。「抑制」受試者的疾病進展或疾病併發症是指預防或減少受試者的疾病進展及/或疾病併發症。
預防性治療包含預防治療。在預防性應用中，將本發明的藥學組合物施用於疑似患有AIID或有患AIID風險的受試者。在治療應用中，藥學組合物以足以治愈或至少部分抑制疾病症狀的量施用於受試者，例如已經患有AIID的患者。對如此用途之有效的量取決於疾病的嚴重程度和病程、先前的治療、受試者的健康狀態和對藥物的反應、以及治療醫師的判斷。
在受試者的病狀沒有改善的情況下，可長期施用本發明的藥學組合物，即長時間地施用，包括在受試者的整個生命期間，以改善或以其他方式控制或者限制受試者疾病或病狀的症狀。
在受試者的狀態確實改善的情況下，可連續施用該藥學組合物；或者，可暫時減少投藥劑量或暫停一段時間(即「藥物假期」)。
一旦患者的狀況出現改善，必要時施用維持劑量的本發明藥學組合物。隨後，根據症狀的作用，可選地將投藥劑量或頻率或者兩者降低至保持改善疾病的位準。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由選自Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、及先天免疫系統細胞所組成的群組之細胞所驅動，優選地，自體免疫及發炎性疾病由選自Th1細胞、Th2 細胞、及 Th17 細胞的細胞所驅動。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由Th1細胞驅動並且選自由急性GvHD、慢性GvHD、第一型糖尿病、炎性腸病、克隆氏症、潰瘍病、類風濕性關節炎、銀屑病、銀屑病關節炎、多發性硬化症、及乾燥綜合徵所組成的群組；由 Th2細胞驅動並且選自由特應性皮炎及哮喘所組成的群組； 由Th17 細胞驅動並且為牛皮癬；先天免疫系統細胞；及/或由 Treg 細胞丟失或缺失或者 Treg/Tconv 細胞比例的失衡所驅動。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由Th1細胞驅動並且選自由急性GvHD、慢性GvHD、第一型糖尿病、炎性腸病、克隆氏症、潰瘍病、類風濕性關節炎、銀屑病、銀屑病關節炎、多發性硬化症、乾燥綜合徵所組成的群組。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由Th2細胞驅動並且選自由特應性皮炎及哮喘所組成的群組。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由Th17 細胞驅動並且為牛皮癬。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由Treg 細胞之丟失或缺失或者 Treg/Tconv 細胞比例的失衡所驅動，並且選自由急性 GvHD、慢性 GvHD、類固醇抗頑性 GvHD、第一型糖尿病、炎症腸病、克隆氏症、潰瘍病、類風濕性關節炎、銀屑病、銀屑病關節炎、多發性硬化症、乾燥綜合徵、特應性皮炎、哮喘、肌萎縮側索硬化症所組成的群組。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由選自巨噬細胞和樹突細胞所組成的群組之先天免疫系統細胞所驅動。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由選自IL-6、IFN-γ、IL-17、IL12a、IL-10、及TGF-β所組成的群組或其任何組合之細胞激素所驅動。在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由IL-6所驅動。在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由IFN-γ所驅動。在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由IL-17所驅動。在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由IL12a所驅動。在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病由TGF-β所驅動。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由發炎性疾病；自體免疫疾病；過敏性疾病；自身發炎性疾病；及移植物抗宿主疾病(GvHD)/移植排斥所組成的群組。如本文所用的術語「移植排斥」包括例如腎移植、肝移植、及心臟移植的器官移植。在一優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由自體免疫疾病；過敏性疾病；自身發炎性疾病；及移植物抗宿主疾病(GvHD)所組成的群組。在一更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由自體免疫疾病；過敏性疾病；及移植物抗宿主疾病(GvHD)所組成的群組。在一又更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由自體免疫疾病；及移植物抗宿主疾病(GvHD)所組成的群組。
在一優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由急性、慢性、及類固醇抗頑性移植物抗宿主疾病(GvHD)、第一型糖尿病、炎性腸病、類風濕性關節炎、乾燥綜合徵、哮喘、過敏、特應性皮炎、銀屑病、器官移植發炎症、器官移植排斥反應、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、全身性紅斑狼瘡/狼瘡性腎炎、多發性硬化症、視神經脊髓炎、尋常型天皰瘡、慢性自發性蕁麻疹、重症肌無力、葡萄膜炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、白塞病、川崎病、血管炎、費爾蒂綜合徵、格林巴利綜合徵、自體免疫性多腺綜合徵 1、第二型多腺綜合徵、自體免疫性胰腺炎、乳糜瀉、艾迪生病、及自體免疫性甲狀腺炎所組成的群組。
在一實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由急性、慢性、及類固醇抗頑性移植物抗宿主疾病(GvHD)、第一型糖尿病、乾燥綜合徵、哮喘、過敏、潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、全身性紅斑狼瘡/狼瘡腎炎、視神經脊髓炎、尋常型天皰瘡、慢性自發性蕁麻疹、重症肌無力、葡萄膜炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、白塞病、川崎病、血管炎、費爾蒂綜合徵、格林-巴利綜合徵、自體免疫性多腺綜合徵 1、第二型多腺綜合徵、自體免疫性胰腺炎、乳糜瀉、艾迪生病、及自體免疫性甲狀腺炎所組成的群組。
在一更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由急性、慢性、及類固醇抗頑性移植物抗宿主疾病(GvHD)所組成的群組。
在一更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病為急性GvHD。
在一更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病為慢性GvHD。
在一更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病為類固醇抗頑性GvHD。
在一更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由急性、慢性、及類固醇抗頑性移植物抗宿主疾病(GvHD)、潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、全身性紅斑狼瘡/狼瘡腎炎、視神經脊髓炎、尋常型天皰瘡、慢性自發性蕁麻疹、重症肌無力、葡萄膜炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、白塞病、川崎病、血管炎、費爾蒂綜合徵、格林-巴利綜合徵、自體免疫性多腺綜合徵 1、第二型多腺綜合徵、自體免疫性胰腺炎、乳糜瀉、艾迪生病、及自體免疫性甲狀腺炎所組成的群組。
在一更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病選自由潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、全身性紅斑狼瘡/狼瘡腎炎、視神經脊髓炎、尋常型天皰瘡、慢性自發性蕁麻疹、重症肌無力、葡萄膜炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、白塞病、川崎病、血管炎、費爾蒂綜合徵、格林-巴利綜合徵、自體免疫性多腺綜合徵 1、第二型多腺綜合徵、自體免疫性胰腺炎、乳糜瀉、艾迪生病、及自體免疫性甲狀腺炎所組成的群組。
在一更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病為第一型糖尿病。
在一又更優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病為急性、慢性、及類固醇抗頑性移植物抗宿主疾病(GvHD)。
在一特別優選的實施例中，自體免疫及發炎性疾病為異體造血幹細胞移植(allo-HSCT)後發展的移植物抗宿主病(GvHD)。
在一實施例中，與對照相比或與接受載體的受試者相比，在接受TCM的受試者中Treg細胞擴增。如本文所指的「載體」是沒有預防及/或治療作用的物質。因此，如果根據本發明的方法向受試者施用T細胞調節劑或其藥學組合物，則與控制組或與接受載體的受試者的細胞比較，該受試者的Treg細胞或該受試者器官中的Treg細胞為擴增的。
在進一步的方面中，本發明提供了用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病的方法中使用的試劑組，其包含容器和藥品說明書，其中該容器包含包括T細胞調節劑(TCM)或其藥學組合物的藥物之至少一劑量，且該藥品說明書可選地包括使用該藥物治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)的說明。
在進一步的方面中，本發明提供了一T細胞調節劑(TCM)，其用於結合醫療常規或免疫抑制藥物而用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)的方法。如本文所指的「醫療常規」描述了在臨床上批准用於特定疾病的治療過程，並且包括使用捷可衛錠(Ruxolitinib)、托珠單抗(Tocilizumab)、英夫利昔單抗(Infliximab)、可善挺(Secukinumab)、杜避炎(Dupilumab)的治療。如本文所指的免疫抑制藥物包括具有抑制免疫系統反應作用的不同類型的化合物。皮質類固醇為免疫抑制藥物的一範例。
範例
本文之範例旨在說明本發明而不是限制本發明。
材料與方法：
人類 PBMC 及小鼠脾細胞體外刺激和處理：用抗CD3及抗CD28抗體體外刺激來自供體的人類周圍血液單核球細胞(PBMC)及小鼠脾細胞。用化合物同時處理受刺激的細胞96小時。通過流式細胞計數分析該T細胞的不同細胞表面和細胞內標記物與增殖情況。
小鼠的體內治療和藥效學反應：小鼠實驗按照動物實驗授權(VD3323)進行。簡言之，將6-8週齡的野生型C57B16小鼠皮下或腹膜內給予載體或化合物達不同的持續時間。最後一次用劑後24小時處死小鼠，採收脾臟。使用流式細胞計數分析脾細胞的細胞表面和細胞內標記物表現。使用定量實時PCR進行RNA表現分析。
人源化 GvHD 小鼠模型：將6-8週齡的NSG小鼠腹腔注射1000萬個人類周圍血液單核球細胞(PBMC)，如下所示：
PBMC 的離體處理：將來自健康供體#1的1000萬個人類PBMC用DMSO及10 mM之6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺離體處理6小時。將離體處理的PBMC腹膜內注射至小鼠體內(每隻小鼠1000萬)。10隻NSG小鼠被注射DMSO預處理的PBMC，且10隻NSG小鼠被注射6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺預處理的PBMC。在PBMC注射後，監測小鼠長達42天的GvHD發展症狀，如通過標準化GvHD臨床評分系統來測量一般。不進行體內藥物處理。
根據下表1所示的GvHD臨床評分系統對動物進行評分：
[ 表 1] ： GvHD 臨床評分
| 評分(分數) | |||
| 標準 | 0 | 1 | 2 |
| 體重減輕(%) | ＜5% | 5-15% | ＞15% |
| 姿勢 | 正常 | 休息時駝背 | 嚴重駝背妨礙動作 |
| 活動 | 正常 | 輕中度減少 | 除非刺激否則不動 |
| 毛皮紋理 | 正常 | 輕中度起皺 | 嚴重的起皺和理毛行為 |
| 皮膚完整性 | 正常 | 爪子和尾巴的脫皮 | 明顯區域的裸露皮膚 |
| 蒼白 | 正常 | 輕微 | 嚴重 |
累計 GvHD 臨床分數是通過將各參數的分數相加而計算的(例如累積分數 = BWL + 姿勢 + 活動 + 毛皮紋理 + 皮膚完整性 + 蒼白)。
PBMC 的離體預處理和小鼠的體內處理：將人類PBMC用DMSO或6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺離體處理，接著腹膜內注射至NSG小鼠中。用如下不同的化合物對小鼠進行體內處理：
一、DMSO離體hPBMC處理(7小時)，加上載體體內處理
二、DMSO離體hPBMC處理(7小時)，加上6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺體內處理3天
三、6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺離體hPBMC處理(7小時)，加上6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺體內處理3天
四、DMSO離體PBMC處理(7小時)，加上捷可衛錠體內處理3天
五、6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺離體hPBMC處理(7小時) ，加上捷可衛錠體內處理3天
注射PBMC後，從第0天開始用載體或6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺或是捷可衛錠處理小鼠。從60-85天監測小鼠的GvHD症狀並根據GvHD的標準臨床評分系統進行評分(Naserian et al., 2018)(見表1)，並通過加成個體參數的臨床評分獲得累計臨床評分。到達終點時測量的最高分數為6。
細胞增殖檢測：化合物對T細胞增殖的影響使用細胞追蹤紫(Cell trace violet，CTV)量化。在37°C下將PBMC/脾細胞與CTV培養20分鐘。用RPMI完全培養基洗滌細胞兩次。用抗CD3和抗CD28抗體刺激CTV標記的細胞，並用控制組或化合物處理並在37°C下培養96小時。通過流式細胞計數測量細胞分裂指數。
流式細胞計數分析：進行流式細胞計數分析以量化細胞表面和細胞內標記物的表現並測量細胞分裂指數。
活性染色：將細胞轉移到96孔錐形底盤中並用無血清PBS1x洗滌。將細胞與Zombie NIR(Biolegend #423105) + FC block (CD16/31)在4°C下培養20分鐘。用染色培養基(SM)(一倍HBSS，2.5 mM EDTA，2% PBS)洗滌細胞。
細胞表面標記物染色：用針對細胞表面標記物(CD3、CD4、CD8、CD25、Biolegend 或 ThermoFisher)的抗體在4°C下將細胞染色 20 分鐘。在繼續進行核染色之前，用SM洗滌細胞。
FOXP3 核染色：用Foxp3轉錄因子染色緩衝液組(Foxp3 Transcription Factor Staining Buffer Set，ThermoFisher #00-5523) 在室溫下固定和透化細胞20分鐘。用一倍透化緩衝液洗滌後，將細胞與封閉溶液在室溫下培養15分鐘。將適當稀釋的FOXP3抗體(Biolegend 或 ThermoFisher)添加到封閉溶液中。然後將細胞重新懸浮並在室溫下培養30分鐘。用一倍透化緩衝液洗滌後，將細胞重新懸浮在染色培養基中，以便通過Cytoflex S (Beckman Coulter) 進行 FACS 採集。最後使用軟體 FlowJo v.10.7.1 分析結果。
酶聯免疫吸附 (ELISA) 檢測：在培養時間結束時將來自上述活化的人類PBMC培養物的上清液與細胞分離。按照製造商的說明手冊，使用夾心 ELISA 試劑組 (Diaclone) 對關鍵細胞激素 (IL-6、IFN-γ、IL-17) 進行量化。
人類血漿樣品中的細胞激素分析：收集來自用 6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺治療之患者的血漿樣品並儲存在-80°C直至分析為止。使用 MesoScale Discovery (MSD) 平台和三個檢測盤進行細胞激素和趨化因子分析：1) 促發炎盤人類，2) 人類 IL-6 檢測 S-Plex，3) 人類 IL-10 檢測 S-Plex。
同種異體骨髓移植：受體Balb/c小鼠在移植前在T=8h時在X射線源輻照器中輻照兩次3.75Gy(T=0和T=4h)。注射前 4 天向飲用水補充抗生素 (Nopil) 和鎮痛劑 (Dafalgan)處理。用 500 萬個 T 細胞耗盡的骨髓+ 100 萬個脾細胞移植受輻照的受體Balb/c小鼠。異體受體動物在異體-BM移植後立即用載體或6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺以20 mg/kg 皮下治療兩天，給予 10 天的治療假期以恢復因全身輻射造成的體重減輕，接著以20 mg/kg繼續治療。最後一組用5 mg/kg的環孢素A腹腔內治療2天 (QD)，然後在休息10天後以5 mg/kg (QDX5) 繼續治療。監測動物的GvHD發展症狀(嚴重體重減輕、脫毛和腹瀉。
同種異體骨髓移植中的細胞激素分析：在第 36 天對受體動物取血，並提取血漿以通過LEGENDplexTM多重測定法測定發炎性細胞激素濃度(IFNγ、IL-6、IL-17a)。
結果： Treg 細胞的擴增
分別由下表2和圖1與圖2中可看出，化合物導致活化的小鼠脾細胞和體內處理的小鼠中的Treg細胞擴增。
[ 表 2] ：化合物導致活化的人類 PBMC 培養物中 Treg 細胞的擴增。 抑制活化的 CD4 T 細胞增殖
| 控制組 ( 未處理 ) | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 | 6-((4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺 |
| 0% | 112% | 120% |
由下表3可看出，化合物抑制活化CD4 T細胞的增殖。
[ 表 3] ：化合物抑制活化的 CD4 T 細胞增殖：CD4 T細胞的抑制百分比。
抑制活化的 CD8 T 細胞
| 控制組 | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 | 6-((4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺 |
| 0% | 81% | 40% |
由下表4可以看出，化合物抑制活化的CD8 T細胞的增殖。
[ 表 4] ：化合物抑制活化的 CD8 T 細胞的增殖。CD8 T細胞的抑制百分比。
抑制促發炎細胞激素表現
| 控制組 | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 | 6-((4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺 |
| 0% | 56% | 74% |
由下表5可看出，化合物抑制促發炎細胞激素的表現。
[ 表 5] ：化合物抑制促發炎細胞激素的表現。活化的人類 PBMC 培養物中促發炎細胞激素的負調控百分比。
抑制促發炎細胞激素的表現
| 細胞激素 | 控制組 | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 | 6-((4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺 | N- 甲基 -6-(4-( 噻唑 -5- 基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 |
| IL-6 | 0% | 61% | 66% | 80% |
| IL-17 | 0% | 38% | 78% | 85% |
| IFNG | 0% | 10% | 41% | 38% |
由下表6可看出，6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺抑制人類患者的促發炎細胞激素。
[ 表 6] ：6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺
抑制人類患者的促發炎細胞激素。用 6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺治療的人類患者之血漿中促發炎細胞激素的負調控百分比。
抗發炎細胞激素的正調控
| 細胞激素 | 在基準線預治療 | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 |
| IL-6 | 0% | 57%(在治療的第三天) |
| IFNG | 0% | 90%(在治療的的29天) |
分別從下表7和圖3和4可看出，6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺正調控人類患者的抗發炎細胞激素。
[ 表 7] ： 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺正調控人類患者的抗發炎細胞激素。以6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺治療的人類患者之血漿中IL-10的正調控百分比。
以 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺預處理可治療 GvHD 的人源化小鼠模型：
| 細胞激素 | 在基準線 | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 |
| IL-10 | 0% | 60% |
由下表8可看出，在注射了用DMSO和6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺預處理(離體)的人類PBMC之動物中，以6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺預處理顯著降低了累計GvHD評分。
[ 表 8] ：注射了用DMSO和6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺預處理(離體)的人類PBMC之動物中，第21天的GvHD評分。
| 第 21 天 GvHD 臨床評分 | DMSO 處理 | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺處理 |
| 體重減輕 (%) | 1.0 | 0 |
| 蒼白 | 0.71 | 0 |
| 姿勢 | 0.71 | 0.14 |
| 皮膚完整性 | 0.14 | 0 |
| 活動評分 | 0.71 | 0.14 |
| 毛皮紋理 | 0.57 | 0.14 |
| 累計 GvHD 評分 | 3.84 | 0.42 |
由下表9可看出，在注射了離體處理的人類PBMC，隨後以6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺和捷可衛錠體內處理的NSG小鼠中，以6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺處理顯著降低了累計GvHD評分。
[ 表 9] ：注射了離體處理的人類PBMC，隨後以6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺和捷可衛錠體內處理的NSG小鼠中，第21天的GvHD評分。
在異體骨髓移植模型中減輕 GvHD ：
| GvHD 臨床評分 | DMSO/ 載體 | DMSO/6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 /6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 | DMSO/ 捷可衛錠 | 6-(4- 叔丁基苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺 / 捷可衛錠 |
| 體重減輕 ( 第 59 天 ) | 2.0 | 1.35 | 0.9 | 1.6 | 0.9 |
| 蒼白 ( 第 59 天 ) | 0.9 | 1.2 | 1.2 | 0.9 | 1.8 |
| 姿勢 ( 第 59 天 ) | 1.3 | 1.3 | 0.7 | 1.2 | 1.1 |
| 皮膚完整性 ( 第 59 天 ) | 1.25 | 0.65 | 0.7 | 1.2 | 0.6 |
| 活動評分 | 1.0 | 0.5 | 0.5 | 0.9 | 0.8 |
| 毛皮紋理 ( 第 59 天 ) | 1.35 | 0.95 | 1.2 | 1.1 | 1.0 |
| 累計 GvHD 評分 | 7.8 | 5.95 | 5.2 | 6.9 | 6.2 |
移植物抗宿主疾病(GvHD) 是在人類異體造血幹細胞移植 (allo-HSCT)後發展的異體免疫疾病的一範例。在異體骨髓移植後的GvHD小鼠模型中研究了6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺和鈣調神經磷酸酶抑制劑Cyclosprin A 的活性。在該模型中，將來自C57Bl6小鼠的T細胞耗盡的骨髓細胞 (TCD-BM) + 脾細胞移植到輻照過的Balb/c小鼠中。如圖5所示，雖然60%的載體處理的動物死於 GvHD，但只有 20% 的 6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺處理的動物發生了 GvHD。用作預防 GvHD 的醫療常規的環孢菌素 A 並不比載體處理的動物表現更好。該數據顯示，在異體造血幹細胞移植(或異體骨髓移植)環境中，6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺可防止GvHD的發展。此外，用6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺治療異體-BM + 脾細胞移植小鼠，導致與GvHD病理生理學有關的細胞激素(INFG、IL-17 和 IL-6，圖 6)負調控以及調節性 T 細胞的擴增。
無
Claims (17)
- 一種使用於預防、延緩進展或治療受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)的方法之T細胞調節劑(TCM)。
- 如請求項1之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該T細胞調節劑(TCM)為一NOTCH訊號傳遞路徑抑制物。
- 如請求項2之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該NOTCH訊號傳遞路徑抑制物選自由一γ分泌酶抑制劑、針對NOTCH受體的一阻斷抗體、針對NOTCH配體的一阻斷抗體、一NOTCH轉錄複合物抑制劑、及NOTCH配體/受體的一細胞內運輸抑制劑所組成的群組。
- 如請求項1之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該T細胞調節劑(TCM)為一NOTCH轉錄複合物抑制劑。
- 如請求項1之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該T細胞調節劑(TCM)為式(I)所示之化合物[式(I)] 其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體， 其中X選自CH 2、CF 2、CHF、CO、CHOH、CHO(C 1-C 3) 烷基、NH、N(C 1-C 3烷基)、S、SO、及 O； 其中Y 1、Y 2、及Y 3各自獨立地選自N及C； 其中Z是NR 10R 11、其中 R 10及 R 11各自獨立地選自H及 C 1-C 6烷基； 其中R 1選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基、C 0-C 3烷基OC 0-C 3烷基芳基，其中該芳基可選被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代；C 0-C 3烷基OC 0-C 3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代；及以芳基或雜芳基取代之C 1-C 6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代； 其中R 2選自C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、C(O)R 12、C 1-C 6烷基C(O)R 12取代； 其中R 3選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、及C 1-C 6烷氧基； 其中R 4、R 5、及R 6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6-S-烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 12環烷基、及C 3-C 12雜環基； 其中，當Y 1為N 時，R 7不存在，或者當Y 1為C時，R 7選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、及C 1-C 6烷氧基； 其中當Y 3為N時，R 8不存在，或者當Y 3為C時，R 8選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、及C 1-C 6烷氧基； 其中當Y 2為N時，R 9不存在，或者當Y 2為C時，R 9選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基、C 0-C 3烷基OC 0-C 3烷基芳基，其中該芳基可選被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代；C 0-C 3烷基OC 0-C 3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代；及以芳基或雜芳基取代之C 1-C 6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代； 其中R 12選自H、NH 2、NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、及C 3-C 12雜環基；及可選的一或更多藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體。
- 如請求項1之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該T細胞調節劑(TCM)為式(I)所示之化合物[式(I)] 其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體， 其中X選自CH 2、CF 2、CHF、CO、CHOH、CHO(C 1-C 3) 烷基、NH、N(C 1-C 3烷基)、S、SO、及 O； 其中Y 1、Y 2、及Y 3各自獨立地選自N及C； 其中Z是NR 10R 11、其中 R 10及 R 11各自獨立地選自H及 C 1-C 6烷基； 其中R 1選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基、C 0-C 3烷基OC 0-C 3烷基芳基，其中該芳基可選被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代；C 0-C 3烷基OC 0-C 3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代；及以芳基或雜芳基取代之C 1-C 6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代； 其中R 2選自C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、芳基、及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、C(O)R 12、C 1-C 6烷基C(O)R 12取代； 其中R 3選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、及C 1-C 6烷氧基； 其中R 4、R 5、及R 6各自獨立地選自H、鹵素、CN、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6-S-烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 12環烷基、及C 3-C 12雜環基； 其中，當Y 1為N 時，R 7不存在，或者當Y 1為C時，R 7選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、及C 1-C 6烷氧基； 其中當Y 3為N時，R 8不存在，或者當Y 3為C時，R 8選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、及C 1-C 6烷氧基； 其中當Y 2為N時，R 9不存在，或者當Y 2為C時，R 9選自H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6雜烷基、C 0-C 3烷基OC 0-C 3烷基芳基，其中該芳基可選被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代；C 0-C 3烷基OC 0-C 3烷基雜芳基，其中該雜芳基可選被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代；及以芳基或雜芳基取代之C 1-C 6烷基，其中該芳基及該雜芳基可選地被NH 2、OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、鹵素、CN、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12雜環基取代； 其中R 12選自H、NH 2、NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、及C 3-C 12雜環基；及可選的一或更多藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體；條件是如果R 2是C 1-C 6烷基或C 3-C 12環烷基，則Y 1是N。
- 如請求項1之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該T細胞調節劑(TCM)選自由6-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-胺、N-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯氧基)吡啶-3-胺、及6-(4-(叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺所組成的群組，或是其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體。
- 如請求項1之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該T細胞調節劑(TCM)為6-(4-(叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺或是其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體。
- 如請求項1-8中任一項之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該自體免疫及發炎性疾病為選自由IL-6、IFN-γ、IL-17、IL12a、IL-10、及TGF-β所組成的群組或其任何組合之細胞激素所驅動。
- 如請求項1-8中任一項之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該自體免疫及發炎性疾病選自由急性、慢性、及類固醇抗頑性移植物抗宿主疾病(GvHD)、第一型糖尿病、炎性腸病、類風濕性關節炎、乾燥綜合徵、哮喘、過敏、特應性皮炎、銀屑病、器官移植發炎症、器官移植排斥反應、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、全身性紅斑狼瘡/狼瘡性腎炎、多發性硬化症、視神經脊髓炎、尋常型天皰瘡、慢性自發性蕁麻疹、重症肌無力、葡萄膜炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、白塞病、川崎病、血管炎、費爾蒂綜合徵、格林巴利綜合徵、自體免疫性多腺綜合徵 1、第二型多腺綜合徵、自體免疫性胰腺炎、乳糜瀉、艾迪生病、及自體免疫性甲狀腺炎所組成的群組。
- 如請求項1-8中任一項之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該自體免疫及發炎性疾病由Th1細胞驅動並且選自由急性GvHD、慢性GvHD、第一型糖尿病、炎性腸病、克隆氏症、潰瘍病、類風濕性關節炎、銀屑病、銀屑病關節炎、多發性硬化症、乾燥綜合徵所組成的群組。
- 如請求項1-8中任一項之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該自體免疫及發炎性疾病由Th2細胞驅動並且選自由特應性皮炎及哮喘所組成的群組，或其中該自體免疫及發炎性疾病由Th17細胞驅動並且為牛皮癬。
- 如請求項1-8中任一項之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該自體免疫及發炎性疾病由選自巨噬細胞和樹突細胞所組成的群組之先天免疫系統細胞所驅動。
- 如請求項1-8中任一項之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該自體免疫及發炎性疾病為移植物抗宿主疾病(GvHD)。
- 如請求項1-8中任一項之供使用的該T細胞調節劑(TCM)，其中該自體免疫及發炎性疾病為急性、慢性、及類固醇抗頑性移植物抗宿主疾病(GvHD)。
- 一種使用於預防、延緩進展或治療自體免疫及發炎性疾病之方法的一藥學組合物，包含如請求項1-8中任一項之T細胞調節劑(TCM)，及可選的一或更多藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體。
- 一種使用於預防、延緩進展或治療一受試者的自體免疫及發炎性疾病之方法的一試劑組，包含一容器和一藥品說明書，其中該容器包括含有如請求項1-8中任一項之T細胞調節劑(TCM)或如請求項16的藥學組合物之一藥物之至少一劑量，且該藥品說明書可選地包括使用該藥物治療一受試者的自體免疫及發炎性疾病(AIID)的說明。
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