JPH0892216A - 含窒素二環性複素環誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】新規なＩｇＥ産生抑制作用を特徴とするアレル
ギーおよび抗体産生抑制作用を特徴とする免疫疾患用剤
を提供する。 【構成】 式［Ｉ］（式中、ＡはＣＨ₂ −ＣＨ₂ ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｃ
＊Ｃ（ただし、＊は三重結合を示す。以下同じ。）、Ｓ
−ＣＨ₂ ，ＣＨ₂ −Ｓ，Ｏ−ＣＨ₂ ，またはＣＨ ₂ −Ｏ
を表し；Ｘ，Ｘ’およびＸ”は炭素原子または窒素原子
を表し（ただし、これらすべては同時に炭素原子ではな
い）；ＹはＮＨＲ，ＯＨ，またはＣＯ２Ｒ（Ｒは水素原
子またはＣ₁ −₄ の低級アルキル基を表わす）を表し；
ｎは１ー８の整数を表す。）で示される含窒素二環性複
素環誘導体またはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は含窒素二環性複素環誘導
体またはその医薬上許容される塩、およびそれを有効成
分とする医薬組成物、アレルギー疾患用剤および免疫疾
患用剤に関する。

【０００２】

【従来技術および発明が解決しようとする課題】気管支
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎に代表さ
れるアレルギー疾患ではマスト細胞からの種々のケミカ
ルメディエーターの放出が大きな役割を果たすことが知
られている。そしてその反応は免疫グロブリンＥ（Ｉｇ
Ｅ）と呼ばれる分子のＦｃ部分が細胞膜上の受容体に結
合することによって引き起こされることが知られてい
る。事実アレルギー疾患の患者の血清中または組織中の
ＩｇＥの濃度は健常人に比較しても高値を示すことが知
られており、さらにアレルギー患者ではＩｇＥ産生に重
要な役割を果たすことが知られているインターロイキン
４の持続的な産生も認められている。したがって、Ｉｇ
Ｅ抗体の産生を抑えることができればアレルギー疾患の
治療および予防に効果を発揮するものと考えられるが、
現在のアレルギーの治療薬ではＩｇＥ抗体の産生抑制に
よりアレルギー疾患の是正を計った薬剤は治療に供され
ていない。そこで新規なＩｇＥ抗体産生抑制剤を得るこ
とができれば、新しい概念のアレルギー疾患治療剤とし
て有用である。

【０００３】また、移植拒絶、移植片対宿主疾患、喘
息、腎炎、肝炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等
の自己免疫疾患、慢性関節リウマチなどでは抗体やそれ
を含有する免疫複合体の過剰な産生や細胞性免疫反応の
亢進が発症および病態の持続に関与することが知られて
いる。これらの疾患にはステロイド剤や既存の免疫抑制
剤が一般的に用いられてきたが、その強力な副作用のた
め治療に限界があり、新規な作用機作を有する抗体産生
抑制剤または免疫抑制剤が望まれていた。

【０００４】一方、従来からＩｇＥ抗体産生抑制作用を
有する化合物について、例えば特開平１−１０６８１８
号および国際特許公開ＷＯ９０／１２００１号明細書に
はＩｇＥ抗体産生抑制作用を有するアントラニル酸系化
合物が報告されている。しかしこれらの特許に記載され
ている物質はナフタレン骨格に限定されており、本発明
の含窒素複素環とは完全にその母核が異なる。

【０００５】また特開昭５５−０７９３７２号公報には
カルボスチリル骨格とアントラニル酸骨格を同時に有す
る化合物を合成したことが報告されているが、本発明の
含窒素芳香環骨格とは異なりカルボスチリル骨格を有し
ており、抗体産生抑制作用や免疫是正機能に関する記載
も示唆もなされていない。

【０００６】このような従来技術に鑑みて、本発明者ら
は従来のアレルギー疾患用剤とは異なる新しい作用機作
に基づくアレルギー疾患用剤及び免疫疾患用剤を提供す
べく研究の結果、本発明に到達した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、式
［Ｉ］、

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、ＡはＣＨ₂ −ＣＨ₂ ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ，Ｃ＊Ｃ（ただし、＊は三重結合を示す。以下同
じ。）、Ｓ−ＣＨ₂ ，ＣＨ₂ −Ｓ，Ｏ−ＣＨ₂ ，または
ＣＨ₂ −Ｏを表し；Ｘ，Ｘ’およびＸ’’は炭素原子ま
たは窒素原子を表し（ただし、これらすべては同時に炭
素原子ではない）；ＹはＮＨＲ，ＯＨ，またはＣＯ₂ Ｒ
（Ｒは水素原子またはＣ₁ −₄ の低級アルキル基を表
す）を表し；ｎは０−８の整数を表す。）で示される含
窒素二環性複素環誘導体またはその医薬上許容される
塩、およびそれらを有効成分とするアレルギー疾患用
剤、免疫疾患用剤、及びそれらと製薬学的に許容される
担体とからなる医薬組成物である。

【００１０】上記式［Ｉ］においてＡはＣＨ₂ −Ｃ
Ｈ₂ ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｃ＊Ｃ（ただし、＊は三重結合を示
す。以下同じ。）、Ｓ−ＣＨ₂ ，ＣＨ₂ −Ｓ，Ｏ−ＣＨ
₂ ，またはＯ−ＣＨ₂ を表わすが、これらの中でもＡが
ＣＨ＝ＣＨ，Ｓ−ＣＨ₂ ，ＣＨ₂−Ｓ，Ｏ−ＣＨ₂ ，ま
たはＯ−ＣＨ₂ を表すものが好ましい。

【００１１】式［Ｉ］においてＸ，Ｘ’およびＸ”は炭
素原子または窒素原子を表わす（ただし、これらすべて
は同時に炭素原子ではない）が、特にＸ，Ｘ’および
Ｘ”のうちいずれか一つが窒素原子を、残りの二つが炭
素原子を表す、すなわちキノリン骨格が望ましい。

【００１２】式［Ｉ］においてＸが窒素原子を表しＸ’
およびＸ”が炭素原子を表す時、特にＡとしてはＣＨ＝
ＣＨ，Ｓ−ＣＨ₂ ，Ｏ−ＣＨ₂ ，ＣＨ₂ −Ｏ，ＣＨ₂ −
Ｓが望ましい。中でもＣＨ＝ＣＨ，Ｓ−ＣＨ₂ ，ＣＨ₂
−Ｓが望ましい。

【００１３】式［Ｉ］においてＸ’が窒素原子を表し
Ｘ，Ｘ”が炭素原子を表すとき、特にＡとしてはＣＨ₂
−ＣＨ₂ ，ＣＨ＝ＣＨが望ましい。中でもＣＨ＝ＣＨが
望ましい。

【００１４】式［Ｉ］においてＸ”が窒素原子を表し
Ｘ，Ｘ’が炭素原子を表すとき、特にＡとしてはＯ−Ｃ
Ｈ₂ ，Ｓ−ＣＨ₂ が望ましい。中でもＯ−ＣＨ₂ が望ま
しい。

【００１５】式［Ｉ］においてＹはＮＨＲ，ＯＨ，また
はＣＯ₂ Ｒ（Ｒは水素原子またはＣ ₁ −₄ の低級アルキ
ル基を表わす）を表わすが、中でもＮＨＲまたはＣＯ₂
Ｒが望ましい。

【００１６】式［Ｉ］におけるＹがＮＨＲで示される時
に好適なＲとしては水素原子、メチル基、エチル基、
（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｔ−）ブチ
ル基が挙げられ、これらの中でも水素原子が望ましい。

【００１７】式［Ｉ］におけるＹがＣＯ₂ Ｒで示される
時に好適なＲとしては水素原子、メチル基、エチル基、
（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｔ−）ブチ
ル基が挙げられ、これらの中でも水素原子またはメチル
基が望ましい。

【００１８】ｎは１〜８の整数を表すがなかでも２〜６
の整数が好ましい。

【００１９】式［Ｉ］において、Ｘ，Ｘ，’及びＸ”及
びＡとＹ及びｎとの好ましい組み合せとしては、Ｘ，
Ｘ，’及びＸ”及びＡが前述のようにそれぞれ好適例、
組み合せ例として定義される場合に、ＹがＮＨ₂ または
ＣＯ₂ Ｒ（Ｒは水素原子またはメチル基を表す）でｎが
２〜６の整数の場合を挙げることができる。

【００２０】本発明の新規な二環性複素環誘導体の好適
な具体例として以下のような化合物を挙げることができ
る。なお慣用に従い２ーキノリニル基はキノリル基と呼
称する。

【００２１】 化合物番号 化合物名 ─────────────────────────
─────────── １０１ ２ー（３ーキノリルオキシプロピオナミド）安
息香酸 １０２ ２ー（３ーキノリルオキシプロピオナミド）安
息香酸メチル １０３ ２ー（３ーキノリルオキシプロピオナミド）安
息香酸エチル １０４ ２ー（４ーキノリルオキシブタナミド）安息香
酸 １０５ ２ー（４ーキノリルオキシブタナミド）安息香
酸メチル １０６ ２ー（４ーキノリルチオブタナミド）安息香酸 １０７ ２ー（４ーキノリルチオブタナミド）安息香酸
メチル １０８ ２ー（５ーキノリルチオペンタナミド）安息香
酸 １０９ ２ー（５ーキノリルチオペンタナミド）安息香
酸メチル １１０ ２ー（６ーキノリルチオヘキサナミド）安息香
酸 １１１ ２ー（６ーキノリルチオヘキサナミド）安息香
酸メチル １１２ ２ー（４ーキノリルメチルチオブタナミド）安
息香酸 １１３ ２ー（４ーキノリルメチルチオブタナミド）安
息香酸メチル １１４ ２ー（５ーキノリルメチルチオペンタナミド）
安息香酸 １１５ ２ー（５ーキノリルメチルチオペンタナミド）
安息香酸メチル １１６ ２ー（６ーキノリルメチルチオヘキサナミド）
安息香酸 １１７ ２ー（６ーキノリルメチルチオヘキサナミド）
安息香酸メチル １１８ （Ｅ）−２ー（５ーキノリル−４−ペンテナミ
ド）安息香酸 １１９ （Ｅ）−２ー（５ーキノリル−４−ペンテナミ
ド）安息香酸メチル １２０ （Ｅ）−２ー（６ーキノリル−５−ヘキセナミ
ド）安息香酸 １２１ （Ｅ）−２ー（６ーキノリル−５−ヘキセナミ
ド）安息香酸メチル １２２ （Ｅ）−２ー（７ーキノリル−６−ヘプテナミ
ド）安息香酸 １２３ （Ｅ）−２ー（７ーキノリル−６−ヘプテナミ
ド）安息香酸メチル １２４ （Ｅ）−２ー（５ー（３ーキノリニル）−４−
ペンテナミド）安息香酸 １２５ （Ｅ）−２ー（５ー（３ーキノリニル）−４−
ペンテナミド）安息香酸メチル １２６ （Ｅ）−２ー（６ー（３ーキノリニル）−５−
ヘキセナミド）安息香酸 １２７ （Ｅ）−２ー（６ー（３ーキノリニル）−５−
ヘキセナミド）安息香酸メチル １２８ （Ｅ）−２ー（７ー（３ーキノリニル）−６−
ヘプテナミド）安息香酸 １２９ （Ｅ）−２ー（７ー（３ーキノリニル）−６−
ヘプテナミド）安息香酸メチル １３０ ２ー（３ー（６ーキノリニルオキシ）プロピオ
ナミド）安息香酸 １３１ ２ー（３ー（６ーキノリニルオキシ）プロピオ
ナミド）安息香酸メチル １３２ ２ー（４ー（６ーキノリニルオキシ）ブタナミ
ド）安息香酸 １３３ ２ー（４ー（６ーキノリニルオキシ）ブタナミ
ド）安息香酸メチル １３４ ２ー（５ー（６ーキノリニルオキシ）ペンタナ
ミド）安息香酸 １３５ ２ー（５ー（６ーキノリニルオキシ）ペンタナ
ミド）安息香酸メチル １３６ ２ー（６ー（６ーキノリニルオキシ）ヘキサナ
ミド）安息香酸 １３７ ２ー（６ー（６ーキノリニルオキシ）ヘキサナ
ミド）安息香酸メチル １３８ ２ー（５ー（６ーキノリニルチオ）ペンタナミ
ド）安息香酸 １３９ ２ー（６ーキノリルメチルオキシヘキサナミ
ド）安息香酸 １４０ Ｎー（２ーアミノフェニル）ー３ー（６ーキノ
リニルオキシ）プロピオナミド １４１ Ｎー（２ーアミノフェニル）ー３ーキノリルチ
オプロピオナミド １４２ Ｎー（２ーアミノフェニル）ー４ー（６ーキノ
リニルオキシ）ブタナミド １４３ Ｎー（２ーアミノフェニル）ー４ーキノリルチ
オブタナミド １４４ Ｎー（２ーアミノフェニル）ー５ー（６ーキノ
リニルオキシ）ペンタナミド １４５ Ｎー（２ーアミノフェニル）ー５ーキノリルチ
オペンタナミド １４６ Ｎー（２ーメチルアミノフェニル）ー３ーキノ
リルチオプロピオナミド ─────────────────────────
─────────── 本発明はまた、かかる含窒素二環性複素環誘導体または
その医薬上許容される塩を有効成分とするアレルギー疾
患用剤又は免疫疾患用剤に関するが、かかるアレルギー
疾患用剤又は免疫疾患用剤のうちでも、ＩｇＥ抗体産生
抑制作用を特徴とするアレルギー疾患用剤又は過剰な抗
体産生抑制作用を特徴とする免疫抑制剤を好ましいもの
として挙げることができる。

【００２２】本発明のＩｇＥ抗体産生抑制作用を特徴と
するアレルギー疾患用剤とは、アレルギー疾患の予防剤
および治療剤を含むものであって、かかるアレルギー疾
患としては例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アト
ピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、アナフィ
ラキシーショック、接触性過敏症などを挙げることがで
きる。これらの中でも、例えば気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎を好ま
しいものとして挙げることができる。

【００２３】また本発明の過剰な抗体産生抑制を特徴と
する免疫抑制剤とは、ＩｇＥ及びＩｇＧ抗体産生抑制ま
たはＩｇＧ抗体産生抑制、またはDTH反応惹起性Ｔ細胞
や細胞障害性Ｔ細胞の増殖や活性化を阻止する薬剤であ
る。そのような効果が期待できる疾患として例えば、慢
性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、結節性多発性動脈炎、
リウマチ熱、自己免疫性溶血性貧血、橋本甲状腺炎、潰
瘍性大腸炎、悪性貧血、ブドウ膜炎、天疱瘡、シェーグ
レン症候群、突発性白血球減少症等の自己免疫疾患、移
植拒絶、移植片対宿主疾患、肝炎、腎炎、糖尿病、サル
コイドーシス、ライ病、精巣炎、卵巣炎等が挙げられ
る。

【００２４】なお、本発明による前記式［Ｉ］で示され
る含窒素二環性複素環誘導体またはその医薬上許容され
る塩は、例えば下記の公知のスキームに従って製造する
ことができる。すなわち複素環骨格を有するカルボン酸
をアニリン誘導体と縮合させることで、目的とする
［Ｉ］の化合物を得ることができる。

【００２５】

【化３】

【００２６】なお上記各式中のＡ，Ｘ，Ｘ’，Ｘ”，お
よびｎは前記定義に同じである。出発物質である [II］
は、従来公知の方法によって得ることができる。

【００２７】縮合法としては、酸ハライドを経由する方
法と酸ハライドを経由しない活性化法とに大別され、い
ずれの手法も基本的には公知である。

【００２８】酸ハライドを経由する場合、 [II］を DMF
等の添加剤の存在下または非存在下で塩化オキザリル、
塩化チオニルなどのハロゲン化剤を作用させて［II］の
酸ハライドを生成させ、これを塩基の存在下あるいは非
存在下に[III] と反応させることで [I]を得ることがで
きる。

【００２９】一方、酸ハライドを経由しない活性化法で
は、混合酸無水物類、カルボジイミド類、イミダゾール
化剤、ハロリン酸エステル類、シアノリン酸エステル類
などさまざまな活性化剤を用いて［II］を活性化し、こ
れと[III] を反応させることで [I]を得ることができ
る。

【００３０】このようにして得られた [I]においてＹが
ＣＯ₂ ＲでＲが低級アルキル基を表わす場合、必要に応
じて酸性もしくは塩基性条件下で加水分解を行い、Ｒが
水素原子を表わす化合物に変換することができる。

【００３１】このようにして得られた上記式［Ｉ］で示
される化合物は必要に応じて製薬上許容される塩に変換
することができる。その化合物がカルボン酸残基を有す
る場合は非毒性カチオンとの塩に変換することができ
る。この種のカチオンとしては、Na、Ｋのようなアルカ
リ金属カチオン；Mg、Caのようなアルカリ土類金属カチ
オン；Al、Znのような金属カチオン；あるいは、アンモ
ニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピリジ
ン、リシン、コリン、アルギニン、グアニジン、トリエ
タノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、
４−ヒドロキシエチルモルホリン、４−ヒドロキシピペ
リジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン等の有機
塩基が挙げられる。なかでもNa、Ｋのようなアルカリ金
属カチオン、リシン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノ
ールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミンを好
ましいものとして挙げることができる。

【００３２】また、上記式［Ｉ］で示される化合物はそ
の骨格分子に窒素原子が存在しており通常これらの化合
物は塩基性を示す。したがってこれらの化合物は該当す
る酸付加塩にも変換することができる。そのような酸と
しては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいは、酢酸、
安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸などの製薬上許容される有機酸が挙
げられる。なかでも、塩酸、硫酸、酢酸、フマル酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸を好
ましいものとして挙げることができる。

【００３３】本発明の含窒素二環性複素環誘導体または
その医薬上許容される塩は、以下に記載するような製薬
学的に許容される担体とからなる医薬組成物とすること
によって、経口的にあるいは静脈内、皮下、筋肉内、経
皮、直腸内、点眼、吸入などの非経口的に投与すること
ができる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセ
ル剤などが挙げられる。

【００３４】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成型することができる。

【００３５】丸剤、顆粒剤、散剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法により成型することができる。

【００３６】液剤、懸濁剤、シロップ剤は例えば、トリ
カプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル類；
エタノール等のアルコール類；水；トウモロコシ油、綿
実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、オリー
ブ油等の植物油等を用いて通常の方法により成型するこ
とができる。

【００３７】カプセル剤は顆粒剤、散剤、あるいは液剤
などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって
成型される。

【００３８】静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型として
は、無菌の水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある
注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水などが
用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物
油、オレイン酸エチル等の注射しうる有機エステルなど
が用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添
加され、またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺
菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによっ
て無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用
直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

【００３９】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール；ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
型される。

【００４０】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の座剤が用いられる。

【００４１】点眼剤の剤型としては、水性あるいは非水
性点眼剤がある。水性点眼剤は溶剤に滅菌精製水、生理
食塩水、あるいは適当な水性溶剤を用いるもので、溶剤
に滅菌精製水のみを用いた水性点眼液；カルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン等の粘漿剤を加えた
粘性点眼液；界面活性剤や高分子増粘剤等の懸濁剤を加
えた水性懸濁点眼液；非イオン性界面活性剤などの可溶
化剤を加えた可溶化点眼液等がある。非水性点眼剤は溶
剤に注射用非水性溶剤を用いるもので、植物油、流動パ
ラフィン、鉱物油、プロピレングリコール等を用いた非
水性点眼液；モノステアリン酸アルミニウムなどの揺変
膠質を用いて懸濁した非水性懸濁点眼液等がある。これ
らの製剤には必要に応じて等張化剤、保存剤、緩衝剤、
乳化剤、安定剤などが添加することができる。またバク
テリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加
熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化でき
る。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な
無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもでき
る。

【００４２】また、点眼剤以外で眼に投与する剤型とし
て、ワセリン等を用いて成型した眼軟膏剤；希ヨードチ
ンキ、硫酸亜鉛溶液、塩化メチルロザニリン液等を用い
た塗布液剤；有効成分の微粉末を直接投与する散布剤；
有効成分を、適当な基剤または素材に配合あるいは含浸
させ、これを眼瞼内などに挿入して用いるインサート剤
などがある。

【００４３】また吸入のためには、有効成分と慣用の製
薬賦形剤との溶液または懸濁液が用いられ、例えば吸入
用エアゾルスプレーとして使用される。また乾燥粉末状
の有効成分を肺と直接接触できるようにする吸入器また
は他の装置によっても投与することができる。

【００４４】有効成分の投与量は投与法により異なって
くるが、経口投与では通常１〜５００mg／日／人程度
で、好ましくは１０〜３００mg／日／人であり、静脈
内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、点眼、吸入などの非
経口的投与では０．１〜１００ｍｇ／日／人程度で、好
ましくは０．３〜３０ｍｇ／日／人でありこのような条
件を満足するように製剤するのが好ましい。

【００４５】

【実施例】なお、以下に実施例を記載するが本発明はこ
の実施例のみに限定されるものではない。またＮＭＲに
おいてカルボン酸の水素原子は観測されないことがあ
る。

【００４６】［実施例１］２ー（４ー（６ーキノリニルオキシ）ブタナミド）安息
香酸メチル（化合物番号133 ）

【００４７】

【化４】

【００４８】窒素雰囲気下、４ー（６ーキノリニルオキ
シ）酪酸 278 mg (1.2 mmol)を塩化チオニル 5 ml に溶
解し、35℃で２時間攪拌した。反応液をエバポレーター
で濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン 15 mLに溶解した。
窒素雰囲気下この溶液を、アントラニル酸メチル 180 m
g (1.3 mmol)とトリエチルアミン 300 mg (3.0 mmol)の
乾燥塩化メチレン溶液 (5 mL) に-78℃で滴下して、そ
のまま 4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を
加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製すると、題記化合物 130 mg (0.36 mmol)が得られ
た。

【００４９】収率３０％¹ H-NMR (DMSO-d6) d: 2.32 (2 H, quint, J = 7 Hz), 2.72 (2 H, t, J = 7
Hz), 3.87 (3 H, s),4.21 (2 H, t, J = 7 Hz), 7.05
-7.11 (2 H, m), 7.31 -7.38 (2 H, m),7.55 (1 H, t
d, J = 7 and 1 Hz), 7.96-8.03 (3 H, m),8.71-8.77
(2 H, m) 11.17 (1 H, sbr)

【００５０】［実施例２］２ー（４ー（６ーキノリニルオキシ）ブタナミド）安息
香酸（化学物番号132)

【００５１】

【化５】

【００５２】実施例１で得られた化合物を水酸化ナトリ
ウムや水酸化リチウムなどで加水分解することで題記化
合物が定量的収率で得られる。

【００５３】¹H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.16 (2 H, quint, J = 7 Hz), 2.62 (2 H, t, J = 7
Hz),4.19 (2 H, t, J = 6 Hz), 7.12 (1 H, t-like, J
= 8 Hz),7.36-7.41 (2 H, m), 7.45 (1 H, dd, J =
8 and 4 Hz),7.55 (1 H, t-like, J = 8 Hz), 7.89
(1 H, d, J = 10 Hz),7.97 (1 H, dd, J = 8 and 2 H
z), 8.22 (1 H, d, J = 8 Hz),8.50 (1 H, d, J = 8 H
z), 8.72 (1 H, dd, J = 4 and 2 Hz),11.5 (1 H, s,
br) 以下、実施例１および２と同様にして以下の化合物が合
成された。

【００５４】［実施例３］２ー（４ーキノリルチオブタナミド）安息香酸メチル
（化合物番号10７）

【００５５】

【化６】

【００５６】収率６１％¹ H-NMR (CDCI₃)δ： 2.27 (2 H, quint, J = 7 Hz), 2.67 (2 H, t, J = 7
Hz),3.48 (2 H, t, J = 6 Hz), 3.85 (3 H, s), 7.06
(1 H, td, J = 7 and 1 Hz)7.21 (1 H,d, J = 8 Hz),
7.39 (1 H, t-like, J = 8 Hz),7.51-7.59 (2 H, m),
7.68 (1 H, d-like, J = 8 Hz),7.83-7.88 (2 H.
m). 7.98 (1 H, dd, J = 8 and 2 Hz),8.74 (1 H, d,
J = 8 Hz), 11.06 (1 H, s br)

【００５７】［実施例４］２ー（４ーキノリルチオブタナミド）安息香酸（化合物
番号106 ）

【００５８】

【化７】

【００５９】収率５５％¹ H-NMR (DMSO-d6)δ： 2.08 (2 H, quint, J = 7 Hz), 2.55 (2 H, t, J = 7
Hz),3.37 (2 H, t, J = 7 Hz), 7.02 (1 H, t, J = 7
Hz),7.38 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.40-7.45 (1 H, m),
7.49 (1 H, d, J = 8 Hz),7.65 (1 H, td, J = 7 and
1 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 8 Hz),7.88 (1 H, d, J
= 7 Hz), 7.98 (1 H, dd, J = 8 and 2 Hz),8.15 (1
H, d, J = 9 Hz), 8.50 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.9
(1 H, s br)

【００６０】［実施例５］Ｎ−（２ーアミノフェニル）ー４ー（６ーキノリニルオ
キシ）ブタナミド（化合物番号142 ）

【００６１】

【化８】

【００６２】収率３１％¹ H-NMR (DMSO-d6)δ： 2.13 (2 H, quint, J = 7 Hz), 2.57 (2 H, t, J = 7
Hz),4.18 (2 H, t, J = 7 Hz), 6.54 (1 H, td, J = 8
and 1 Hz),6.71 (1 H, dd, J = 1 and 8 Hz), 6.89
(1 H, t-like, J = 8 Hz),7.17 (1 H, dd, J = 8 and 1
Hz), 7.39-7.50 (3 H, m),7.92 (1 H, d, J = 9 H
z), 8.24 (1 H, d, J = 8 Hz),8.73 (1 H, dd, J = 4
and 2 Hz), 9.17 (1 H, s br)

【００６３】［実施例６］Ｎ−（２ーアミノフェニル）ー４ーキノリルチオブタナ
ミド（化合物番号143）

【００６４】

【化９】

【００６５】収率４３％¹ H-NMR (DMSO-d6)δ： 2.05 (2 H, quint, J = 7 Hz), 2.53 (2 H, t, J = 7
Hz),3.37 (2 H, t, J = 7 Hz), 4.85 (2 H, br s),6.5
3 (1 H, td, J = 7 and 1 Hz), 6.71 (1 H, dd, J =
8 and 1 Hz),6.89 (1 H, t-like, J = 8 Hz), 7.16
(1 H, dd, J = 8 and 1 Hz),7.38 (1 H, d, J = 9 Hz),
7.49 (1 H, t-like, J = 8 Hz),7.70 (1 H, td, J =
8 and 1 Hz), 7.88 (2 H, t, J = 8 Hz),8.16 (1 H,
d, J = 9 Hz), 9.15 (1 H, s br)

【００６６】［実施例７］２ー（６ーキノリルチオヘキサナミド）安息香酸メチル
（化合物番号111 ）

【００６７】

【化１０】

【００６８】収率６０％¹ H-NMR (CDCI₃)δ： 1.53-1.66 (2 H, m), 1.80-1.91 (4 H, m), 2.48
(2 H, t, J = 7 Hz),3.36 (2 H, t, J = 7 Hz), 3.90
(3 H, s), 7.07 (1 H, t, J = 8 Hz),7.19 (1 H, d, J
= 8 Hz), 7.40 (1 H, t, J = 8 Hz),7.54 (1 H, t-li
ke, J = 8 Hz), 7.61 (1 H, t-like, J = 8 Hz),7.70
(1 H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 9 Hz),7.91
(1 H, d, J = 9 Hz), 8.02 (1 H, dd, J = 8 and 2 H
z),8.74 (1 H, d, J = 8 Hz), 11.07 (1 H, br s)

【００６９】［実施例８］２ー（６ーキノリルチオヘキサナミド）安息香酸（化合
物番号110 ）

【００７０】

【化１１】

【００７１】収率５５％¹ H-NMR (CDCI₃)δ： 1.61 (2 H, quint, J = 7 Hz), 1.80-1.91 (4 H, m),
2.49 (2 H, t, J = 7 Hz), 3.35 (2 H, t, J = 7 Hz),
7.10 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 9 Hz),
7.41 (1 H, t-like, J = 8 Hz), 7.57 (1 H, d, J =
9 Hz),7.63 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.70 (1 H, d, J =
8 Hz),7.87 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.94 (1 H, d, J =
9 Hz),8.09 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.72 (1 H, d, J =
9 Hz), 10.94 (1 H, s)

【００７２】［実施例９］（Ｅ）−２ー（７ー（３ーキノリニル）−６−ヘプテナ
ミド）安息香酸メチル（化合物番号129 ）

【００７３】

【化１２】

【００７４】収率７２％¹ H-NMR (CDCI₃)δ： 1.65 (2 H, quint, J = 7 Hz), 1.87 (2 H, quint, J
= 7 Hz),2.36 (2 H, q, J = 7 Hz), 2.51 (2 H, t, J
= 7 Hz),3.90 (3 H, s), 6.41-6.59 (2 H, m), 7.07
(1 H, t-like, J = 7 Hz),7.48-7.67 (3 H, m)， 7.76
(1 H, d, J = 7 Hz), 7.98-8.07 (3 H, m),8.75 (1
H, d, J = 9 Hz), 8.96 (1 H, d, J = 2 Hz), 11.1
(1 H, s, br)

【００７５】［実施例１０］（Ｅ）−２ー（７ー（３ーキノリニル）−６−ヘプテナ
ミド）安息香酸（化合物番号128 ）

【００７６】

【化１３】

【００７７】収率５３％¹ H-NMR (DMSO-d6)δ： 1.58 (2 H, quint, J = 7 Hz), 1.72 (2 H, quint, J
= 7 Hz),2.28-2.32 (2 H, m br), 2.45 (2 H, t, J =
7 Hz), 6.62 (2 H, m),7.12 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.
52-7.59 (2 H, m),7.68 (1 H, dt, J = 2 and 7 Hz),
7.91 (1 H, d, J = 7 Hz),7.95-8.00 (2 H, m), 8.
25 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.52 (1 H, d, J = 8 Hz),9.
01 (1 H, d, J = 2 Hz), 11.36 (1 H, s br)

【００７８】［実施例１１］（Ｅ）−２ー（７ーキノリル−６−ヘプテナミド）安息
香酸メチル（化合物番号123 ）

【００７９】

【化１４】

【００８０】収率６９％¹ H-NMR (CDCI₃)δ： 1.67 (2 H, quint, J = 7 Hz), 1.87 (2 H, quint, J
= 7 Hz),2.40 (2 H, q, J = 7 Hz), 2.50 (2 H, t, J
= 7 Hz), 3.90 (3 H, s),6.70-6.89 (2 H, m). 7.06
(1 H, t-like, J = 7Hz),7.43-7.69 (4 H, m), 7.75
(1 H, d, J = 8 Hz), 8.00-8.07 (3 H, m),8.74 (1 H,
d, J = 9 Hz), 11.1 (1 H, s br)

【００８１】［実施例１２］２ー（６ーキノリルメチルチオヘキサナミド）安息香酸
メチル（化合物番号117 ）

【００８２】

【化１５】

【００８３】収率７２％¹ H-NMR (CDCI₃)δ： 1.40-1.48 (2 H, m), 1.57-1.76 (4 H, m), 2.39
(2 H, t, J = 8 Hz),2.50 (2 H, t, J = 7 Hz), 3.92
(3 H, s), 4.00 (2 H, s),7.06 (1 H, t-like, J = 8
Hz), 7.46-7.57 (4 H, m), 7.68 (1 H, m),7.78 (1
H, d, J = 9 Hz), 8.00-8.05 (2 H, m),8.12 (1 H,
d, J = 8 Hz), 11.2 (1 H, s br)

【００８４】［実施例１３］２ー（６ーキノリルメチルチオヘキサナミド）安息香酸
（化合物番号116 ）

【００８５】

【化１６】

【００８６】収率６１％¹ H-NMR (CDCI₃)δ： 1.40-1.52 (2 H, m), 1.62-1.79 (4 H, m), 2.43
(2 H, t, J = 7 Hz),2.57 (2 H, t, J = 7 Hz), 4.26
(2 H, s), 7.5-7.9 (6 H, m).8.18 (1 H, dd, J = 8 a
nd 2 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 9 Hz),8.30 (1 H, d,
J = 9 Hz), 8.57 (1 H, d, J = 9 Hz), 11.1 (1 H, s
br)

【００８７】［実施例１４］健常人のヒト末梢血から、
密度勾配遠心によりリンパ球を分離し、刺激剤であるIL
-4 (2000μｇ/ml)、抗CD40抗体(2mg/ml)、およびIL-10
(100 μｇ/ml)、の存在下で、二週間培養後その上清のI
gEおよびIgG量をサンドイッチELISA法で測定した。結果
を表１に示した。化合物番号１１０共存下でIgＥの選択
的な産生抑制が認められた。

【００８８】

【表１】

【００８９】［実施例１５］実施例１４と同様に実験を
実施し、その結果を表２に示した。化合物番号１４２の
化合物にIgＥ選択的抗体産生抑制作用を、また化合物番
号１０６の化合物に抗体産生抑制作用を認めた。

【００９０】

【表２】

【００９１】［実施例１６］１錠が次の組成からなる錠
剤を製造した。

【００９２】 上記化合物番号１０６化合物、乳糖およびジャガイモデ
ンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２０％
エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０nmメッシュのふ
るいを通し、４５度で乾燥させ、かつ再び１５nmメッシ
ュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混和して錠剤に圧縮した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/20 215/36 (72)発明者 原田 俊明 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 大森 斉 岡山県岡山市津島中３丁目１番１号 岡山 大学工学部内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 （式中、ＡはＣＨ₂ −ＣＨ₂ ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｃ＊Ｃ（た
   だし、＊は三重結合を示す。以下同じ。）、Ｓ−Ｃ
   Ｈ₂ ，ＣＨ₂ −Ｓ，Ｏ−ＣＨ₂ ，またはＣＨ₂ −Ｏを表
   し；Ｘ，Ｘ’およびＸ”は炭素原子または窒素原子を表
   し（ただし、これらすべては同時に炭素原子ではな
   い）；ＹはＮＨＲ，ＯＨ，またはＣＯ２Ｒ（Ｒは水素原
   子またはＣ₁ −₄ の低級アルキル基を表わす）を表し；
   ｎは１ー８の整数を表す。）で示される含窒素二環性複
   素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 ＡがＣＨ＝ＣＨ，Ｓ−ＣＨ₂ ，ＣＨ₂ −
   Ｓ，Ｏ−ＣＨ₂ ，またはＣＨ₂ −Ｏを表す請求項１記載
   の含窒素二環性複素環誘導体またはその医薬上許容され
   る塩。
3. 【請求項３】 Ｘ，Ｘ’およびＸ”のうちいずれか一つ
   が窒素原子を、残りの二つが炭素原子を表す請求項１ま
   たは２記載の含窒素二環性複素環誘導体またはその医薬
   上許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｘが窒素原子、Ｘ’とＸ”が炭素原子、
   ＡがＳ−ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ −ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す；
   またはＸ’が窒素原子、ＸとＸ”が炭素原子、ＡがＣＨ
   ＝ＣＨを表す；またはＸ”が窒素原子、ＸとＸ’が炭素
   原子、ＡがＯ−ＣＨ₂ を表す請求項１記載の含窒素二環
   性複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 ｎが２〜６の整数を表し、ＹがＮＨ₂ ，
   またはＣＯ₂ Ｒ（Ｒは水素原子またはメチル基を表す）
   で表される請求項１〜４いずれか一項記載の含窒素二環
   性複素環誘導体またはその医薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 請求項１〜５記載の含窒素二環性複素環
   誘導体またはその医薬上許容される塩を有効成分とする
   アレルギー疾患用剤またはおよび免疫疾患用剤。
7. 【請求項７】 アレルギー疾患用剤が、ＩｇＥ抗体産生
   抑制作用を特徴とするものである請求項６又は７に記載
   のアレルギー疾患用剤。
8. 【請求項８】 アレルギー疾患が気管支喘息、アレルギ
   ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎であ
   る請求項６記載のアレルギー疾患用剤。
9. 【請求項９】 免疫疾患用剤が、過剰な抗体産生抑制作
   用を特徴とする免疫抑制剤である請求項６記載の免疫疾
   患用剤。
10. 【請求項１０】 請求項１〜５記載の含窒素二環性複素
    環誘導体またはその医薬上許容される塩と製薬学的に許
    容される担体とからなる医薬組成物。