JP3668494B2 - ナフタレン誘導体 - Google Patents
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- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
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Description
技術分野
本発明は新規なナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、若しくはそれらの医薬上許容される溶媒和物、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬的使用に関する。更に詳しくは、ナフタレン骨格と2つのベンゼン骨格を同時に有する新規なナフタレン誘導体またはその医薬上許容される塩、若しくはそれらの医薬上許容される溶媒和物、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬的使用に関する。また更に詳しくは、IgE抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用な、またはTF(tissue factor,組織因子)の産生や機能が亢進することに起因する疾患の予防剤および/または治療剤として有用な新規なナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物に関する。
背景技術
喘息やアトピー性皮膚炎に代表されるアレルギー疾患ではマスト細胞からの種々のケミカルメディエーターの放出がアレルギー反応で大きな役割を果たすことが知られている。そしてその反応は免疫グロブリンE(IgE)抗体のFc部分が細胞膜上の受容体に結合することによって引き起こされることが知られている。事実アレルギー疾患の患者の血清中または組織中のIgE抗体の濃度は健常人のその濃度に比較して高値を示すことが知られている。さらにアレルギー疾患の患者ではIgE抗体の産生に重要な役割を果たすことが知られているインターロイキン4(IL−4)の持続的な産生も認められている。従って、IgE抗体の産生を抑えることができればアレルギー疾患の予防および/または治療に効果を発揮するものと考えられる。しかしながら、現在、アレルギー疾患の治療薬としてはケミカルメディエーターの一種であるヒスタミン拮抗薬やケミカルメディエーターの細胞からの遊離抑制剤が主流として用いられており、IgE抗体の産生抑制によってアレルギー疾患の是正を図った薬剤は治療に供されていない。すなわち新規なIgE抗体産生抑制剤を得ることができれば、ケミカルメディエーターの遊離より前の反応段階を遮断するという、より原因療法的なアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用である。
一方、TF(tissue factor,組織因子)は、組織や細胞の膜分画に局在するリン脂質・糖たんぱく質複合体で、ほとんどの生体組織に認められ、特に脳、肺、胎盤、腎臓等に多く含まれる。また、血管内皮細胞、単球および/またはマクロファージでは、外部からの刺激を受けると新たにTFの産生誘導が起き、これらの細胞表層にTFを発現する。
このTFは外因系凝固反応の実質的な開始因子であり、止血・凝固に深く関わっている。すなわち、TFは第VII因子と複合体を形成して第VII因子を活性化し、生じたTF−VIIa複合体は第X因子および第IX因子の活性化に寄与する。さらにTFは上記のようにマクロファージ系細胞でも発現・生成されることから、免疫応答などの幅広い生体防御反応にも関わっていると考えられている。
組織が外傷、熱傷、各種手術、あるいは悪性腫瘍、劇症肝炎、敗血症などの各種疾患等により障害を受けるとTFが血中に放出され、この結果、外因系凝固反応が亢進し様々な疾患が発症する。このような疾患として、例えば、DIC(disseminated intravascular coagulation、広汎性血管内凝固)等が知られている。また、感染、遅延型免疫反応、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等では血管内皮細胞、単球および/またはマクロファージでのTFの産生が亢進する結果、種々の血栓症などの疾患が併発する。さらに外因系凝固反応の下流に位置するトロンビンは平滑筋細胞増殖因子でもあることから、TFの活性上昇は動脈硬化、再発狭窄症等の内膜肥厚性疾患の原因となることも考えられる。
また、無血管組織におても障害を受けることにより、TFの産生が亢進し、種々の疾患が発症する。このような疾患として、例えば、白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁が挙げられる(特開平5−271068号公報;高橋、日本眼科学会誌、97巻、792−799頁、1993年)。
従って、TFの産生あるいは機能を抑制することができれば、上記のようなTFの産生および/または機能が亢進することによって発症する疾患の予防および/または治療に非常に有用である。
本発明の化合物に関する先行技術には以下のようなものがある。
特開平1−287066号公報には、ナフタレン骨格とアントラニル酸骨格を同時に有する、例えばN−(2−ナフトイル)アントラニル酸等の化合物が抗アレルギー活性、または5−リポキシゲナーゼ阻害活性を有することが示されている。しかしながらここに記載されている化合物はヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換された二環性芳香環誘導体とアントラニル酸骨格とがアミド結合を介して直接結合しているという構造的特徴を有するものである。さらに同公報にはこの化合物がIgE抗体産生抑制作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなされていない。
同様に、特開昭63−270634号公報にはナフタレン骨格とアントラニル酸骨格を同時に有する化合物がリポキシゲナーゼ阻害活性、抗SRS−A活性を有することが示されている。しかしながら、ここに記載されている化合物はナフタレン骨格とアントラニル酸骨格とがアルキル鎖を介して結合している化合物である。しかも同公報にはこれらの化合物のIgE抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、特開平1−106818号公報および国際出願WO90/12001号明細書には、ナフタレン骨格を有し、抗アレルギー活性、IgE抗体産生抑制作用を有する化合物が記載されている。しかし前者公報においてはシクロプロパン構造が必須であり、後者明細書においてはナフタレン環上にヒドロキシ基等の置換基が必須であるという特徴を有している。
また、ヨーロピアン ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Eur.J.Med.Chem.)、26巻、159頁〜166頁(1991年)にはナフタレン骨格を有する化合物群のリポキシゲナーゼ阻害活性に関する報告があり、この中でナフタレン骨格と2−ヒドロキシアニリンアミド構造を同時に有する化合物が報告されている。しかしながら、この化合物はナフタレン骨格と2−ヒドロキシアニリンアミド構造とがアルキル鎖を介して結合している化合物である。しかも同文献にはこの化合物のIgE抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、ナフタレン骨格にスルホン基を介してベンゼン骨格が連結しさらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介してもう一つのベンゼン骨格が連結した構造を有する化合物が欧州特許第102325号明細書(EP−102325−A)に記載されている。しかしながら、本発明はナフタレン骨格とベンゼン骨格がスルホン基を介して連結された化合物を開示しておらず、さらに同明細書に記載された化合物はベンゼン骨格にアミド結合を介して結合したもう一つのベンゼン骨格にスルホン酸基が置換しており、本発明で開示した化合物と明らかに相違している。さらに同明細書にはこの化合物のIgE抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、ナフタレン骨格にカルボニル基を介してベンゼン骨格が連結しさらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介してもう一つのベンゼン骨格が連結した構造を有する化合物がヘルベチカ キミカ アクタ(Helv.Chem.Acta.)、39巻、1892頁〜1899頁(1956年)に記載されている。しかしながら同文献の化合物は、ナフタレン骨格にカルボニル基を介して連結したベンゼン骨格にニトロ基がカルボニル基に対してメタ位で置換しており、さらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介して連結したもう一つのベンゼン骨格にはジメチルアミノ基が置換している。すなわち、同文献の化合物は本発明で開示した化合物と明らかに相違している。さらに同文献にはこの化合物のIgE抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
さらにこれらの明細書、文献にはそれらに記載された化合物のTF阻害作用については何の言及もなされていない。
また、特開平3−215421号公報および特開平5−271068号公報にはTF阻害作用を有する化合物について開示されている。しかしながら、これらの化合物はナフタレン骨格、シクロプロパン骨格、およびアントラニル酸骨格を同時に有するものであり、本発明で開示した化合物とは明らかにその骨格が異なっている。
また、TFを阻害する化合物については、ビタミンA(堀江ら、特開平4−290818号公報);リン脂質誘導体(米国特許第3264378号明細書);4−ブロモフェナシルブロミド、キナクリン等のPLA2阻害剤(バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ(BBRC)119巻、179頁〜184頁、1984年)などについて知られているが、これらの化合物と本発明の化合物との構造上の類似点はまったくない。
このような従来技術に鑑みて、本発明者らは医薬品として有用な新規なナフタレン誘導体を提供すべく研究の結果、本発明に到達した。
発明の開示
すなわち本発明は、式[I]、
(上記式において、
Aは、水素原子、水酸基、そのアルキル部分がC6〜C10のアリールオキシ基で置換されていてもよいC1〜C12の鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、またはC7〜C11のアラルキルオキシ基であり、
BはO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、CO、またはCHOR1であり、
CはCO、CR2R3CO、CH2CH2CO、またはCH=CHCOであり、
Dは水素原子、NO2、NH2、CO2R4、または式[II]、
(式中、Gは水素原子、OH、SO2NH2、CO2R6、CN、またはテトラゾール−5−イル基である。)で示される基であり、
Eは水素原子、OH、SO2NH2、CO2R5、CN、またはテトラゾール−5−イル基であり、
Fは、水素原子、C1〜C4の低級アルキル基、ニトロ基、またはハロゲン原子であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物、有効成分としてのこれらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、これらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有するIgE抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤、およびこれらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有するTFの産生または機能が亢進することに起因する疾患の予防剤および/または治療剤である。
発明を実施するための最良の形態
式[I]において、Fは水素原子、C1〜C4の低級アルキル基、ニトロ基、またはハロゲン原子である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらのなかでもFとしては、水素原子、メチル基、エチル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子が好ましく、なかでも特に水素原子が好ましい。
式[I]において、Eは水素原子、OH、SO2、NH2、CO2R5、CN、またはテトラゾール−5−イル基である。これらのなかでもEとしてはCO2R5またはテトラゾール−5−イル基が好ましい。ここでR5は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、なかでもR5としては水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式[I]において、Dは水素原子、NO2、NH2、CO2R4(R4は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)、または式[II]で示される基(ここでGは水素原子、OH、SO2NH2、CO2R6(R6は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)、CN、またはテトラゾール−5−イル基である。)である。これらの中でもDとしては水素原子、NO2、NH2、または式[II]で示される基が好ましい。また、Gは水素原子またはCO2R6が好ましい。さらに、R4およびR6はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、なかでもR4およびR6としてはそれぞれ独立に水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式[I]において、Aは水素原子、水酸基、C6〜C10のアリールオキシ基で置換されていてもよいC1〜C12の鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、またはC7〜C11のアラルキルオキシ基である。
これらの例としては、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、(n−、i−)プロピルオキシ基、(n−、i−、t−)ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−オクチルオキシ基、n−デシルオキシ基、n−ドデシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、クロチルオキシ基、3−ブテンオキシ基、4−ペンテンオキシ基、5−ヘキセンオキシ基、7−オクテンオキシ基、ゲラニルオキシ基、2−フェノキシエトキシ基、3−フェノキシプロピルオキシ基、4−フェノキシブトキシ基、ベンジルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基、2−ナフチルメチルオキシ基などを挙げることができる。これらの中でも、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、(n−、i−)プロピルオキシ基、(n−、i−、t−)ブトキシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−オクチルオキシ基、n−デシルオキシ基、n−ドデシルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、4−ペンテンオキシ基、ゲラニルオキシ基、4−フェノキシブトキシ基、ベンジルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基、2−ナフチルメチルオキシ基等の水素原子;水酸基;フェニルオキシ基で置換されていてもよいC1〜C12の鎖状若しくは環状飽和炭化水素基、またはC3〜C10の鎖状不飽和炭化水素基とオキシ基とからなるアルコキシ基;またはベンジルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、若しくはナフチルメチルオキシ基を好ましいものとして挙げることができる。なかでも具体的には、水素原子、水酸基、フェニルオキシ基で置換されていてもよいC1〜C8の鎖状若しくは環状飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、例えばメトキシ基、t−ブトキシ基、n−オクチルオキシ基、4−フェノキシブトキシ基、シクロヘキシルオキシ基、C3〜C10の鎖状不飽和炭化水素基とオキシ基とからなるアルコキシ基、例えばアリルオキシ基、4−ペンテンオキシ基、ゲラニルオキシ基;ベンジルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、または2−ナフチルメチルオキシ基が好ましいものとしてあげられる。
式[I]において、BはO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、CO、またはCHOR1(R1は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)である。これらのなかでもBとしてはO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、またはCHOR1が好ましい。さらにはO、S、CH2、またはCHOR1が好ましく、特にOが好ましい。また、R1は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基を表す。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、なかでもR1としては水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式[I]において、CはCO、CR2R3CO(R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)、CH2CH2CO、またはCH=CHCOである。これらのなかでもCとしてはCO、CR2R3CO、またはCH=CHCOが好ましい。さらにはCOまたはCR2R3COが特に好ましい。
好適例において、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基を表す。低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、なかでもR2,R3としてはそれぞれ独立に水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。このようなR2、R3の組み合せとしては、共に水素原子であるものが特に好ましく、あるいは一方が水素原子で他方がC1〜C4の低級アルキル基(なかでもメチル、エチル)のものが好ましい。
式[I]において、EおよびDの好ましい組み合わせとしては、EがCO2R5またはテトラゾール−5−イル基である場合にDが水素原子、NO2、NH2、または式[II]で示される基である場合、なかでもEがCO2R5でDが水素原子またはNO2である場合が挙げられる。この場合においてR5は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基、特に水素原子、メチル基、またはエチル基が挙げられ、式[II]で示される基においてGは水素原子またはCO2R6が挙げられ、R6は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基、特に水素原子、メチル基、またはエチル基が挙げられる。
式[I]において、BおよびCの好ましい組み合わせとしては、(1)BがO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、またはCHOR1である場合にCがCO、CR2R3CO、またはCH=CHCOである場合か、(2)BがO、S、CH2、またはCHOR1である場合にCがCOまたはCR2R3COである場合か、(3)BがOである場合にCがCOまたはCR2R3COである場合か、(4)BがO、S、CH2、O−CH2、またはS−CH2である場合にCがCOである場合か、(5)BがOである場合にCがCH=CHCOである場合であって、(1)、(2)、または(3)の場合にR1、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基、なかでも水素原子、メチル基、またはエチル基である場合が挙げられる。
式[I]において、ナフタレン環に対するBの置換はナフタレン環の1位あるいは2位である。好ましくは2位である。
式[I]において、B、C、およびDの置換したベンゼン環に対するBとCの相対置換位置はオルト位、メタ位、あるいはパラ位である。好ましくはパラ位である。
本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、(n−、t−)ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとしてあげることができる。
式[I]において、DがCO2R4を表しかつR4が水素原子を表わす場合;EがCO2R5を表しかつR5が水素原子を表す場合;GがCO2R6を表しかつR6が水素原子を表す場合;Eがテトラゾール−5−イル基を表す場合;あるいはGがテトラゾール−5−イル基を表す場合、本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される非毒性カチオン塩またはその溶媒和物に変換することができる。かかる塩としては、Na+、K+等のアルカリ金属イオン;Mg2+、Ca2+等のアルカリ土類金属イオン;Al3+、Zn2+等の金属イオン;あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン(lysine)、コリン、エタノールアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、4−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、N−メチルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、Na+、Ca2+、リシン(lysine)、コリン、N,N−ジメチルエタノールアミン、N−メチルグルカミンが好ましい。またこれらの塩の溶媒和物の溶媒としては水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、(n−、t−)ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとして挙げることができる。
式[I]において、DがNH2を表す場合、本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される酸付加塩またはその溶媒和物に変換することができる。そのような酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいは、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。なかでも、塩酸、硫酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸を好ましいものとして挙げることができる。またこれらの塩の溶媒和物の溶媒としては水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、(n−、t−)ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明の式[I]で示されるナフタレン誘導体の好適な具体例としては、表1−1〜表1−18に示される化合物;これら化合物の水和物、メタノール和物、エタノール和物、(n−、i−)プロピルアルコール和物、アセトニトリル和物;これら化合物のナトリウム塩、カルシウム塩、リシン(lysine)塩、コリン塩、N,N−ジメチルエタノールアミン、およびN-メチルグルカミン塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩;およびこれら化合物塩の水和物、メタノール和物、エタノール和物、(n−、i−)プロピルアルコール和物、アセトニトリル和物を挙げることできる。なお化合物構造式中に不斉炭素を有するときはそのすべての光学異性体を、炭素−炭素二重結合を有するときはその両方の幾何異性体を含む。また、表1−1、1−2、1−15、1−16中の「tet」はテトラゾール−5−イル基を表す。
なお、本発明による前記式[I]で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またそれらの医薬上許容される溶媒和物は、Aが水酸基もしくはDがアミノ基の場合を除いて、例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、ナフタレン骨格を有するカルボン酸[III]をアニリン誘導体[IV]と縮合させることで、目的とする[I]の化合物を得ることができる。
なお、上記各式中のA、B、C、D、EおよびFは前記定義に同じである。
出発物質である[III]は、従来公知の方法によって得ることができる。
縮合法としては、酸ハライドを経由する方法と酸ハライドを経由しない活性化法とに大別され、いずれの手法も基本的には公知である。
酸ハライドを経由する場合、[III]をDMF等の添加剤の存在下または非存在下で塩化オキザリル、塩化チオニルなどのハロゲン化剤を作用させて[III]の酸ハライドを生成させ、これを塩基の存在下あるいは非存在下に[IV]と反応させ、これを塩基の存在下あるいは非存在下に[IV]と反応させることで[I]を得ることができる。
一方、酸ハライドを経由しない活性化法では、混合酸無水物類、カルボジイミド類、イミダゾール化剤、ハロリン酸エステル類、シアノリン酸エステル類などさまざまな活性化剤を用いて[III]を活性化し、これと[IV]を反応させることで[I]を得ることができる。
また、本発明による前記式[I]で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物において、Aが水酸基を表す場合には例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、水酸基が適当な保護基で保護されている置換基A′の置換したナフタレン骨格を有するカルボン酸[V]をアニリン誘導体[VI]と縮合させ[VII]を得た後、脱保護することで、目的とする[I](A=OH)の化合物を得ることができる。
なお、上記各式中のA、B、C、D、E、およびFは前記定義に同じである。またA′は適当な保護基で保護された水酸基を表す。
かかる保護基とその脱保護方法としては、A′=メトキシ基による保護 とMe3SiI、EtSNa、BBr3等による脱保護、A′=アリルオキシ基による保護とパラジウム触媒等による脱保護、A′=ベンジルオキシ基による保護と水素添加等による脱保護を代表例として挙げることができる。
出発物質である[V]は、従来公知の方法によって得ることができる。
[V]と[VI]の縮合法としては、前述の[III]と[IV]の反応の例と同様に行なうことができる。
また、本発明による前記式[I]で示されるナフタレン誘導体またはその医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物において、Dがアミノ基を表す場合には例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、アミノ基が適当な保護基で保護されている置換基、あるいはアミノ基に変換可能な官能基D′の置換したナフタレン骨格を有するカルボン酸[VIII]をアニリン誘導体[IX]と縮合させ[X]を得た後、脱保護あるいは官能基変換することで、目的とする[I](D=NH2)の化合物を得ることができる。
なお、上記各式中のA、B、C、D、E、およびFは前記定義に同じである。D′は適当な保護基で保護されたアミノ基、あるいはアミノ基に変換可能な官能基を表す。
かかる保護基とその脱保護方法としては、D′=ベンジルカルバモイル基による保護と水素添加等による脱保護、D′=9−フルオレニルメチルカルバモイル基による保護と ピペリジン等の有機塩基等による脱保護、D′=t−ブチルカルバモイル基による保護と 酸等による脱保護を代表例として挙げることができる。またアミノ基に変換可能な官能基としては例えばD′=ニトロ基を挙げることができる。ニトロ基は水素添加等の還元反応によりアミノ基に変換できる。
出発物質である[VIII]は、従来公知の方法によって得ることができる。
[VIII]と[IX]の縮合法としては、前述の[III]と[IV]の反応の例と同様に行なうことができる。
このようにして得られた[I]においてDがCO2R4を表しかつR4がC1〜C4の低級アルキル基を表す場合;EがCO2R5を表しかつR5がC1〜C4の低級アルキル基を表す場合;あるいはGがCO2R6を表しかつR6がC1〜C4の低級アルキル基を表す場合、必要に応じて酸性もしくは塩基性条件下で加水分解を行い、R4、R5、あるいはR6が水素原子を表す化合物に変換することができる。
また、このようにして得られた[I]においてEがCNを表す場合あるいはGがCNを表す場合、必要に応じてアジド化合物を反応させる等の処置を行い、EあるいはGがテトラゾール−5−イル基を表す化合物に変換することができる。さらに、このようにして得られた[I]は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。
さらに、このようにして得られた[I](DがCO2R4を表しかつR4が水素原子を表す場合;EがCO2R5を表しかつR5が水素原子を表す場合;GがCO2R6を表しかつR6が水素原子を表す場合;Eがテトラゾール−5−イル基を表す場合;Gがテトラゾール−5−イル基を表す場合;あるいはDがNH2を表す場合)は必要に応じて前述のような医薬上許容される塩またはその溶媒和物に変換することができる。
かくして、本発明による前記式[I]で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を得ることができる。
本発明のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物は、経口的にあるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻、点眼等の非経口的または吸入によって投与することができる。
経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤などが挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤;カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤;アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成型することができる。
丸剤、顆粒剤、散剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。
液剤、懸濁剤、シロップ剤は例えば、トリカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル類;エタノール等のアルコール類;水;トウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油等の植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。
カプセル剤は顆粒剤、散剤、あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって成型される。
静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型としては、無菌の水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射しうる有機エステルなどが用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添加され、またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油などの油脂類;ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油;ジエチレングリコール;ソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成型される。
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が用いられる。
経鼻による投与の製剤は、液状または粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸のおよびその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタアクリレートなどの架橋ビニル重合体類などが挙げられ、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
点眼剤の剤型としては、水性あるいは非水性点眼剤がある。水性点眼剤は溶剤に滅菌精製水、生理食塩水、あるいは適当な水性溶剤を用いるもので、溶剤に滅菌精製水のみを用いた水性点眼液;カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の粘漿剤を加えた粘性点眼液;界面活性剤や高分子増粘剤等の懸濁剤を加えた水性懸濁点眼液;非イオン性界面活性剤などの可溶化剤を加えた可溶化点眼液等がある。非水性点眼剤は溶剤に注射用非水性溶剤を用いるもので、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール等を用いた非水性点眼液;モノステアリン酸アルミニウムなどの揺変膠質を用いて懸濁した非水性懸濁点眼液等がある。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、安定剤などが添加することができる。またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
また、点眼剤以外で眼に投与する剤型として、ワセリン等を用いて成型した眼軟膏剤;希ヨードチンキ、硫酸亜鉛溶液、塩化メチルロザニリン液等を用いた塗布液剤;有効成分の微粉末を直接投与する散布剤;有効成分を適当な基剤または素材に配合あるいは含浸させ、これを眼瞼内などに挿入して用いるインサート剤などがある。
また吸入のためには、有効成分と慣用の製薬賦形剤との溶液または懸濁液が用いられ、例えば吸入用エアゾルスプレーとして使用される。また乾燥粉末状の有効成分を肺と直接接触できるようにする吸入器または他の装置によっても投与することができる。
本発明における化合物の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の状態、年令、性別、体重等により異なる。経口投与では1〜500mg/日/人程度で、好ましくは10〜300mg/日/人であり、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では0.1〜100mg/日/人程度で、好ましくは0.3〜30mg/日/人であり、このような条件を満足するように製剤するのが好ましい。また本発明化合物を予防剤として用いる場合には、予防剤の投与法として従来公知の方法に従い、例えばこのような製剤を各症状に応じて予め投与することができる。
本発明化合物は、後記実施例に具体的に示すように、例えば抗原非特異的な刺激(IL−4+IL−10(インターロイキン10)+antiCD40Ab(抗CD40抗体))によるヒトリンパ球からのIgE抗体産生を細胞毒性を有しない濃度で抑制する。従って、本発明化合物は、IgE抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用である。
本発明の化合物のうちでも、IgG抗体に比べてIgE抗体に選択的な抑制作用を有するものは、アレルギー疾患に関係する望ましくない免疫反応を選択的に抑制するという点で、アレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用である。ここで選択的とはIgE抗体産生により生ずる望ましくない影響を軽減または予防する作用を有するが、IgG抗体等の産生に対しては望ましくない作用を起すことがないか、ほとんど起こさない作用を有することをいう。
また本発明化合物は、後記実施例に具体的に示すように、例えばヒスタミン遊離抑制作用および/またはLTB4(ロイコトリエンB4)産生抑制作用等のケミカルメディエーターの遊離ないし産生を抑制する作用をIgE抗体産生抑制作用とともに有する。従って本発明化合物は、ケミカルメディエーターの遊離ないし産生とIgE抗体産生に起因する、上記各種のアレルギー疾患に対する予防剤および/または治療剤として有用である。
また本発明の化合物は、例えば後記実施例に具体的に示すようにLPS(リポポリサッカライド)の刺激によるヒト末梢血単核球からのTFの産生を阻害する。従って、本発明の化合物はTFの産生や機能が亢進していると考えられる疾患、すなわちDIC;感染、遅延型免疫反応、SLEなどの自己免疫疾患、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等に伴う各種血栓症;閉塞性動脈硬化症;脳塞栓;脳梗塞;肺塞栓;肺梗塞;狭心症;心筋梗塞;再発狭窄症;バージャー病;内膜肥厚性疾患;白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁などの予防剤および/または治療剤として有用である。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこの実施例のみに限定されるものではない。各実施例の化合物一般名の後の番号は表1−1〜1−18に示した化合物No.を示す。
実施例1
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1101)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸29.1g(0.11mol)を乾燥塩化メチレン500mLに懸濁後、これに塩化オキザリル15.4g(0.121mol)、次いでDMFをピペットで10滴加え、35℃で2時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン300mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アントラニル酸 メチル16.6g(0.11mol)とトリエチルアミン12.3g(0.121mol)の乾燥塩化メチレン溶液(250mL)に氷冷下で滴下して、そのまま4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコール(1.6L)から再結晶すると、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル40.26g(収率92%)が得られた。白色針状晶。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
3.96(s,3H),7.09−7.17(m,3H),7.27−7.31(m,1H),7.42−7.53(m,3H),7.58−7.64(m,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.84−7.90(m,2H),8.03−8.10(m,3H),8.93(d,J=8.3Hz,1H)12.02(br.S,1H).
実施例2
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)の製造
実施例1で得られた2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル40.26g(0.101mol)をメタノール/THF(200mL/400ml)の混合溶媒に溶解し、これに4規定水酸化リチウム水溶液127mL(0.51mol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液に5規定塩酸を加えてpHを約1に調整後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコール(1.3L)から再結晶し、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸31.23g(収率80%)を得た。白色針状晶。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.12−7.18(m,3H),7.27−7.30(m,1H),7.43−7.53(m,3H),7.65(dt,J=1.7and8.6Hz,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.85−7.91(m,2H),8.03(dd,J=2.0and6.9Hz,2H),8.14(dd,J=1.7and7.9Hz,1H),8.96(d,J=7.6Hz,1H),11.84(br.s,1H).
実施例3〜73
以下の実施例では、本発明の化合物を実施例1または実施例2の方法に準じそれぞれに対応する出発原料を使用して製造した。表2−1〜表2−13に製造した化合物の1H−NMRスペクトルデータと反応収率を示す。なお表中の化合物No.は表1−1〜1−18に示した化合物No.に相当する。また表中のNMRスペクトルデータの末尾に(*)印のあるものは溶媒としてDMSO−d6を用いたことを示している。
実施例74
N−フェニル−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド(化合物No.1105)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸53mg(0.20mmol)を乾燥塩化メチレン5mLに懸濁後、これに塩化オキザリル56mg(0.44mmol)、次いでDMFをピペットで1滴加え、35℃で1.5時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン5mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アニリン19mg(0.20mmol)とトリエチルアミン22mg(0.22mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(5mL)に氷冷下で滴下して、そのまま4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製すると、N−フェニルー(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド27mg(収率40%)が得られた。白色固体。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.10−7.18(m,3H),7.24−7.29(m,2H),7.34−7.53(m,4H),7.62−7.65(m,2H),7.74−7.77(m,2H),7.86−7.90(m,3H).
実施例75
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)フェノール(化合物No.1106)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸144mg(0.54mmol)を乾燥塩化メチレン5mLに懸濁後、これに塩化オキザリル76mg(0.60mmol)、次いでDMFをピペットで1滴加え、35℃で1.5時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン9mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、o−アミノフェノール59mg(0.54mmol)と乾燥ピリジン3mLの乾燥塩化メチレン溶液(6mL)に氷冷下で滴下して、そのまま1.5時間さらに室温で3日間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1−10:1)で精製すると、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)フェノール147mg(収率76%)が得られた。白色固体。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
6.89−6.96(m,1H),7.03−7.23(m,5H),7.28−7.29(m,1H),7.44−7.76(m,3H),7.78−7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.85−7.94(m,4H),8.67(s,1H).
実施例76
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゼンスルホンアミド(化合物No.1107)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸132mg(0.5mmol)を乾燥塩化メチレン5mLに懸濁後、これに塩化オキザリル70mg(0.55mmol)、次いでDMFをピペットで1滴加え、35℃で2時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン5mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、o−アミノベンゼンスルホンアミド86mg(0.5mmol)と乾燥ピリジン2mLの乾燥塩化メチレン溶液(4mL)に氷冷下で滴下して、そのまま4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をベンゼン/酢酸エチル(8mL/3mL)の混合溶媒から再結晶すると、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゼンスルホンアミド112mg(収率54%)が得られた。白色粒状晶。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
7.23(d,J=8.9Hz,2H),7.26−7.38(m,2H),7.46−7.68(m,4H),7.90(d,J=7.9Hz,2H),7.97(d,J=8.6Hz,3H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),8.46(dd,J=1.0and8.6Hz,1H).
実施例77
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル(化合物No.1108)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸264mg(1.0mmol)を乾燥塩化メチレン5mLに懸濁後、これに塩化オキザリル140mg(1.1mmol)、次いでDMFをピペットで1滴加え、35℃で2時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン7mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アントラニロニトリル118mg(1.0mmol)とトリエチルアミン111mg(1.1mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(5mL)に氷冷下で滴下して、そのまま4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1−5:1)で精製すると、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル263mg(収率72%)が得られた。白色固体。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.18−7.30(m,2H),7.46−7.54(m,3H),7.61−7.69(m,2H),7.76−7.79(m,1H),7.85−7.96(m,4H),8.34(br.s,1H),8.61(d,J=8.6Hz,1H).
実施例78
2−(4−(2−ナフチルチオ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル(化合物No.3103)の製造
4−(2−ナフチルチオ)安息香酸280mg(1.0mmol)を原料に用いて、実施例77と同様にして、題記化合物が104mg(収率27%)得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.21(t,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.49−7.68(m,4H),7.78−7.89(m,4H),8.06(d,J=1.3Hz,1H),8.31(br.s,1H),8.59(d,J=8.6Hz,1H).
実施例79
1−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン(化合物No.1109)の製造
実施例77で得られた2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル(化合物No.1108)109mg(0.30mmol)、塩化アンモニウム48mg(0.9mmol)、アジ化ナトリウム59mg(0.9mmol)を乾燥DMF3mLに懸濁し、この懸濁液を80℃で24時間攪拌した。反応液に水5mLと5規定塩酸5mLを加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル15mLから再結晶すると、1−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼンが92mg(収率75%)得られた。白色針状晶。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.15−7.21(m,2H),7.27−7.35(m,2H),7.43−7.53(m,3H),7.57−7.63(m,1H),7.78−8.01(m,4H),8.14−8.19(m,2H),8.76−8.81(m,1H).
実施例80
1−(4−(2−ナフチルチオ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン(化合物No.3104)の製造
実施例78で得られた2−(4−(2−ナフチルチオ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル(化合物No.3103)50mg(0.13mmol)を原料に用いて、実施例79と同様にして、題記化合物が43mg(収率77%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
7.42(t,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.57−7.70(m,4H),8.00−8.09(m,6H),8.24(d,J=1.7Hz,1H),8.57(d,J=7.6Hz,1H),11.56(br.s,1H).
実施例81
2−(3−アミノ−4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1117)の製造
実施例7で得られた2−(4−(2−ナフチルオキシ)−3−ニトロ安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1114)350mg(0.79mmol)を酢酸エチル20mLに溶解し、これに10%Pd/Cを97mg加えた。系を水素雰囲気下にして、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトでろ過しろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1−2:1)で精製すると、2−(3−アミノ−4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル200mg(収率61%)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
3.95(s,3H)6.95(d,J=8.5Hz,1H),7.11(t,J=7.0Hz,1H),7.30(dd,J=2.3and8.9Hz,2H),7.36(dd,J=2.3and8.2Hz,2H),7.40−7.50(m,3H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.61(dd,J=1.4and8.6Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.84(t,J=8.0Hz,2H),8.07(dd,J=1.5and8.7Hz,1H),8.92(d,J=1.3and8.3Hz,1H),11.9(s,1H).
実施例82
2−(3−アミノ−4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1118)の製造
実施例81で得られた2−(3−アミノ−4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1117)200mg(0.48mmol)を原料に用いて、実施例2と同様にして、題記化合物が51mg(収率26%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
5.40(br.s,2H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),7.10−7.30(m,2H),7.30−7.35(m,2H),7.40−7.50(m,3H),7.63(dt,J=1.5and7.6Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=9.8Hz,1H),8.05(dd,J=1.5and7.8Hz,1H),8.73(d,J=7.8Hz,1H),12.2(s,1H).
実施例83
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)ナトリウム塩1エタノール和物の製造
実施例2で得た2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)10.35g(27.0mmol)をエタノール250mLに加熱溶解し、この溶液に2規定の水酸化ナトリウム水溶液13.77ml(27.54mmol)を加え、室温で10分間撹拌し、その後終夜で静置した。析出した白色固体を濾取すると、題記化合物が10.15g(収率83%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
1.07(t,J=6.9Hz,3H),3.44−3.47(m,2H),4.30−4.32(m,1H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,2H),7.30(t,J=6.9Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.47−7.55(m,3H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),8.02(t,J=8.0Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),8.69(d,J=8.0Hz,1H),15.66(br.s,1H).
実施例84
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)リシン塩の製造
実施例2で得た2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)192mg(0.5mmol)をエタノール(6ml)に溶解し、この溶液にリシン(l-Lysine free base)73mg(0.5mmol)のメタノール溶液(3ml)を加え、室温で5分間撹拌し、その後6時間静置した。析出した白色固体を濾取すると、題記化合物が247mg(収率93%)得られた。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD)δ(ppm):
1.40−1.58(m,2H),1.58−1.73(m,2H),1.78−1.90(m,2H),2.86−2.97(m,2H),3.50−3.60(m,1H),7.03−7.19(m,3H),7.23−7.32(m,1H),7.39−7.53(m,4H),7.75−7.83(m,1H),7.83−7.98(m,2H),8.05−8.17(m,3H),8.65−8.73(m,1H).
実施例85
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)N−メチル−D−グルカミン塩の製造
実施例2で得た2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)383mg(1.0mmol)をエタノール(12ml)に溶解し、この溶液にN−メチル−D−グルカミン195mg(1.0mmol)の水溶液(1ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をガラスフィルターでろ過して、微少の不溶物を除いた後、ろ液を濃縮した。残渣の水飴状物を水20mLとメタノール1mLの混合溶媒に溶解し、これを凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が542mg(収率94%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
2.49−2.51(m,5H),2.89−3.07(m,2H),3.38−3.47(m,3H),3.57−3.61(m,1H),3.66−3.67(m,1H),3.86(br.s,1H),4.40−4.44(br.s,1H),4.58(br.s,1H),5.43(br.s,1H),6.98(t,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=8.9Hz,2H),7.22−7.39(m,2H),7.45−7.57(m,3H),7.87−8.09(m,6H),8.64(d,J=8.3Hz,1H).
実施例86
1−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン(化合物No.1109)ナトリウム塩の製造
実施例79で得た1−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン(化合物No.1109)732mg(1.80mmol)をエタノール80mLに加熱溶解し、この溶液に2規定の水酸化ナトリウム水溶液0.897mL(1.80mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣の透明フィルムを蒸留水30mLに溶解した。この溶液をフィルター(0.45μm)でろ過した後、ろ液を凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が767mg(収率99%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
7.15(td,J=1.5and7.8Hz,1H),7.25(dt,J=2.9and8.8Hz,2H),7.31(td,J=1.5and8.8Hz,1H),7.39(dd,J=2.5and8.8Hz,1H),7.47−7.54(m,2H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),8.03(d,J=9.3Hz,1H),8.25−8.30(m,3H),8.79(dd,J=1.0and8.3Hz,1H),13.39(br.s,1H).
実施例87
2−(4−(2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸(化合物No.1126)ナトリウム塩の製造
実施例13で得た2−(4−(2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸(化合物No.1126)9.538g(24.00mmol)をエタノール10mLに加熱溶解し、この溶液に2規定の水酸化ナトリウム水溶液11.976mL(24.00mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣の透明フィルムを蒸留水200mLに溶解した。この溶液をフィルター(0.45μm)でろ過した後、ろ液を凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が9.97g(収率99%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
3.65(s,2H),6.95(t,J=8.2Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),7.33−7.36(m,1H),7.37−7.53(m,5H),7.93(t,J=7.3Hz,2H),7.99(d,J=8.9Hz,2H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),14.80−14.91(m,1H).
実施例88
2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1201)の製造
実施例22で得られた2−(4−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1205)1.35g(2.68mmol)をTHF50mLに溶解し、これに10%Pd/Cを630mg加えた。系を水素雰囲気下にして、室温で32時間攪拌した。反応液をセライトでろ過しろ液を濃縮すると、2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル1.04g(収率94%)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
3.88(s,3H),5.26(br.s,1H),6.90−7.20(m,6H),7.35(br.s,1H),7.50−7.70(m,3H),7.90−8.05(m,3H),8.84(d,J=7.6Hz,1H),11.95(br.s,1H).
実施例89
2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1202)の製造
実施例88で得られた2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1201)1.04g(2.52mmol)を原料に用いて、実施例2と同様にして、題記化合物が0.78g(収率78%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
7.05−7.20(m,6H),7.24(s,1H),7.60(dt,J=2.0and9.0Hz,1H),7.74(dd,J=9.0and13.0Hz,2H),7.95(d,J=8.9Hz,2H),8.03(dd,J=1.7and8.0Hz,1H),8.28(d,J=9.0Hz,1H),9.70(s,1H),12.2(br.s,1H),13.7(br.s,1H).
実施例90
2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1207)の製造
実施例38で得られた2−(4−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1223)50mg(0.097mmol)を原料に用いて、実施例88と同様にして、題記化合物が22mg(収率53%)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
3.76(s,2H),3.89(s,3H),5.26(br.s,1H),7.02−7.15(m,5H),7.22(dd,J=2.3and8.9Hz,1H),7.31−7.37(m,3H),7.53(dt,J=1.7and8.9Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=1.7and8.3Hz,1H),8.72(d,J=8.3Hz,1H),11.10(br.s,1H).
実施例91
2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸(化合物No.1208)の製造
実施例90で得られた2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1207)22mg(0.05mmol)を原料に用いて、実施例2と同様にして、題記化合物が9mg(収率42%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
3.83(s,2H),7.07−7.28(m,6H),7.41−7.46(m,3H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),8.04(dd,J=1.3and7.9Hz,1H),8.59(d,J=8.3Hz,1H),9.72(s,1H),11.24(br.s,1H),13.65(br.s,1H).
実施例92
ヒト in vitro IgE抗体産生抑制作用
ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)146巻、1836頁〜1842頁、1991年;ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)147巻、8頁〜13頁、1991年に記載の方法に従って、以下の方法によりIgEおよびIgG抗体濃度を測定した。
すなわち、健常人より採取した末梢静脈血から密度勾配遠心によりリンパ球を分離した。得られたリンパ球を洗浄後、培養液(RPMI−1640(Gibco社製)+10%heat−inactivated FCS(Whittaker社製)+100μg/mlストレプトマイシン+100U/mlペニシリンG+2mM L−グルタミン)に懸濁し、被験薬として表3−1〜3−2記載の各濃度の本発明化合物存在下、または非存在下にヒトインターロイキン4(IL−4、GENZYME社製)(0.1mg/ml)、抗CD40抗体(antiCD40Ab、BIOSOURCE社製、クローンB−B20)(2mg/ml)、およびヒトインターロイキン10(IL−10、GENZYME社製)(0.2mg/ml)、の共存下一週間培養した。培養液を追加して、さらに一週間培養した後、上清中のIgEおよびIgG抗体の濃度をサンドイッチELISA法で測定した。
なおELISA法は、IgE抗体濃度については一次抗体:家兎 抗ヒトIgE(ε)抗体(ICN社製)、二次抗体:ビオチン・抗ヒトIgEモノクローナル抗体(G7−26、PharMingen社製)を用いて、IgG抗体濃度については一次抗体:抗ヒトIgGモノクローナル抗体(G18−145、PharMingen社製)、二次抗体:ビオチン−ロバ−抗ヒトIgG抗体(H+L)(Jackson社製)を用い、IgE抗体濃度、IgG抗体濃度ともに、酵素はアビジン−ビオチン−HRP(Avidin-Biotin-Horse Radish Peroxidase;ABC kit, Vector Lab.社製)、基質はTMB(3,3',5,5'−tetramethylbenzidine)Microwell Peroxidase Substrate System(Kirkegaard & Perry Laboratories Inc.社製)を用いて、従来公知のELISA法に従って測定した。
本発明化合物非存在下での濃度を基に抑制率(%)を算出した。(参考:上嶋ら アメリカン アカデミー オブ アレルギー アンド イミュノロジー(American Academy of Allergy & Immunology)1995年度年会、プログラムNo.818)
結果を表3−1〜3−2に示した。
表3−1、3−2の結果より、本発明化合物がIgE抗体産生抑制作用を有することが認められた。
従ってIgE抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。またこの作用はIgE抗体産生抑制作用に比較して選択的に強かった。このことにより本発明の化合物は、IgG抗体産生抑制による免疫抑制剤としての作用が少なく、アレルギー疾患により選択的な予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例93
ヒト末梢血単核球のTF産生抑制作用
健常人より採取した末梢静脈血から比重遠心により単核球を分離した。これをMEM(Minimum essential medium, Gibco社製)で洗浄後、培養液(RPMI−1640(Gibco社製)with 25mM HEPES buffer,100μg/ml streptomycin,100U/ml penicilin G,2mM L−glutamine)に細胞密度1×106cells/mlになるように懸濁した。この細胞浮遊液を96穴マイクロプレートに0.15mlずつ播種し、被験薬として表4−1〜4−2記載の各濃度の本発明化合物を含む培養液を0.05ml加えた後、CO2インキュベーターで1時間培養した。その後、LPS(リポポリサッカライド,E. coli 0111 B4,DIFCO社製)1μg/mlを添加してさらに16時間追加培養した。上清を除去し生理食塩水で洗浄後、16mMOG(n-octyl-β-D-glucopyranoside)を0.1ml添加し、振とうしてTFを可溶化した。これに生理食塩水0.2mlを加え(最終1.5倍希釈)、凝固促進活性(TF様活性)測定用試料とした。なお被験薬は0.1MになるようにDMSOに溶解した後、培養液で希釈して用いた。最終DMSO濃度は0.01%以下とした。
96穴マイクロプレートに、ヒト血漿(50μl/well)と、上記のように調製した凝固促進活性(TF様活性)測定用試料又は標準トロンボプラスチン(human thromboplastin, Thromborel S, Behringwerke社製)を分注(50μl/well)し、マイクロプレートリーダー中、37℃で5分間インキュベートした。その後、100μl/mlのリン脂質(Platelin, Organon Teknica社製)を含む25mM CaCl2(50μl/well)を加えて凝固反応を開始した。凝固反応の測定は540nmの吸光度を用い、7〜20分間行った。凝固時間はデータ解析ソフトSOFTmax(Molecular Devices社製)の最大レート時間を用いた。凝固時間の対数値と標準トロンボプラスチン濃度の対数値を2次曲線で回帰することにより検量線を作成し、被験薬のTF産生抑制率(%)を算出した。(参考文献:ジャーナル オブ イミュノロジカル メソッズ(J. Immunol. Methods)、133巻、21頁−29頁、1990年、プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス オブザ ユナイテッド ステート オブ アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA).89巻、10370頁〜10374頁、1992年)
結果を表4−1〜4−2に示した。
表4−1〜4−2から、本発明化合物がTF産生抑制作用を有することが認められた。
従って、本発明化合物はTFの産生や機能が亢進していると考えられる疾患、すなわちDIC;感染、遅延型免疫反応、SLEなどの自己免疫疾患、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等に伴う各種血栓症;閉塞性動脈硬化症;脳塞栓;脳梗塞;肺塞栓;肺梗塞;狭心症;心筋梗塞;再発狭窄症;バージャー病;内膜肥厚性疾患;白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁などの予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例94
マウス in vivo IgE抗体産生抑制作用
生理食塩水0.2mLに懸濁したTNP−KLH(トリニトロフェニル−キーホールリンペットヘモシアニン,KLHとトリニトロベンゼンスルホン酸から文献(ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)、97巻、421頁〜430頁、1966年参照のこと)記載の方法で調製した。)0.5μgと水酸化アルミニウムゲル1mgをBDF1マウス(8週齢)に腹腔内注射して免疫した。免疫当日から被験薬として表5記載の本発明化合物を1日2回10日間皮下投与した(100mg/kg/day, 0.5% Tween 80 in Saline溶液、N=10)。コントロール群には0.5% Tween 80in Saline溶液を同スケジュールで投与した(N=10)。その10日後に心臓採血し、血清中の抗TNP IgE、IgG1、およびIgM抗体の濃度をELISA法(参考文献:イミュノロジーレターズ(Immunol. Lett.)、23巻、251頁〜256頁、1990年;ヨーロピアン ジャーナル オブ イミュノロジー(Eur. J. Immunol.)、20巻、2499頁〜2503頁、1990年)で測定した。コントロール群のそれぞれの濃度をもとに抗体産生抑制率(%)を算出した。
結果を表5に示した。
表5の結果より、本発明化合物の抗体産生抑制作用がinvivoで認められ、その強度はIgE>IgM>IgG1であることが判明した。
従って、本発明化合物はIgE抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例95
ラットマスト細胞ヒスタミン遊離抑制作用
7週齢SD系ラット5匹に抗DNP-Ascaris(Didets社製)抗血清(ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)、106巻、1002頁、1971年を参考に調製)を1mL/ラット腹腔内投与した。48時間後、脱血致死させ、HBSS(Hanks Blanced Salt Solution)20mL/ラットを腹腔内に注入した。約90秒マッサージした後、注入したHBSS洗浄液を回収し、この洗浄液から腹腔滲出細胞を採取した。得られた腹腔滲出細胞は0.1% BSA/Tyrode−HEPESで1回洗浄し、次いで最終密度5×106/mLとなるように0.1%BSA/Tyrode−HEPESに再懸濁した。この細胞懸濁液と被験薬として表6記載の本発明化合物の共存下あるいは非共存下、37℃で10分間インキュベートした。次いで、これにヒスタミン遊離剤(DNP−Ascaris(DNP-As)(Didets社製):20μg/mL+phosphatidylserine(PS):25μg/mLまたはカルシウムイオノフォア A23187:0.2μg/mL)を添加して、37℃で20分間反応させ、しかる後、細胞を遠沈し上清を得た。得られた上清のヒスタミン遊離量を蛍光法(参考文献:ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド イクスペリメンタル テラピュティクス(J. Pharmacol. Exp. Ther.)、127巻、182頁、1959年)にて定量した。本発明化合物の非存在下でのヒスタミン遊離量をもとにヒスタミン遊離抑制率(%)を算出した。
結果を表6に示した。
表6の結果より、本発明化合物はラットマスト細胞からのヒスタミン遊離抑制作用を有することが認められた。
従って、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例96
ヒト好塩基球ヒスタミン遊離抑制作用
ヘパリン加ヒト末梢血に1/10容の6% Dextran500/salineを加えて室温で1時間放置し、白血球を含む血漿層を得た。白血球を遠心により採取し、PIPE−A(119mM NaCl、5mM KCl、25mM PIPES、40mM NaOH、5.6mMグルコース、0.03%ヒト血清アルブミン)で洗浄後、37℃に加温したPIPES−ACM(PIPES A、1mM CaCl2、0.4mM MgCl2)に最終密度4×106/mLとなるように懸濁した。この細胞懸濁液に被験薬として表7記載の本発明化合物を添加(0.1M DMSO溶液を被験薬の最終濃度が10μMとなるようにPIPES-ACMに希釈して添加)あるいは非添加し、添加から30秒後にカルシウムイオノフォアA23187(0.2μg/mL)を添加した。37℃で45分間反応させた後、遠沈により上清を得た。得られた上清のヒスタミン遊離量を蛍光法にて定量した。本発明化合物非添加でのヒスタミン遊離量をもとにヒスタミン遊離抑制率(%)を算出した(参考文献:アレルギー、37巻、313頁〜321頁、1988年)。
結果を表7に示した。
上記、表7の結果より、本発明の化合物について、ヒト好塩基球からのヒスタミン遊離抑制作用が認められた。従って蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例97
ロイコトリエンB 4 (LTB 4 )産生抑制作用
10%FCSを含むDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)培地で培養したラット好塩基球株化細胞RBL−1(大日本製薬(株)製)を2×106/mLとなるように90mM NaCl、3.7mM KCl、0.9mM CaCl2、5.6mMグルコース、および被験薬として表8記載の本発明の化合物を含む10mM HEPES−NaOH、pH7.4の緩衝溶液中に懸濁した。37℃で5分間放置後、最終濃度が5μMとなるようにカルシウムイオノフォアA23187を添加した。さらに37℃で10分間反応後上清を採取し、上清中のロイコトリエンB4(LTB4)量をELISA法(Cayman Chemical社製Catalog No.520111;参考文献:ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)119巻、618頁〜622頁、1977年)にて定量した。本発明化合物非添加でのLTB4量をもとにIC50値を算出した。
結果を表8に示した。
上記の表8の結果より、本発明の化合物についてはLTB4産生抑制作用を有することが認められた。従って蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
更に、これら実施例92、94、95〜97から、本発明化合物は、IgE抗体産生抑制作用を有し、あるいはIgE抗体産生抑制作用とともにヒスタミン遊離抑制作用、LTB4産生抑制作用を有しており、その結果、IgE抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として、あるいはIgE抗体産生抑制作用とともに、例えばヒスタミン遊離抑制作用および/またはLTB4産生抑制作用等の、ケミカルメディエーターの遊離乃至産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例98
錠剤の製造
1錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物No.1104 50mg
乳糖 230mg
じゃがいもデンプン 80mg
ポリビニルピロリドン 11mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
本発明化合物(化合物No.1104)、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの20%エタノール溶液で均等に湿潤させ、20nmメッシュのふるいを通し、45℃で乾燥させ、かつ再び15nmメッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
産業上の利用の可能性
本発明により、例えばIgE抗体産生抑制作用、TF産生抑制作用等を有するナフタレン誘導体が提供される。なかでもIgE抗体産生抑制作用は強力かつIgE抗体に選択的で毒性も低い。従って本発明化合物はIgE抗体に起因するある種の気管支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー性疾患やTFの産生又は機能が亢進することに起因する疾患の予防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善ならびに治療を含むこれらの処置に有用である。
本発明は新規なナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、若しくはそれらの医薬上許容される溶媒和物、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬的使用に関する。更に詳しくは、ナフタレン骨格と2つのベンゼン骨格を同時に有する新規なナフタレン誘導体またはその医薬上許容される塩、若しくはそれらの医薬上許容される溶媒和物、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬的使用に関する。また更に詳しくは、IgE抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用な、またはTF(tissue factor,組織因子)の産生や機能が亢進することに起因する疾患の予防剤および/または治療剤として有用な新規なナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物に関する。
背景技術
喘息やアトピー性皮膚炎に代表されるアレルギー疾患ではマスト細胞からの種々のケミカルメディエーターの放出がアレルギー反応で大きな役割を果たすことが知られている。そしてその反応は免疫グロブリンE(IgE)抗体のFc部分が細胞膜上の受容体に結合することによって引き起こされることが知られている。事実アレルギー疾患の患者の血清中または組織中のIgE抗体の濃度は健常人のその濃度に比較して高値を示すことが知られている。さらにアレルギー疾患の患者ではIgE抗体の産生に重要な役割を果たすことが知られているインターロイキン4(IL−4)の持続的な産生も認められている。従って、IgE抗体の産生を抑えることができればアレルギー疾患の予防および/または治療に効果を発揮するものと考えられる。しかしながら、現在、アレルギー疾患の治療薬としてはケミカルメディエーターの一種であるヒスタミン拮抗薬やケミカルメディエーターの細胞からの遊離抑制剤が主流として用いられており、IgE抗体の産生抑制によってアレルギー疾患の是正を図った薬剤は治療に供されていない。すなわち新規なIgE抗体産生抑制剤を得ることができれば、ケミカルメディエーターの遊離より前の反応段階を遮断するという、より原因療法的なアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用である。
一方、TF(tissue factor,組織因子)は、組織や細胞の膜分画に局在するリン脂質・糖たんぱく質複合体で、ほとんどの生体組織に認められ、特に脳、肺、胎盤、腎臓等に多く含まれる。また、血管内皮細胞、単球および/またはマクロファージでは、外部からの刺激を受けると新たにTFの産生誘導が起き、これらの細胞表層にTFを発現する。
このTFは外因系凝固反応の実質的な開始因子であり、止血・凝固に深く関わっている。すなわち、TFは第VII因子と複合体を形成して第VII因子を活性化し、生じたTF−VIIa複合体は第X因子および第IX因子の活性化に寄与する。さらにTFは上記のようにマクロファージ系細胞でも発現・生成されることから、免疫応答などの幅広い生体防御反応にも関わっていると考えられている。
組織が外傷、熱傷、各種手術、あるいは悪性腫瘍、劇症肝炎、敗血症などの各種疾患等により障害を受けるとTFが血中に放出され、この結果、外因系凝固反応が亢進し様々な疾患が発症する。このような疾患として、例えば、DIC(disseminated intravascular coagulation、広汎性血管内凝固)等が知られている。また、感染、遅延型免疫反応、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等では血管内皮細胞、単球および/またはマクロファージでのTFの産生が亢進する結果、種々の血栓症などの疾患が併発する。さらに外因系凝固反応の下流に位置するトロンビンは平滑筋細胞増殖因子でもあることから、TFの活性上昇は動脈硬化、再発狭窄症等の内膜肥厚性疾患の原因となることも考えられる。
また、無血管組織におても障害を受けることにより、TFの産生が亢進し、種々の疾患が発症する。このような疾患として、例えば、白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁が挙げられる(特開平5−271068号公報;高橋、日本眼科学会誌、97巻、792−799頁、1993年)。
従って、TFの産生あるいは機能を抑制することができれば、上記のようなTFの産生および/または機能が亢進することによって発症する疾患の予防および/または治療に非常に有用である。
本発明の化合物に関する先行技術には以下のようなものがある。
特開平1−287066号公報には、ナフタレン骨格とアントラニル酸骨格を同時に有する、例えばN−(2−ナフトイル)アントラニル酸等の化合物が抗アレルギー活性、または5−リポキシゲナーゼ阻害活性を有することが示されている。しかしながらここに記載されている化合物はヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換された二環性芳香環誘導体とアントラニル酸骨格とがアミド結合を介して直接結合しているという構造的特徴を有するものである。さらに同公報にはこの化合物がIgE抗体産生抑制作用を有するか否かについては何の記載も示唆もなされていない。
同様に、特開昭63−270634号公報にはナフタレン骨格とアントラニル酸骨格を同時に有する化合物がリポキシゲナーゼ阻害活性、抗SRS−A活性を有することが示されている。しかしながら、ここに記載されている化合物はナフタレン骨格とアントラニル酸骨格とがアルキル鎖を介して結合している化合物である。しかも同公報にはこれらの化合物のIgE抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、特開平1−106818号公報および国際出願WO90/12001号明細書には、ナフタレン骨格を有し、抗アレルギー活性、IgE抗体産生抑制作用を有する化合物が記載されている。しかし前者公報においてはシクロプロパン構造が必須であり、後者明細書においてはナフタレン環上にヒドロキシ基等の置換基が必須であるという特徴を有している。
また、ヨーロピアン ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Eur.J.Med.Chem.)、26巻、159頁〜166頁(1991年)にはナフタレン骨格を有する化合物群のリポキシゲナーゼ阻害活性に関する報告があり、この中でナフタレン骨格と2−ヒドロキシアニリンアミド構造を同時に有する化合物が報告されている。しかしながら、この化合物はナフタレン骨格と2−ヒドロキシアニリンアミド構造とがアルキル鎖を介して結合している化合物である。しかも同文献にはこの化合物のIgE抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、ナフタレン骨格にスルホン基を介してベンゼン骨格が連結しさらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介してもう一つのベンゼン骨格が連結した構造を有する化合物が欧州特許第102325号明細書(EP−102325−A)に記載されている。しかしながら、本発明はナフタレン骨格とベンゼン骨格がスルホン基を介して連結された化合物を開示しておらず、さらに同明細書に記載された化合物はベンゼン骨格にアミド結合を介して結合したもう一つのベンゼン骨格にスルホン酸基が置換しており、本発明で開示した化合物と明らかに相違している。さらに同明細書にはこの化合物のIgE抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
また、ナフタレン骨格にカルボニル基を介してベンゼン骨格が連結しさらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介してもう一つのベンゼン骨格が連結した構造を有する化合物がヘルベチカ キミカ アクタ(Helv.Chem.Acta.)、39巻、1892頁〜1899頁(1956年)に記載されている。しかしながら同文献の化合物は、ナフタレン骨格にカルボニル基を介して連結したベンゼン骨格にニトロ基がカルボニル基に対してメタ位で置換しており、さらにこのベンゼン骨格にアミド結合を介して連結したもう一つのベンゼン骨格にはジメチルアミノ基が置換している。すなわち、同文献の化合物は本発明で開示した化合物と明らかに相違している。さらに同文献にはこの化合物のIgE抗体産生抑制作用については何の言及もなされていない。
さらにこれらの明細書、文献にはそれらに記載された化合物のTF阻害作用については何の言及もなされていない。
また、特開平3−215421号公報および特開平5−271068号公報にはTF阻害作用を有する化合物について開示されている。しかしながら、これらの化合物はナフタレン骨格、シクロプロパン骨格、およびアントラニル酸骨格を同時に有するものであり、本発明で開示した化合物とは明らかにその骨格が異なっている。
また、TFを阻害する化合物については、ビタミンA(堀江ら、特開平4−290818号公報);リン脂質誘導体(米国特許第3264378号明細書);4−ブロモフェナシルブロミド、キナクリン等のPLA2阻害剤(バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ(BBRC)119巻、179頁〜184頁、1984年)などについて知られているが、これらの化合物と本発明の化合物との構造上の類似点はまったくない。
このような従来技術に鑑みて、本発明者らは医薬品として有用な新規なナフタレン誘導体を提供すべく研究の結果、本発明に到達した。
発明の開示
すなわち本発明は、式[I]、
(上記式において、
Aは、水素原子、水酸基、そのアルキル部分がC6〜C10のアリールオキシ基で置換されていてもよいC1〜C12の鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、またはC7〜C11のアラルキルオキシ基であり、
BはO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、CO、またはCHOR1であり、
CはCO、CR2R3CO、CH2CH2CO、またはCH=CHCOであり、
Dは水素原子、NO2、NH2、CO2R4、または式[II]、
(式中、Gは水素原子、OH、SO2NH2、CO2R6、CN、またはテトラゾール−5−イル基である。)で示される基であり、
Eは水素原子、OH、SO2NH2、CO2R5、CN、またはテトラゾール−5−イル基であり、
Fは、水素原子、C1〜C4の低級アルキル基、ニトロ基、またはハロゲン原子であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物、有効成分としてのこれらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、これらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有するIgE抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤、およびこれらナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有するTFの産生または機能が亢進することに起因する疾患の予防剤および/または治療剤である。
発明を実施するための最良の形態
式[I]において、Fは水素原子、C1〜C4の低級アルキル基、ニトロ基、またはハロゲン原子である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらのなかでもFとしては、水素原子、メチル基、エチル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子が好ましく、なかでも特に水素原子が好ましい。
式[I]において、Eは水素原子、OH、SO2、NH2、CO2R5、CN、またはテトラゾール−5−イル基である。これらのなかでもEとしてはCO2R5またはテトラゾール−5−イル基が好ましい。ここでR5は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、なかでもR5としては水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式[I]において、Dは水素原子、NO2、NH2、CO2R4(R4は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)、または式[II]で示される基(ここでGは水素原子、OH、SO2NH2、CO2R6(R6は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)、CN、またはテトラゾール−5−イル基である。)である。これらの中でもDとしては水素原子、NO2、NH2、または式[II]で示される基が好ましい。また、Gは水素原子またはCO2R6が好ましい。さらに、R4およびR6はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、なかでもR4およびR6としてはそれぞれ独立に水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式[I]において、Aは水素原子、水酸基、C6〜C10のアリールオキシ基で置換されていてもよいC1〜C12の鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、またはC7〜C11のアラルキルオキシ基である。
これらの例としては、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、(n−、i−)プロピルオキシ基、(n−、i−、t−)ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−オクチルオキシ基、n−デシルオキシ基、n−ドデシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、クロチルオキシ基、3−ブテンオキシ基、4−ペンテンオキシ基、5−ヘキセンオキシ基、7−オクテンオキシ基、ゲラニルオキシ基、2−フェノキシエトキシ基、3−フェノキシプロピルオキシ基、4−フェノキシブトキシ基、ベンジルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基、2−ナフチルメチルオキシ基などを挙げることができる。これらの中でも、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、(n−、i−)プロピルオキシ基、(n−、i−、t−)ブトキシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−オクチルオキシ基、n−デシルオキシ基、n−ドデシルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、4−ペンテンオキシ基、ゲラニルオキシ基、4−フェノキシブトキシ基、ベンジルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基、2−ナフチルメチルオキシ基等の水素原子;水酸基;フェニルオキシ基で置換されていてもよいC1〜C12の鎖状若しくは環状飽和炭化水素基、またはC3〜C10の鎖状不飽和炭化水素基とオキシ基とからなるアルコキシ基;またはベンジルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、若しくはナフチルメチルオキシ基を好ましいものとして挙げることができる。なかでも具体的には、水素原子、水酸基、フェニルオキシ基で置換されていてもよいC1〜C8の鎖状若しくは環状飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、例えばメトキシ基、t−ブトキシ基、n−オクチルオキシ基、4−フェノキシブトキシ基、シクロヘキシルオキシ基、C3〜C10の鎖状不飽和炭化水素基とオキシ基とからなるアルコキシ基、例えばアリルオキシ基、4−ペンテンオキシ基、ゲラニルオキシ基;ベンジルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、または2−ナフチルメチルオキシ基が好ましいものとしてあげられる。
式[I]において、BはO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、CO、またはCHOR1(R1は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)である。これらのなかでもBとしてはO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、またはCHOR1が好ましい。さらにはO、S、CH2、またはCHOR1が好ましく、特にOが好ましい。また、R1は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基を表す。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、なかでもR1としては水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。
式[I]において、CはCO、CR2R3CO(R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)、CH2CH2CO、またはCH=CHCOである。これらのなかでもCとしてはCO、CR2R3CO、またはCH=CHCOが好ましい。さらにはCOまたはCR2R3COが特に好ましい。
好適例において、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基を表す。低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、(n−、i−)プロピル基、(n−、i−、t−)ブチル基等が挙げられ、なかでもR2,R3としてはそれぞれ独立に水素原子、メチル基、またはエチル基が好ましい。このようなR2、R3の組み合せとしては、共に水素原子であるものが特に好ましく、あるいは一方が水素原子で他方がC1〜C4の低級アルキル基(なかでもメチル、エチル)のものが好ましい。
式[I]において、EおよびDの好ましい組み合わせとしては、EがCO2R5またはテトラゾール−5−イル基である場合にDが水素原子、NO2、NH2、または式[II]で示される基である場合、なかでもEがCO2R5でDが水素原子またはNO2である場合が挙げられる。この場合においてR5は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基、特に水素原子、メチル基、またはエチル基が挙げられ、式[II]で示される基においてGは水素原子またはCO2R6が挙げられ、R6は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基、特に水素原子、メチル基、またはエチル基が挙げられる。
式[I]において、BおよびCの好ましい組み合わせとしては、(1)BがO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、またはCHOR1である場合にCがCO、CR2R3CO、またはCH=CHCOである場合か、(2)BがO、S、CH2、またはCHOR1である場合にCがCOまたはCR2R3COである場合か、(3)BがOである場合にCがCOまたはCR2R3COである場合か、(4)BがO、S、CH2、O−CH2、またはS−CH2である場合にCがCOである場合か、(5)BがOである場合にCがCH=CHCOである場合であって、(1)、(2)、または(3)の場合にR1、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基、なかでも水素原子、メチル基、またはエチル基である場合が挙げられる。
式[I]において、ナフタレン環に対するBの置換はナフタレン環の1位あるいは2位である。好ましくは2位である。
式[I]において、B、C、およびDの置換したベンゼン環に対するBとCの相対置換位置はオルト位、メタ位、あるいはパラ位である。好ましくはパラ位である。
本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、(n−、t−)ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとしてあげることができる。
式[I]において、DがCO2R4を表しかつR4が水素原子を表わす場合;EがCO2R5を表しかつR5が水素原子を表す場合;GがCO2R6を表しかつR6が水素原子を表す場合;Eがテトラゾール−5−イル基を表す場合;あるいはGがテトラゾール−5−イル基を表す場合、本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される非毒性カチオン塩またはその溶媒和物に変換することができる。かかる塩としては、Na+、K+等のアルカリ金属イオン;Mg2+、Ca2+等のアルカリ土類金属イオン;Al3+、Zn2+等の金属イオン;あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン(lysine)、コリン、エタノールアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、4−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、N−メチルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、Na+、Ca2+、リシン(lysine)、コリン、N,N−ジメチルエタノールアミン、N−メチルグルカミンが好ましい。またこれらの塩の溶媒和物の溶媒としては水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、(n−、t−)ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとして挙げることができる。
式[I]において、DがNH2を表す場合、本発明のナフタレン誘導体は必要に応じて医薬上許容される酸付加塩またはその溶媒和物に変換することができる。そのような酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいは、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。なかでも、塩酸、硫酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸を好ましいものとして挙げることができる。またこれらの塩の溶媒和物の溶媒としては水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、(n−、t−)ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、(n−、i−)プロピルアルコール、アセトニトリルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明の式[I]で示されるナフタレン誘導体の好適な具体例としては、表1−1〜表1−18に示される化合物;これら化合物の水和物、メタノール和物、エタノール和物、(n−、i−)プロピルアルコール和物、アセトニトリル和物;これら化合物のナトリウム塩、カルシウム塩、リシン(lysine)塩、コリン塩、N,N−ジメチルエタノールアミン、およびN-メチルグルカミン塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩;およびこれら化合物塩の水和物、メタノール和物、エタノール和物、(n−、i−)プロピルアルコール和物、アセトニトリル和物を挙げることできる。なお化合物構造式中に不斉炭素を有するときはそのすべての光学異性体を、炭素−炭素二重結合を有するときはその両方の幾何異性体を含む。また、表1−1、1−2、1−15、1−16中の「tet」はテトラゾール−5−イル基を表す。
なお、本発明による前記式[I]で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またそれらの医薬上許容される溶媒和物は、Aが水酸基もしくはDがアミノ基の場合を除いて、例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、ナフタレン骨格を有するカルボン酸[III]をアニリン誘導体[IV]と縮合させることで、目的とする[I]の化合物を得ることができる。
なお、上記各式中のA、B、C、D、EおよびFは前記定義に同じである。
出発物質である[III]は、従来公知の方法によって得ることができる。
縮合法としては、酸ハライドを経由する方法と酸ハライドを経由しない活性化法とに大別され、いずれの手法も基本的には公知である。
酸ハライドを経由する場合、[III]をDMF等の添加剤の存在下または非存在下で塩化オキザリル、塩化チオニルなどのハロゲン化剤を作用させて[III]の酸ハライドを生成させ、これを塩基の存在下あるいは非存在下に[IV]と反応させ、これを塩基の存在下あるいは非存在下に[IV]と反応させることで[I]を得ることができる。
一方、酸ハライドを経由しない活性化法では、混合酸無水物類、カルボジイミド類、イミダゾール化剤、ハロリン酸エステル類、シアノリン酸エステル類などさまざまな活性化剤を用いて[III]を活性化し、これと[IV]を反応させることで[I]を得ることができる。
また、本発明による前記式[I]で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物において、Aが水酸基を表す場合には例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、水酸基が適当な保護基で保護されている置換基A′の置換したナフタレン骨格を有するカルボン酸[V]をアニリン誘導体[VI]と縮合させ[VII]を得た後、脱保護することで、目的とする[I](A=OH)の化合物を得ることができる。
なお、上記各式中のA、B、C、D、E、およびFは前記定義に同じである。またA′は適当な保護基で保護された水酸基を表す。
かかる保護基とその脱保護方法としては、A′=メトキシ基による保護 とMe3SiI、EtSNa、BBr3等による脱保護、A′=アリルオキシ基による保護とパラジウム触媒等による脱保護、A′=ベンジルオキシ基による保護と水素添加等による脱保護を代表例として挙げることができる。
出発物質である[V]は、従来公知の方法によって得ることができる。
[V]と[VI]の縮合法としては、前述の[III]と[IV]の反応の例と同様に行なうことができる。
また、本発明による前記式[I]で示されるナフタレン誘導体またはその医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物において、Dがアミノ基を表す場合には例えば下記のスキームに従って製造することができる。すなわち、アミノ基が適当な保護基で保護されている置換基、あるいはアミノ基に変換可能な官能基D′の置換したナフタレン骨格を有するカルボン酸[VIII]をアニリン誘導体[IX]と縮合させ[X]を得た後、脱保護あるいは官能基変換することで、目的とする[I](D=NH2)の化合物を得ることができる。
なお、上記各式中のA、B、C、D、E、およびFは前記定義に同じである。D′は適当な保護基で保護されたアミノ基、あるいはアミノ基に変換可能な官能基を表す。
かかる保護基とその脱保護方法としては、D′=ベンジルカルバモイル基による保護と水素添加等による脱保護、D′=9−フルオレニルメチルカルバモイル基による保護と ピペリジン等の有機塩基等による脱保護、D′=t−ブチルカルバモイル基による保護と 酸等による脱保護を代表例として挙げることができる。またアミノ基に変換可能な官能基としては例えばD′=ニトロ基を挙げることができる。ニトロ基は水素添加等の還元反応によりアミノ基に変換できる。
出発物質である[VIII]は、従来公知の方法によって得ることができる。
[VIII]と[IX]の縮合法としては、前述の[III]と[IV]の反応の例と同様に行なうことができる。
このようにして得られた[I]においてDがCO2R4を表しかつR4がC1〜C4の低級アルキル基を表す場合;EがCO2R5を表しかつR5がC1〜C4の低級アルキル基を表す場合;あるいはGがCO2R6を表しかつR6がC1〜C4の低級アルキル基を表す場合、必要に応じて酸性もしくは塩基性条件下で加水分解を行い、R4、R5、あるいはR6が水素原子を表す化合物に変換することができる。
また、このようにして得られた[I]においてEがCNを表す場合あるいはGがCNを表す場合、必要に応じてアジド化合物を反応させる等の処置を行い、EあるいはGがテトラゾール−5−イル基を表す化合物に変換することができる。さらに、このようにして得られた[I]は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。
さらに、このようにして得られた[I](DがCO2R4を表しかつR4が水素原子を表す場合;EがCO2R5を表しかつR5が水素原子を表す場合;GがCO2R6を表しかつR6が水素原子を表す場合;Eがテトラゾール−5−イル基を表す場合;Gがテトラゾール−5−イル基を表す場合;あるいはDがNH2を表す場合)は必要に応じて前述のような医薬上許容される塩またはその溶媒和物に変換することができる。
かくして、本発明による前記式[I]で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を得ることができる。
本発明のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物は、経口的にあるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻、点眼等の非経口的または吸入によって投与することができる。
経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤などが挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤;カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤;アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成型することができる。
丸剤、顆粒剤、散剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。
液剤、懸濁剤、シロップ剤は例えば、トリカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル類;エタノール等のアルコール類;水;トウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油等の植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。
カプセル剤は顆粒剤、散剤、あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって成型される。
静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型としては、無菌の水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射しうる有機エステルなどが用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添加され、またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油などの油脂類;ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油;ジエチレングリコール;ソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成型される。
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が用いられる。
経鼻による投与の製剤は、液状または粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸のおよびその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタアクリレートなどの架橋ビニル重合体類などが挙げられ、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
点眼剤の剤型としては、水性あるいは非水性点眼剤がある。水性点眼剤は溶剤に滅菌精製水、生理食塩水、あるいは適当な水性溶剤を用いるもので、溶剤に滅菌精製水のみを用いた水性点眼液;カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の粘漿剤を加えた粘性点眼液;界面活性剤や高分子増粘剤等の懸濁剤を加えた水性懸濁点眼液;非イオン性界面活性剤などの可溶化剤を加えた可溶化点眼液等がある。非水性点眼剤は溶剤に注射用非水性溶剤を用いるもので、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール等を用いた非水性点眼液;モノステアリン酸アルミニウムなどの揺変膠質を用いて懸濁した非水性懸濁点眼液等がある。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、安定剤などが添加することができる。またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
また、点眼剤以外で眼に投与する剤型として、ワセリン等を用いて成型した眼軟膏剤;希ヨードチンキ、硫酸亜鉛溶液、塩化メチルロザニリン液等を用いた塗布液剤;有効成分の微粉末を直接投与する散布剤;有効成分を適当な基剤または素材に配合あるいは含浸させ、これを眼瞼内などに挿入して用いるインサート剤などがある。
また吸入のためには、有効成分と慣用の製薬賦形剤との溶液または懸濁液が用いられ、例えば吸入用エアゾルスプレーとして使用される。また乾燥粉末状の有効成分を肺と直接接触できるようにする吸入器または他の装置によっても投与することができる。
本発明における化合物の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の状態、年令、性別、体重等により異なる。経口投与では1〜500mg/日/人程度で、好ましくは10〜300mg/日/人であり、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では0.1〜100mg/日/人程度で、好ましくは0.3〜30mg/日/人であり、このような条件を満足するように製剤するのが好ましい。また本発明化合物を予防剤として用いる場合には、予防剤の投与法として従来公知の方法に従い、例えばこのような製剤を各症状に応じて予め投与することができる。
本発明化合物は、後記実施例に具体的に示すように、例えば抗原非特異的な刺激(IL−4+IL−10(インターロイキン10)+antiCD40Ab(抗CD40抗体))によるヒトリンパ球からのIgE抗体産生を細胞毒性を有しない濃度で抑制する。従って、本発明化合物は、IgE抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用である。
本発明の化合物のうちでも、IgG抗体に比べてIgE抗体に選択的な抑制作用を有するものは、アレルギー疾患に関係する望ましくない免疫反応を選択的に抑制するという点で、アレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用である。ここで選択的とはIgE抗体産生により生ずる望ましくない影響を軽減または予防する作用を有するが、IgG抗体等の産生に対しては望ましくない作用を起すことがないか、ほとんど起こさない作用を有することをいう。
また本発明化合物は、後記実施例に具体的に示すように、例えばヒスタミン遊離抑制作用および/またはLTB4(ロイコトリエンB4)産生抑制作用等のケミカルメディエーターの遊離ないし産生を抑制する作用をIgE抗体産生抑制作用とともに有する。従って本発明化合物は、ケミカルメディエーターの遊離ないし産生とIgE抗体産生に起因する、上記各種のアレルギー疾患に対する予防剤および/または治療剤として有用である。
また本発明の化合物は、例えば後記実施例に具体的に示すようにLPS(リポポリサッカライド)の刺激によるヒト末梢血単核球からのTFの産生を阻害する。従って、本発明の化合物はTFの産生や機能が亢進していると考えられる疾患、すなわちDIC;感染、遅延型免疫反応、SLEなどの自己免疫疾患、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等に伴う各種血栓症;閉塞性動脈硬化症;脳塞栓;脳梗塞;肺塞栓;肺梗塞;狭心症;心筋梗塞;再発狭窄症;バージャー病;内膜肥厚性疾患;白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁などの予防剤および/または治療剤として有用である。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこの実施例のみに限定されるものではない。各実施例の化合物一般名の後の番号は表1−1〜1−18に示した化合物No.を示す。
実施例1
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1101)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸29.1g(0.11mol)を乾燥塩化メチレン500mLに懸濁後、これに塩化オキザリル15.4g(0.121mol)、次いでDMFをピペットで10滴加え、35℃で2時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン300mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アントラニル酸 メチル16.6g(0.11mol)とトリエチルアミン12.3g(0.121mol)の乾燥塩化メチレン溶液(250mL)に氷冷下で滴下して、そのまま4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコール(1.6L)から再結晶すると、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル40.26g(収率92%)が得られた。白色針状晶。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
3.96(s,3H),7.09−7.17(m,3H),7.27−7.31(m,1H),7.42−7.53(m,3H),7.58−7.64(m,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.84−7.90(m,2H),8.03−8.10(m,3H),8.93(d,J=8.3Hz,1H)12.02(br.S,1H).
実施例2
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)の製造
実施例1で得られた2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル40.26g(0.101mol)をメタノール/THF(200mL/400ml)の混合溶媒に溶解し、これに4規定水酸化リチウム水溶液127mL(0.51mol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液に5規定塩酸を加えてpHを約1に調整後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコール(1.3L)から再結晶し、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸31.23g(収率80%)を得た。白色針状晶。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.12−7.18(m,3H),7.27−7.30(m,1H),7.43−7.53(m,3H),7.65(dt,J=1.7and8.6Hz,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.85−7.91(m,2H),8.03(dd,J=2.0and6.9Hz,2H),8.14(dd,J=1.7and7.9Hz,1H),8.96(d,J=7.6Hz,1H),11.84(br.s,1H).
実施例3〜73
以下の実施例では、本発明の化合物を実施例1または実施例2の方法に準じそれぞれに対応する出発原料を使用して製造した。表2−1〜表2−13に製造した化合物の1H−NMRスペクトルデータと反応収率を示す。なお表中の化合物No.は表1−1〜1−18に示した化合物No.に相当する。また表中のNMRスペクトルデータの末尾に(*)印のあるものは溶媒としてDMSO−d6を用いたことを示している。
実施例74
N−フェニル−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド(化合物No.1105)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸53mg(0.20mmol)を乾燥塩化メチレン5mLに懸濁後、これに塩化オキザリル56mg(0.44mmol)、次いでDMFをピペットで1滴加え、35℃で1.5時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン5mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アニリン19mg(0.20mmol)とトリエチルアミン22mg(0.22mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(5mL)に氷冷下で滴下して、そのまま4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製すると、N−フェニルー(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド27mg(収率40%)が得られた。白色固体。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.10−7.18(m,3H),7.24−7.29(m,2H),7.34−7.53(m,4H),7.62−7.65(m,2H),7.74−7.77(m,2H),7.86−7.90(m,3H).
実施例75
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)フェノール(化合物No.1106)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸144mg(0.54mmol)を乾燥塩化メチレン5mLに懸濁後、これに塩化オキザリル76mg(0.60mmol)、次いでDMFをピペットで1滴加え、35℃で1.5時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン9mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、o−アミノフェノール59mg(0.54mmol)と乾燥ピリジン3mLの乾燥塩化メチレン溶液(6mL)に氷冷下で滴下して、そのまま1.5時間さらに室温で3日間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1−10:1)で精製すると、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)フェノール147mg(収率76%)が得られた。白色固体。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
6.89−6.96(m,1H),7.03−7.23(m,5H),7.28−7.29(m,1H),7.44−7.76(m,3H),7.78−7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.85−7.94(m,4H),8.67(s,1H).
実施例76
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゼンスルホンアミド(化合物No.1107)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸132mg(0.5mmol)を乾燥塩化メチレン5mLに懸濁後、これに塩化オキザリル70mg(0.55mmol)、次いでDMFをピペットで1滴加え、35℃で2時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン5mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、o−アミノベンゼンスルホンアミド86mg(0.5mmol)と乾燥ピリジン2mLの乾燥塩化メチレン溶液(4mL)に氷冷下で滴下して、そのまま4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をベンゼン/酢酸エチル(8mL/3mL)の混合溶媒から再結晶すると、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゼンスルホンアミド112mg(収率54%)が得られた。白色粒状晶。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
7.23(d,J=8.9Hz,2H),7.26−7.38(m,2H),7.46−7.68(m,4H),7.90(d,J=7.9Hz,2H),7.97(d,J=8.6Hz,3H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),8.46(dd,J=1.0and8.6Hz,1H).
実施例77
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル(化合物No.1108)の製造
窒素雰囲気下、4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸264mg(1.0mmol)を乾燥塩化メチレン5mLに懸濁後、これに塩化オキザリル140mg(1.1mmol)、次いでDMFをピペットで1滴加え、35℃で2時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン7mLに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アントラニロニトリル118mg(1.0mmol)とトリエチルアミン111mg(1.1mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(5mL)に氷冷下で滴下して、そのまま4時間さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1−5:1)で精製すると、2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル263mg(収率72%)が得られた。白色固体。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.18−7.30(m,2H),7.46−7.54(m,3H),7.61−7.69(m,2H),7.76−7.79(m,1H),7.85−7.96(m,4H),8.34(br.s,1H),8.61(d,J=8.6Hz,1H).
実施例78
2−(4−(2−ナフチルチオ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル(化合物No.3103)の製造
4−(2−ナフチルチオ)安息香酸280mg(1.0mmol)を原料に用いて、実施例77と同様にして、題記化合物が104mg(収率27%)得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.21(t,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.49−7.68(m,4H),7.78−7.89(m,4H),8.06(d,J=1.3Hz,1H),8.31(br.s,1H),8.59(d,J=8.6Hz,1H).
実施例79
1−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン(化合物No.1109)の製造
実施例77で得られた2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル(化合物No.1108)109mg(0.30mmol)、塩化アンモニウム48mg(0.9mmol)、アジ化ナトリウム59mg(0.9mmol)を乾燥DMF3mLに懸濁し、この懸濁液を80℃で24時間攪拌した。反応液に水5mLと5規定塩酸5mLを加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル15mLから再結晶すると、1−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼンが92mg(収率75%)得られた。白色針状晶。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.15−7.21(m,2H),7.27−7.35(m,2H),7.43−7.53(m,3H),7.57−7.63(m,1H),7.78−8.01(m,4H),8.14−8.19(m,2H),8.76−8.81(m,1H).
実施例80
1−(4−(2−ナフチルチオ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン(化合物No.3104)の製造
実施例78で得られた2−(4−(2−ナフチルチオ)安息香酸アミド)ベンゾニトリル(化合物No.3103)50mg(0.13mmol)を原料に用いて、実施例79と同様にして、題記化合物が43mg(収率77%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
7.42(t,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.57−7.70(m,4H),8.00−8.09(m,6H),8.24(d,J=1.7Hz,1H),8.57(d,J=7.6Hz,1H),11.56(br.s,1H).
実施例81
2−(3−アミノ−4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1117)の製造
実施例7で得られた2−(4−(2−ナフチルオキシ)−3−ニトロ安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1114)350mg(0.79mmol)を酢酸エチル20mLに溶解し、これに10%Pd/Cを97mg加えた。系を水素雰囲気下にして、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトでろ過しろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1−2:1)で精製すると、2−(3−アミノ−4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル200mg(収率61%)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
3.95(s,3H)6.95(d,J=8.5Hz,1H),7.11(t,J=7.0Hz,1H),7.30(dd,J=2.3and8.9Hz,2H),7.36(dd,J=2.3and8.2Hz,2H),7.40−7.50(m,3H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.61(dd,J=1.4and8.6Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.84(t,J=8.0Hz,2H),8.07(dd,J=1.5and8.7Hz,1H),8.92(d,J=1.3and8.3Hz,1H),11.9(s,1H).
実施例82
2−(3−アミノ−4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1118)の製造
実施例81で得られた2−(3−アミノ−4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1117)200mg(0.48mmol)を原料に用いて、実施例2と同様にして、題記化合物が51mg(収率26%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
5.40(br.s,2H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),7.10−7.30(m,2H),7.30−7.35(m,2H),7.40−7.50(m,3H),7.63(dt,J=1.5and7.6Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=9.8Hz,1H),8.05(dd,J=1.5and7.8Hz,1H),8.73(d,J=7.8Hz,1H),12.2(s,1H).
実施例83
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)ナトリウム塩1エタノール和物の製造
実施例2で得た2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)10.35g(27.0mmol)をエタノール250mLに加熱溶解し、この溶液に2規定の水酸化ナトリウム水溶液13.77ml(27.54mmol)を加え、室温で10分間撹拌し、その後終夜で静置した。析出した白色固体を濾取すると、題記化合物が10.15g(収率83%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
1.07(t,J=6.9Hz,3H),3.44−3.47(m,2H),4.30−4.32(m,1H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,2H),7.30(t,J=6.9Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.47−7.55(m,3H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),8.02(t,J=8.0Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),8.69(d,J=8.0Hz,1H),15.66(br.s,1H).
実施例84
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)リシン塩の製造
実施例2で得た2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)192mg(0.5mmol)をエタノール(6ml)に溶解し、この溶液にリシン(l-Lysine free base)73mg(0.5mmol)のメタノール溶液(3ml)を加え、室温で5分間撹拌し、その後6時間静置した。析出した白色固体を濾取すると、題記化合物が247mg(収率93%)得られた。
1H−NMR(CDCl3−CD3OD)δ(ppm):
1.40−1.58(m,2H),1.58−1.73(m,2H),1.78−1.90(m,2H),2.86−2.97(m,2H),3.50−3.60(m,1H),7.03−7.19(m,3H),7.23−7.32(m,1H),7.39−7.53(m,4H),7.75−7.83(m,1H),7.83−7.98(m,2H),8.05−8.17(m,3H),8.65−8.73(m,1H).
実施例85
2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)N−メチル−D−グルカミン塩の製造
実施例2で得た2−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1104)383mg(1.0mmol)をエタノール(12ml)に溶解し、この溶液にN−メチル−D−グルカミン195mg(1.0mmol)の水溶液(1ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をガラスフィルターでろ過して、微少の不溶物を除いた後、ろ液を濃縮した。残渣の水飴状物を水20mLとメタノール1mLの混合溶媒に溶解し、これを凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が542mg(収率94%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
2.49−2.51(m,5H),2.89−3.07(m,2H),3.38−3.47(m,3H),3.57−3.61(m,1H),3.66−3.67(m,1H),3.86(br.s,1H),4.40−4.44(br.s,1H),4.58(br.s,1H),5.43(br.s,1H),6.98(t,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=8.9Hz,2H),7.22−7.39(m,2H),7.45−7.57(m,3H),7.87−8.09(m,6H),8.64(d,J=8.3Hz,1H).
実施例86
1−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン(化合物No.1109)ナトリウム塩の製造
実施例79で得た1−(4−(2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)−2−(テトラゾール−5−イル)ベンゼン(化合物No.1109)732mg(1.80mmol)をエタノール80mLに加熱溶解し、この溶液に2規定の水酸化ナトリウム水溶液0.897mL(1.80mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣の透明フィルムを蒸留水30mLに溶解した。この溶液をフィルター(0.45μm)でろ過した後、ろ液を凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が767mg(収率99%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
7.15(td,J=1.5and7.8Hz,1H),7.25(dt,J=2.9and8.8Hz,2H),7.31(td,J=1.5and8.8Hz,1H),7.39(dd,J=2.5and8.8Hz,1H),7.47−7.54(m,2H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),8.03(d,J=9.3Hz,1H),8.25−8.30(m,3H),8.79(dd,J=1.0and8.3Hz,1H),13.39(br.s,1H).
実施例87
2−(4−(2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸(化合物No.1126)ナトリウム塩の製造
実施例13で得た2−(4−(2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸(化合物No.1126)9.538g(24.00mmol)をエタノール10mLに加熱溶解し、この溶液に2規定の水酸化ナトリウム水溶液11.976mL(24.00mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣の透明フィルムを蒸留水200mLに溶解した。この溶液をフィルター(0.45μm)でろ過した後、ろ液を凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が9.97g(収率99%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
3.65(s,2H),6.95(t,J=8.2Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),7.33−7.36(m,1H),7.37−7.53(m,5H),7.93(t,J=7.3Hz,2H),7.99(d,J=8.9Hz,2H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),14.80−14.91(m,1H).
実施例88
2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1201)の製造
実施例22で得られた2−(4−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1205)1.35g(2.68mmol)をTHF50mLに溶解し、これに10%Pd/Cを630mg加えた。系を水素雰囲気下にして、室温で32時間攪拌した。反応液をセライトでろ過しろ液を濃縮すると、2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル1.04g(収率94%)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
3.88(s,3H),5.26(br.s,1H),6.90−7.20(m,6H),7.35(br.s,1H),7.50−7.70(m,3H),7.90−8.05(m,3H),8.84(d,J=7.6Hz,1H),11.95(br.s,1H).
実施例89
2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸(化合物No.1202)の製造
実施例88で得られた2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)安息香酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1201)1.04g(2.52mmol)を原料に用いて、実施例2と同様にして、題記化合物が0.78g(収率78%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
7.05−7.20(m,6H),7.24(s,1H),7.60(dt,J=2.0and9.0Hz,1H),7.74(dd,J=9.0and13.0Hz,2H),7.95(d,J=8.9Hz,2H),8.03(dd,J=1.7and8.0Hz,1H),8.28(d,J=9.0Hz,1H),9.70(s,1H),12.2(br.s,1H),13.7(br.s,1H).
実施例90
2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1207)の製造
実施例38で得られた2−(4−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1223)50mg(0.097mmol)を原料に用いて、実施例88と同様にして、題記化合物が22mg(収率53%)が得られた。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
3.76(s,2H),3.89(s,3H),5.26(br.s,1H),7.02−7.15(m,5H),7.22(dd,J=2.3and8.9Hz,1H),7.31−7.37(m,3H),7.53(dt,J=1.7and8.9Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=1.7and8.3Hz,1H),8.72(d,J=8.3Hz,1H),11.10(br.s,1H).
実施例91
2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸(化合物No.1208)の製造
実施例90で得られた2−(4−(6−ヒドロキシ−2−ナフチルオキシ)フェニル酢酸アミド)安息香酸 メチル(化合物No.1207)22mg(0.05mmol)を原料に用いて、実施例2と同様にして、題記化合物が9mg(収率42%)得られた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):
3.83(s,2H),7.07−7.28(m,6H),7.41−7.46(m,3H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),8.04(dd,J=1.3and7.9Hz,1H),8.59(d,J=8.3Hz,1H),9.72(s,1H),11.24(br.s,1H),13.65(br.s,1H).
実施例92
ヒト in vitro IgE抗体産生抑制作用
ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)146巻、1836頁〜1842頁、1991年;ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)147巻、8頁〜13頁、1991年に記載の方法に従って、以下の方法によりIgEおよびIgG抗体濃度を測定した。
すなわち、健常人より採取した末梢静脈血から密度勾配遠心によりリンパ球を分離した。得られたリンパ球を洗浄後、培養液(RPMI−1640(Gibco社製)+10%heat−inactivated FCS(Whittaker社製)+100μg/mlストレプトマイシン+100U/mlペニシリンG+2mM L−グルタミン)に懸濁し、被験薬として表3−1〜3−2記載の各濃度の本発明化合物存在下、または非存在下にヒトインターロイキン4(IL−4、GENZYME社製)(0.1mg/ml)、抗CD40抗体(antiCD40Ab、BIOSOURCE社製、クローンB−B20)(2mg/ml)、およびヒトインターロイキン10(IL−10、GENZYME社製)(0.2mg/ml)、の共存下一週間培養した。培養液を追加して、さらに一週間培養した後、上清中のIgEおよびIgG抗体の濃度をサンドイッチELISA法で測定した。
なおELISA法は、IgE抗体濃度については一次抗体:家兎 抗ヒトIgE(ε)抗体(ICN社製)、二次抗体:ビオチン・抗ヒトIgEモノクローナル抗体(G7−26、PharMingen社製)を用いて、IgG抗体濃度については一次抗体:抗ヒトIgGモノクローナル抗体(G18−145、PharMingen社製)、二次抗体:ビオチン−ロバ−抗ヒトIgG抗体(H+L)(Jackson社製)を用い、IgE抗体濃度、IgG抗体濃度ともに、酵素はアビジン−ビオチン−HRP(Avidin-Biotin-Horse Radish Peroxidase;ABC kit, Vector Lab.社製)、基質はTMB(3,3',5,5'−tetramethylbenzidine)Microwell Peroxidase Substrate System(Kirkegaard & Perry Laboratories Inc.社製)を用いて、従来公知のELISA法に従って測定した。
本発明化合物非存在下での濃度を基に抑制率(%)を算出した。(参考:上嶋ら アメリカン アカデミー オブ アレルギー アンド イミュノロジー(American Academy of Allergy & Immunology)1995年度年会、プログラムNo.818)
結果を表3−1〜3−2に示した。
表3−1、3−2の結果より、本発明化合物がIgE抗体産生抑制作用を有することが認められた。
従ってIgE抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。またこの作用はIgE抗体産生抑制作用に比較して選択的に強かった。このことにより本発明の化合物は、IgG抗体産生抑制による免疫抑制剤としての作用が少なく、アレルギー疾患により選択的な予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例93
ヒト末梢血単核球のTF産生抑制作用
健常人より採取した末梢静脈血から比重遠心により単核球を分離した。これをMEM(Minimum essential medium, Gibco社製)で洗浄後、培養液(RPMI−1640(Gibco社製)with 25mM HEPES buffer,100μg/ml streptomycin,100U/ml penicilin G,2mM L−glutamine)に細胞密度1×106cells/mlになるように懸濁した。この細胞浮遊液を96穴マイクロプレートに0.15mlずつ播種し、被験薬として表4−1〜4−2記載の各濃度の本発明化合物を含む培養液を0.05ml加えた後、CO2インキュベーターで1時間培養した。その後、LPS(リポポリサッカライド,E. coli 0111 B4,DIFCO社製)1μg/mlを添加してさらに16時間追加培養した。上清を除去し生理食塩水で洗浄後、16mMOG(n-octyl-β-D-glucopyranoside)を0.1ml添加し、振とうしてTFを可溶化した。これに生理食塩水0.2mlを加え(最終1.5倍希釈)、凝固促進活性(TF様活性)測定用試料とした。なお被験薬は0.1MになるようにDMSOに溶解した後、培養液で希釈して用いた。最終DMSO濃度は0.01%以下とした。
96穴マイクロプレートに、ヒト血漿(50μl/well)と、上記のように調製した凝固促進活性(TF様活性)測定用試料又は標準トロンボプラスチン(human thromboplastin, Thromborel S, Behringwerke社製)を分注(50μl/well)し、マイクロプレートリーダー中、37℃で5分間インキュベートした。その後、100μl/mlのリン脂質(Platelin, Organon Teknica社製)を含む25mM CaCl2(50μl/well)を加えて凝固反応を開始した。凝固反応の測定は540nmの吸光度を用い、7〜20分間行った。凝固時間はデータ解析ソフトSOFTmax(Molecular Devices社製)の最大レート時間を用いた。凝固時間の対数値と標準トロンボプラスチン濃度の対数値を2次曲線で回帰することにより検量線を作成し、被験薬のTF産生抑制率(%)を算出した。(参考文献:ジャーナル オブ イミュノロジカル メソッズ(J. Immunol. Methods)、133巻、21頁−29頁、1990年、プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス オブザ ユナイテッド ステート オブ アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA).89巻、10370頁〜10374頁、1992年)
結果を表4−1〜4−2に示した。
表4−1〜4−2から、本発明化合物がTF産生抑制作用を有することが認められた。
従って、本発明化合物はTFの産生や機能が亢進していると考えられる疾患、すなわちDIC;感染、遅延型免疫反応、SLEなどの自己免疫疾患、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性肝炎等に伴う各種血栓症;閉塞性動脈硬化症;脳塞栓;脳梗塞;肺塞栓;肺梗塞;狭心症;心筋梗塞;再発狭窄症;バージャー病;内膜肥厚性疾患;白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁などの予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例94
マウス in vivo IgE抗体産生抑制作用
生理食塩水0.2mLに懸濁したTNP−KLH(トリニトロフェニル−キーホールリンペットヘモシアニン,KLHとトリニトロベンゼンスルホン酸から文献(ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)、97巻、421頁〜430頁、1966年参照のこと)記載の方法で調製した。)0.5μgと水酸化アルミニウムゲル1mgをBDF1マウス(8週齢)に腹腔内注射して免疫した。免疫当日から被験薬として表5記載の本発明化合物を1日2回10日間皮下投与した(100mg/kg/day, 0.5% Tween 80 in Saline溶液、N=10)。コントロール群には0.5% Tween 80in Saline溶液を同スケジュールで投与した(N=10)。その10日後に心臓採血し、血清中の抗TNP IgE、IgG1、およびIgM抗体の濃度をELISA法(参考文献:イミュノロジーレターズ(Immunol. Lett.)、23巻、251頁〜256頁、1990年;ヨーロピアン ジャーナル オブ イミュノロジー(Eur. J. Immunol.)、20巻、2499頁〜2503頁、1990年)で測定した。コントロール群のそれぞれの濃度をもとに抗体産生抑制率(%)を算出した。
結果を表5に示した。
表5の結果より、本発明化合物の抗体産生抑制作用がinvivoで認められ、その強度はIgE>IgM>IgG1であることが判明した。
従って、本発明化合物はIgE抗体産生に起因する、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例95
ラットマスト細胞ヒスタミン遊離抑制作用
7週齢SD系ラット5匹に抗DNP-Ascaris(Didets社製)抗血清(ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)、106巻、1002頁、1971年を参考に調製)を1mL/ラット腹腔内投与した。48時間後、脱血致死させ、HBSS(Hanks Blanced Salt Solution)20mL/ラットを腹腔内に注入した。約90秒マッサージした後、注入したHBSS洗浄液を回収し、この洗浄液から腹腔滲出細胞を採取した。得られた腹腔滲出細胞は0.1% BSA/Tyrode−HEPESで1回洗浄し、次いで最終密度5×106/mLとなるように0.1%BSA/Tyrode−HEPESに再懸濁した。この細胞懸濁液と被験薬として表6記載の本発明化合物の共存下あるいは非共存下、37℃で10分間インキュベートした。次いで、これにヒスタミン遊離剤(DNP−Ascaris(DNP-As)(Didets社製):20μg/mL+phosphatidylserine(PS):25μg/mLまたはカルシウムイオノフォア A23187:0.2μg/mL)を添加して、37℃で20分間反応させ、しかる後、細胞を遠沈し上清を得た。得られた上清のヒスタミン遊離量を蛍光法(参考文献:ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド イクスペリメンタル テラピュティクス(J. Pharmacol. Exp. Ther.)、127巻、182頁、1959年)にて定量した。本発明化合物の非存在下でのヒスタミン遊離量をもとにヒスタミン遊離抑制率(%)を算出した。
結果を表6に示した。
表6の結果より、本発明化合物はラットマスト細胞からのヒスタミン遊離抑制作用を有することが認められた。
従って、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎などのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例96
ヒト好塩基球ヒスタミン遊離抑制作用
ヘパリン加ヒト末梢血に1/10容の6% Dextran500/salineを加えて室温で1時間放置し、白血球を含む血漿層を得た。白血球を遠心により採取し、PIPE−A(119mM NaCl、5mM KCl、25mM PIPES、40mM NaOH、5.6mMグルコース、0.03%ヒト血清アルブミン)で洗浄後、37℃に加温したPIPES−ACM(PIPES A、1mM CaCl2、0.4mM MgCl2)に最終密度4×106/mLとなるように懸濁した。この細胞懸濁液に被験薬として表7記載の本発明化合物を添加(0.1M DMSO溶液を被験薬の最終濃度が10μMとなるようにPIPES-ACMに希釈して添加)あるいは非添加し、添加から30秒後にカルシウムイオノフォアA23187(0.2μg/mL)を添加した。37℃で45分間反応させた後、遠沈により上清を得た。得られた上清のヒスタミン遊離量を蛍光法にて定量した。本発明化合物非添加でのヒスタミン遊離量をもとにヒスタミン遊離抑制率(%)を算出した(参考文献:アレルギー、37巻、313頁〜321頁、1988年)。
結果を表7に示した。
上記、表7の結果より、本発明の化合物について、ヒト好塩基球からのヒスタミン遊離抑制作用が認められた。従って蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例97
ロイコトリエンB 4 (LTB 4 )産生抑制作用
10%FCSを含むDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)培地で培養したラット好塩基球株化細胞RBL−1(大日本製薬(株)製)を2×106/mLとなるように90mM NaCl、3.7mM KCl、0.9mM CaCl2、5.6mMグルコース、および被験薬として表8記載の本発明の化合物を含む10mM HEPES−NaOH、pH7.4の緩衝溶液中に懸濁した。37℃で5分間放置後、最終濃度が5μMとなるようにカルシウムイオノフォアA23187を添加した。さらに37℃で10分間反応後上清を採取し、上清中のロイコトリエンB4(LTB4)量をELISA法(Cayman Chemical社製Catalog No.520111;参考文献:ザ ジャーナル オブ イミュノロジー(J. Immunol.)119巻、618頁〜622頁、1977年)にて定量した。本発明化合物非添加でのLTB4量をもとにIC50値を算出した。
結果を表8に示した。
上記の表8の結果より、本発明の化合物についてはLTB4産生抑制作用を有することが認められた。従って蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、好酸球性胃腸炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック、ダニアレルギー、花粉症、食物アレルギーなどのアレルギー疾患などに対する予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
更に、これら実施例92、94、95〜97から、本発明化合物は、IgE抗体産生抑制作用を有し、あるいはIgE抗体産生抑制作用とともにヒスタミン遊離抑制作用、LTB4産生抑制作用を有しており、その結果、IgE抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として、あるいはIgE抗体産生抑制作用とともに、例えばヒスタミン遊離抑制作用および/またはLTB4産生抑制作用等の、ケミカルメディエーターの遊離乃至産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤として有用であることが示唆された。
実施例98
錠剤の製造
1錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物No.1104 50mg
乳糖 230mg
じゃがいもデンプン 80mg
ポリビニルピロリドン 11mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
本発明化合物(化合物No.1104)、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの20%エタノール溶液で均等に湿潤させ、20nmメッシュのふるいを通し、45℃で乾燥させ、かつ再び15nmメッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
産業上の利用の可能性
本発明により、例えばIgE抗体産生抑制作用、TF産生抑制作用等を有するナフタレン誘導体が提供される。なかでもIgE抗体産生抑制作用は強力かつIgE抗体に選択的で毒性も低い。従って本発明化合物はIgE抗体に起因するある種の気管支喘息、結膜炎、鼻炎、皮膚炎、過敏症等のアレルギー性疾患やTFの産生又は機能が亢進することに起因する疾患の予防、発症阻止、症状の悪化防止、症状の改善ならびに治療を含むこれらの処置に有用である。
Claims (23)
- 式[I]、
(上記式において、
Aは、水素原子、水酸基、そのアルキル部分がC6〜C10のアリールオキシ基で置換されていてもよいC1〜C12の鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基とオキシ基からなるアルコキシ基、またはC7〜C11のアラルキルオキシ基であり、
BはO、S、CH2、O−CH2、S−CH2、CO、またはCHOR1であり、
CはCO、CR2R3CO、CH2CH2CO、またはCH=CHCOであり、
Dは水素原子、NO2、NH2、CO2R4、または式[II]、
(式中、Gは水素原子、OH、SO2NH2、CO2R6、CN、またはテトラゾール−5−イル基である。)で示される基であり、
Eは水素原子、OH、SO2NH2、CO2R5、CN、またはテトラゾール−5−イル基であり、
Fは水素原子、C1〜C4の低級アルキル基、ニトロ基、またはハロゲン原子であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)で示されるナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。 - EがCO2R5(R5が水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)またはテトラゾール−5−イル基である請求の範囲1記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- Dが水素原子、NO2、NH2、または式[II]で示される(ここでGは水素原子またはCO2R6であり、R6は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)である請求の範囲1記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- Dが水素原子、またはNO2であり、EがCO2R5であり、R5は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である請求の範囲1記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- Fが水素原子、メチル基、エチル基、ニトロ基、フッ素原子、または塩素原子である請求の範囲1記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- R1〜R6がそれぞれ独立に水素原子またはメチル基である請求の範囲1記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- BがO、S、CH2、O−CH2、S−CH2またはCHOR1(R1は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)であり、CがCO、CR2R3CO、またはCH=CHCO(ここで、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)である請求の範囲1〜6のいずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- BがO、S、CH2、またはCHOR1(R1は水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)であり、CがCOまたはCR2R3CO(ここで、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)である請求の範囲1〜6のいずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- BがOであり、CがCOまたはCR2R3CO(ここで、R2、R3はそれぞれ独立に水素原子またはC1〜C4の低級アルキル基である。)である請求の範囲1〜6のいずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- BがO、S、CH2、O−CH2、またはS−CH2であり、CがCO、またはCH=CHCOである請求の範囲1〜6いずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- BがO、S、CH2、O−CH2、またはS−CH2であり、CがCOである請求の範囲1〜6のいずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- BがOであり、CがCH=CHCOである請求の範囲1〜6のいずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- Aが水素原子;水酸基;フェニルオキシ基で置換されていてもよいC1〜C12の鎖状若しくは環状の飽和炭化水素基またはC3〜C10の鎖状不飽和炭化水素基とオキシ基とからなるアルコキシ基:またはベンジルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基若しくはナフチルメチルオキシ基である請求の範囲1〜12のいずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- ナフタレン環に対するBの置換がナフタレン環の2位である請求の範囲1〜12のいずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- B、C、およびDの置換したベンゼン環に対するBとCの相対置換位置がパラ位である請求の範囲1〜12のいずれか1項に記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物。
- 請求の範囲1記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- IgE抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の治療剤としての請求の範囲16記載の医薬組成物。
- アレルギー疾患が、気管支喘息;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;アトピー性皮膚炎;アナフィラキシーショック;ダニアレルギー;花粉症;食物アレルギーである請求の範囲17記載の医薬組成物。
- TFの産生または機能が亢進することに起因する疾患の治療剤としての請求の範囲16記載の医薬組成物。
- 疾患が、DIC;血栓症;閉塞性動脈硬化症;脳塞栓;脳梗塞;肺塞栓;肺梗塞;狭心症;心筋梗塞;再発狭窄症;バージャー病;内膜肥厚性疾患;白内障における人工水晶体埋め込み手術後の混濁である請求の範囲19記載の医薬組成物。
- 請求の範囲1記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有してなるIgE抗体産生抑制作用を特徴とするアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤。
- IgE抗体産生抑制作用がIgG抗体産生抑制作用に対してよりも選択的である請求の範囲21記載のアレルギー疾患の予防剤および/または治療剤。
- 請求の範囲1記載のナフタレン誘導体、その医薬上許容される塩、またはそれらの医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有してなるTFの産生または機能が亢進することに起因する疾患の予防剤および/または治療剤。
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