KR101152495B1 - 카르복실산 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는의약 조성물 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그는 DP 수용체에 결합하여 길항하기 때문에, 알레르기성 질환(알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식물 알레르기 등), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화 장해, 아나필락시 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 가려움을 수반하는 질환(아토피성 피부염, 담마진 등), 가려움에 따르는 행동(긁기 행동, 구타 등)에 의해 2차적으로 발생하는 질환(백내장, 망막박리, 염증, 감염, 수면 장해 등), 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈 재관류 장해, 뇌혈관 장해, 만성관절 류머티스, 흉막염, 또는 궤양성 대장염 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

또한, DP 수용체에 대하여 특이적으로 결합하고, 다른 프로스타글란딘 수용체에 대하여 결합이 약하기 때문에, 부작용이 적은 약제를 얻을 수 있다.

화학식 I

상기 식에서 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.

Description

카르복실산 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물{CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINGING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 하기 (1) 내지 (4)에 관한 것이다.

하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물 및 이들의 프로드러그:

상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.

(2) 이들의 제조 방법

(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및

(4) 이들의 용도.

프로스타글란딘 D₂(PGD₂라 약기함)는 아라키돈산 캐스케이드 중의 대사 산물로서 알려져 있고, 알레르기 질환, 예컨대 알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기성 결막염 등에 관여하는 화학전달물질의 하나로 생각되고 있다. PGD₂는 주로 비만 세포로부터 생성?유리되며, 유리된 PGD₂는 기관지 수축, 혈관 투과성 항진, 혈관 확장 또는 수축, 점액 분비 촉진, 혈소판 응집 억제 작용 등을 나타내는 것이 알려져 있다. PGD₂는 생체 내(in vivo)에서도 기도 수축이나 코 막힘 증상을 유기하는 것이 보고되어 있고, 전신성 마스토사이토시스(비만세포증) 환자, 코 알레르기 환자, 기관지 천식 환자, 아토피성 피부염 환자, 담마진 환자 등의 병태 국소에서 PGD₂량의 증가가 인지되고 있다(N Engl J Med 1980; 303: 1400-4, Am Rev Respir Dis 1983; 128: 597-602, J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 33-42, Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 113: 179-83, J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 869-77, J Immunol 1991; 146: 671-6, J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12, N Engl J Med 1986; 315: 800-4, Am Rev Respir Dis 1990; 142: 126-32, J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 540-8, J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 458-61). 또한, PGD₂는 신경활동, 특히 수면, 호르몬 분비, 동통에 관여하고 있다고 되어 있다. 또한, 혈소판 응집, 글리코겐 대사, 안압 조정 등에도 관여하고 있다는 보고도 있다.

PGD₂는 그 수용체의 하나인 DP 수용체에 결합함으로써 그 작용을 발휘한다. DP 수용체 길항제는 그 수용체에 결합하여 길항하기 때문에, 알레르기성 질환(예컨대, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식물 알레르기 등), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화 장해, 아나필락시 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 여드름, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 부비강염, 편두통, 비용(鼻茸), 과민성 혈관염, 호산구 증다증, 접촉성 피부염, 가려움을 수반하는 질환(예컨대, 아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 접촉성 피부염 등), 가려움에 따르는 행동(긁기 행동, 구타 등)에 의해2차적으로 발생하는 질환(예컨대, 백내장, 망막박리, 염증, 감염, 수면 장해 등), 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈 재관류 장해, 뇌혈관 장해, 자기면역질환, 뇌 외상, 간 장해, 이식편 거절, 만성관절 류머티스, 흉막염, 변형성 관절증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 간질성 방광염, 근디스트로피, 다발성 근염, 다발성 경화증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 수면, 혈소판 응집에도 관여하고 있고, 이들의 질환에도 유용하다고 생각된다.

예컨대, WO86/05779호 팜플렛에는 하기 화학식 T로 표시되는 화합물이 SRS-A(Slow reacting substance of anaphylaxis) 길항제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다:

상기 식에서 A^T는 수소 원자, 페닐기 또는 페녹시기를 나타내고, nT는 3～10의 정수를 나타내며, R^1T는 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고, X^1T는 -CH₂-Y^1T-(기 중, Y^1T는 -O-, -S- 또는 -NH-를 나타냄), -CO-Y^2T-(기 중, Y^2T는 -O-, -S- 또는 -NH-를 나타냄) 등을 나타내며,

는 식

로 표시되는 기 등을 나타내고, R^2T는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 수산기, 저급 알콕시기, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기 또는 -NR^4TR^5T로 표시되는 기 등을 나타내며, X^2T는 식 -Y^3T-Y^4T-(기 중, Y^3T는 단일 결합, -O-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, Y^4T는 도중 황 원자로 중단되어 있어도 좋은 C1～6 알킬렌기를 나타냄) 등을 나타내고, D^T는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 등을 나타낸다.

프로스타글란딘 수용체에는 서브 타입을 포함하여 많은 수용체가 존재하고 있으며, 각각 다른 약리 작용을 갖고 있다. 그래서, DP 수용체에 대하여 특이적으로 결합하고, 다른 프로스타글란딘 수용체에 대하여 결합이 약한 신규한 화합물을 발견할 수 있으면, 다른 작용을 발현하지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있어, 이러한 약제를 발견하는 것이 요구되고 있다.

본 발명자들은 DP 수용체에 특이적으로 결합하여 길항하는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구한 결과, 화학식 I로 표시되는 카르복실산 화합물이 이 과제를 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 1 내지 18에 관한 것이다:

1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그.

화학식 I

상기 식에서 R¹은 (1) 수소 원자, (2) C1～4 알킬기, (3) C2～4 알케닐기 또는 (4) 벤질기를 나타내고, E는 -CO-기, -SO₂-기 또는 -CH₂-기를 나타내며, R²는 (1) 할로겐 원자, (2) C1～6 알킬기, (3) C1～6 알콕시기, (4) 수산기, (5) 트리할로메틸기, (6) 시아노기, (7) 페닐기, (8) 피리딜기, (9) 니트로기, (10) -NR⁶R⁷기, (11) -OR⁸기로 치환된 C1～4 알킬기, (12) 산화된 C1～6 알킬기, (13) -SO₂R¹¹기, (14) -SOR¹¹기 또는 (15) -SR¹¹기를 나타내거나 또는 인접하는 탄소 원자로 치환하는 2개의 R²가 함께 (1) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알킬렌기(이 C2～5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음) 또는 (2) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알케닐렌기(이 C2～5 알케닐렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고, R³은 (1) 할로겐 원자, (2) C1～6 알킬기, (3) C1～6 알콕시기, (4) 수산기, (5) 트리할로메틸기, (6) 시아노기, (7) 페닐기, (8) 피리딜기, (9) 니트로기, (10) -NR⁶R⁷기, (11) -OR⁸로 치환된 C1～4 알킬기, (12) 산화된 C1～6 알킬기, (13) -SO₂R¹¹기, (14) -SOR¹¹기 또는 (15) -SR¹¹기를 나타내며, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1～4 알킬기를 나타내고, R⁸은 C1～4 알킬기, 페닐기 또는 피리딜기를 나타내며, R⁴는 (1) 수소 원자, (2) C1～6 알킬기, (3) 벤질기 또는 (4) 산화된 C1～6 알킬기를 나타내고, R⁵는 (1) C1～6 알킬기, (2) C1～10 알콕시기, (3) C1～6 알콕시기로 치환된 C1～6 알킬기, (4) 할로겐 원자, (5) 수산기, (6) 트리할로메틸기, (7) 니트로기, (8) -NR⁹R¹⁰기, (9) 페닐기, (10) 페녹시기, (11) 옥소기, (12) C2～6 아실기, (13) 시아노기, (14) -SO₂R¹¹기, (15) -SOR¹¹기, (16) -SR¹¹기 또는 (17) 산화된 C1～6 알킬기를 나타내며, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1～4 알킬기를 나타내고, R¹¹은 C1～6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 페닐기를 나타내며(단, R²～R⁵에 있어서의 R⁶～R¹¹은 동일하여도 좋고 각각 독립적으로 달라도 좋음),

는 C5～12의 단환 혹은 이환의 탄소환 또는 5～12원의 단환 혹은 이환의 복소환을 나타내고, G는 (1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C1～6 알킬렌기, (2) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C2～6 알케닐렌기 또는 (3) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C2～6 알키닐렌기를 나타내며,

는 C5～12의 단환 혹은 이환의 탄소환 또는 5～12원의 단환 혹은 이환의 복소환을 나타내고, m은 0 또는 1～4의 정수를 나타내며, n은 0 또는 1～4의 정수를 나타내고, i는 0 또는 1～11의 정수(단, m이 2이상을 나타낼 때, R²는 동일하여도 좋고 달라도 좋으며, n이 2이상을 나타낼 때, R³은 동일하여도 좋고 달라도 좋으며, i가 2이상을 나타낼 때, R⁵는 동일하여도 좋고 달라도 좋음)를 나타내며, R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 (1) 산화되어 있어도 좋은 C1～4 알킬기, (2) 할로겐 원자, (3) 트리할로메틸기, (4) 보호되어 있어도 좋은 수산기, (5) 보호되어 있어도 좋은 아미노기, (6) 치환되어 있어도 좋은 페닐기, (7) 치환되어 있어도 좋은 피리딜기, 혹은 (8) 수소 원자를 나타내거나 또는 R¹²와 R¹³이 함께 (1) 옥소기, (2) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알킬렌기(이 C2～5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음), 혹은 (3) 치환되어 있어도 좋은 C1～6 알킬리덴기를 나타낸다. 단, R¹²와 R¹³이 동시에 수소 원자를 나타내는 경우는 하기 (1) 내지 (32)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 나타낸다:

(1) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산

(2) (4-클로로-3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(3) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(4) (4-클로로-3-((5-클로로-2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(5) (4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(6) (4-클로로-3-((2-플루오로-5-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(7) (4-클로로-3-((2,5-디플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(8) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산

(9) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산

(10) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(11) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(12) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산

(13) (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산

(14) (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산

(15) (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산

(16) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(17) (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산

(18) (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산

(19) (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산

(20) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산

(21) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산

(22) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산

(23) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산

(24) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산

(25) (4-클로로-3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산

(26) (2-클로로-5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(27) (2-클로로-5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(28) (2-클로로-5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(29) (4-클로로-3-((4-((3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산

(30) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((3R)-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

(31) (4-클로로-3-((4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, 및

(32) (3-((4-(1,3-벤조디옥솔-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-클로로페닐)초산.

2.

가

(기 중,

은 C5～6의 포화 탄소환 또는 1～2개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5～6원의 포화 복소환을 나타내고,

는 C5～6의 탄소환 또는 1～2개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5～6원의 복소환을 나타내며,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 그 밖의 기호는 상기 1과 동일한 의미를 나타냄)인 상기 1에 기재한 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그.

3.

가 디히드로벤조옥사진-2-일, 벤조디옥산-2-일, 벤조옥사티안-2-일, 디히드로벤조푸란-2-일, 디히드로벤조푸란-3-일, 벤조디옥솔-2-일, 인돌린-2-일 및 인돌린-3-일로부터 선택되는 기인 상기 2에 기재한 화합물.

4. n이 2～4의 정수인 상기 2에 기재한 화합물.

5.

가

(기 중, 모든 기호는 상기 1과 동일한 의미를 나타냄)인 상기 4에 기재한 화합물.

6.

가

,

또는

(기 중, 모든 기호는 상기 1과 동일한 의미를 나타냄)인 상기 5에 기재한 화합물.

7. R³이 각각 독립적으로 (1) 할로겐 원자, (2) C1～6 알킬기, (3) C1～6 알콕시기 또는 (4) 트리할로메틸기인 상기 6에 기재한 화합물.

8. R¹² 및 R¹³이 각각 독립적으로 (1) C1～4 알킬기, (2) 할로겐 원자, (3) 보호되어 있어도 좋은 수산기, 혹은 (4) 수소 원자를 나타내거나 또는 R¹²와 R¹³이 함께 (1) 옥소기 또는 (2) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알킬렌기(이 C2～5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음)인 상기 2에 기재한 화합물.

9. 하기 (1) 내지 (11)로부터 선택되는 상기 제8에 기재한 화합물.

(1) 2-(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산

(2) (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산

(3) (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산

(4) 2-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산

(5) 2-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산

(6) 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산

(7) 1-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산

(8) 1-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산

(9) 1-(4-클로로-3-((2-에틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산

(10) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, 및

(11) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산.

10. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그를 함유하는 의약 조성물:

화학식 I

상기 식에서 모든 기호는 상기 1과 동일한 의미를 나타낸다.

11. DP 수용체 길항제인 상기 10에 기재한 의약 조성물.

12. DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 10에 기재한 의약 조성물.

13. DP 수용체 개재성 질환이 알레르기성 질환, 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화 장해, 아나필락시 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 여드름, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 부비강염, 편두통, 비용, 과민성 혈관염, 호산구 증다증, 접촉성 피부염, 가려움을 수반하는 질환, 가려움에 따르는 행동에 의해 2차적으로 발생하는 질환, 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈 재관류 장해, 뇌혈관 장해, 자기면역질환, 뇌 외상, 간 장해, 이식편 거절, 만성관절 류머티스, 흉막염, 변형성 관절증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 간질성 방광염, 근디스트로피, 다발성 근염, 다발성 경화증, 수면 장해 또는 혈소판 응집에 관한 질환인 상기 12에 기재한 의약 조성물.

14. 알레르기성 질환이 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 또는 음식물 알레르기인 상기 13에 기재한 의약 조성물.

15. 상기 1에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그와, 항히스타민제, 메디에이터 유리 억제제, 트롬복산 합성 효소 억제제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 스테로이드제, α 아드레날린 수용체 자극제, 크산틴 유도체, 항콜린제 및 일산화질소 합성 효소 억제제로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이루어지는 의약.

16. DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서의 상기 1에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 사용.

17. DP 수용체 길항제의 제조에 있어서의 상기 1에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 사용.

18. 상기 1에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 DP 수용체 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.

본 명세서에서 C1～4 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸기의 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 들 수 있다.

본 명세서에서 C1～6 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실기의 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 들 수 있다.

본 명세서에서 C2～4 알케닐기로서는 에테닐, 프로페닐, 부테닐기의 직쇄형 및 분지쇄형 알케닐기를 들 수 있다.

본 명세서에서 C1～6 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시기의 직쇄형 및 분지쇄형 알콕시기를 들 수 있다.

본 명세서에서 C1～10 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시기의 직쇄형 및 분지쇄형 알콕시기를 들 수 있다.

본 명세서에서 C2～6 아실기로는 에타노일, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 헥사노일, 2-메틸펜타노일, 3-메틸펜타노일, 4-메틸펜타노일, 2-에틸부타노일, 2,3-디메틸부타노일기의 직쇄형 및 분지쇄형 아실기를 들 수 있다.

본 명세서에서 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자를 들 수 있다.

본 명세서에서 트리할로메틸기란 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸기이다.

본 명세서에서 C1～4 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌기 등의 직쇄형 및 분지쇄형 알킬렌기를 들 수 있다.

본 명세서에서 C2～4 알케닐렌기로서는 비닐렌, 프로페닐렌, 1- 또는 2-부테닐렌, 부타디에닐렌기 등의 직쇄형 및 분지쇄형 알케닐렌기를 들 수 있다.

본 명세서에서 C2～4 알키닐렌기로서는 에티닐렌, 1- 또는 2-프로피닐렌, 1- 또는 2-부티닐렌기 등의 직쇄형 및 분지쇄형 알키닐렌기를 들 수 있다.

본 명세서에서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C1～6 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌기 등의 직쇄형 및 분지쇄형 알킬렌기 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌기 중의 1 또는 2개의 탄소 원자가 질소 원자[이 질소 원자의 남는 결합수(結合手)는 수소 원자, C1～6 알킬기, C2～6 아실기 또는 C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등)와 결합함], 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 혹은 2개의 헤테로 원자로 치환되어 있는 C1～6 알킬렌기, 예컨대, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₂-N(CH₃)-, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₂-S-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₃-N(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-NH-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-N(CH₃)-, -(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₃-S-기 등의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C1～6의 직쇄형 및 분지쇄형 알킬렌기를 들 수 있다. 단, 인접하는 -O-기와 결합하는 것은 알킬렌기 중의 탄소 원자이다.

본 명세서에서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C2～6 알케닐렌기로서는 비닐렌, 프로페닐렌, 1- 또는 2-부테닐렌, 부타디에닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌기 등의 직쇄형 및 분지쇄형 알케닐렌기 또는 비닐렌, 프로페닐렌, 1- 또는 2-부테닐렌, 부타디에닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌기 중의 1 혹은 2개의 탄소 원자가 질소 원자(이 질소 원자의 남는 결합수는 수소 원자, C1～6 알킬기, C2～6 아실기 또는 C1～6 알콕시카르보닐기[예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등)와 결합함], 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 혹은 2개의 헤테로 원자로 치환되어 있는 C2～6 알케닐렌기, 예컨대, -CH=CH-NH-, -CH=CH-N(CH₃)-, -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH₂-NH-, -CH=CH-CH₂-N(CH₃)-, -CH=CH-CH₂-O-, -CH=CH-CH₂-S-기의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C2～6의 직쇄형 및 분지쇄형 알케닐렌기를 들 수 있다. 단, 인접하는 -O-기와 결합하는 것은 알킬렌기 중의 탄소 원자이다.

본 명세서에서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C2～6 알키닐렌기로서는 에티닐렌, 1- 또는 2-프로피닐렌, 1- 또는 2-부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌기 등의 직쇄형 및 분지쇄형 알키닐렌기 또는 에티닐렌, 1- 또는 2-프로피닐렌, 1- 또는 2-부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌기 헥세닐렌기 중의 1 혹은 2개의 탄소 원자가 질소 원자[이 질소 원자의 남는 결합수는 수소 원자, C1～6 알킬기, C2～6 아실기 또는 C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등)와 결합함), 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 혹은 2개의 헤테로 원자로 치환되어 있는 C2～6 알키닐렌기, 예컨대, -C≡C-NH-, -C≡C-N(CH₃)-, -C≡C-O-, -C≡C-S-, -C≡C-CH₂-NH-, -C≡C-CH₂-N(CH₃)-, -C≡C-CH₂-O-, -C≡C-CH₂-S-기의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C2～6의 직쇄형 및 분지쇄형 알키닐렌기를 들 수 있다. 단, 인접하는 -O-기와 결합하는 것은 알킬렌기 중의 탄소 원자이다.

본 명세서에서 산화된 C1～6 알킬기로서는 1～3개의 수산기 및/또는 1～3개의 옥소기로 치환된 C1～6 알킬기를 들 수 있다. 단, 복수의 수산기 및/또는 옥소기가 결합하는 탄소 원자는 말단 탄소 원자에 한정된다. 구체적으로는, 예컨대, 히드록시메틸, 포르밀, 카르복시, 2-히드록시에틸, 2-옥소에틸, 카르복시메틸, 1-히드록시에틸, 아세틸, 3-히드록시프로필, 3-옥소프로필, 2-카르복시에틸, 2-히드록시프로필, 2-옥소프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-히드록시부틸, 4-옥소부틸, 3-카르복시프로필, 3-히드록시부틸, 3-옥소부틸, 3-히드록시-2-메틸프로필, 2-메틸-3-옥소프로필, 2-카르복시프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 3-히드록시-1-메틸프로필, 1-메틸-3-옥소프로필, 2-카르복시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 1-메틸-2-옥소프로필, 1-히드록시-1-메틸프로필, 1-히드록시메틸프로필, 1-포르밀프로필, 1-카르복시프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸-2-옥소에틸 또는 1-카르복시-1-메틸에틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 산화되어 있어도 좋은 C1～4 알킬기로서는 1～3개의 수산기 및/또는 1～3개의 옥소기로 치환되어 있어도 좋은 C1～4 알킬기를 들 수 있다. 단, 복수의 수산기 및/또는 옥소기가 결합하는 탄소 원자는 말단 탄소 원자에 한정된다. 구체적으로는, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸의 C 1～4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 히드록시메틸, 포르밀, 카르복시, 2-히드록시에틸, 2-옥소에틸, 카르복시메틸, 1-히드록시에틸, 아세틸, 3-히드록시프로필, 3-옥소프로필, 2-카르복시에틸, 2-히드록시프로필, 2-옥소프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-히드록시부틸, 4-옥소부틸, 3-카르복시프로필, 3-히드록시부틸, 3-옥소부틸, 3-히드록시-2-메틸프로필, 2-메틸-3-옥소프로필, 2-카르복시프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 3-히드록시-1-메틸프로필, 1-메틸-3-옥소프로필, 2-카르복시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 1-메틸-2-옥소프로필, 1-히드록시-1-메틸프로필, 1-히드록시메틸프로필, 1-포르밀프로필, 1-카르복시프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸-2-옥소에틸 또는 1-카르복시-1-메틸에틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 「보호되어 있어도 좋은 수산기」 및 「보호되어 있어도 좋은 아미노기」에 있어서의 보호기로서는, 예컨대, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기, 알킬술포닐기(예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등의 C1～4 알킬술포닐기 등), 방향환 술포닐기(예컨대, 페닐술포닐 등의 C6～10 방향환 술포닐기 등), 아실기 등을 들 수 있다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기」의 알킬기로서는, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실기 등의 직쇄형 및 분지쇄형의 C1～20 알킬기 등을 들 수 있다. 여기서 「치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기」의 치환기로서는 수산기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 아지드기, 모노- 또는 디-C1～6 알킬아미노기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), N-방향환 아미노기(예컨대, N-페닐아미노기 등), N-방향환-N-알킬아미노기(예컨대, N-페닐-N-메틸아미노기, N-페닐-N-에틸아미노기, N-페닐-N-프로필아미노기, N-페닐-N-부틸아미노기, N-페닐-N-펜틸아미노기, N-페닐-N-헥실아미노기 등), C1～6 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 헥실옥시 등), C3～7 시클로알킬-C1～6 알콕시기(예컨대, 시클로헥실메틸옥시기, 시클로펜틸에틸옥시기 등), C3～7 시클로알킬옥시기(예컨대, 시클로헥실옥시기 등), C7～15 아랄킬옥시기(예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시, 나프틸메틸옥시, 나프틸에틸옥시 등), 페녹시기, C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1～6 알킬카르보닐옥시기(예컨대, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등), C1～4 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드), 알킬술포닐기(예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등의 C1～4 알킬술포닐기 등), 방향환 술포닐기(예컨대, 페닐술포닐 등의 C6～10 방향환 술포닐기 등), 아실기(예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 피발로일 등의 C1～6 알카노일기, 예컨대, 벤조일 등의 C6～10 방향환 카르보닐기 등) 등을 들 수 있고, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환기」로서의 탄소환기로서는, 예컨대, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3～15의 단환, 이환 또는 삼환식 방향족성 탄소환 등을 들 수 있다. 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3～15의 단환, 이환 또는 삼환식 방향족성 탄소환으로서는, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로도데칸, 시클로트리도데칸, 시클로테트라데칸, 시클로펜타데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵탈렌, 퍼히드로헵탈렌, 비페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페날렌, 페난트렌, 안트라센환 등을 들 수 있다. 또한, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3～15의 단환, 이환 또는 삼환식 방향족성 탄소환에는 스피로 결합한 이환식 탄소환 및 가교한 이환식 탄소환도 포함되며, 예컨대, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵타-2-엔, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵타-2-엔, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥타-2-엔, 아다만탄, 노르아다만탄환 등을 들 수 있다. 여기서 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환기」로서의 치환기로서는 C1～8 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 등), 수산기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 모노- 또는 디-C1～6 알킬아미노기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), C1～6 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등), C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1～6 알킬카르보닐옥시기(예컨대, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등), C1～4 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드), 트리할로메틸기(예컨대, 트리플루오로메틸 등) 등을 들 수 있고, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기」의 복소환으로서는, 예컨대, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1～5개의 헤테로 원자를 함유한 일부 또는 전부 포화되어 있어도 좋은 3～15원의 단환, 이환 또는 삼환식 방향족성 복소환 등을 들 수 있다. 산소 원자, 질소 원자 및은 황 원자로부터 선택되는 1～5개의 헤테로 원자를 함유한 일부 또는 전부 포화되어 있어도 좋은 3～15원의 단환, 이환 또는 삼환식 방향족성 복소환 중, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1～5개의 헤테로 원자를 함유한 3～15원의 단환, 이환 또는 삼환식 방향족성 복소환으로서는, 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 크산텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘환 등을 들 수 있다. 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1～5개의 헤테로 원자를 함유한 일부 또는 전부 포화되어 있어도 좋은 3～15원의 단환, 이환 또는 삼환식 방향족성 복소환 중, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1～5개의 헤테로 원자를 함유한 일부 또는 전부 포화된 3～15원의 단환, 이환 또는 삼환식 복소환으로서는 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티오란, 벤조디티안환 등을 들 수 있다. 여기서 「치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기」의 치환기로서는 C1～8 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 등), 수산기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 모노- 또는 디-C1～6 알킬아미노기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), C1～6 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등), C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1～6 알킬카르보닐옥시기(예컨대, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등), C1～4 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 등을 들 수 있고, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다. 「아실기」로서는 (1) 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬카르보닐기, (2) 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐카르보닐기, (3) 치환기를 갖고 있어도 좋은 알키닐카르보닐기, (4) 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 카르보닐기, (5) 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환 카르보닐기를 들 수 있으며, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬카르보닐기」에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬은 상기 「치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기」와 동일한 의미를 나타낸다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐카르보닐기」에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐기로서는 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등의 직쇄형 및 분지쇄형의 C2～20 알케닐기 등을 들 수 있다. 여기서 알케닐기의 치환기는 상기 「치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기」에 있어서의 치환기와 동일한 의미를 나타낸다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 알키닐카르보닐기」에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 알키닐기로서는 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등의 직쇄형 및 분지쇄형의 C2～20 알키닐기 등을 들 수 있다. 여기서 알키닐기의 치환기는 상기 「치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기」에 있어서의 치환기와 동일한 의미를 나타낸다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 카르보닐기」에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환기는 상기 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환기」와 동일한 의미를 나타낸다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환 카르보닐기」에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기는 상기 「치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기」와 동일한 의미를 나타낸다.

본 명세서에서 「치환되어 있어도 좋은 페닐기」의 치환기로서는 예컨대 C1～8 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 등), 수산기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 모노- 또는 디-C1～6 알킬아미노기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), C1～6 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등), C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1～6 알킬카르보닐옥시기(예컨대, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등), C1～4 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드), 트리할로메틸기(예컨대, 트리플루오로메틸 등) 등을 들 수 있고, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다.

본 명세서에서 「치환되어 있어도 좋은 피리딜기」의 치환기로서는 예컨대 C1～8 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 등), 수산기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 모노- 또는 디-C1～6 알킬아미노기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), C1～6 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등), C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1～6 알킬카르보닐옥시기(예컨대, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등), C1～4 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 등을 들 수 있고, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다.

본 명세서에서 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알킬렌기로서는 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 펜틸렌기 등의 C2～5의 직쇄형 및 분지쇄형 알킬렌기 또는 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 펜틸렌기 중의 하나의 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로 치환되어 있는 C2～5 알킬렌기 등을 들 수 있다. 질소 원자의 남는 결합수는 수소 원자, C1～6 알킬기, C2～6 아실기 또는 C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등)와 결합한다. C2～5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋다. 여기서, 치환기로서는 예컨대 C1～8 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 등), 수산기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 모노- 또는 디-C1～6 알킬아미노기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), C1～6 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등), C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1～6 알킬카르보닐옥시기(예컨대, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등), C1～4 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 등을 들 수 있고, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다. 구체적으로는 예컨대 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -O-CH₂-, -O-(CH₂)₂-, -O-(CH₂)₃-, -O-(CH₂)₄-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -NH-CH₂-, -NH-(CH₂)₂-, -NH-(CH₂)₃-, -NH-(CH₂)₄-, -CH₂-NH-CH₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -N(CH₃)-CH₂-, -N(CH₃)-(CH₂)₂-, -N(CH₃)-(CH₂)₃-, -N(CH₃)-(CH₂)₄-, -CH₂-N(CH₃)-CH₂-, -CH₂-N(CH₃)-(CH₂)₂-, -CH₂-N(CH₃)-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-N(CH₃)-(CH₂)₂-, -S-CH₂-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-, -S-(CH₂)₄-, -CH₂-S-CH₂-, -CH₂-S-(CH₂)₂-, -CH₂-S-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂-기 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알케닐렌기로서는 비닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 부테닐렌, 이소부테닐렌, 펜테닐렌기 등의 C2～5의 직쇄형 및 분지쇄형 알케닐렌기 또는 비닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 부테닐렌, 이소부테닐렌, 펜테닐렌기 중의 하나의 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자로 치환되어 있는 C2～5 알케닐렌기 등을 들 수 있다. 질소 원자의 남는 결합수는 수소 원자, C1～6 알킬기, C2～6 아실기 또는 C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등)와 결합한다. C2～5 알케닐렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋다. 여기서, 치환기로서는 예컨대 C1～8 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 등), 수산기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 모노- 또는 디-C1～6 알킬아미노기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), C1～6 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등), C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1～6 알킬카르보닐옥시기(예컨대, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등), C1～4 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 등을 들 수 있어, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다. 구체적으로는 예컨대 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-, -CH=CH-O-, -N=CH-NH-기 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 「치환되어 있어도 좋은 C1～6 알킬리덴기」에 있어서의 C1～6 알킬리덴기로서는 예컨대 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴기 등을 들 수 있다. 여기서 「치환되어 있어도 좋은 C1～6 알킬리덴기」의 치환기로서는 수산기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 아지드기, 모노- 또는 디-C1～6 알킬아미노기(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), N-방향환 아미노기(예컨대, N-페닐아미노기 등), N-방향환-N-알킬아미노기(예컨대, N-페닐-N-메틸아미노기, N-페닐-N-에틸아미노기, N-페닐-N-프로필아미노기, N-페닐-N-부틸아미노기, N-페닐-N-펜틸아미노기, N-페닐-N-헥실아미노기 등), C1～6 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 헥실옥시 등), C3～7 시클로알킬-C1～6 알콕시기(예컨대, 시클로헥실메틸옥시기, 시클로펜틸에틸옥시기 등), C3～7 시클로알킬옥시기(예컨대, 시클로헥실옥시기 등), C7～15 아랄킬옥시기(예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시, 나프틸메틸옥시, 나프틸에틸옥시 등), 페녹시기, C1～6 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1～6 알킬카르보닐옥시기(예컨대, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등), C1～4 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드), 알킬술포닐기(예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등의 C1～4 알킬술포닐기 등), 방향환 술포닐기(예컨대, 페닐술포닐 등의 C6～10 방향환 술포닐기 등), 아실기(예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 피발로일 등의 C1～6 알카노일기, 예컨대, 벤조일 등의 C6～10 방향환 카르보닐기 등) 등을 들 수 있고, 이들 임의의 치환기는 치환 가능한 위치에서 1～4개 치환되어도 좋다.

본 명세서에서 C5～12의 단환 혹은 이환의 탄소환으로서는 C5～12의 단환 혹은 이환의 탄소환아릴, 그 일부 또는 전부가 포화되어 있는 탄소환, 예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌을 들 수 있다.

본 명세서에서 5～12원의 단환 혹은 이환의 복소환으로서는 1～4개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1～2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5～12원의 단환 혹은 이환의 복소환아릴, 그 일부 또는 전부가 포화되어 있는 복소환을 들 수 있다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사진, 티아진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀을 들 수 있다.

본 명세서에서 C5～6의 포화 탄소환으로서는 시클로펜탄 및 시클로헥산환을 들 수 있다.

본 명세서에서 1～2개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5～6원의 포화 복소환으로서는 예컨대 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 테트라히드로티아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산환 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 C5～6의 탄소환으로서는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠환 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 1～2개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5～6원의 복소환으로서는, 예컨대, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사진, 티아진, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산환 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 치환되어 있어도 좋은 페닐기의 치환기는 치환되어 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일한 의미를 나타낸다.

본 명세서에서 산화되어 있어도 좋은 황 원자로서는 술폰, 술폭시드, 또는 술피드를 들 수 있다.

본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β배치, 거울상 이성체, 부분입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 호변 이성체, 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.

본 발명에 있어서는, 특별히 거절하지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호

는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,

는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며,

는 α-배치, β-배치 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내고,

는 α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.

화학식 I로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해 염으로 변환된다. 염으로서는 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 아민염, 산부가염 등을 들 수 있다. 염은 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.

산부가염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로서는 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 초산염, 유산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.

화학식 I로 표시되는 화합물 및 이들의 염은 용매화물로 변환할 수도 있다.

용매화물은 비독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는 예컨대 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물을 들 수 있다.

화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화학식 I로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는 화학식 I로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 화학식 I로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 화학식 I로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 이소프로필에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등); 화학식 I로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 그 카르복시기가 히드록시메틸기와 치환된 화합물 등을 들 수 있다. 이들의 화합물은 그 자체가 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 하나라도 좋다.

화학식 I 중 R¹로서 바람직하게는 수소 원자, C1～4 알킬기 또는 벤질이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1～4 알킬기이다.

화학식 I 중 R²로서 바람직하게는 할로겐 원자, C1～6 알킬기, C1～6 알콕시기, 수산기, 트리할로메틸기, 시아노기, 페닐기, 피리딜기, 니트로기, NR⁶R⁷기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, C1～6 알킬기, C1～6 알콕시기 또는 수산기이다.

화학식 I 중 R³으로서 바람직하게는 할로겐 원자, C1～6 알킬기, C1～6 알콕시기, 수산기, 트리할로메틸기 또는 시아노기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, C1～6 알킬기, C1～6 알콕시기 또는 트리할로메틸기이다.

화학식 I 중 R⁸로서 바람직하게는 C1～4 알킬기 또는 페닐기이다.

화학식 I 중 R⁴로서 바람직하게는 수소 원자, C1～4 알킬기 또는 벤질이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1～4 알킬기이다.

화학식 I 중 R⁵로서 바람직하게는 C1～6 알킬기, C1～10 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 트리할로메틸기, 페닐기, 또는 시아노기이며, 보다 바람직하게는 C1～6 알킬기, C1～10 알콕시기, 또는 할로겐 원자이다.

화학식 I 중, R¹²로서 바람직하게는 C1～4 알킬기, 할로겐 원자, 보호되어 있어도 좋은 수산기, 또는 수소 원자이며, 보다 바람직하게는 C1～4 알킬기 또는 수소 원자이다.

화학식 I 중 R¹³으로서 바람직하게는 C1～4 알킬기, 할로겐 원자, 보호되어 있어도 좋은 수산기, 또는 수소 원자이며, 보다 바람직하게는 C1～4 알킬기 또는 수소 원자이다.

화학식 중, R¹²와 R¹³의 조합으로서 바람직하게는 어느 하나가 수소 원자 이외를 나타내는 조합이며, 보다 바람직하게는 동시에 수소 원자 이외를 나타내는 조합이다.

화학식 I 중 R¹²와 R¹³이 함께 나타내는 기로서 바람직하게는 옥소기, 또는 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알킬렌기이며, 보다 바람직하게는 옥소기, 에틸렌기 또는-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-기이다.

화학식 I 중

로서 바람직한 고리는 C5～6의 단환 탄소환, 또는 1～2개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5～6원의 단환 복소환이다. 바람직한 고리의 구체예로서는 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진환을 들 수 있고, 벤젠, 또는 피리딘고리가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는 C5～6의 단환 탄소환이며, 구체적으로는,

또는

로 표시되는 벤젠환이다.

화학식 I 중

로서 바람직하게는,

(기 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)이며, 보다 바람직하게는

또는

(기 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄, 또한, 2개의 R³은 동일하여도 좋고, 각각 독립적으로 달라도 좋음)이다.

화학식 I 중 G로서 바람직하게는, (1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C1～6 알킬렌기, (2) C2～6 알케닐렌기, 또는 (3) C2～6 알키닐렌기이고, 보다 바람직하게는 (1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 0～2개의 헤테로 원자를 함유하는 C1～6 알킬렌기, (2) C2～4 알케닐렌기, 또는 (3) C2～4 알키닐렌기이며, 특히 바람직하게는 (1) C1～4 알킬렌기, (2) C2～4 알케닐렌기, 또는 (3) C2～4 알키닐렌기이다.

화학식 I 중,

로서 바람직한 고리는 식

(식 중,

은 C5～6의 포화 탄소환, 또는 1～2개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5～6원의 포화 복소환을 나타내고,

는 C5～6의 탄소환, 또는 1～2개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5～6원의 복소환을 나타냄)로 표시되는 고리이다.

로서 바람직한 고리는 1～2개의 질소 원자, 1～2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5～6원의 포화 복소환이며, 보다 바람직하게는 1～2개의 질소 원자 및/또는 1～2개의 산소 원자를 함유하는 5～6원의 포화 복소환이다. 예컨대, 모르폴린, 디옥산, 옥사티안, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 이미다졸리딘환이 바람직하고, 특히 모르폴린, 테트라히드로푸란, 피롤리딘환이 바람직하다.

로서 바람직한 고리는 C5～6의 탄소환 또는 1～2개의 질소 원자 및/또는 1～2개의 산소 원자를 함유하는 5～6원의 복소환이며, 보다 바람직하게는 C5～6의 탄소환 또는 1～2개의 질소 원자를 함유하는 5～6원의 복소환이다. 예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜타디엔, 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사진, 피페리딘, 피페라진환이 바람직하고, 보다 바람직하게는 시클로헥산, 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘환이며, 특히 벤젠환이 바람직하다.

로서 바람직하게는 디히드로벤조옥사진, 벤조디옥산, 벤조옥사티안, 디히드로벤조푸란 또는 인돌린환이고, 보다 바람직하게는 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조푸란, 또는 인돌린환이며, 특히 디히드로벤조옥사진이 바람직하다.

로서 바람직하게는 디히드로벤조옥사진-2-일, 벤조디옥산-2-일, 벤조옥사티안-2-일, 디히드로벤조푸란-2-일, 디히드로벤조푸란-3-일, 벤조디옥솔-2-일, 인돌린-2-일, 또는 인돌린-3-일이고, 보다 바람직하게는 디히드로벤조옥사진-2-일, 디히드로벤조푸란-2-일, 디히드로벤조푸란-3-일, 인돌린-2-일, 또는 인돌린-3-일이며, 특히 디히드로벤조옥사진-2-일이 바람직하다.

m으로서 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.

n으로서 바람직하게는 2, 3 또는 4이며, 보다 바람직하게는 2이다.

i로서 바람직하게는 0 또는 1～5의 정수이다.

화학식 I로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물, 하기 화학식 I-b로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 I-c로 표시되는 화합물을 들 수 있다:

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

본 발명의 구체적인 화합물로서는 (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (4-클로로-3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐) 초산, (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (2-클로로-5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (2-클로로-5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (2-클로로-5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, 2-(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (4-클로로-3-((5-클로로-2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (4-클로로-3-((2-플루오로-5-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (4-클로로-3-((2,5-디플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

(4-클로로-3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산,(4-클로로-3-((4-((3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((3R)-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (4-클로로-3-((4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((4-(1,3-벤조디옥솔-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-클로로페닐)초산, (3-((4-(((2S)-4,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (3-((2,5-디플루오로-4-(((2S)-6-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아 미노)-5-플루오로페닐)초산, (5-((4-(((2S)-6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,3-디플루오로벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (4-클로로-3-((2,6-디클로로-4-(((2S)-6-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-클로로-5-((2,5-디클로로-4-(((2S)-4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (2-클로로-5-((2,3-디클로로-4-(((2S)-7-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((4-(((2S)-7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-플루오로-6-메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((2-플루오로-4-(((2S)-7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-5-메틸벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (5-((2-플루오로-3-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (3-((4-(((2S)-4,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-5-플루오로-2-메틸벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (3-플루오로-5-((3-플루오로-4-(((2S)-6-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (5-((2-클로로-4-(((2S)-6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-6-메틸벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-6-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-5-메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-클로로-5-((2-클로로-4-(((2S)-4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-3-메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (2-클로로-5-((5-클로로-4-(((2S)-7-플루오 로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((3-클로로-4-(((2S)-7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((2-클로로-6-플루오로-4-(((2S)-7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (5-((2-클로로-4-((2S)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-5-플루오로벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (3-((2-클로로-3-플루오로-4-(((2S)-6-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (3-((5-클로로-2-플루오로-4-(((2S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)초산, (5-((3-클로로-4-(((2S)-6-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (4-클로로-3-((4-(((2R)-6-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-클로로-5-((2,5-디메틸-4-(((2R)-7-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (2-클로로-5-((4-(((2R)-7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-2,3-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((4-(((2R)-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((4-(((2R)-7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-2,5-디메틸벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (5-((4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (3-((4-(((2R)-1-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-플루 오로페닐)초산, (3-((4-(((2R)-5-클로로-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,5-디메틸벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)초산, (5-((4-(((2R)-1-에틸-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,3-디메틸벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (4-클로로-3-((4-(((2S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-클로로-5-((4-(((2S)-5-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)메톡시)-2,5-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (2-클로로-5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((4-((3 S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)초산, (5-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (3-클로로-5-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (2-클로로-5-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (5-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, 2-(4-플루오로-3-((2- 메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-플루오로-3-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-플루오로-3-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤 조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-메틸-2-(4-메틸-3-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)프로판산, 2-(3-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-메틸-2-(4-메틸-3-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)프로판산, 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-메틸-2-(3-메틸-5-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)프로판산, 2-(3-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-메틸-2-(3-메틸-5-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)프로판산, 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미 노)-5-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-플루오로-5-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-플루오로-5-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-플루오로-5-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디 히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-메틸-2-(2-메틸-5-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)프로판산, 2-(5-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-메틸-2-(2-메틸-5-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)프로판산, 2-(5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-플루오로-5-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-플루오로-5-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5- ((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-플루오로-5-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-메틸-2-(3-((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아 미노)페닐)프로판산, 2-(3-((2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-메틸-2-(3-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)프로판산, 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((3-클로로-2-플루오로-4-(((2S)-7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((5-클로로-4-(((2S)-7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2-클로로-3-플루오로-4-(((2S)-7-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-5-플루오로벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((2-클로로-6-플루오로-4-(((2S)-6-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((3-클로로-4-(((2S)-6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((5-클로로-4-(((2S)-6-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)- 4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2-클로로-4-(((2S)-4,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-3-메틸벤조일)아미노)-5-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2-클로로-5-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2-클로로-4-(((2R)-7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-6-메틸벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((4-(((2S)-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-3-플루오로-2-메틸벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-플루오로-5-((5-플루오로-4-(((2S)-7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-플루오로-5-((2-플루오로-3-메틸-4-(((2R)-7-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-플루오로-3-((2-플루오로-4-(((2R)-6-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-5-메틸벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((4-(((2R)-6-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)-2-플루오로-6-메틸벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2,3-디클로로-4-(((2S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,5-디클로로-4-(((2S)-6-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((2,6-디클로로-4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((4-(((2R)-1-에틸-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,3-디플루오로벤조 일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-클로로-5-((4-(((2R)-5-클로로-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,5-디플루오로벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((4-(((2R)-1-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,3-디메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((4-(((2S)-5-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-플루오로-3-((2-플루오로-4-(((2S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(4-클로로-3-((4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(3-((2-클로로-4-((3 S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산, 2-(2-클로로-5-((4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,5-디메틸벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, 2-(5-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,3-디메틸벤조일)아미노)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판산,

(3-(((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)아미노)페닐)초산, (3-(((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)(메틸)아미노)페닐)초산, (3- (((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)(에틸)아미노)페닐)초산, (3-(((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)(이소부틸)아미노)페닐)초산, (3-클로로-5-(((4-(((2S)-4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)술포닐)아미노)페닐)초산, (2-클로로-5-(((4-(((2S)-7-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)술포닐)(메틸)아미노)페닐)초산, (3-(((4-(((2S)-7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,3-디메틸페닐)술포닐)(에틸)아미노)-4-메틸페닐)초산, (4-플루오로-3-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (3-((4-(((2S)-4,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)(옥소)초산, (5-((2-클로로-4-(((2S)-6-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)(옥소)초산, (4-클로로-3-((4-(((2S)-6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (3-클로로-5-((4-(((2S)-6-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (2-클로로-5-((4-(((2S)-4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,5-디메틸벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (3-((4-(((2S)-7-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,3-디메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)(옥소)초산, (3-((4-(((2S)-7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,6-디플루 오로벤조일)아미노)-5-메틸페닐)(옥소)초산, (5-((2,5-디클로로-4-(((2S)-7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)(옥소)초산, (3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2-플루오로-3-메틸벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)(옥소)초산, (3-((5-클로로-4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)(옥소)초산, (5-((3-클로로-4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)(옥소)초산, (3-((2-플루오로-6-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (3-((2-클로로-4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-5-메틸벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (3-((2-클로로-4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-3-플루오로벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (4-클로로-3-((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, (3-클로로-5-((4-(((2S)-4,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, (2-클로로-5-((2-클로로-4-(((2S)-6-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, (3-((4-(((2S)-6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)(디플루오로)초산, 디플루오로(3-((4-(((2S)-6-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (5-((4-(((2S)-4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,5-디메틸벤조일)아미노)-2-메 틸페닐)(디플루오로)초산, 디플루오로(4-플루오로-3-((4-(((2S)-7-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,3-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((4-(((2S)-7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,6-디플루오로벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)(디플루오로)초산, (5-((2,5-디클로로-4-(((2S)-7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)(디플루오로)초산, (4-클로로-3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2-플루오로-3-메틸벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, (3-클로로-5-((5-클로로-4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, (2-클로로-5-((3-클로로-4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, 디플루오로(3-((2-플루오로-6-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((2-클로로-4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-5-메틸벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, (3-((2-클로로-4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-3-플루오로벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, 1-(3-((4-(((2S)-4,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,3-디메틸벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(3-플루오로-5-((4-(((2S)-6-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,5-디메틸벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(5-((4-(((2S)-6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)시클로프로판카르복실산, 1- (4-클로로-3-((4-(((2S)-6-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(3-클로로-5-((2-클로로-4-(((2S)-4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(2-클로로-5-((4-(((2S)-7-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(3-((4-(((2S)-7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)-4-메틸페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(3-((2,6-디클로로-4-(((2S)-7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(5-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노)-2-메틸페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(3-((2-클로로-3-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(4-클로로-3-((5-클로로-4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(3-((2-클로로-4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-6-메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(5-((2-클로로-4-((3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)-5-플루오로벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(2-클로로-5-((5-플루오로-2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, 1-(5-((3-클로로-4-((2S)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)-2-메틸페 닐)시클로프로판카르복실산, 4-(3-((4-(((2S)-4,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2,3-디메틸벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산, 4-(4-클로로-3-((4-(((2S)-6-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸벤조일)아미노)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산, 4-(5-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노)-2-메틸페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산, 4-(4-클로로-3-((5-클로로-4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2-플루오로벤조일)아미노)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산, 4-(3-((2-클로로-3-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산, 2-메틸-2-(3-(((4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)아미노)페닐)프로판산, 2-메틸-2-(3-(메틸((2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)아미노)페닐)프로판산, (3-(((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)(이소부틸)아미노)페닐)(디플루오로)초산, 1-(2-클로로-5-(((4-(((2S)-7-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)-2-메틸페닐)술포닐)(메틸)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, (3-(((2-클로로-4-(((2S)-7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)(이소부틸)아미노)-5-메틸페닐)(옥소)초산, (3-클로로-5-(((4-(((2S)-4,7-디메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)페닐)술포닐)아미노)페닐)(디플루오로)초산, 2-(2-클로로-5-(((4-((2R)-2,3-디 히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)페닐)술포닐)(이소부틸)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, (3-((4-((2S)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2R)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((4-(((2S)-5-클로로-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2,5-디메틸벤조일)아미노)-5-플루오로페닐)초산, (4-클로로-3-((4-(((2R)-5-플루오로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((4-((3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-에틸페닐)초산, (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-이소프로필페닐)초산, (3-((2-에틸-5-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (5-((5-에틸-2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메톡시페닐)초산, 혹은(2-클로로-5-((2,5-디메톡시-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, 실시예 중에 나타내는 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 들 수 있다.

보다 바람직한 화합물로서 (1) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (2) (4-클로로-3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메 톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (4) (4-클로로-3-((5-클로로-2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (5) (4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (6) (4-클로로-3-((2-플루오로-5-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (7) (4-클로로-3-((2,5-디플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (8) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (9) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (10) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (11) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (12) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (13) (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (14) (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (15) (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (16) (3-((2,5-디메틸- 4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (17) (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산, (18) (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (19) (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, (20) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (21) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (22) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (23) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산, (24) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산, (25) (4-클로로-3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (26) (2-클로로-5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (27) (2-클로로-5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (28) (2-클로로-5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (29) (4-클로로-3-((4-((3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)-2,6-디메 틸벤조일)아미노)페닐)초산, (30) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((3R)-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (31) (4-클로로-3-((4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산 및 (32) (3-((4-(1,3-벤조디옥솔-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-클로로페닐)초산 등을 들 수 있다.

특히, 바람직한 화합물로서 (1) 2-(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, (2) (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산, (3) (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산, (4) 2-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, (5) 2-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산, (6) 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, (7) 1-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, (8) 1-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산, (9) 1-(4-클로로-3-((2-에틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐) 시클로프로판카르복실산, (10) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, 및(11) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산 등을 들 수 있다.

본 발명에는 화학식 I 중의 R¹² 및 R¹³이 동시에 수소를 나타내고, 또한, 이하의 (1) 내지 (6)의 조건 중, 적어도 하나를 만족하는 화합물; (1) R²이 산화된 C1～6 알킬기인, (2) 인접하는 탄소 원자로 치환하는 2개의 R²가 함께 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알킬렌기(이 C2～5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음)인, (3) 인접하는 탄소 원자로 치환하는 2개의 R²가 함께 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알케닐렌기(이 C2～5 알케닐렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음)인, (4) R³이 산화된 C1～6 알킬기인, (5) R⁴가 산화된 C1～6 알킬기인, 또는 (6) R⁵가 산화된 C1～6 알킬기인 화합물, 이들의 염, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그도 포함된다. 구체적으로는, 예컨대, (3-((5-(히드록시메틸)-2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(히드록시메틸)페닐)초산, (4-클로로-3-((4- (((3R)-5-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((5-포르밀-2-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-포르밀페닐)초산, (3-((2-클로로-3-플루오로-4-(((2S)-6-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산, (5-((4-(((2R)-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시)-2-(히드록시메틸)-6-메틸벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산, 5-(((3-(카르복시메틸)페닐)아미노)카르보닐)-4-메틸-2-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)안식향산, 4-(카르복시메틸)-2-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)안식향산, 또는 (6-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)초산 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물은 DP 수용체에 대하여 특이적으로 결합하고, 다른 프로스타글란딘 수용체에 대한 결합이 약하며, 선택성이 우수한 화합물이다. 또한, 본 발명 화합물은 용해성, 흡수성이 우수한 화합물이다. 또한, 본 발명 화합물은 약물대사효소의 억제 작용이 매우 약한 화합물이다. 이들은 의약품으로서 개발하는 데 있어서 가장 요구되는 물리적, 화학적, 약리학적 성질로서, 본 발명 화합물은 대단히 우수한 의약품이 되는 조건을 가지고 있다[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(17th Ed), Merck & Co. 출판].

[본 발명 화합물의 제조 방법]

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 이용하여도 좋다. 이러한 염으로서는 상기한 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염으로서 기재된 것이 이용된다.

[I] 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R¹이 C1～4 알킬기, C2～4 알케닐 또는 벤질기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다:

상기 식에서 Q는 -C(R¹²)(R¹³)-을 나타내고, R^1A는 C1～4 알킬기, C2～4 알케닐 또는 벤질기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

(a) 화학식 IA 중, E가 -C(=O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II-1로 표시되는 화합물, 또는 하기 화학식 II-2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시키고, 추가로, 필요에 따라 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 식에서 E^A는 -C(=O)- 또는 -S(O)₂-를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 식에서 Q¹은 Q를 나타내고, R^2-1은 R²와 동일한 의미를 나타내지만, Q¹ 및 R^2-1에 의해 표시되는 기에 함유되는 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, R^4-1은 수소 원자를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 식에서 R^4-2는 C1～6 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 식에서 E¹은 -COOH 또는 -SO₃H를 나타내고, G¹, R^3-1 및 R^5-1은 각각 G, R³ 및 R⁵와 동일한 의미를 나타내지만, G¹, R^3-1 및 R^5-1에 의해 표시되는 기에 함유되는 카르복실기, 수산기, 아미노기, 질소 원자 또는 티올기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

아미드화 반응은 공지이며, 예컨대 하기 (1) 내지 (3)의 방법을 들 수 있다.

(1) 산할라이드를 이용하는 방법

(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법

(3) 축합제를 이용하는 방법

이들 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

(1) 산할라이드를 이용하는 방법은 예컨대 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 초산에틸, 톨루엔 등) 중 또는 무용매로 산할라이드화제(염화옥살릴, 염화티오닐 등)와 -20℃～환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 5-에틸-2-메틸피리딘(MEP) 등)의 존재하, 아민과 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 초산에틸 등) 중, 0～40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 이 반응은 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다. 또한, 얻어진 산할라이드를 유기용매(디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄등) 중, 상간 이동 촉매(테트라부틸암모늄클로라이드, 트리에틸벤질암모늄클로라이드, 트리 n-옥틸메틸암모늄클로라이드, 트리메틸데실암모늄클로라이드, 테트라메틸암모늄브로마이드 등의 4급 암모늄염 등)의 존재하 또는 비존재하에 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여 아민과 0～40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.

(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은 예컨대 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, 0～40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합 산무수물을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0～40℃에서 반응시킴으로써 행해진다. 이 반응은 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.

(3) 축합제를 이용하는 방법은 예컨대 카르복실산과 아민을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 또는 무용매로 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하에 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1’-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride; PPA) 등)를 이용하여 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 이용하지 않고, 0～40℃에서 반응시킴으로써 행해진다. 이 반응은 불활성 가스(아르곤, 질소등) 분위기하에 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.

카르복실기, 수산기, 아미노기, 또는 티올기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대 하기 (1) 내지 (6)을 들 수 있다.

(1) 알칼리 가수분해

(2) 산성 조건하에 있어서의 탈보호 반응

(3) 가구소분해에 의한 탈보호 반응

(4) 실릴기의 탈보호 반응

(5) 금속을 이용한 탈보호 반응

(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응

이들 방법을 구체적으로 설명하면

(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은 예컨대 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들 혼합물을 이용하여 0～80℃의 온도에서 행해진다.

(2) 산 조건하에서의 탈보호 반응은 예컨대 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 초산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들 혼합물(브롬화수소/초산 등) 중, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재하 또는 비존재하에 0～100℃의 온도에서 행해진다.

(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 예컨대 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 초산에틸, 초산 또는 이들의 2이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하에 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하에 0～200℃의 온도에서 행해진다.

(4) 실릴기의 탈보호 반응은 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기용매(테트라히 드로푸란, 아세토니트릴 등) 중 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 0～40℃의 온도에서 행해진다.

(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은 예컨대 산성 용매(초산, pH 4.2～7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재하에 필요하면 초음파를 걸면서 0～40℃의 온도에서 행해진다.

(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은 예컨대 유기용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 초산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(초산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재하에 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재하 또는 비존재하, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 초산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여 0～40℃의 온도에서 행해진다.

또한, 상기 이외에도 예컨대 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 방법에 의해 탈보호 반응을 행할 수 있다.

카르복실기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, t-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기, p-메톡시벤질기, 트리틸기, 2-클로로트리틸기 또는 이들의 구조가 결합한 고상(固相) 담체 등을 들 수 있다.

수산기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에 톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.

아미노기의 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.

티올기의 보호기로서는 예컨대 벤질기, 메톡시벤질기, 메톡시메틸(MOM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 디페닐메틸기, 아세틸(Ac)기를 들 수 있다.

카르복실기, 수산기, 아미노기, 또는 티올기의 보호기로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.

당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 적절하게 행함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.

(b) 화학식 IA 중, E가 -CH₂-를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-2로 표시되는 화합물은 화학식 II-1 또는 화학식 II-2로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응시키고, 추가로 필요에 따라 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 초산, 메탄올, 에탄올 및 이것들의 혼합물 등) 중, 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 수소화디이소부틸알루미늄 등)의 존재하에 0～40℃의 온도에서 행하거나 또는 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 초산에틸, 초산 또는 이들의 2이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하에 상압 또는 가압하의 수소 분위기하의 0～200℃의 온도에서 행해진다.

(c) 또한, 화학식 IA로 표시되는 화합물은 하기 화학식 V로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 에테르화 반응시키고, 추가로 필요에 따라 탈보호 반응시킴으로써도 제조할 수 있다:

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 식에서 Z는 이탈기 또는 수산기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

에테르화 반응은 공지이며, Z가 이탈기인 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 이용하는 경우는, 예컨대, 유기용매(디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등), 탄산염(탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등) 또는 알칼리 금속의 수소화물(수소화나트륨, 수소화칼륨 등), 인산칼륨(K₃PO₄) 또는 그 수용액 혹은 이들의 혼합물 존재하에 0℃～환류 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.

Z가 수산기인 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 이용하는 경우는, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등) 중, 아조 화합물(아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1’-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, 폴리머서포트트리페닐포스핀 등)의 존재하에 0～60℃에서 행해진다.

(d) 또한, R⁴가 R⁴-2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IA-4로 표시되는 화합물을 N-알킬화 반응시키고, 추가로 필요에 따라 탈보호 반응시킴으로써도 제조할 수 있다:

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

N-알킬화 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등) 중, 탄산염(예컨대, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 존재하에 할로겐화(C1～6)알킬 또는 할로겐화벤질을 이용하여 0～40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

또한, 화학식 IA-4 중, E가 -SO₂-인 화합물의 경우는 예컨대 유기용매(디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등) 중, 아조 화합물(아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1’-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, 폴리머 서포트 트리페닐포스핀 등)의 존재하에 (C1～6)알킬알코올 또는 벤질알코올을 이용하여 0～60℃에서도 행해진다.

[II] 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R¹이 수소 원자를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물은 화학식 IA로 표시되는 화합물을 카르복실기의 보호기의 탈보호 반응시키고, 또한 필요에 따라 수산기, 아미노기, 질소 원자 또는 티올기의 보호기의 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

카르복실기의 보호기의 탈보호 반응은 상기한 방법에 의해 행할 수 있다.

당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 적절히 행함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.

수산기, 아미노기, 질소 원자 또는 티올기의 보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.

화학식 II-1, II-2, III, IV, V 및 VI으로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

예컨대, 화학식 II-1 및 II-2로 표시되는 화합물 중, Q¹이 메틸렌기인 화합물은 이하의 반응식 1에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

반응식 1 중, X는 할로겐 원자를 나타내고, R^4-3은 수소 원자, C1～5 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

예컨대, 화학식 II-1로 표시되는 화합물 중, Q¹이 -C(R^12A)(R^13A)-(R^12A 및 R^13A는 각각 독립적으로 C1～4 알킬기를 나타냄)인 화합물은 이하의 반응식 2에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

반응식 2 중 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

예컨대, 화학식 II-1로 표시되는 화합물 중, Q¹이 -C(R^12A)(R^13A)-(R^12A 및 R^13A는 함께 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알킬렌기(이 C2～5 알킬렌기는 치환기로 치환되어도 좋음))인 화합물은 하기의 반응식 2-1에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

반응식 2-1 중, Y는 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자와 치환되어도 좋은 C2～5 알킬렌기(이 C2～5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

예컨대, 화학식 II-1로 표시되는 화합물 중, Q¹이 디플루오로메틸렌기 또는 케토기인 화합물은 이하의 반응식 3에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

반응식 3 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

반응식 1 내지 3 중, 출발 원료로서 이용하는 화학식 VII, XII 및 XV로 표시되는 화합물은 공지이거나 또는 공지의 방법, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 상기에 나타낸 것 이외의 화합물에 대해서는 본 명세서에서 기재된 실시예, 또는 공지의 방법, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.

본 명세서에서의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 수욕(水浴, water bath), 유욕(油浴, oil bath), 사욕(砂浴, sand bath) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.

본 명세서에서의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하여도 좋다.

본 명세서에서의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스케빈저 수지 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.

[의약품에의 적용]

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 DP 수용체에 결합하여 길항하기 때문에, DP 수용체가 개재되는 질환, 예컨대 알레르기성 질환(예컨대, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식물 알레르기 등), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화 장해, 아나필락시 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 여드름, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 부비강염, 편두통, 비용, 과민성 혈관염, 호산구 증다증, 접촉성 피부염, 가려움을 수반하는 질환(예컨대, 아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 접촉성 피 부염 등), 가려움에 따르는 행동(긁기 행동, 구타 등)에 의해 2차적으로 발생하는 질환(예컨대, 백내장, 망막박리, 염증, 감염, 수면 장해 등), 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈 재관류 장해, 뇌혈관 장해, 자기면역질환, 뇌 외상, 간 장해, 이식편 거절, 만성관절 류머티스, 흉막염, 변형성 관절증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 간질성 방광염, 근디스트로피, 다발성 근염, 또는 다발성 경화증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 또한, 수면 혹은 혈소판 응집에도 관여하고 있고, 이들의 질환에도 유용하다고 생각된다.

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, DP 수용체 이외에 대한 결합이 약한 것은 다른 작용을 발현하지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.

[독성]

화학식 I로 표시되는 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다.

화학식 I로 표시되는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 (1) 본 발명의 치료제의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강, (2) 본 발명의 치료제의 동태?흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는 (3) 본 발명의 치료제의 부작용 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하여도 좋다.

본 발명의 치료제와 다른 약제의 병용제는 하나의 제제 속에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 본 발명의 치료제를 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여하여도 좋으며, 다른 약제를 먼저 투여하고, 본 발명의 치료제를 나중에 투여하여도 좋으며, 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 달라도 좋다.

상기 다른 약제는 저분자 화합물이어도 좋고, 또한 고분자의 단백, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드(DNA, RNA, 유전자), 안티센스, 디코이, 항체이거나 또는 백신 등이어도 좋다. 다른 약제의 투여량은 임상적으로 사용되고 있는 용량을 기준으로서 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 치료제와 다른 약제의 배합비는 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 치료제 1 질량부에 대하여 다른 약제를 0.01 내지 100 질량부 이용하면 좋다. 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여하여도 좋다. 또한, 본 발명의 치료제의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메커니즘에 기초하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.

상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명의 치료제의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다.

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 알레르기성 비염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대 항히스타민제, 메디에이터 유리 억제제, 트롬복산 합성효소 억제제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 스테로이드제, α 아드레날린 수용체 자극제, 크산틴 유도체, 항콜린제, 일산화질소 합성효소 억제제 등을 들 수 있다.

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 알레르기성 결막염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대 류코트리엔 수용체 길항제, 항히스타민제, 메디에이터 유리 억제제, 비스테로이드계 항염증약, 스테로이드제, 일산화질소 합성효소 억제제 등을 들 수 있다.

항히스타민제로서는 예컨대 푸마르산케토티펜, 멕타진, 염산아젤라스틴, 옥사토마이드, 테르페나딘, 푸마르산에메다스틴, 염산에피나스틴, 아스테미졸, 에바스틴, 염산세티리진, 베포타스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 염산올로파타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손푸로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안도라스트, 아우라노핀(auranofin), 아크리바스틴 등을 들 수 있다.

메디에이터 유리 억제제로서는 예컨대 트라닐라스트, 크로모글리크산나트륨, 암렉사녹스, 레피리나스트, 이부디라스트, 다자노라스트, 페미로라스트칼륨 등을 들 수 있다.

트롬복산 합성효소 억제제로서는 예컨대 염산오자그렐, 이미트로다스토나트륨 등을 들 수 있다.

트롬복산 A2 수용체 길항제로서는 예컨대 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반칼슘 수화물, KT-2-962 등을 들 수 있다.

류코트리엔 수용체 길항제로서는 예컨대 푸란루카스트 수화물, 몬테르카스트, 자피루루카스트, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 등을 들 수 있다.

스테로이드제로서는 예컨대 외용약으로서는 프로피온산클로베타솔, 초산디플로라손, 플루오시노나이드, 푸란카르복산모메타손, 디프로피온산베타메타손, 부티르산프로피온산베타메타손, 길초산베타메타손, 디플루프레드네이트, 푸데소나이드, 길초산디플루코르톨론, 암시노나이드, 할시노니드, 덱사메타손, 프로피온산덱사메타손, 길초산덱사메타손, 초산덱사메타손, 초산히드로코르티손, 낙산히드로코르티손, 낙산프로피온산히드로코르티손, 프로피온산디프로돈, 길초산초산프레드니솔론, 플루오시놀론아세토니드, 프로피온산베클로메타손, 트리암시놀론아세토니드, 피발산플루메타손, 프로피온산알클로메타손, 낙산클로베타손, 프레드니솔론, 프로피온산베클로메타손, 플루드록시코르티드 등을 들 수 있다.

내복약, 주사제로서는 초산코르티손, 히드로코르티손, 인산히드로코르티손나트륨, 호박산히드로코르티손나트륨, 초산플루드로코르티손, 프레드니솔론, 초산프레드니솔론, 호박산프레드니솔론나트륨, 부틸초산프레드니솔론, 인산프레드니솔론나트륨, 초산할로프레돈, 메틸프레드니솔론, 초산메틸프레드니솔론, 호박산메틸프레드니솔론나트륨, 트리암시놀론, 초산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메사손, 초산덱사메타손, 인산덱사메타손나트륨, 팔미트산덱사메타손, 초산파라메사손, 베타메타손 등을 들 수 있다.

흡입제로서는 프로피온산베클로메타손, 프로피온산플루티카손, 부데소니드, 플루니솔리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타손팔로미티오네이트, 모메타손푸란카르보네이트, 프라스테론술포네이트, 데프라자코트, 메틸프레드 니솔론스레푸타네이트, 메틸프레드니솔론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.

크산틴 유도체로서는 예컨대 아미노필린, 테오필린, 독소필린, 시팜필린, 디프로필린 등을 들 수 있다.

항콜린제로서는 예컨대 브롬화이프라트로피움, 브롬화옥시트로피움, 브롬화플루트로피움, 브롬화시메트로피움, 테미베린, 브롬화티오트로피움, 레바트로페이트(UK-112166) 등을 들 수 있다.

비스테로이드계 항염증제로서는 예컨대 사사피린(sasapyrine), 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린?다이알루미네이트 배합, 디플루니살, 인도메타신, 슈프로펜, 우페나메이트, 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙사막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나프메톤, 프로글루메타신, 인도메타신파네실, 아세메타신, 말레산프로글루메타신, 암페낙나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜피코놀, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 케토프로펜, 페노프로펜칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜나트륨, 알루미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 나파겔른 연고, 에피리졸, 염산티아라미드, 염산티노리딘, 에몰파존, 술피린, 미그레닌, 사리돈, 세데스 G, 아미피로 N, 소르본, 피린계 감기약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 메실산디메토티아진, 시메트리드 배합제, 비피린계 감기약을 들 수 있다.

화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 중량비는 특별히 한정되지 않는다.

다른 약제는 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.

또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메커니즘에 기초하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.

본 발명에서 이용하는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이들의 비독성염, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎～1000 ㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎～100 ㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 점비제, 점안제 또는 연고제)되거나 또는 1일 1시간～24시간의 범위에서 정맥 내에 지속적으로 투여한다.

물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량 보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.

화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이들의 비독성염, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때에는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.

경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.

캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.

이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.

경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.

본 발명에 따른 비경구 투여를 위한 주사제로서는 무균의 수성 및/또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는 예컨대 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등이 있다. 또한, 무균의 수성과 비수성의 용액제, 현탁제 및 유탁제를 혼합하여 사용하여도 좋다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예컨대, 락토오스), 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또 한 무균의 고체 조성물을 제조하고, 예컨대 동결 건조품의 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 점안제의 제제 형태로서는 점안액, 현탁형 점안액, 유탁형 점안액, 용시 용해형 점안액 및 안연고가 포함된다.

이들 점안제는 공지의 방법에 준하여 제조된다. 예컨대, 점안액의 경우에는, 등장화제(염화나트륨, 농 글리세린 등), 완충화제(인산나트륨, 초산나트륨 등), 계면활성제[폴리솔베이트(상품명), 스테아린산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등), 안정화제(시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등), 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등) 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 조제된다.

비경구 투여를 위한 흡입제로서는 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되며, 이 흡입용 액제는 용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다.

이들 흡입제는 공지의 방법에 준하여 조제된다.

예컨대, 흡입 용액제의 경우에는 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 초산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농 글리세린 등), 증점제(카르복시비닐 폴리머 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.

흡입용 분말제의 경우에는 활택제(스테아린산 및 그의 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.

흡입용 액제를 투여할 때에는 통상 분무기(아토마이저, 네뷸라이저)가 사용되며, 흡입용 분말제를 투여할 때에는 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.

비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

[발명의 효과]

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 DP 수용체에 결합하여 길항하기 때문 에, DP 수용체가 개재되는 질환, 예컨대 알레르기성 질환(예컨대, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식물 알레르기 등), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화 장해, 아나필락시 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 여드름, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 부비강염, 편두통, 비용, 과민성 혈관염, 호산구 증다증, 접촉성 피부염, 가려움을 수반하는 질환(예컨대 아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 접촉성 피부염 등), 가려움에 따르는 행동(긁기 행동, 구타 등)에 의해 2차적으로 발생하는 질환(예컨대 백내장, 망막박리, 염증, 감염, 수면 장해 등), 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈 재관류 장해, 뇌혈관 장해, 자기면역질환, 뇌 외상, 간 장해, 이식편 거절, 만성관절 류머티스, 흉막염, 변형성 관절증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 간질성 방광염, 근디스트로피, 다발성 근염, 또는 다발성 경화증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 또한, 수면 혹은 혈소판 응집에도 관여하고 있고, 이들의 질환에도 유용하다고 생각된다.

이하, 실시예 및 생물학적 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

크로마토그래피에 의한 분리의 개소, TLC로 표시되고 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.

또한, 실시예에 나타내는 화합물명은 ACD/Name(버젼 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조)에 의해 명명하였다.

실시예 1: 4-메톡시-2,3-디메틸안식향산

4-메톡시-2,3-디메틸벤즈알데히드(14.8 g)를, 2,2-디메틸프로판올(160 ㎖)과 물(40 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 인산2수소나트륨2수화물(15.5 g), 2-메틸-2-부텐(43 ㎖) 및 아염소산나트륨(28.5 g)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 1N 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 n-헥산과 초산에틸의 혼합 용매로부터 재결정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(14.3 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1).

실시예 2: 4-히드록시-2,3-디메틸안식향산

아르곤 분위기하의 실시예 1에서 제조한 화합물(14.3 g)의 염화메틸렌(50 ㎖) 용액에 3브롬화붕소염화메틸렌 용액(1M, 160 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 분액하였다. 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 n-헥산과 초산에틸의 혼합 용매로부터 재결정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(13.2 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1).

실시예 3: 메틸 4-히드록시-2,3-디메틸벤조에이트

아르곤 분위기하의 무수 메탄올(20 ㎖)에 염화티오닐(4.4 ㎖)을 0℃에서 첨 가하고, 계속해서 실시예 2에서 제조한 화합물(5 g)의 무수 메탄올 용액(20 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=5:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.36 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.29(n-헥산:초산=4:1).

실시예 4: (2-플루오로페닐)메틸아민

아르곤 가스 분위기하의 0℃에서 무수 초산(15.5 ㎖)에 포름산(6.1 ㎖)을 적하하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란(THF; 10 ㎖)으로 희석하였다. 희석액에 2-플루오로아닐린(5.56 g)의 THF(20 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 무수 THF(25 ㎖)에 용해하였다. 아르곤 가스 분위기하의 잔류물의 무수 THF(25 ㎖) 용액에 0℃에서 보란?테트라히드로푸란 착체(1M THF 용액; 125 ㎖)를 첨가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙욕 속에서 메탄올(30 ㎖) 및 4N 염화수소디옥산 용액(10 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2N 수산화나트륨 수용액에 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 셀라이트(상품명)로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물에 혼합 용매(헥산:초산에틸=10:1)를 첨가하여 실리카겔상에서 여과하였다. 용출액을 농축함으로써, 표제 화합물(6.45 g)을 얻었다.

실시예 5: (2S)-3-((2-플루오로페닐)(메틸)아미노)-1,2-프로판디올

아르곤 가스 분위기하의 실시예 4에서 제조한 화합물(1.24 g), (R)-(+)-글리시돌(1.11 g, 알드리치사 제조, 98% ee) 및 에탄올(1 ㎖)의 혼합물을 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.

TLC: Rf 0.40(n-헥산:초산에틸=1:1).

실시예 6: ((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메탄올

실시예 5에서 제조한 화합물의 무수 디메틸포름아미드(DMF; 10 ㎖) 용액에 수욕(water bath)중에서 칼륨 t-부톡시드(1.68 g)를 첨가하여 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 셀라이트(상품명)로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.55 g, 97.6% ee)을 얻었다.

TLC: Rf 0.35(n-헥산:초산에틸=2:1).

본 표제 화합물의 광학 순도는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 결정하였다.

사용한 컬럼: CHIRALCEL OD(다이셀카가꾸고교 가부시키가이샤), 0.46 ㎝φ×25 ㎝,

사용한 유속: 1 ㎖/분,

사용한 용매: 헥산:2-프로판올=93:7,

사용한 검출 파장: 254 ㎚,

유지 시간: 30.70분,

사용한 온도: 24℃.

실시예 7: ((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트

아르곤 분위기하의 실시예 6에서 제조한 화합물(3.06 g)을 테트라히드로푸란(9 ㎖)에 용해하여 트리에틸아민(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응액에 p-톨루엔술폰산염화물(3.42 g)의 테트라히드로푸란(9 ㎖) 용액과 N,N-디메틸아미노피리딘(209 ㎎)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 농축하여 얻어진 잔류물에 이소프로필알코올을 첨가하여 고화하였다. 고체를 여과하여 취하고, 이소프로필알코올로 세정한 후 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.12 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.81(n-헥산:초산에틸=1:1).

실시예 8: 메틸 2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조에이트

아르곤 분위기하의 실시예 3에서 제조한 화합물(2.05 g)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 용액에 탄산세슘(7.82 g)을 첨가하고, 계속해서 실시예 7에서 제조한 화합물(4.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후에, 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=4:1)로 써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.89 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.73(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 9: 2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)안식향산

실시예 8에서 제조한 화합물(3.85 g)에 1,2-디메톡시에탄(40 ㎖), 메탄올(40 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 67℃에서 밤새 건조 증류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 메틸 tert-부틸에테르를 첨가하였다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 후, 수층을 5N 염산으로 중화하였다. 수층을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 n-헥산과 초산에틸의 혼합 용매로부터 재결정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.70 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.24(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 10: 2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)염화벤조일

아르곤 분위기하의 실시예 9에서 제조한 화합물(400 ㎎)을 1,2-디메톡시에탄(6.0 ㎖)에 용해하였다. 반응 혼합물에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1방울) 및 염화옥살릴(0.22 ㎖)을 첨가하여 40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 11: 메틸(3-아미노-4-플루오로페닐)아세테이트

4-플루오로-2-니트로안식향산(23.1 g), 염화옥살릴(16 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(0.10 ㎖) 및 1,2-디메톡시에탄(250 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 산염화물을 얻었다.

트리메틸실릴디아조메탄의 n-헥산 용액(2.0M, 75 ㎖) 및 트리에틸아민(35 ㎖)의 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 빙냉하에서 앞의 산염화물의 테트라히드로푸란(250 ㎖) 용액을 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 석출한 고체를 여과 분별하였다. 여과액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 디아조케톤을 얻었다.

이 디아조케톤 및 트리에틸아민(15.7 ㎖)의 에탄올 용액(250 ㎖)에 실온에서 초산은(2.09 g)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 66℃에서 30분간 교반하였다. 초산은(2.09 g)을 더 첨가하여 66℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 초산에틸과 물을 가하여 셀라이트(상품명)로 여과하였다. 여과액을 분액하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=8:1→초산에틸)로써 정제하여 에틸에스테르(15.3 g)를 얻었다.

에틸에스테르 및 철(18.8 g)의 초산 용액(135 ㎖)을 60℃로 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 셀라이트(상품명)로 여과하였다. 여과액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(10.4 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.69(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 12: 메틸(3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)아세테이트

실시예 11에서 제조한 화합물(135 ㎎)의 염화메틸렌 용액(1.0 ㎖)에 피리딘(0.10 ㎖), 계속해서 실시예 10에서 제조한 화합물(210 ㎎)의 염화메틸렌 용액(1.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산(3.0 ㎖) 및 물을 가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=3:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(250 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.44(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 13: (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산

실시예 12에서 제조한 화합물(240 ㎎), 1,2-디메톡시에탄(5.0 ㎖) 및 메탄올 (5.0 ㎖)의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(3.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수층에 5N 염산을 첨가하여 중화하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 n-헥산, 초산에틸 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매로부터 재결정하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(208 ㎎)을 얻었다.

성형: 결정;

TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.16, 2.29, 2.85, 3.22, 3.40, 3.57, 4.22, 4.60, 6.59, 6.76, 6.94, 7.10, 7.19, 7.29, 7.57, 9.88, 12.35.

실시예 13(1) 내지 실시예 13(31)

실시예 10에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 산염화물을 이용하고, 실시예 11에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민을 이용하여 실시예 12→실시예 13에 기재한 방법과 동일하게 조작하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.

실시예 13(1): (4-클로로-3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.40(n-헥산:초산에틸:초산=50:50:1);

¹H-NMR:(CDCl₃) δ 2.23, 2.43, 2.92, 3.29, 3.42, 3.70, 4.16, 4.27, 4.67, 6.69, 6.85, 7.02, 7.36, 7.94, 8.52.

실시예 13(2): (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(CDCl₃) δ 2.38, 2.91, 3.24, 3.39, 3.72, 4.12, 4.24, 4.63, 6.69, 6.86, 7.05, 7.37, 7.74, 8.50.

실시예 13(3): (4-클로로-3-((5-클로로-2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.84, 3.22, 3.39, 3.61, 4.41, 4.63, 6.59, 6.77, 7.16, 7.37, 7.48, 7.71, 7.84, 9.82, 12.42.

실시예 13(4): (4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.18, 2.42, 2.85, 3.22, 3.38, 3.58, 4.22, 4.59, 6.58, 6.70, 6.78, 6.87, 7.12, 7.38, 7.41, 7.54, 9.61, 12.36.

실시예 13(5): (4-클로로-3-((2-플루오로-5-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.18, 2.85, 3.21, 3.41, 3.60, 4.30, 4.61, 6.60, 6.76, 7.11, 7.47, 7.64, 7.81, 9.57.

실시예 13(6): (4-클로로-3-((2,5-디플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.84, 3.17, 3.38, 3.61, 4.38, 4.62, 6.60, 6.76, 7.15, 7.39, 7.48, 7.65, 7.74, 9.75, 12.42.

실시예 13(7): (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.16, 2.22, 2.32, 2.85, 3.22, 3.40, 3.52, 4.21, 4.60, 6.59, 6.77, 6.99, 7.17, 7.30, 9.59, 12.28.

실시예 13(8): (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.15, 2.26, 2.84, 3.22, 3.40, 3.47, 4.21, 4.59, 6.59, 6.76, 6.93, 7.23, 7.44, 10.08, 12.29.

실시예 13(9): (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.16, 2.26, 2.84, 3.22, 3.40, 3.52, 4.22, 4.59, 6.59, 6.76, 6.95, 7.25, 7.56, 7.68, 10.15, 12.30.

실시예 13(10): (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.24, 2.83, 3.16, 3.35, 3.53, 4.18, 4.56, 6.59, 6.76, 6.96, 7.25, 7.55, 7.67, 10.25, 12.31.

실시예 13(11): (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.24, 2.83, 3.16, 3.36, 3.47, 4.17, 4.55, 6.59, 6.75, 7.43, 10.17, 12.28.

실시예 13(12): (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.23, 2.83, 3.16, 3.36, 3.58, 4.18, 4.55, 6.59, 6.75, 7.13, 7.56, 7.72, 10.29.

실시예 13(13): (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.36(n-헥산:초산에틸:초산=50:50:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.17, 2.19, 2.35, 2.84, 3.21, 3.39, 3.52, 4.23, 4.59, 6.59, 6.72, 6.79, 6.90, 7.09, 7.28, 7.47, 7.56, 9.99.

실시예 13(14): (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.37(n-헥산:초산에틸:초산=50:50:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.18, 2.36, 2.84, 3.21, 3.39, 3.57, 4.23, 4.59, 6.59, 6.72, 6.79, 6.91, 7.12, 7.30, 7.58, 7.71, 10.12.

실시예 13(15): (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.18, 2.36, 2.84, 3.21, 3.39, 3.51, 4.23, 4.59, 6.59, 6.72, 6.79, 6.94, 7.24, 7.29, 7.57, 7.66, 10.08.

실시예 13(16): (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.16, 2.26, 2.84, 3.22, 3.40, 3.59, 4.21, 4.59, 6.59, 6.76, 6.94, 7.13, 7.25, 7.57, 7.73, 10.20, 12.46.

실시예 13(17): (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.15, 2.18, 2.26, 2.84, 3.21, 3.40, 3.52, 4.21, 4.59, 6.59, 6.77, 6.93, 7.09, 7.23, 7.47, 7.57, 10.06.

실시예 13(18): (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.18, 2.23, 2.83, 3.16, 3.36, 3.52, 4.17, 4.55, 6.59, 6.76, 7.09, 7.46, 7.56, 10.14.

실시예 13(19): (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.24, 2.32, 2.84, 3.16, 3.36, 3.52, 4.18, 4.56, 6.59, 6.76, 7.02, 7.17, 7.28, 9.71.

실시예 13(20): (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.28, 2.83, 3.16, 3.36, 3.56, 4.18, 4.56, 6.59, 6.76, 7.14, 7.54, 10.02.

실시예 13(21): (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.17, 2.38, 2.84, 3.21, 3.39, 3.56, 4.23, 4.59, 6.59, 6.72, 6.79, 6.91, 7.09, 7.18, 7.35, 7.54, 9.81.

실시예 13(22): (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.18, 2.21, 2.40, 2.84, 3.21, 3.39, 3.51, 4.23, 4.59, 6.60, 6.72, 6.79, 6.91, 7.01, 7.16, 7.25, 7.35, 9.55.

실시예 13(23): (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.17, 2.26, 2.35, 2.84, 3.21, 3.39, 3.46, 4.23, 4.59, 6.61, 6.76, 6.91, 7.28, 7.43, 10.00.

실시예 13(24): (4-클로로-3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(CDCl₃) δ 2.39, 3.73, 4.21, 4.40, 4.57, 6.66, 6.88, 7.06, 7.37, 7.73, 8.51.

실시예 13(25): (2-클로로-5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:초산=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.16, 2.26, 2.84, 3.22, 3.40, 3.67, 4.22, 4.59, 6.59, 6.76, 6.95, 7.26, 7.37, 7.61, 7.80, 10.29, 12.46.

실시예 13(26): (2-클로로-5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.39(n-헥산:초산에틸:초산=66:33:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.23, 2.83, 3.16, 3.36, 3.67, 4.18, 4.55, 6.59, 6.75, 7.38, 7.60, 7.79, 10.39.

실시예 13(27): (2-클로로-5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.42(n-헥산:초산에틸:초산=66:33:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.18, 2.36, 2.84, 3.21, 3.39, 3.66, 4.24, 4.59, 6.59, 6.72, 6.79, 6.92, 7.31, 7.37, 7.61, 7.79, 10.21.

실시예 13(28): (4-클로로-3-((4-((3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(CDCl₃) δ 2.38, 3.72, 3.92, 4.02, 4.16, 4.51, 4.71, 6.63, 6.84, 6.89, 7.05, 7.18, 7.30, 7.37, 7.73, 8.51.

실시예 13(29): (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((3R)-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(CDCl₃) δ 2.30, 2.38, 3.73, 3.88, 3.99, 4.16, 4.50, 4.69, 6.63, 6.73, 6.98, 7.05, 7.09, 7.37, 7.73, 8.52.

실시예 13(30): (4-클로로-3-((4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(CDCl₃) δ 2.38, 3.13, 3.40, 3.73, 4.10, 4.22, 5.15, 6.65, 6.85, 7.05, 7.17, 7.37, 7.73, 8.51.

실시예 13(31): (3-((4-(1,3-벤조디옥솔-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-클로로페닐)초산

성형: 결정;

TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(CDCl₃) δ 2.38, 3.72, 4.27, 6.44, 6.66, 6.85, 7.05, 7.37, 7.73, 8.50.

실시예 14: 메틸2-(4-클로로-3-니트로페닐)프로파노에이트

아르곤 분위기하의 메틸(4-클로로-3-니트로페닐)아세테이트(300 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(14 ㎖)에 -78℃에서 요오드화메틸(0.26 ㎖) 및 리튬 N,N-디이소프로필아미드시클로헥산 용액(1.5M, 2.32 ㎖)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하면서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 희염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=5:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(245 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.37(n-헥산:초산에틸=4:1).

실시예 15: 메틸2-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트

아르곤 분위기하의 실시예 14에서 제조한 화합물(239 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)에 -78℃에서 요오드화메틸(0.01 ㎖) 및 리튬 N,N-디이소프로필아미드시클로헥산 용액(1.5M, 0.83 ㎖)을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하면서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 희염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥 산:초산에틸=8:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(118 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.42(n-헥산:초산에틸=4:1).

실시예 16: 메틸2-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노에이트

실시예 15에서 제조한 화합물(116 ㎎)을 초산(2.5 ㎖)과 물(0.5 ㎖)의 혼합 용매에 용해하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 철분(133 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(102 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.26(n-헥산:초산에틸=4:1).

실시예 17: 2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)염화벤조일

아르곤 분위기하의 2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)안식향산(488 mg: 실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 메틸 4-히드록시-2-클로로벤조에이트를 이용하여 실시예 8→실시예 9→실시예 10과 동일하게 조작하여 제조함)의 1,2-디메톡시에탄 용액(4.5 ㎖)에 염화옥살릴(0.3 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(1방울)를 첨가하여 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 18: 메틸2-(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로- 2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로파노에이트

실시예 16에서 제조한 화합물(100 ㎎)의 염화메틸렌 용액(1.8 ㎖)에 실시예 17에서 제조한 화합물의 염화메틸렌 용액(1.8 ㎖)을 적하하였다. 반응 혼합물에 피리딘(0.057 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 희염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=4:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(164 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.41(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 19: 2-(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산

실시예 18에서 제조한 화합물(162 ㎎), 테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 및 메탄올(1.5 ㎖)의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(0.6 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 4시간 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(0.6 ㎖)을 더 첨가하여 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산(0.6 ㎖)을 첨가하여 중화하고, 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:초산에틸=9:1→4:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(124 ㎎)을 얻었다.

성형: 비정질;

TLC: Rf 0.26(n-헥산:초산에틸=1:1);

¹H-NMR:(CDCl₃) δ 1.64, 2.91, 3.25, 3.38, 4.18, 4.27, 4.66, 6.71, 6.87, 6.96, 7.04, 7.11, 7.36, 7.88, 8.71.

실시예 20: (4-클로로-3-니트로페닐)((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴

아르곤 분위기하의 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드(3.71 g), 요오드화아연(128 ㎎) 및 염화메틸렌(50 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 트리메틸실릴시아니드(2.9 ㎖)를 첨가하여 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.95 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.55(n-헥산:초산에틸=4:1).

실시예 21: (4-클로로-3-니트로페닐)(히드록시)초산

실시예 20에서 제조한 화합물(5.95 g)의 초산(30 ㎖) 용액에 농염산(30 ㎖)을 첨가하여 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 얼음에 부어 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네 슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.48 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.14(n-헥산:초산에틸=1:1).

실시예 22: 에틸(4-클로로-3-니트로페닐)(히드록시)아세테이트

실시예 21에서 제조한 화합물(4.48 g)의 에탄올 용액(50 ㎖)에 p-톨루엔술폰산(367 ㎎)을 첨가하여 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 물을 가한 후에, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.83 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.37(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 23: 에틸(4-클로로-3-니트로페닐)(옥소)아세테이트

실시예 22에서 제조한 화합물(1.59 g)의 초산 용액(10 ㎖)에 빙냉하에서 10% 차아염소산나트륨 수용액(6.78 g)을 첨가하여 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산(10 ㎖) 및 10% 차아염소산나트륨 수용액(6.78 g)을 첨가하고, 초산(10 ㎖) 및 하10% 차아염소산나트륨 수용액(6.78 g)을 더 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=4:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(414 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.59(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 24: 에틸(4-클로로-3-니트로페닐)(디플루오로)아세테이트

아르곤 분위기하의 실시예 23에서 제조한 화합물(414 ㎎)의 염화메틸렌 용액(5 ㎖)에 빙냉하에서 디에틸아미노술파 트리플루오라이드(DAST)(311 ㎎)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하고, 계속해서 45℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. (n-헥산:초산에틸=9:7)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(278 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.57(n-헥산:초산에틸=4:1).

실시예 25: 에틸(3-아미노-4-클로로페닐)(디플루오로)아세테이트

실시예 24에서 제조한 화합물(253 ㎎)을 초산(3 ㎖)과 물(0.3 ㎖)의 혼합 용매에 용해하였다. 반응 혼합물에 철분(253 ㎎)을 80℃에서 첨가하여 동 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 n-헥산과 초산에틸의 혼합 용매(1:1)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(194 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.48(n-헥산:초산에틸=4:1).

실시예 26: 에틸(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)아세테이트

아르곤 분위기하의 실시예 25에서 제조한 화합물(180 ㎎), 피리딘(0.5 ㎖) 및 염화메틸렌(1 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 실시예 17에서 제조한 화합물(303 ㎎) 의 염화메틸렌 용액(4 ㎖)을 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=4:1→3:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(207 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.55(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 27: (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산

실시예 26에서 제조한 화합물(207 ㎎), 에탄올(4 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=2:1→염화메틸렌:메탄올=9:1)로써 정제하였다. 얻어진 고체를 메틸 tert-부틸에테르로 세정하고, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(135 ㎎)을 얻었다.

성형: 비정질;

TLC: Rf 0.50(염화메틸렌:메탄올:물=80:20:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.84, 3.17, 3.37, 4.28, 4.57, 6.59, 6.76, 7.09, 7.21, 7.40, 7.58, 7.80, 10.12.

실시예 28: 에틸(아세틸옥시)(4-클로로-3-니트로페닐)아세테이트

아르곤 분위기하의 실시예 22에서 제조한 화합물(1.46 g)의 피리딘 용액(6 ㎖)에 무수 초산(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔으로 공비(共沸)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.94 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.56(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 29: 에틸(아세틸옥시)(3-아미노-4-클로로페닐)아세테이트

실시예 28에서 제조한 화합물(1.94 ㎎)을 초산(10 ㎖)과 물(1 ㎖)의 혼합 용매에 용해하였다. 반응 혼합물에 철분(1.57 ㎎)을 80℃에서 첨가하여 동 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 n-헥산과 초산에틸의 혼합 용매(1:1)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.53 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.47(n-헥산:초산에틸=4:1).

실시예 30: 에틸(아세틸옥시)(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)아세테이트

아르곤 분위기하의 실시예 29에서 제조한 화합물(196 ㎎), 피리딘(0.5 ㎖) 및 염화메틸렌(1 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 실시예 17에서 제조한 화합물(303 ㎎)의 염화메틸렌 용액(4 ㎖)을 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=4:1→2:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(207 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.39(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 31: 에틸(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(히드록시)아세테이트

실시예 30에서 제조한 화합물(207 ㎎)을 에탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매(6 ㎖, 2:1)에 용해하고, 탄산칼륨(138 ㎎)을 첨가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(169 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(n-헥산:초산에틸=1:1).

실시예 32: 에틸(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(옥소)아세테이트

아르곤 분위기하의 실시예 31에서 제조한 화합물(159 ㎎), 디이소프로필에틸아민(0.30 ㎖), 디메틸술폭시드(2 ㎖) 및 초산에틸(4 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 3 산화유황?피리딘 착체(139 ㎎)를 첨가하여 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=3:1→2:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(104 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.69(n-헥산:초산에틸=1:1).

실시예 33: (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산

실시예 32에서 제조한 화합물(104 ㎎), 에탄올(2 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=2:1→염화메틸렌:메탄올=9:1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(37 ㎎)을 얻었다.

성형: 비정질;

TLC: Rf 0.45(염화메틸렌:메탄올:물=80:20:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 2.84, 3.17, 3.37, 4.30, 4.58, 6.60, 6.76, 7.09, 7.21, 7.67, 8.10, 10.19.

실시예 34: 2-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산

실시예 16에서 제조한 화합물(121 ㎎)과, 2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)염화벤조일(211 ㎎)(메틸 4-히드록시-2,6-디메틸벤조에이트를 이용하여 실시예 8→실시예 9→실시예→10과 동일하게 조작하여 제조한 화합물)을 이용하여 실시예 18과 동일한 조작을 행하고, 실시예 19에 기재한 조작을 거쳐 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(132 ㎎)을 얻었다.

성형: 결정;

TLC: Rf 0.17(헥산:초산에틸=2:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 1.47, 2.32, 2.84, 3.16, 3.36, 4.18, 4.55, 6.59, 6.75, 7.24, 7.48, 7.55, 9.94.

실시예 34(1): 2-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로- 2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산

실시예 16에서 제조한 화합물(139 ㎎)과, 2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)염화벤조일(211 ㎎)(메틸 4-히드록시-2,5-디메틸벤조에이트를 이용하여 실시예 8→실시예 9→실시예 10과 동일하게 조작하여 제조한 화합물)을 이용하여 실시예 18과 동일한 조작을 행하고, 실시예 19에 기재한 조작을 거쳐 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(211 ㎎)을 얻었다.

성형: 비정질;

TLC: Rf 0.18(헥산:초산에틸=2:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 1.47, 2.18, 2.42, 2.84, 3.21, 3.39, 4.24, 4.60, 6.59, 6.72, 6.79, 6.91, 7.22, 7.41, 7.47, 7.57, 9.69.

실시예 35: 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산

메틸 2-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(132 ㎎)(실시예 16과 동일한 방법으로 제조한 화합물)와, 2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)염화벤조일(210 ㎎)(메틸 4-히드록시-2,5-디메틸벤조에이트를 이용하여 실시예 8→실시예 9→ 실시예 10과 동일하게 조작하여 제조한 화합물)을 이용하여 실시예 18과 동일한 조작을 행하고, 실시예 19에 기재한 조작을 거쳐 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(202 ㎎)을 얻었다.

성형: 결정;

TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:초산에틸=9:1:0.1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 1.45, 2.18, 2.20, 2.40, 2.84, 3.21, 3.39, 4.23, 4.59, 6.60, 6.75, 6.91, 7.10, 7.19, 7.32, 7.37, 9.56, 12.29.

실시예 36: 메틸2-(4-클로로-3-니트로페닐)시클로프로파노에이트

메틸(4-클로로-3-니트로페닐)아세테이트(2.0 g) 및 디브로모에탄(3.8 ㎖)의 N-메틸-2-피롤리돈(58 ㎖) 용액에 실온에서 수소화나트륨(766 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 1시간, 40℃에서 1시간, 60℃에서 1시간 교반하였다. 수소화나트륨(766 ㎎)을 첨가하여 20분간 더 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하에서 1N 염산에 첨가하여 헥산-초산에틸(1:1)로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:초산에틸=6:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(762 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.62(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 37: 메틸 2-(4-클로로-3-아미노페닐)시클로프로파노에이트

실시예 36에서 제조된 화합물(899 ㎎)을 이용하여 실시예 16과 동일한 방법에 의해 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(769 ㎎)을 얻었다.

TLC: Rf 0.58(n-헥산:초산에틸=2:1).

실시예 38: 1-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산

실시예 37에서 제조한 화합물(138 ㎎)과, 2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)염화벤조일(211 ㎎)(메틸 4-히드록시-2,6-디메틸벤조에이트를 이용하여 실시예 8→실시예 9→실시예 10과 동일하게 조작하여 제조한 화합물)을 이용하여 실시예 18과 동일한 조작을 행하고, 실시예 19에 기재한 조작을 거쳐 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(79 ㎎)을 얻었다.

성형: 결정;

TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR:(DMSO-d₆) δ 1.13, 1.47, 2.32, 2.84, 3.16, 3.36, 4.18, 4.56, 6.59, 6.76, 7.21, 7.43, 7.54, 9.93.

실시예 38(1): 1-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산

실시예 37에서 제조한 화합물(138 ㎎)과, 2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)염화벤조일(211 ㎎)(메틸 4-히드록시-2,5-디메틸벤조에이트를 이용하여 실시예 8→실시예 9→실시예 10과 동일하게 조작하여 제조한 화합물)을 이용하여 실시예 18과 동일한 조작을 행하고, 실시예 19에 기재한 조작을 거쳐 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(79 ㎎)을 얻었다.

성형: 비정질;

TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR: (DMSO-d₆) δ 1.13, 1.46, 2.18, 2.42, 2.84, 3.21, 3.39, 4.24, 4.60, 6.59, 6.72, 6.79, 6.91, 7.20, 7.42, 7.56, 9.67.

실시예 38(2): 1-(4-클로로-3-((2-에틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산

실시예 37에서 제조한 화합물(207 ㎎)과, 2-에틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)염화벤조일(211 ㎎)(메틸 4-히드록시-2-에틸벤조에이트를 이용하여 실시예 8→실시예 9→실시예 10과 동일하게 조작하여 제조한 화합물)을 이용하여 실시예 18과 동일한 조작을 행하고, 실시예 19에 기재한 조작을 거쳐 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(330 ㎎)을 얻었다.

성형: 비정질;

TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.27, 1.34, 1.71, 2.93, 2.93, 3.28, 3.42, 4.17, 4.29, 4.67, 6.73, 6.86, 7.10, 7.34, 7.49, 7.94, 8.56.

실시예 39: 프로스타노이드 DP 수용체 발현 세포를 이용한 리간드 결합 실험

인간 DP 수용체를 발현시킨 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 배양하여 일반적 인 방법에 따라 막 분획을 조제하였다.

폴리에틸렌제조 튜브에 조제한 막 분획 50 ㎕(막단백 질량: 42.65 μg), 분석 완충액(1 mmol/ℓ EDTA, 5 mmol/ℓ Mg²⁺ 및 10 mmol/ℓ Mn²⁺을 함유하는 25 mmol/ℓ HEPES-NaOH, pH 7.4) 100 ㎕, 매체(디메틸술폭시드; DMSO) 또는 본 발명 화합물1 ㎕(DMSO의 종농도: 0.5%) 및 10 nmol/ℓ[³H]-PGD₂를 50 ㎕(종농도: 2.5 nmol/ℓ)를 넣어 실온에서 배양하였다. 비특이적 결합군에서는 매체 대신에 2 mmol/ℓ의 PGD₂를 첨가하였다(PGD₂의 종농도: 10 μmol/ℓ). 20분 후, 튜브에 1 ㎖의 빙냉한 세정용 완충액(0.01% 소 혈청 알부민(BSA) 및 100 mmol/ℓ NaCl을 함유하는 10 mmol/ℓ Tris-HCl 완충액, pH 7.4)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 즉시 감압하에 흡인 여과하여 막 분획을 유리 섬유 여과지(GF/B)상에 트랩하였다. 유리 섬유 여과지상의 막 분획을 세정용 완충액 약 2 ㎖로 1회 세정한 후, 유리 섬유 여과지를 건조시켰다. 건조시킨 유리 섬유 여과지를 유리 바이알에 넣어 액체 신틸레이션 칵테일을 첨가한 후, 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다.

[³H]-PGD₂의 DP 수용체에의 특이적 결합량은 비특이적 결합군 이외의 군의 방사 활성에서 비특이적 결합군의 방사 활성을 빼어 산출하였다. 매체군 및 본 발명 화합물군에 있어서의 [³H]-PGD₂의 특이적 결합량으로부터 본 발명 화합물에 의한 억제율을 산출하여 추정된 IC₅₀값(매체군에 있어서의 특이적 결합량을 50% 억제하는 데 필요한 본 발명 화합물의 농도)으로부터 하기 식에 따라 K_i값(본 발명 화합물의 해리 정수)을 산출하였다.

K_i=IC₅₀/(1+([L]^*/Kd))

[L]^*:[³H]-PGD₂의 농도(2.5 nmol/ℓ)

Kd:[³H]-PGD₂의 해리 정수

또한, [³H]-PGD₂의 K_d값은 상기한 방법에 준하여 여러 가지 농도의 [³H]-PGD₂첨가시의 특이적 결합량을 산출하고, 비선형 회귀 분석으로부터 추정하였다.

상기한 측정 결과로부터, 본 발명 화합물은 10 μmol/ℓ 이하의 K_i값으로 DP 수용체에 대하여 결합하는 것을 알았다.

실시예 40: 프로스타노이드 DP 수용체 발현 세포를 이용한 DP 수용체 길항 활성의 측정

인간 DP 수용체를 안정적으로 발현시킨 CHO 세포를 조제하여 24웰 배양 플레이트에 1×10⁵ cells/웰의 세포 밀도로 파종하고, 5% CO₂, 37℃에서 2일간 배양하였다. 각 웰을 MEM(미니멈 에센셜 배지; minimum essential medium) 500 ㎕로 세정한 후, 2 μmol/ℓ 디클로페낙을 함유하는 MEM을 500 ㎕ 첨가하여 37℃에서 10분간 배 양하였다. 상청을 흡인하여 제거한 후, 1 mmol/ℓ 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 2 μmol/ℓ 디클로페낙 및 1% BSA를 함유하는 MEM(분석 배지) 450 ㎕를 첨가하여 37℃에서 10분간 배양하였다. PGD₂와 매체를 함유하는 분석 배지, 또는 PGD₂와 본 발명 화합물을 함유하는 분석 배지 50 ㎕(PGD₂의 종농도: 10 nmol/ℓ)를 첨가하여 반응을 시작하고, 37℃에서 배양하였다. 10분 후, 빙냉한 트리클로로초산(TCA)(10% w/v)500 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이 반응액을 1번 동결(-80℃), 융해를 행한 후, 스크레이퍼로 세포를 박리하여 13,000 rpm으로 3분간 원심하였다. 상청을 채취하여 상청 속의 cAMP 농도를 cAMP 엔자임 이뮤노 분석 바이오 트랙(등록상표)시스템(cAMP 분석 키트; Amersham사 제조)을 이용하여 엔자임이뮤노 분석법으로 측정하였다. 즉, 상기에서 얻어진 상청 200 ㎕를 0.5 mol/ℓ 트리-n-옥틸아민의 클로로포름 용액 200 ㎕와 혼화하여 유기층에 TCA를 추출한 후, 수층을 샘플로서 cAMP 분석 키트에 기재되어 있는 방법에 따라 샘플 속의 cAMP량을 정량하였다.

본 발명 화합물의 DP 수용체 길항 작용의 강도는 PGD₂가 서브맥시멈(submaximum)인 cAMP 생성량을 나타내는 10 nmol/ℓ에서의 cAMP 생성량에 대한 억제율로부터 IC₅₀값(본 발명 화합물 비존재하에 있어서의 cAMP 생성량을 50% 억제하는 데 필요한 본 발명 화합물의 농도)으로서 산출하였다.

상기한 측정 결과로부터, 본 발명 화합물은 10 μmol/ℓ 이하의 IC₅₀값으로 DP 수용체에 대하여 길항하는 것을 알았다.

제제예 1

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻었다.

?(3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산 …… 100 g

?카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) …… 20 g

?스테아린산마그네슘(윤활제) …… 10 g

?미결정 셀룰로오스 …… 870 g

제제예 2

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진 필터로 여과하여 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 오토크레이브로 가열 멸균하여 1앰플 속에 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻었다.

?(3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산 …… 200 g

?만니톨 …… 20 g

?증류수 …… 50 ℓ

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 DP 수용체에 결합하여 길항하기 때문에, DP 수용체가 개재되는 질환, 예컨대 알레르기성 질환(예컨대, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식물 알레르기 등), 전 신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화 장해, 아나필락시 쇼크, 기도 수축, 담마진, 습진, 여드름, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 부비강염, 편두통, 비용, 과민성 혈관염, 호산구 증다증, 접촉성 피부염, 가려움을 수반하는 질환(예컨대, 아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 접촉성 피부염 등), 가려움에 따르는 행동(긁기 행동, 구타 등)에 의해 2차적으로 발생하는 질환(예컨대, 백내장, 망막박리, 염증, 감염, 수면 장해 등), 염증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈 재관류 장해, 뇌혈관 장해, 자기면역질환, 뇌 외상, 간 장해, 이식편 거절, 만성관절 류머티스, 흉막염, 변형성 관절증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 간질성 방광염, 근디스트로피, 다발성 근염, 또는 다발성 경화증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 또한, 수면 또는 혈소판 응집에도 관여하고 있고, 이들의 질환에도 유용하다고 생각된다.

Claims (18)

1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 또는 이들의 용매화물:

   화학식 I

   

   상기 식에서 R¹은 수소 원자, C1～4 알킬기, C2～4 알케닐기, 또는 벤질기를 나타내고, E는 -CO-기를 나타내며, R²는 할로겐 원자, C1～6 알킬기, C1～6 알콕시기, 수산기, 또는 트리할로메틸기를 나타내고, R³은 할로겐 원자, C1～6 알킬기, C1～6 알콕시기, 또는 트리할로메틸기를 나타내며, R⁴는 수소 원자 또는 C1～6 알킬기를 나타내고, R⁵는 C1～6 알킬기, C1～10 알콕시기, 할로겐 원자, 또는 수산기를 나타내며,

   

   는 페닐기를 나타내고, G는 메틸렌기를 나타내며,

   

   는 디히드로벤조옥사진, 벤조옥사진, 벤조디옥솔 또는 디히드로벤조푸란을 나타내고, m은 0 또는 1～4의 정수를 나타내며, n은 0 또는 1～4의 정수를 나타내고, i는 0 또는 1～11의 정수(단, m이 2이상을 나타낼 때, R²는 동일하여도 좋고 달라도 좋으며, n이 2이상을 나타낼 때, R³은 동일하여도 좋고 달라도 좋으며, i가 2이상을 나타낼 때, R⁵는 동일하여도 좋고 달라도 좋음)를 나타내며, R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 C1～4 알킬기, 할로겐 원자, 수소 원자를 나타내거나, 또는 R¹²와 R¹³이 함께 옥소기, 또는 C2～5 알킬렌기를 나타낸다. 단, R¹²와 R¹³이 동시에 수소 원자를 나타내는 경우는 하기 (1) 내지 (32)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 나타낸다:

   (1) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산,

   (2) (4-클로로-3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

   (3) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

   (4) (4-클로로-3-((5-클로로-2-플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

   (5) (4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

   (6) (4-클로로-3-((2-플루오로-5-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

   (7) (4-클로로-3-((2,5-디플루오로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산

   (8) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산,

   (9) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산,

   (10) (3-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

   (11) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

   (12) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산,

   (13) (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산,

   (14) (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산,

   (15) (5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산,

   (16) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

   (17) (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-플루오로페닐)초산,

   (18) (5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산,

   (19) (5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-2-메틸페닐)초산,

   (20) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산,

   (21) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산,

   (22) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-플루오로페닐)초산,

   (23) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)초산,

   (24) (3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산,

   (25) (4-클로로-3-((4-((2R)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산,

   (26) (2-클로로-5-((2,3-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

   (27) (2-클로로-5-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

   (28) (2-클로로-5-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

   (29) (4-클로로-3-((4-((3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산,

   (30) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((3R)-5-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산,

   (31) (4-클로로-3-((4-((2S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)페닐)초산, 및

   (32) (3-((4-(1,3-벤조디옥솔-2-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일)아미노)-4-클로로페닐)초산.
2. 제1항에 있어서,

   

   가 디히드로벤조옥사진-2-일, 벤조디옥산-2-일, 벤조옥사티안-2-일, 또는 디히드로벤조푸란-2-일로부터 선택되는 기인 화합물.
3. 제1항에 있어서, n이 2～4의 정수인 화합물.
4. 제3항에 있어서,

   

   가

   

   인 화합물.
5. 제4항에 있어서,

   

   가

   

   ,

   

   또는

   

   인 화합물.
6. 제5항에 있어서,

   (1) 2-(4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산,

   (2) (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(디플루오로)초산,

   (3) (4-클로로-3-((2-클로로-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)(옥소)초산,

   (4) 2-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산,

   (5) 2-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산,

   (6) 2-(3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산,

   (7) 1-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산,

   (8) 1-(4-클로로-3-((2,5-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산,

   (9) 1-(4-클로로-3-((2-에틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산,

   (10) (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)초산, 및

   (11) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-5-메틸페닐)초산

   으로부터 선택되는 것인 화합물.
7. 삭제
8. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 또는 이들의 용매화물을 함유하는 알레르기성 질환 치료제:

   화학식 I

   

   상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.
9. 제8항에 있어서, 알레르기성 질환이 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 또는 음식물 알레르기인 알레르기성 질환 치료제.
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제