JPH05271068A - 眼疾患治療剤 - Google Patents
眼疾患治療剤Info
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- JPH05271068A JPH05271068A JP6837892A JP6837892A JPH05271068A JP H05271068 A JPH05271068 A JP H05271068A JP 6837892 A JP6837892 A JP 6837892A JP 6837892 A JP6837892 A JP 6837892A JP H05271068 A JPH05271068 A JP H05271068A
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- JP
- Japan
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- agent
- lipoxygenase
- eye
- therapeutic agent
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 白内障後における人工水晶体埋め込み手術後
等の混濁に対する有効な治療剤を提供する。 【構成】 リポキシゲナーゼ阻害剤、中でも下記式
［Ｉ］に示す芳香族誘導体を有効成分として含有した白
内障術後の混濁に対する治療剤を提供する。 ［式中、Ｒ１はメチル基、水素原子あるいは１当量のカ
チオンを表す。］
等の混濁に対する有効な治療剤を提供する。 【構成】 リポキシゲナーゼ阻害剤、中でも下記式
［Ｉ］に示す芳香族誘導体を有効成分として含有した白
内障術後の混濁に対する治療剤を提供する。 ［式中、Ｒ１はメチル基、水素原子あるいは１当量のカ
チオンを表す。］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はリポキシゲナーゼ阻害
剤、中でも芳香族誘導体を有効成分とする白内障におけ
る人工水晶体埋め込み手術後の混濁に対する治療剤に関
する。
剤、中でも芳香族誘導体を有効成分とする白内障におけ
る人工水晶体埋め込み手術後の混濁に対する治療剤に関
する。
【０００２】更に詳細には組織トロンボプラスチン（組
織因子：tissue factor ）産生抑制作用を有する、リポ
キシゲナーゼ阻害剤、たとえば芳香族誘導体を有効成分
とする白内障後の人工水晶体挿入手術後の混濁に対する
治療剤に関する。
織因子：tissue factor ）産生抑制作用を有する、リポ
キシゲナーゼ阻害剤、たとえば芳香族誘導体を有効成分
とする白内障後の人工水晶体挿入手術後の混濁に対する
治療剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】白内障、中でも老人性白内障は加齢とと
もに進行し、その進行は不可逆である。したがって混濁
した水晶体を再び透明にすることは現在のところ不可能
である。白内障を治療する薬剤もいくつか使用されてい
るが、混濁の進行を抑えるだけであり、根本治療とはな
っていない。
もに進行し、その進行は不可逆である。したがって混濁
した水晶体を再び透明にすることは現在のところ不可能
である。白内障を治療する薬剤もいくつか使用されてい
るが、混濁の進行を抑えるだけであり、根本治療とはな
っていない。
【０００４】現在、白内障の治療法としては手術を行う
のが最も有効とされている。なかでも人工水晶体挿入手
術が主流となりつつある。しかしながら人工水晶体手術
は異物の眼内への挿入であり、合併症が問題となる。特
に問題となるものとして人工水晶体手術後一定の割合で
発症する混濁がある。この混濁は、何らかの刺激が引き
金となって生じた前房内のフィブリン析出による。この
原因として、水晶体上皮細胞が関与することは知られて
いるが、その形成機序については不明な点が多い。最
近、術後の変成上皮細胞や人工水晶体を抗原として、補
体を伴った抗原抗体反応によって、組織障害が生じ、Ha
geman 因子が活性化されるという内因性凝固系の反応
が、フィブリン形成の機序として提唱されている。
のが最も有効とされている。なかでも人工水晶体挿入手
術が主流となりつつある。しかしながら人工水晶体手術
は異物の眼内への挿入であり、合併症が問題となる。特
に問題となるものとして人工水晶体手術後一定の割合で
発症する混濁がある。この混濁は、何らかの刺激が引き
金となって生じた前房内のフィブリン析出による。この
原因として、水晶体上皮細胞が関与することは知られて
いるが、その形成機序については不明な点が多い。最
近、術後の変成上皮細胞や人工水晶体を抗原として、補
体を伴った抗原抗体反応によって、組織障害が生じ、Ha
geman 因子が活性化されるという内因性凝固系の反応
が、フィブリン形成の機序として提唱されている。
【０００５】一方組織トロンボプラスチンはほとんどの
生態組織細胞に発現するグリコプロテインで、血液凝固
系に関与する第VII 因子と複合体を形成し、第Ｘ因子や
第IX因子を促進する補酵素蛋白である。最終的にはフィ
ブリンの形成を促進し、血液凝固につながる重要な外因
性凝固因子である。
生態組織細胞に発現するグリコプロテインで、血液凝固
系に関与する第VII 因子と複合体を形成し、第Ｘ因子や
第IX因子を促進する補酵素蛋白である。最終的にはフィ
ブリンの形成を促進し、血液凝固につながる重要な外因
性凝固因子である。
【０００６】
【発明の目的】本発明者らは、白内障における人工水晶
体挿入手術後のフィブリン析出と組織トロンボプラスチ
ンとの因果関係を仮説として本領域に対する治療剤につ
いて鋭意研究した結果、本発明記載の活性を有する化合
物がかかる目的を達成し得ることを見いだし、本発明に
到達したものである。
体挿入手術後のフィブリン析出と組織トロンボプラスチ
ンとの因果関係を仮説として本領域に対する治療剤につ
いて鋭意研究した結果、本発明記載の活性を有する化合
物がかかる目的を達成し得ることを見いだし、本発明に
到達したものである。
【０００７】
【発明の構成および効果】本発明はリポキシゲナーゼ阻
害剤を有効成分とする白内障術後の混濁に対する治療剤
に関する。さらに本発明は下記式［Ｉ］
害剤を有効成分とする白内障術後の混濁に対する治療剤
に関する。さらに本発明は下記式［Ｉ］
【０００８】
【化２】
【０００９】［式中、Ｒ1 はメチル基、水素原子あるい
は１当量のカチオンを表す。］で表されるリポキシゲナ
ーゼ阻害活性を有する芳香族誘導体を有効成分とする白
内障術後の混濁に対する眼疾患治療剤に関する。
は１当量のカチオンを表す。］で表されるリポキシゲナ
ーゼ阻害活性を有する芳香族誘導体を有効成分とする白
内障術後の混濁に対する眼疾患治療剤に関する。
【００１０】本発明における上記式［Ｉ］で表される化
合物は本発明者らがすでに提案（特開昭６３―２７０６
３４）した化合物であり、本化合物がマウスマクロファ
ージからの組織トロンボプラスチン（組織因子：tissue
factor ）産生の抑制活性を有することについては別途
提案（特開平３―２１５４２１）している。しかしリポ
キシゲナーゼ阻害剤あるいはリポキシゲナーゼ阻害活性
を有する上記式［Ｉ］で表される化合物が白内障におけ
る人工水晶体挿入等の手術後の混濁に対する治療剤とし
ての可能性を示唆するデータは知られていなかった。
合物は本発明者らがすでに提案（特開昭６３―２７０６
３４）した化合物であり、本化合物がマウスマクロファ
ージからの組織トロンボプラスチン（組織因子：tissue
factor ）産生の抑制活性を有することについては別途
提案（特開平３―２１５４２１）している。しかしリポ
キシゲナーゼ阻害剤あるいはリポキシゲナーゼ阻害活性
を有する上記式［Ｉ］で表される化合物が白内障におけ
る人工水晶体挿入等の手術後の混濁に対する治療剤とし
ての可能性を示唆するデータは知られていなかった。
【００１１】本発明者らによれば、上記式［Ｉ］で表さ
れる化合物はエンドトキシン（ＬＰＳ）刺激によるウサ
ギ培養水晶体上皮細胞からの組織トロンボプラスチン
（tissue factor ）の産生を抑制することが明らかにな
った。
れる化合物はエンドトキシン（ＬＰＳ）刺激によるウサ
ギ培養水晶体上皮細胞からの組織トロンボプラスチン
（tissue factor ）の産生を抑制することが明らかにな
った。
【００１２】上記式［Ｉ］においてＲ1 はメチル基、水
素原子あるいは１当量のカチオンを表す。カチオンとな
る塩基の例としては、無機塩基の場合、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩などが挙げられる。また有機塩基としては例え
ば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン
などの第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン
類；エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、２―アミノ―２―ヒドロキシメチル―
１，３―プロパンジオールなどの第一級、第二級もしく
は第三級アルカノールアミン類；エチレンジアミン、ヘ
キサメチレンジアミンなどのジアミン類；ピロリジン、
ピペリジン、モリホリン、ピペラジン、Ｎ―メチルモル
ホリン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不飽和アミ
ン；Ｌ―リジンなどの塩基性アミノ酸などを挙げること
ができる。
素原子あるいは１当量のカチオンを表す。カチオンとな
る塩基の例としては、無機塩基の場合、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩などが挙げられる。また有機塩基としては例え
ば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン
などの第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン
類；エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、２―アミノ―２―ヒドロキシメチル―
１，３―プロパンジオールなどの第一級、第二級もしく
は第三級アルカノールアミン類；エチレンジアミン、ヘ
キサメチレンジアミンなどのジアミン類；ピロリジン、
ピペリジン、モリホリン、ピペラジン、Ｎ―メチルモル
ホリン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不飽和アミ
ン；Ｌ―リジンなどの塩基性アミノ酸などを挙げること
ができる。
【００１３】本特許における上記式［Ｉ］で表される化
合物が、組織トロンボプラスチンの産生を抑制すること
から、式［Ｉ］の化合物と同様にリポキシゲナーゼ阻害
活性を有する化合物が白内障術後の混濁に対して有効性
を示す可能性があるものと考えられる。かかるリポキシ
ゲナーゼ阻害剤の具体例として、例えばＡ―６４０７７
（アボット社製）、ＭＫ―８８６（メルク社製）、ＡＡ
―８６１（武田薬品製）、ＢＷＡ４Ｃ（ウエルカム社
製）、ＴＭＫ―７７７（テルモ製）などの化合物などが
挙げられる。
合物が、組織トロンボプラスチンの産生を抑制すること
から、式［Ｉ］の化合物と同様にリポキシゲナーゼ阻害
活性を有する化合物が白内障術後の混濁に対して有効性
を示す可能性があるものと考えられる。かかるリポキシ
ゲナーゼ阻害剤の具体例として、例えばＡ―６４０７７
（アボット社製）、ＭＫ―８８６（メルク社製）、ＡＡ
―８６１（武田薬品製）、ＢＷＡ４Ｃ（ウエルカム社
製）、ＴＭＫ―７７７（テルモ製）などの化合物などが
挙げられる。
【００１４】本発明の化合物は上記目的のために、点眼
剤として、あるいは経口、直腸内、皮下、筋肉内、静脈
内、経皮等または吸入によって投与され得る。
剤として、あるいは経口、直腸内、皮下、筋肉内、静脈
内、経皮等または吸入によって投与され得る。
【００１５】点眼剤として投与するためには、薬学的に
許容される基材溶媒と混合し、水溶液または懸濁液の液
体製剤とする。本発明の点眼剤には、さらに等張化剤
（塩化ナトリウム、果糖、グリセリン、ショ糖、炭酸ナ
トリウム、ブドウ糖、ホウ酸、マンニトール）、緩衝剤
（Hind-Goyan緩衝液、Palitzsch 緩衝液、Gifford 緩衝
液と呼ばれるホウ酸、ホウ砂、リン酸、炭酸ナトリウム
等を用いたもの）、酸化防止剤、着色防止剤、分解防止
剤、等の安定剤、粘稠剤（ソルビトール、メチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、など）、懸濁化剤、保存
剤（パラオキシ安息香酸、塩化ベンザルコニウム、グル
コン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラクロ
ルメトキシフェノールなど）等を添加しても良い。最終
的には滅菌処理を行って点眼剤とする。
許容される基材溶媒と混合し、水溶液または懸濁液の液
体製剤とする。本発明の点眼剤には、さらに等張化剤
（塩化ナトリウム、果糖、グリセリン、ショ糖、炭酸ナ
トリウム、ブドウ糖、ホウ酸、マンニトール）、緩衝剤
（Hind-Goyan緩衝液、Palitzsch 緩衝液、Gifford 緩衝
液と呼ばれるホウ酸、ホウ砂、リン酸、炭酸ナトリウム
等を用いたもの）、酸化防止剤、着色防止剤、分解防止
剤、等の安定剤、粘稠剤（ソルビトール、メチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、など）、懸濁化剤、保存
剤（パラオキシ安息香酸、塩化ベンザルコニウム、グル
コン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラクロ
ルメトキシフェノールなど）等を添加しても良い。最終
的には滅菌処理を行って点眼剤とする。
【００１６】本点眼剤中には０．００１〜３％の薬剤が
含有され、患者の状態に応じて、１日１〜６回投与する
ことができる。
含有され、患者の状態に応じて、１日１〜６回投与する
ことができる。
【００１７】本発明において、上記式［Ｉ］で表される
化合物等のリポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物が
エンドトキシン（ＬＰＳ）刺激によるウサギ培養水晶体
上皮細胞からの組織トロンボプラスチン（tissue facto
r ）の産生を抑制することが明らかとなった。
化合物等のリポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物が
エンドトキシン（ＬＰＳ）刺激によるウサギ培養水晶体
上皮細胞からの組織トロンボプラスチン（tissue facto
r ）の産生を抑制することが明らかとなった。
【００１８】したがって、本発明における化合物は、か
かる抑制が有益であると考えられる症状を治療するのに
有用である。組織トロンボプラスチン（tissue factor
）は血液凝固に関わるグリコプロテインであり、フィ
ブリンの凝固の関与する。一方白内障における人工水晶
体手術後の混濁の要因としては、フィブリンの沈着が考
えられることから、本特許の化合物の、本領域に対する
有用性が充分に示唆される。
かる抑制が有益であると考えられる症状を治療するのに
有用である。組織トロンボプラスチン（tissue factor
）は血液凝固に関わるグリコプロテインであり、フィ
ブリンの凝固の関与する。一方白内障における人工水晶
体手術後の混濁の要因としては、フィブリンの沈着が考
えられることから、本特許の化合物の、本領域に対する
有用性が充分に示唆される。
【００１９】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。
【００２０】
【実施例１】点眼剤の調製 ８―（２―ナフチル）―５，６―トランス―５，６―メ
タノ―７Ｅ―オクテン酸のアントラニル酸アミドのＬ―
リジン塩３８０mgを０．２Ｍホウ酸水溶液７５mlと０．
０５Ｍホウ砂水溶液２５mlの混合液に溶かし、次に塩化
ナトリウム３００mgと塩化ベンザルコニウム２mgを加え
水溶液とした。フィルターを通じ滅菌し、０．３８％の
点眼剤とした。
タノ―７Ｅ―オクテン酸のアントラニル酸アミドのＬ―
リジン塩３８０mgを０．２Ｍホウ酸水溶液７５mlと０．
０５Ｍホウ砂水溶液２５mlの混合液に溶かし、次に塩化
ナトリウム３００mgと塩化ベンザルコニウム２mgを加え
水溶液とした。フィルターを通じ滅菌し、０．３８％の
点眼剤とした。
【００２１】
【実施例２】家兎水晶体上皮細胞からの組織トロンボプラスチン（組
織因子：tissue factor ）産生抑制作用 継代培養した家兎の水晶体上皮細胞（ＲＬＥ）（１×１
０6 個／ml）について、まず無刺激で６時間培養した場
合およびエンドトキシン（ＬＰＳ、１０μｇ／ml）を加
えて６時間刺激した場合（陽性コントロール）のtissue
factor を測定した。次に、ＬＰＳを加える１時間前
に、８―（２―ナフチル）―５，６―トランス―５，６
―メタノ―７Ｅ―オクテン酸のアントラニル酸アミドの
Ｌ―リジン塩を、０．１、１、１０μＭ加えて反応さ
せ、これにＬＰＳを加えて６時間刺激した。tissue fac
tor 活性はclotting法を用いて測定した。
織因子：tissue factor ）産生抑制作用 継代培養した家兎の水晶体上皮細胞（ＲＬＥ）（１×１
０6 個／ml）について、まず無刺激で６時間培養した場
合およびエンドトキシン（ＬＰＳ、１０μｇ／ml）を加
えて６時間刺激した場合（陽性コントロール）のtissue
factor を測定した。次に、ＬＰＳを加える１時間前
に、８―（２―ナフチル）―５，６―トランス―５，６
―メタノ―７Ｅ―オクテン酸のアントラニル酸アミドの
Ｌ―リジン塩を、０．１、１、１０μＭ加えて反応さ
せ、これにＬＰＳを加えて６時間刺激した。tissue fac
tor 活性はclotting法を用いて測定した。
【００２２】その結果、ＲＬＥを無刺激で培養した場合
のtissue factor は培養前の７．９５倍に上昇した。Ｌ
ＰＳで刺激した陽性コントロールは、この値よりさらに
２．４７倍上昇した。これに対して、上記化合物を前処
理した場合、陽性コントロールのtissue factor 活性を
１００％とすると、１０μＭで２４．１％、１μＭで３
０．０％、０．１μＭで４１．８％に抑制された。
のtissue factor は培養前の７．９５倍に上昇した。Ｌ
ＰＳで刺激した陽性コントロールは、この値よりさらに
２．４７倍上昇した。これに対して、上記化合物を前処
理した場合、陽性コントロールのtissue factor 活性を
１００％とすると、１０μＭで２４．１％、１μＭで３
０．０％、０．１μＭで４１．８％に抑制された。
【００２３】
【発明の効果】本発明のリポキシゲナーゼ阻害剤を活性
成分として含有した眼疾患治療剤は、白内障術後の混濁
の治療に対して有効な効果を奏する。
成分として含有した眼疾患治療剤は、白内障術後の混濁
の治療に対して有効な効果を奏する。
フロントページの続き (72)発明者 平田 陸正 岩手県盛岡市内丸19−１ 岩手医科大学内 (72)発明者 吉田 昌男 岩手県盛岡市内丸19−１ 岩手医科大学内
Claims (4)
- 【請求項１】 リポキシゲナーゼ阻害剤を有効成分とし
て含有したことを特徴とする白内障術後の混濁に対する
眼疾患治療剤。 - 【請求項２】 該リポキシゲナーゼ阻害剤が、下記式
［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 はメチル基、水素原子あるいは１当量のカ
チオンを表す。］で表される芳香族誘導体を有効成分と
する請求項１記載の白内障術後の混濁に対する眼疾患治
療剤。 - 【請求項３】 該リポキシゲナーゼ阻害剤による白内障
術後の混濁に対する治療主作用が組織トロンボプラスチ
ンの産生抑制作用である請求項１または請求項２記載の
眼疾患治療剤。 - 【請求項４】 白内障手術が人工水晶体挿入術である請
求項１〜請求項３記載の眼疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6837892A JPH05271068A (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | 眼疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6837892A JPH05271068A (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | 眼疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271068A true JPH05271068A (ja) | 1993-10-19 |
Family
ID=13372023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6837892A Pending JPH05271068A (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | 眼疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05271068A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945450A (en) * | 1994-05-31 | 1999-08-31 | Teijin Limited | Naphthalene derivative |
-
1992
- 1992-03-26 JP JP6837892A patent/JPH05271068A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945450A (en) * | 1994-05-31 | 1999-08-31 | Teijin Limited | Naphthalene derivative |
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