KR100287579B1 - 나프탈렌유도체 - Google Patents

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가즈야 다께노우찌
가쯔시 다까하시
마사이찌 하세가와
다까히로 다께우찌
게이지 고모리야
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야스이 쇼사꾸
데이진 가부시키가이샤
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Abstract

본발명은 하기 화학식 Ⅰ 로 나타나는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물에 관한 것으로서, 예를 들면 IgE 항체의 생산 억제 등의 작용을 가지므로, 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다 :
〈화학식 Ⅰ〉
[상기 식에 있어서, A 는 수소원자, 수산기, 그 알킬부분이 C6∼ C10의 아릴옥시기로 치환될 수 있는 C1∼ C12의 쇄상 또는 환상의 포화 또는 불포화 탄화수소기와 옥시기로 이루어진 알콕시기 또는 C7∼ C11의 아랄킬옥시기이고;
B 는 O, S, CH2, O-CH2, S-CH2, CO 또는 CHOR1이고;
C 는 CO, CR2R3CO, CH2CH2CO 또는 CH＝CHCO 이고;
D 는 수소원자, NO2, NH2, CO2R4또는 화학식 Ⅱ 로 나타나는 기이고 :
〈화학식 Ⅱ〉
(식중, G 는 수소원자, OH, SO2NH2, CO2R6, CN 또는 테트라졸-5-일기이다);
E 는 수소원자, OH, SO2NH2, CO2R5, CN 또는 테트라졸-5-일기이고;
F 는 수소원자, C1∼ C4의 저급알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자이고; 및
R1, R2, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다].

Description

나프탈렌 유도체{NAPHTHALENE DERIVATIVE}
천식이나 아토피성 피부염으로 대표되는 알레르기 질환에서는 마스트 세포로부터의 여러 가지 케미컬 미디에이터의 방출이 알레르기 반응에서 큰 역할을 함이 알려져 있다. 그리고 그 반응은 면역 글로블린 E (IgE) 항체의 Fc 부분이 세포막 상의 수용체와 결합함으로써 일어남이 알려져 있다. 사실 알레르기 질환 환자의 혈청 중 또는 조직 중의 IgE 항체 농도는 건강한 보통 사람의 농도에 비하여 높은 치수를 나타냄이 알려져 있다. 그리고 알레르기 질환 환자에서는 IgE 항체의 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 인터루킨 4 (IL-4) 가 지속적으로 생산된다고 알려져 있다. 따라서 IgE 항체의 생산을 억제할 수 있으면, 알레르기 질환의 예방 및/또는 치료에 효과를 발휘할 것으로 생각된다. 그러나, 현재 알레르기 질환의 치료법으로서는 케미컬 미디에이터의 일종인 히스타민 길항약이나 케미컬 미디에이터의 세포로부터의 유리 (遊離) 억제제가 주로 이용되고 있으며, IgE 항체의 생산억제에 의하여 알레르기 질환의 시정을 도모한 약제는 치료에 이용되고 있지 않다. 즉, 신규 IgE 항체생산 억제제를 얻을 수 있으면, 케미컬 미디에이터의 유리보다 전반응단계를 차단한다는, 보다 원인요법적인 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
한편, TF (tissue factor, 조직인자) 는 조직이나 세포의 막분획의 일부분에만 존재하는 인지질·당단백질 복합체로서, 거의 모든 생체조직에서 인식되며, 특히 뇌, 폐, 태반, 신장 등에 많이 함유되어 있다. 또 혈관내피세포, 단구 (單球) 및/또는 매크로파지에서는 외부로부터의 자극을 받으면 TF 의 생산유도가 새로 일어남으로써, 그들 세포 표층에 TF 를 발현한다.
이 TF 는 외인계 응고반응의 실질적인 개시인자로서, 지혈·응고에 깊게 관계되어 있다. 즉, TF 는 제 Ⅶ 인자와 복합체를 형성하여 제 Ⅶ 인자를 활성화하고, 생성된 TF-Ⅶa 복합체는 제 Ⅸ 인자 및 제 Ⅹ 인자의 활성화에 기여한다. 또한, TF는 상기한 바와 같이 매크로파지계 세포에서도 발현·생성되기 때문에 면역계를 포함하는 폭넓은 생체방어 반응에도 관계되어 있다고 여겨지고 있다.
조직이 외상, 열상, 각종 수술 또는 악성종양, 극증간염, 패혈증 등의 각종 질환 등으로 인하여 손상되면, TF 가 혈중으로 방출되며, 그 결과 외인계 응고반응이 항진되어 여러 가지 질환이 발생한다. 이와 같은 질환으로서, 예를 들면 DIC (disseminated intravascular coagulation, 광범성 혈관내 응고) 등이 알려져 있다. 또한 감염, 지연형 면역반응, 장기이식의 다양한 거부반응, 사구체 신장염, 바이러스성 간염 등에서는, 혈관내피세포, 단구 및/또는 매크로파지에서의 TF 의 생산이 항진되어 여러 가지 혈전증 등의 질환을 유발한다. 그리고 외인계 응고반응의 하류에 위치하는 트롬빈은 평활근 세포 증식인자이기도 하기 때문에, TF 의 활성상승은 동맥경화, 재발 협착증 등과 같은 내막비후성 질환의 원인이 되기도 한다.
또 무혈관 조직에 있어서도 손상을 받은 경우에 TF 의 생산이 항진되어 여러 가지 질환을 유발한다. 이와 같은 질환으로서, 예를 들면 백내장에 있어서의 인공수정체 이식수술 후의 혼탁을 들 수 있다 (일본국 공개특허공보 평5-271068호：다까하시, 일본안과학회지, 97권, P.792 ∼ P.799, 1993년).
따라서 TF 의 생산 또는 기능을 억제할 수 있으면, 상기한 바와 같은 TF 의 생산 및/또는 기능이 항진됨으로써 발생하는 질환을 유용하게 예방 및/또는 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물에 관한 선행기술에는 다음과 같은 것이 있다.
일본국 공개특허공보 평1-287066호 에는 나프탈렌 골격과 안트라닐산 골격을 동시에 가지는, 예를 들면 N-(2-나프토일) 안트라닐산 등의 화합물이 항알레르기 활성 또는 5-리폭시게나아제 저해활성을 가지는 것이 나타나 있다. 그러나, 여기에 기재되어 있는 화합물은 히드록시기 또는 알콕시기로 치환된 이환성 방향환 유도체와 안트라닐산 골격이 아미드결합을 통하여 직접 결합되어 있다는 구조적 특징을 가지는 것이다. 또한 동 공보에는 이 화합물이 IgE 항체생산 억제작용을 가지는지의 여부에 대해서는 전혀 기재나 시사되어 있지 않다.
마찬가지로 일본국 공개특허공보 소63-270634호 에는 나프탈렌 골격과 안트라닐산 골격을 동시에 가지는 화합물이 리폭시게나아제 저해활성, 항 SRS - A 활성을 가지는 것이 나타나 있다. 그러나, 여기에 기재되어 있는 화합물은 나프탈렌 골격과 안트라닐산 골격이 알킬쇄를 통하여 결합되어 있는 화합물이다. 또한 동 공보에는 그들 화합물의 IgE 항체생산 억제작용에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
또 일본국 공개특허공보 평1-106818호 및 국제출원 WO 90/12001호 명세서에는, 나프탈렌 골격을 가지며, 항알레르기 활성, IgE 항체생산 억제작용을 가지는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 전자의 공보에서는 시클로프로판 구조가 필수적이고, 후자의 명세서에서는 나프탈렌고리 상에 히드록시기 등의 치환기가 필수적이라는 특징을 가지고 있다.
또한, 문헌 [Eur.J.Med.Chem., 26권, P.159 ∼ P.166 (1991년)] 에는 나프탈렌 골격을 가지는 화합물군의 리폭시게나아제 저해활성에 관한 보고 내용이 있으며, 그 중에서 나프탈렌 골격과 2-히드록시 아닐린 아미드 구조를 동시에 가지는 화합물이 보고되어 있다. 그러나, 이 화합물은 나프탈렌 골격과 2-히드록시 아닐린 아미드 구조가 알킬쇄를 통하여 결합되어 있는 화합물이다. 또한 동 문헌에는 이 화합물의 IgE 항체생산 억제작용에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
그리고 나프탈렌 골격에 술폰기를 통하여 벤젠골격이 연결되며 또한 이 벤젠골격에 아미드 결합을 통하여 또 하나의 벤젠골격이 연결된 구조를 가지는 화합물이 유럽특허 제 102325 호 명세서 (EP－102325－A) 에 기재되어 있다. 그러나 본 발명은 나프탈렌 골격과 벤젠골격이 술폰기를 통하여 연결된 화합물을 개시하고 있지 않으며, 또한 동 명세서에 기재된 화합물은 벤젠 골격에 아미드 결합을 통하여 결합된 또 하나의 벤젠 골격에 술폰산기가 치환되어 있기 때문에, 본 발명에서 개시한 화합물과 명확하게 다르다. 또 동 명세서에는 이 화합물의 IgE 항체생산 억제작용에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
그리고 나프탈렌 골격에 카르보닐기를 통하여 벤젠골격이 연결되며 또한 이 벤젠 골격에 아미드 결합을 통하여 또 하나의 골격이 연결된 구조를 가지는 화합물이 문헌[Helv. Chem. Acta., 39권, P.1892 ∼ P.1899 (1956년)] 에 기재되어 있다. 그러나 동 문헌의 화합물은 나프탈렌 골격에 카르보닐기를 통하여 연결된 벤젠 골격에 니트로기가 카르보닐기에 대하여 메타 위치에서 치환되어 있으며, 또한 이 벤젠 골격에 아미드 결합을 통하여 연결된 또 하나의 벤젠골격에는 디메틸아미노기가 치환되어 있다. 즉, 동 문헌의 화합물은 본 발명에서 개시한 화합물과 명확하게 다르다. 그리고 동 문헌에는 이 화합물의 IgE 항체생산 억제작용에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
또 그들 명세서, 문헌에는 그들에 기재된 화합물의 TF 저해작용에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
또한 일본국 공개특허공보 평3-215421호 및 일본국 공개특허공보 평2-271068호 에는 TF 저해작용을 가지는 화합물에 대하여 개시되어 있다. 그러나 이들 화합물은 나프탈렌 골격, 시클로프로판 골격 및 안트라닐산 골격을 동시에 가지는 것으로서, 본 발명에서 개시한 화합물과는 명확히 그 골격이 상이하다.
그리고 TF 를 저해하는 화합물에 대해서는 비타민 A [문헌: 호리에 (Horie) 등, 일본국 공개특허공보 평4-290818호)；인지질 유도체 (미국특허 제3264378호 명세서]；4-브로모페나실브로미드, 퀴나크린 등의 PLA2저해제 [문헌: Biochemical and Biophysical Research Communications (BBRC) 119권, P.179 ∼ P.184, (1984년)] 등이 알려져 있으나, 이들 화합물과 본 발명 화합물의 구조상의 유사점은 전혀 없다.
이와 같은 종래 기술을 감안하여 본 발명자들은 의약품으로서 유용한 신규 나프탈렌 유도체를 제공하기 위하여 연구한 결과 본 발명에 도달하였다.
본 발명은 신규 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물, 그들을 함유하는 의약조성물 및 그들의 의약적 사용에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 나프탈렌 골격과 2개의 벤젠 골격을 동시에 가지는 신규 나프탈렌 유도체 또는 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물, 그들을 함유하는 의약조성물 및 그들의 의약적 사용에 관한 것이다. 보다 더 상세하게는, IgE 항체생산 억제작용을 특징으로 하는 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용한, 또는 TF (tissue factor, 조직인자) 의 생산이나 기능이 항진됨에 기인하는 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 신규 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물에 관한 것이다.
발명의 개시
즉, 본 발명은 화학식 Ⅰ 로 나타나는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물, 유효성분으로서의 이들 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물과 의약상 허용가능한 담체로 이루어진 의약조성물, 이들 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 IgE 항체생산 억제작용을 특징으로 하는 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제 및 이들 나프탈렌 유도체, 그 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 TF 의 생산 또는 기능이 항진하는 데 기인하는 질환의 예방제 및/또는 치료제이다 :
[상기 식에 있어서, A 는 수소원자, 수산기, 그 알킬부분이 C6∼ C10의 아릴옥시기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼ C12의 쇄상 (鎖狀) 또는 환상 (環狀) 의 포화 또는 불포화 탄화수소기와 옥시기로 이루어진 알콕시기 또는 C7∼ C11의 아랄킬옥시기이고;
B 는 O, S, CH2, O-CH2, S-CH2, CO 또는 CHOR1이고;
C 는 CO, CR2R3CO, CH2CH2CO 또는 CH＝CHCO 이고;
D 는 수소원자, NO2, NH2, CO2R4또는 화학식 Ⅱ 로 나타나는 기이고 :
(식중, G 는 수소원자, OH, SO2NH2, CO2R6, CN 또는 테트라졸-5-일기이다) ;
E 는 수소원자, OH, SO2NH2, CO2R5, CN 또는 테트라졸-5-일기이고;
F 는 수소원자, C1∼ C4의 저급알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다].
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
화학식 Ⅰ 에 있어서, F 는 수소원자, C1∼ C4의 저급알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자이다. 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, (n-, i-) 프로필기, (n-, i-, t-) 부틸기 등을 들 수 있고, 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 F 로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 니트로기, 불소원자, 염소원자가 바람직하며, 그 중에서도 특히 수소원자가 바람직하다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, E 는 수소원자, OH, SO2NH2, CO2R5, CN 또는 테트라졸-5-일기이다. 이들 중에서도 E 로서는 CO2R5또는 테트라졸-5-일기가 바람직하다. 여기서, R5는 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다. 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, (n-, i-) 프로필기, (n-, i-, t-) 부틸기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 R5로서는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, D 는 수소원자, NO2, NH2, CO2R4(R4는 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다) 또는 식 [Ⅱ] 로 나타나는 기 (여기서, G 는 수소원자, OH, SO2NH2, CO2R6(R6은 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다), CN 또는 테트라졸-5-일기이다] 이다. 이들 중에서도 D 로서는 수소원자, NO2, NH2또는 식 [Ⅱ] 로 나타나는 기가 바람직하다. 또 G 는 수소원자 또는 CO2R6이 바람직하다. 또한 R4및 R6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다. 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, (n-, i-) 프로필기, (n-, i-, t-) 부틸기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 R4및 R6으로서는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, A 는 수소원자, 수산기, C6∼ C10의 아릴옥시기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼ C12의 쇄상 또는 환상의 포화 또는 불포화 탄화수소기와 옥시기로 이루어진 알콕시기 또는 C7∼ C11의 아랄킬옥시기이다.
이들의 예로서는 수소원자, 수산기, 메톡시기, 에톡시기, (n-, i-) 프로필옥시기, (n-, i-, t-) 부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, n-옥틸옥시기, n-데실옥시기, n-도데실옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 알릴옥시기, 크로틸옥시기, 3-부텐옥시기, 4-펜텐옥시기, 5-헥센옥시기, 7-옥텐옥시기, 게라닐옥시기, 2-페녹시에톡시기, 3-페녹시프로필옥시기, 4-페녹시부톡시기, 벤질옥시기, 2-페닐에톡시기, 3-페닐프로필옥시기, 1-나프틸메틸옥시기, 2-나프틸메틸옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 수소원자, 수산기, 메톡시기, 에톡시기, (n-, i-) 프로필옥시기, (n-, i-, t-) 부톡시기, n-헥실옥시기, n-옥틸옥시기, n-데실옥시기, n-도데실옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 알릴옥시기, 4-펜텐옥시기, 게라닐옥시기, 4-페녹시부톡시기, 벤질옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 1-나프틸메틸옥시기, 2-나프틸메틸옥시기 등의 수소원자；수산기；페닐옥시기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼ C12의 쇄상 또는 환상의 포화 탄화수소기 또는 C3∼ C10의 쇄상 불포화탄화수소기와 옥시기로 이루어진 알콕시기；또는 벤질옥시기, 페닐프로필옥시기 또는 나프틸메틸옥시기를 바람직한 것으로서 들 수 있다. 그 중에서도 구체적으로는 수소원자, 수산기, 페닐옥시기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼ C8의 쇄상 또는 환상의 포화 탄화수소기와 옥시기로 이루어진 알콕시기, 예를 들면 메톡시기, t-부톡시기, n-옥틸옥시기, 4-페녹시부톡시기, 시클로헥실옥시기, C3∼ C10의 쇄상 불포화탄화수소기와 옥시기로 이루어진 알콕시기, 예를 들면 아릴옥시기, 4-펜텐옥시기, 게라닐옥시기；벤질옥시기, 3-페닐프로필옥시기 또는 2-나프틸메틸옥시기를 바람직한 것으로서 들 수 있다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, B 는 O, S, CH2, O-CH2, S-CH2, CO 또는 CHOR1(R1은 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다) 이다. 이들 중에서도 B 로서는 O, S, CH2, O-CH2, S-CH2또는 CHOR1이 바람직하다. 그리고 O, S, CH2또는 CHOR1이 바람직하며, 특히 O 가 바람직하다. 또 R1은 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기를 나타낸다. 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, (n-, i-) 프로필기, (n-, i-, t-) 부틸기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 R1으로서는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, C 는 CO, CR2R3CO (R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다), CH2CH2CO 또는 CH＝CHCO 이다. 이들 중에서도 C 로서는 CO, CR2R3CO 또는 CH＝CHCO 가 바람직하다. 그리고 CO 또는 CR2R3CO 가 특히 바람직하다.
적절한 예에 있어서, R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기를 나타낸다. 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, (n-, i-) 프로필기, (n-, i-, t-) 부틸기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 R2, R3으로서는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다. 이와 같은 R2, R3의 조합으로서는 모두 수소원자인 것이 바람직하거나 또는 일측이 수소원자이고 타측이 C1∼ C4의 저급알킬기 (그 중에서도 메틸, 에틸) 인 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, E 및 D 의 바람직한 조합으로는, E 가 CO2R5또는 테트라졸-5-일기인 경우에 D 가 수소원자, NO2, NH2또는 식 [Ⅱ] 로 나타나는 기인 경우, 그 중에서도 E 가 CO2R5이고 D 가 수소원자 또는 NO2인 경우를 들 수 있다. 이 경우에 있어서 R5는 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기, 특히 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 들 수 있고, 식 [Ⅱ] 로 나타나는 기에 있어서, G 는 수소원자 또는 CO2R6을 들 수 있고, R6은 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기, 특히 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 들 수 있다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, B 및 C 의 바람직한 조합으로는, (1) B 가 O, S, CH2, O-CH2, S-CH2또는 CHOR1인 경우에 C 가 CO, CR2R3CO 또는 CH＝CHCO 인 경우나, (2) B 가 O, S, CH2또는 CHOR1인 경우에 C 가 CO 또는 CR2R3CO 인 경우나, (3) B 가 O 인 경우에 C 가 CO 또는 CR2R3CO 인 경우나, (4) B 가 O, S, CH2, O-CH2또는 S-CH2인 경우에 C 가 CO 인 경우나, (5) B 가 O 인 경우에 C 가 CH＝CHCO 인 경우로서, (1), (2) 또는 (3) 의 경우에 R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기, 그 중에서도 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 경우를 들 수 있다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, 나프탈렌 고리에 대한 B의 치환은 나프탈렌 고리의 1위치 또는 2위치이다. 바람직하게는 2위치이다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, B, C 및 D 의 치환된 벤젠 고리에 대한 B와 C의 상대치환위치는 오르토 위치, 메타 위치 또는 파라 위치이다. 바람직하게는 파라 위치이다.
본 발명의 나프탈렌 유도체는 필요에 따라 의약상 허용가능한 용매화물로 변환할 수 있다. 이와 같은 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-) 프로필알코올, (n-, t-) 부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있다. 특히 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-) 프로필알코올, 아세토니트릴을 바람직한 것으로 들 수 있다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, D 가 CO2R4를 나타내며 또한 R4가 수소원자를 나타내는 경우；E 가 CO2R5를 나타내며 또한 R5가 수소원자를 나타내는 경우；G 가 CO2R6을 나타내며 또한 R6이 수소원자를 나타내는 경우；E 가 테트라졸-5-일기를 나타내는 경우；또는 G 가 테트라졸-5-일기를 나타내는 경우, 본 발명의 나프탈렌 유도체는 필요에 따라 의약상 허용가능한 비독성 양이온염 또는 그 용매화물로 변환할 수 있다. 이러한 염으로서는 Na+, K+등의 알칼리금속이온；Mg2+, Ca2+등의 알칼리토류금속이온；Al3+, Zn2+등의 금속이온；또는 암모니아, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 리신 (lysine), 콜린, 에탄올아민, N, N-디메틸에탄올아민, 4-히드록시피페라진, 글루코사민, N-메틸글루카민 등의 유기염기를 들 수 있다. 그 중에서도 Na+, Ca2+, 리신 (lysine), 콜린, N, N-디메틸에탄올아민, N-메틸글루카민이 바람직하다. 또한 이들 염의 용매화물의 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-) 프로필알코올, (n-, t-) 부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있다. 특히 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-) 프로필알코올, 에세토니트릴을 바람직한 것으로 들 수 있다.
화학식 Ⅰ 에 있어서, D 가 NH2를 나타내는 경우, 본 발명의 나프탈렌 유도체는 필요에 따라 의약상 허용가능한 부가염 또는 그 용매화물로 변환할 수 있다. 이와 같은 산으로서는 염산, 황산, 질산 등의 광산 또는 아세트산, 안식향산, 푸말산, 말레인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 그 중에서도 염산, 황산, 아세트산, 푸말산, 말레인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산을 바람직한 것으로 들 수 있다. 또 이들 염의 용매화물의 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-) 프로필알코올, (n-, t-) 부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있다. 특히 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-) 프로필알코올, 에세토니트릴을 바람직한 것으로 들 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 로 나타나는 나프탈렌 유도체의 적절한 구체예로서는, 표 1-1 ∼ 표 1-18 에 나타내는 화합물；이들 화합물의 수화물, 메탄올화물, 에탄올화물, (n-, i-) 프로필알코올화물, 아세토니트릴화물；이들 화합물의 나트륨염, 칼슘염, 리신 (lysine) 염, 콜린염, N, N-디메틸에탄올아민 및 N-메틸글루카민염, 염산염, 황산염, 아세트산염, 푸말산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 톨루엔술폰산염；및 이들 화합물염의 수화물, 메탄올화물, 에탄올화물, (n-, i-) 프로필알코올화물, 아세토니트릴화물을 들 수 있다. 그리고 화합물 구조식 중에 부제탄소 (不齊炭素) 를 가질 때에는 그 모든 광학이성체를, 탄소－탄소 이중결합을 가질 때에는 그 양측의 기하이성체를 포함한다. 또한 표 1a, 1b, 1o, 1p 중의 「tet」는 테트라졸-5-일기를 나타낸다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
[표 1h]
[표 1i]
[표 1j]
[표 1k]
[표 1l]
[표 1m]
[표 1n]
[표 1o]
[표 1p]
[표 1q]
[표 1r]
또 본 발명에 의한 상기 화학식 Ⅰ 로 나타나는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염, 또한 그들의 의약상 허용가능한 용매화물은, A 가 수산기 또는 D 가 아미노기인 경우를 제외하고, 예를 들면 하기의 스킴에 따라 제조할 수 있다. 즉, 나프탈렌 골격을 가지는 카르복실산 [Ⅲ] 을 아닐린 유도체 [Ⅳ] 와 결함시킴으로써, 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻을 수 있다.
그리고, 상기 각식 중의 A, B, C, D, E 및 F 는 상기 정의한 바와 동일하다.
출발물질 [Ⅲ] 은 종래 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
축합법은 크게 산할라이드를 경유하는 방법과 산할라이드를 경유하지 않는 활성화법으로 나누어지며, 모두 기본적으로는 공지되어 있다.
산할라이드를 경유하는 경우, 화합물 [Ⅲ] 을 DMF 등의 첨가제의 존재하 또는 비존재하에서 염화옥시알릴, 염화티오닐 등의 할로겐화제를 작용시켜 화합물 [Ⅲ] 의 산할라이드를 생성시키고, 이를 염기의 존재하 또는 비존재하에서 화합물 [Ⅳ] 와 반응시키고, 이를 염기의 존재하 또는 비존재하에서 화합물 [Ⅳ] 와 반응시킴으로써 화합물 [Ⅰ] 을 얻을 수 있다.
한편, 산할라이드를 경유하지 않는 활성화법으로서는 혼합산 무수물류, 카르보디이미드류, 이미다졸화제, 할로인산 에스테르류, 시아노인산 에스테르류 등 여러 가지 활성화제를 사용하여 화합물 [Ⅲ] 을 활성화하고, 이것과 화합물 [Ⅳ] 를 반응시킴으로써 화합물 [Ⅰ] 을 얻을 수 있다.
또 본 발명에 의한 상기 화학식 Ⅰ 로 나타나는 나프탈렌 유도체, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물에 있어서, A 가 수산기를 나타내는 경우에는, 예를 들면 하기의 스킴에 따라 제조할 수 있다. 즉, 수산기가 적당한 보호기로 보호되어 있는 치환기 (A′) 의 치환된 나프탈렌 골격을 가지는 카르복실산 [Ⅴ] 를 아닐린 유도체 [Ⅵ] 과 축합시켜 화합물 [Ⅶ] 을 얻은 후에 탈보호함으로써 목적하는 화합물 [Ⅰ] (A＝OH) 의 화합물을 얻을 수 있다.
또한 상기 각식 중의 A, B, C, D, E 및 F 는 상기 정의와 동일하다. 또 A′는 적당한 보호기로 보호된 수산기를 나타낸다.
이러한 보호기와 그 탈보호방법으로서는 A′＝메톡시기에 의한 보호와 Me3SiI, EtSNa, BBr3등에 의한 탈보호, A′＝알릴옥시기에 의한 보호와 팔라듐 촉매 등에 의한 탈보호, A′＝벤질옥시기에 의한 보호와 수소첨가 등에 의한 탈보호를 대표예로서 들 수 있다.
출발물질 [Ⅴ] 는 종래 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
화합물 [Ⅴ] 와 화합물 [Ⅵ] 의 축합법으로서는 상술한 화합물 [Ⅲ] 과 화합물 [Ⅳ] 의 반응예와 동일하게 할 수 있다.
또 본 발명에 의한 상기 화학식 Ⅰ 로 나타나는 나프탈렌 유도체 또는 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물에 있어서, D 가 아미노기를 나타내는 경우에는, 예를 들면 하기의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
즉, 아미노기가 적당한 보호기로 보호되어 있는 치환기 또는 아미노기로 변환할 수 있는 관능기 D′의 치환된 나프탈렌 골격을 가지는 카르복실산 [Ⅷ] 을 아닐린 유도체 [Ⅸ] 와 축합시켜 화합물 [Ⅹ] 을 얻은 후에 탈보호 또는 관능기 변환함으로써, 목적하는 화학식 Ⅰ(D＝NH2) 의 화합물을 얻을 수 있다.
또한 상기 각식 중의 A, B, C, D, E 및 F 는 상기 정의와 동일하다. 또 D′는 적당한 보호기로 보호된 아미노기 또는 아미노기로 변환할 수 있는 관능기를 나타낸다.
이러한 보호기와 그 탈보호방법으로서는 D′＝벤질카르바모일기에 의한 보호와 수소첨가 등에 의한 탈보호, D′＝9-플루오레닐메틸카르바모일기에 의한 보호와 피페리딘 등의 유기염기 등에 의한 탈보호, D′＝t-부틸카르바모일기에 의한 보호와 산 등에 의한 탈보호를 대표예로서 들 수 있다. 그리고 아미노기로 변환할 수 있는 관능기로서는, 예를 들면 D′＝니트로기를 들 수 있다. 니트로기는 수소첨가 등의 환원반응에 의하여 아미노기로 변환할 수 있다.
출발물질 [Ⅷ] 은 종래 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
화합물 [Ⅷ] 과 화합물 [Ⅸ] 의 축합법으로서는 상술한 화합물 [Ⅲ] 과 화합물 [Ⅳ] 의 반응예와 동일하게 할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 화합물 [Ⅰ] 에 있어서 D 가 CO2R4를 나타내며 또한 R4가 C1∼ C4의 저급알킬기를 나타내는 경우； E 가 CO2R5를 나타내며 또한 R5가 C1∼ C4의 저급알킬기를 나타내는 경우； 또는 G 가 CO2R6를 나타내며 또한 R6이 C1∼ C4의 저급알킬기를 나타내는 경우, 필요에 따라 산성 또는 염기성 조건하에서 가수분해함으로써, R4, R5또는 R6이 수소원자를 나타내는 화합물로 변환할 수 있다.
그리고 이와 같이 하여 얻어진 화합물 [Ⅰ] 에 있어서 E 가 CN 을 나타내는 경우 또는 G 가 CN 을 나타내는 경우, 필요에 따라 아지드 화합물을 반응시키는 등의 처리를 실시함으로써, E 또는 G 가 테트라졸-5-일기를 나타내는 화합물로 변환할 수 있다. 또한 이와 같이 하여 얻어진 화합물 [Ⅰ] 은 필요에 따라 상술한 바와 같은 의약상 허용가능한 용매화물로 변환할 수 있다.
또 이와 같이 하여 얻어진 화합물 [Ⅰ] (식중, D 가 CO2R4를 나타내며 또한 R4가 수소원자를 나타내는 경우；E 가 CO2R5를 나타내며 또한 R5가 수소원자를 나타내는 경우；G 가 CO2R6을 나타내며 또한 R6이 수소원자를 나타내는 경우；E 가 테트라졸-5-일기를 나타내는 경우；G 가 테트라졸-5-일기를 나타내는 경우；또는 D 가 NH2를 나타내는 경우) 은 필요에 따라 상술한 바와 같은 의약상 허용가능한 염 또는 용매화물로 변환할 수 있다.
이와 같이 하여 본 발명에 의한 상기 화학식 Ⅰ 로 나타나는 나프탈렌 유도체, 그 의약상 허용가능한 염, 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물을 얻을 수 있다.
본 발명의 나프탈렌 유도체, 그 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물은 경구적으로 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 직장내, 경비(經鼻), 점안 등의 비경구적 또는 흡입에 의하여 투여할 수 있다.
경구투여의 제형으로서는, 예를 들면 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 시럽제, 캡슐제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 하기 위해서는, 예를 들면 유당, 전분, 결정셀룰로오스 등의 부형제；카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제；알긴산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 라우릴 황산나트륨 등의 붕괴제 등을 사용하여 통상의 방법으로 성형할 수 있다.
환제, 과립제, 산제도 마찬가지로 상기한 부형제 등을 사용하여 통상의 방법으로 성형할 수 있다.
액제, 현탁제, 시럽제는, 예를 들면 트리카프리린, 트리아세틴 등의 글리세린에스테르류；에탄올 등의 알코올류；물；옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아몬드유, 낙화생유, 올리브유 등의 식물유 등을 사용하여 통상의 방법으로 성형할 수 있다.
캡슐제는 과립제, 산제 또는 액제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형된다.
정맥내, 피하, 근육내 투여의 제형으로서는, 무균의 수성 또는 비수성 용액제 등의 형태로 있는 주사제가 있다. 수성 용액제는, 예를 들면 생리식염수 등이 사용된다. 비수성 용액제는, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 등의 식물유, 올레인산 에테르 등의 주사할 수 있는 유기 에스테르 등이 사용된다. 이들 제제에는 필요에 따라 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제 등이 첨가되며 또한 박테리아 보류필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합, 가열, 조사 등의 처치를 적당히 실시함으로써 무균화할 수 있다. 또 무균의 고형제제를 제조하고, 사용 직전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
경피투여의 제형으로서는, 예를 들면 연고제, 크림제 등을 들 수 있으며, 연고제는 피마자유, 올리브유 등의 유지류；바셀린 등을 사용하여, 크림제는 지방유；디에틸렌 글리콜；소르비탄 모노지방산 에스테르 등의 유화제 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형된다.
직장투여를 위해서는 젤라틴 소프트 캡슐 등의 통상의 좌약이 사용된다.
경비에 의한 투여 제제는, 액상 또는 분말상의 조성물로서 부여된다. 액상제의 기제 (基劑) 로서는 물, 식염수, 인산 완충액, 아세트산 완충액 등이 사용되며, 그리고 계면활성제, 산화방지제, 안정제, 보존제, 점성부여제를 함유하고 있어도 된다. 분말상제의 기제로서는 물 흡수성인 것이 바람직하며, 예를 들면 수이용성 (水易溶性) 의 폴리아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산 칼륨, 폴리아클릴산 암모늄 등의 폴리아크릴산 염류, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등의 셀룰로오스 저급알킬에테르류, 폴리에틸렌 글리콜 폴리비닐 피롤리돈, 아밀로오스, 풀루란 등이, 또한 수난용성 (水難溶性) 의 결정 셀룰로오스, α-셀룰로오스, 가교 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등의 셀룰로오스류, 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸 전분, 가교전분, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 펙틴 등의 전분류, 젤라틴, 카제인, 카제인 나트륨 등의 단백류, 아라비아고무, 트라간트고무, 글리코만난 등의 고무류, 폴리비닐 폴리피롤리돈, 가교 폴리아크릴산의 및 그 염, 가교 폴리비닐 알코올, 폴리히드록시에틸 메타아크릴레이트 등의 가교 비닐중합체류 등을 들 수 있으며, 이들을 혼합하여 사용하여도 된다. 또 분말상제에는 산화방지제, 착색제, 보존제, 방부제, 교부제(矯腐劑) 등을 첨가하여도 된다. 이러한 액상제, 분말상제는 예를 들면 스프레이기구 등을 이용하여 투여할 수 있다.
점안제의 제형으로서는 수성 또는 비수성 점안제가 있다. 수성 점안제는 용제에 멸균정제수, 생리식염수 또는 적당한 수성 용제를 사용하는 것으로서, 용제에 멸균정제수만을 사용한 수성 점안액； 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등의 점장제 (粘漿劑) 를 첨가한 점성 점안액； 계면활성제나 고분자 증점제 등의 현탁제를 첨가한 수성 현탁 점안액； 비이온성 계면활성제 등의 가용화제를 첨가한 가용화 점안액 등이 있다. 비수성 점안제는 용제에 주사용 비수성 용제를 사용하는 것으로서, 식물유, 유동파라핀, 광물유, 프로필렌 글리콜 등을 사용한 비수성 점안액；모노스테아린산 알루미늄 등의 요변 (搖變) 교질 을 사용하여 현탁한 비수성 현탁 점안액 등이 있다. 이들 제제에는 필요에 따라 등장화제, 보존제, 완충제, 유화제, 안정제 등을 첨가할 수 있다. 그리고 박테리아 보류필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합, 가열, 조사의 처치를 적당히 실시함으로써 무균화할 수 있다. 또 무균의 고형제제를 제조하고, 사용 직전에 적당한 무균용액에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
또 점안제 이외의 눈에 투여하는 제형으로서, 바셀린 등을 사용하여 성형한 안연고제； 희석 요오드팅크, 황산아연용액, 염화메틸로자닐린액 등을 사용한 도포액제；유효성분의 미세분말을 직접 투여하는 산포제；유효성분을 적당한 기제 또는 소재에 배합 또는 함침시키고, 이것을 안검내 등에 삽입하여 사용하는 인서트제 등이 있다.
또한 흡입을 위해서는 유효성분과 관용적인 제약부형제의 용액 또는 현탁액이 사용되며, 예를 들면 흡입용 에어졸 스프레이로서 사용된다. 그리고 건조분말상의 유효성분을 폐와 직접 접촉할 수 있도록 하는 흡입기 또는 다른 장치에 의해서도 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서 화합물의 투여량은 질환의 종류, 투여경로, 환자의 상태, 연령, 성별, 체중 등에 따라서 달라진다. 경구투여에서는 1 ∼ 500 ㎎/일/인 정도이며, 바람직하게는 10 ∼ 300 ㎎/일/인 이고, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 직장내, 경비, 점안, 흡입 등의 비경구적 투여에서는 0.1 ∼ 100 ㎎/일/인 정도이며, 바람직하게는 0.3 ∼ 30 ㎎/일/인 이므로, 이와 같은 조건을 만족하도록 제제하는 것이 바람직하다. 그리고 본 발명 화합물을 예방제로서 사용하는 경우에는 예방제의 투여법으로서 종래 공지의 방법에 따라, 예를 들면 이와 같은 제제를 각 증상에 대응하여 미리 투여할 수 있다.
본 발명 화합물은 후술하는 실시예에 구체적으로 나타내는 바와 같이, 예를 들면 항원비특이적인 자극 [IL-4 + IL-10 (인터루킨 10) + 항 CD40 항체] 에 의한 인체 임파구로부터의 IgE 항체생산을 세포독성을 가지지 않는 농도로 제어한다. 따라서 본 발명 화합물은 IgE 항체생산에 기인하는 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시-쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식물알레르기, 심마진, 궤양성 대장염, 호산구성 위장염 등의 알레르기 질환 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 중에서도 IgG 항체에 비하여 IgE 항체에 선택적인 억제작용을 가지는 것은 알레르기 질환과 관계된 바람직하지 않은 면역반응을 선택적으로 억제한다는 점에서 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다. 여기서 선택적이란 IgE 항체생산으로 인하여 발생하는 바람직하지 못한 영향을 경감 또는 예방하는 작용을 가지나, IgG 항체 등의 생산에 대해서는 바람직하지 못한 작용을 일으키는 경우가 없거나 거의 일으키지 않는 작용을 가지는 것을 말한다.
또 본 발명 화합물은 후술하는 실시예에 구체적으로 나타내는 바와 같이, 예를 들면 히스타민 유리 억제작용 및/또는 LTB4(류코트리엔 B4) 생산 억제작용 등의 케미컬 미디에이터의 유리 내지 생산을 억제하는 작용을 IgE 항체생산 억제작용과 함께 가진다. 따라서 본 발명 화합물은 케미컬 미디에이터의 유리 내지 생산과 IgE 항체생산에 기인하는 상기 각종 알레르기 질환에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은, 예를 들면 후술하는 실시예에 구체적으로 나타내는 바와 같이 LPS (리포폴리사카라이드) 의 자극에 의한 인체 말초혈단핵구로부터의 TF의 생산을 저해한다. 따라서 본 발명의 화합물은 TF 의 생산이나 기능이 항진되어 있다고 생각되는 질환, 즉 DIC；감염, 지연형 면역반응, SLE 등의 자기면역질환, 여러 가지 장기이식 거절반응, 사구체 신장염, 바이러스성 간염 등에 수반되는 각종 혈전증； 폐색성 동맥경화증； 뇌색전； 뇌경색；폐색전； 폐경색； 협심증； 심근경색； 재발협착증； 버저병 (Buerger's disease)； 내막비후성 질환； 백내장에 있어서의 인공수정체 이식수술 후의 혼탁 등의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그리고 본 발명은 이 실시예만으로 한정되는 것은 아니다. 각 실시예의 화합물 일반명 뒤에 붙는 번호는 표 1a ∼ 1r 에 나타낸 화합물 No.를 나타낸다.
실시예 1
2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1101) 의 제조
질소 분위기하에서 4-(2-나프틸옥시) 안식향산 29.1 g (0.11 ㏖) 을 건조염화 메틸렌 500 mL 에 현탁시킨 후, 이것에 염화옥시알릴 15.4 g (0.121 ㏖), 이어서 DMF 를 피펫으로 10 방울 첨가하고, 35 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응액을 이배퍼레이터로 농축하고, 잔사를 건조염화 메틸렌 300 mL 로 용해한다. 질소 분위기하에서 이 용액을 안트라닐산 메틸 16.6 g (0.11 ㏖) 과 트리에틸아민 12.3 g (0.121 ㏖) 의 건조염화 메틸렌 용액 (250 mL) 에 빙냉하에서 적하하여 그대로 4 시간 동안 다시 실온에서 하루 밤 동안 교반한다. 반응액에 물을 첨가하여 염화 메틸렌으로 2회 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 제거한다. 잔사를 인프로필알코올 (1.6 L) 로부터 재결정하면, 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 40.26 g (수율 92 %) 이 얻어진다. 백색 침상정(針狀晶).
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
3.96 (s, 3H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.76 (d, J＝8.5 ㎐, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 3H), 8.93 (d, J＝8.3 ㎐, 1H) 12.02 (br. s, 1H).
실시예 2
2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1104) 의 제조
실시예 1 에서 얻어진 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 40.26 g (0.101 ㏖) 을 메탄올 / THF (200 mL / 400 mL) 의 혼합용매에 용해하고, 이것에 4N 수산화리튬 수용액 127 mL (0.51 ㏖) 을 첨가하여 실온에서 하루 밤 동안 교반한다. 반응 후에 5N 염산을 첨가하여 pH 를 약 1 로 조정한 후에 실온에서 0.5 시간 동안 교반한다. 반응 후에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후에 무수황산 나트륨으로 건조하고 용매를 제거한다. 잔사를 인프로필알코올 (1.3 L) 로부터 재결정함으로써, 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 31.23 g (수율 80 %) 을 얻는다. 백색 침상정.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
7.12-7.18 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.65 (dt, J＝1.7 및 8.6 ㎐, 1H), 7.76 (d, J＝7.6 ㎐, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.03 (dd, J＝2.0 및 6.9 ㎐, 2H), 8.14 (dd, J＝1.7 및 7.9 ㎐, 1H), 8.96 (d, J＝7.6 ㎐, 1H), 11.84 (br. s, 1H).
실시예 3 ∼ 73
이하의 실시예에서는 본 발명의 화합물을 실시예 1 또는 실시예 2 의 방법에 준하여 각각에 반응하는 출발원료를 사용하여 제조한다. 표 2a ∼ 2m 에 제조한 화합물의1H-NMR 스펙트럼 데이터와 반응수율을 나타낸다. 그리고 표 중의 화합물 No. 는 표 1a ∼ 1r 에 나타낸 화합물 No. 에 상당한다. 또한 표 중에서 NMR 스펙트럼 데이터의 말미에 (*) 표시가 있는 것은 용매로서 DMSO-d6를 사용하였음을 나타낸다.
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[표 2d]
[표 2e]
[표 2f]
[표 2g]
[표 2h]
[표 2i]
[표 2j]
[표 2k]
[표 2l]
[표 2m]
실시예 74
N-페닐-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드 (화합물 No. 1105) 의 제조
질소 분위기하에서 4-(2-나프틸옥시) 안식향산 53 ㎎ (0.20 m㏖) 을 건조염화 메틸렌 5 mL 에 현탁시킨 후, 이것에 염화옥시알릴 56 ㎎ (0.44 m㏖), 이어서 DMF 를 피펫으로 1 방울 첨가하고, 35 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응액을 이배퍼레이터로 농축하고, 잔사를 건조염화 메틸렌 5 mL 로 용해한다. 질소 분위기하에서 이 용액을 아닐린 19 ㎎ (0.20 m㏖) 과 트리에틸아민 22 ㎎ (0.22 m㏖) 의 건조염화 메틸렌 용액 (5 mL) 에 빙냉하에서 적하하여 그대로 4 시간 동안 다시 실온에서 하루 밤 동안 교반한다. 반응액에 물을 첨가하여 염화 메틸렌으로 2회 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸＝20：1) 로 정제하면, N-페닐-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드 27 ㎎ (수율 40 %) 이 얻어진다. 백색고체.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
7.10-7.18 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.86-7.90 (m, 3H).
실시예 75
2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 페놀 (화합물 No. 1106) 의 제조
질소 분위기하에서 4-(2-나프틸옥시) 안식향산 14 ㎎ (0.54 m㏖) 을 건조염화 메틸렌 5 mL 에 현탁시킨 후, 이것에 염화옥시알릴 76 ㎎ (0.60 m㏖), 이어서 DMF 를 피펫으로 1 방울 첨가하고, 35 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응액을 이배퍼레이터로 농축하고, 잔사를 건조염화 메틸렌 9 mL 로 용해한다. 질소 분위기하에서 이 용액을 o-아미노페놀 59 ㎎ (0.54 m㏖) 과 건조피리딘 3 mL 의 건조염화메틸렌 용액 (6 mL) 에 빙냉하에서 적하하여 그대로 1.5 시간 동안 다시 실온에서 3 일 동안 교반한다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸＝20：1-10：1) 로 정제하면, 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 페놀 147 ㎎ (수율 76 %) 이 얻어진다. 백색고체.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
6.89-6.96 (m, 1H), 7.03-7.23 (m, 5H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.44-7.76 (m, 3H), 7.78-7.79 (d, J＝1.7 ㎐, 1H), 7.85-7.94 (m, 4H), 8.67 (s, 1H).
실시예 76
2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 벤젠술폰아미드 (화합물 No. 1107) 의 제조
질소 분위기하에서 4-(2-나프틸옥시) 안식향산 132 ㎎ (0.5 m㏖) 을 건조염화메틸렌 5 mL 에 현탁시킨 후, 이것에 염화옥시알릴 70 ㎎ (0.55 m㏖), 이어서 DMF 를 피펫으로 1 방울 첨가하고, 35 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응액을 이배퍼레이터로 농축하고, 잔사를 건조염화메틸렌 5 mL 로 용해한다. 질소 분위기하에서 이 용액을 o-아미노벤젠술폰아미드 86 ㎎ (0.5 m㏖) 과 건조피리딘 2 mL 의 건조염화메틸렌 용액 (4 mL) 에 빙냉하에서 적하하여 그대로 4 시간 동안 다시 실온에서 하루 밤 동안 교반한다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 제거한다. 잔사를 벤젠 / 아세트산에틸 (8 mL / 3 mL) 의 혼합용매로부터 재결정하면, 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 벤젠술폰아미드 112 ㎎ (수율 54 %) 이 얻어진다. 백색 입상정(粒狀晶).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
7.23 (d, J＝8.9 ㎐, 2H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.46-7.68 (m, 4H), 7.90 (d, J＝7.9 ㎐, 2H), 7.97 (d, J＝8.6 ㎐, 3H), 8.04 (d, J＝9.2 ㎐, 1H), 8.46 (dd, J＝1.0 및 8.6 ㎐, 1H).
실시예 77
2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 벤조니트릴 (화합물 No. 1108) 의 제조
질소 분위기하에서 4-(2-나프틸옥시) 안식향산 264 ㎎ (1.0 m㏖) 을 건조염화메틸렌 5 mL 에 현탁시킨 후, 이것에 염화옥시알릴 140 ㎎ (1.1 m㏖), 이어서 DMF 를 피펫으로 1 방울 첨가하고, 35 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응액을 이배퍼레이터로 농축하고, 잔사를 건조염화메틸렌 7 mL 로 용해한다. 질소 분위기하에서 이 용액을 안트라닐로니트릴 118 ㎎ (1.0 m㏖) 과 트리에틸아민 111 ㎎ (1.1 m㏖) 의 건조염화메틸렌 용액 (5 mL) 에 빙냉하에서 적하하여 그대로 4 시간 동안 다시 실온에서 하루 밤 동안 교반한다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸＝20：1-5：1) 로 정제하면, 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 벤조니트릴 263 ㎎ (수율 72 %) 이 얻어진다. 백색고체.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
7.15 (d, J＝8.9 ㎐, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 4H), 8.34 (br. s, 1H), 8.61 (d, J＝8.6 ㎐, 1H).
실시예 78
2-(4-(2-나프틸티오) 안식향산 아미드) 벤조니트릴 (화합물 No. 3103) 의 제조
(4-(2-나프틸티오) 안식향산 280 ㎎ (1.0 m㏖) 을 원료로 사용하여 실시예 77 과 동일하게 하여 본 실시예의 화합물이 104 ㎎ (수율 27 %) 얻어진다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
7.21 (t, J＝8.6 ㎐, 1H), 7.33 (d, J＝8.6 ㎐, 2H), 7.49-7.68 (m, 4H), 7.78-7.89 (m, 4H), 8.06 (d, J＝1.3 ㎐, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 8.59 (d, J＝8.6 ㎐, 1H).
실시예 79
1-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드)-2-(테트라졸-5-일) 벤젠 (화합물 No. 1109) 의 제조
실시예 77 에서 얻어진 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 벤조니트릴 (화합물 No. 1108) 109 ㎎ (0.30 m㏖), 염화암모늄 48 ㎎ (0.9 m㏖), 아지화 나트륨 59 ㎎ (0.9 m㏖) 을 건조 DMF 3 mL 에 현탁시키고, 이 현탁액을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 반응액에 물 5 mL 와 5N 염화 5 mL 을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 제거한다. 잔사를 아세트니트릴 15 mL 로부터 재결정하면, 1-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드)-2-(테트라졸-5-일) 벤젠이 92㎎ (수율 75 %) 얻어진다. 백색 침상정.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
7.15-7.21 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.78-8.01 (m, 4H), 8.14-8.19 (m, 2H), 8.76-8.81 (m, 1H).
실시예 80
1-(4-(2-나프틸티오) 안식향산 아미드)-2-(테트라졸-5-일) 벤젠 (화합물 No. 3104) 의 제조
실시예 78 에서 얻어진 2-(4-(2-나프틸티오) 안식향산 아미드) 벤조니트릴 (화합물 No. 3103) 50 ㎎ (0.13 m㏖) 을 원료로 사용하여 실시예 79 와 동일하게 하여 본 실시예의 화합물이 43 ㎎ (수율 77 %) 얻어진다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
7.42 (t, J＝8.6 ㎐, 1H), 7.48 (d, J＝8.3 ㎐, 2H), 7.57-7.70 (m, 4H), 8.00-8.09 (m, 6H), 8.24 (d, J＝1.7 ㎐, 1H), 8.57 (d, J＝7.6 ㎐, 1H), 11.56 (br. s, 1H).
실시예 81
2-(3-아미노-4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1117) 의 제조
실시예 7 에서 얻어진 2-(4-(2-나프틸옥시) -3-니트로 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1114) 350 ㎎ (0.79 m㏖) 을 아세트산에틸 20 mL 에 용해하고, 이것에 10 % Pd / C 를 97 ㎎ 첨가한다. 계 (系) 를 수소 분위기하로 하여 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 여과액을 농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸＝4：1-2：1) 로 정제하면, 2-(3-아미노-4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 200 ㎎ (수율 61 %) 이 얻어진다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
3.95 (s, 3H), 6.95 (d, J＝8.5 ㎐, 1H), 7.11 (t, J＝7.0 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J＝2.3 및 8.9 ㎐, 2H), 7.36 (dd, J＝2.3 및 8.2 ㎐, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.57 (d, J＝2.0 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J＝1.4 및 8.6 ㎐, 1H), 7.71 (d, J＝7.9 ㎐, 1H), 7.84 (t, J＝8.0 ㎐, 2H), 8.07 (dd, J＝1.5 및 8.7 ㎐, 1H), 8.92 (d, J＝1.3 및 8.3 ㎐, 1H), 11.9 (s, 1H).
실시예 82
2-(3-아미노-4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1118) 의 제조
실시예 81 에서 얻어진 2-(3-아미노-4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1117) 200 ㎎ (0.48 m㏖) 을 원료로 사용하여 실시예 2 와 동일하게 하여 본 실시예의 화합물이 51 ㎎ (수율 26 %) 얻어진다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
5.40 (br. s, 2H), 6.96 (d, J＝7.8 ㎐, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.63 (dt, J＝1.5 및 7.6 ㎐, 1H), 7.82 (d, J＝7.8 ㎐, 1H), 7.90 (d, J＝7.8 ㎐, 1H), 7.96 (d, J＝9.8 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J＝1.5 및 7.8 ㎐, 1H), 8.73 (d, J＝7.8 ㎐, 1H), 12.2 (s, 1H).
실시예 83
2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1104) 나트륨염 1 에탄올화물의 제조
실시예 2 에서 얻은 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1104) 10.35 g (27.0 m㏖) 을 에탄올 250 mL 에 가열용해하고, 이 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 13.77 ㎖ (27.54 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 하루 밤 동안 가만히 놓아둔다. 석출한 백색고체를 여과하면, 본 실시예의 화합물이 10.15 g (수율 83%) 얻어진다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
1.07 (t, J＝6.9 ㎐, 3H), 3.44-3.47 (m, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 6.97 (t, J＝7.5 ㎐, 1H), 7.17 (d, J＝7.5 ㎐, 2H), 7.30 (t, J＝6.9 ㎐, 1H), 7.35 (d, J＝8.5 ㎐, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.87 (d, J＝8.0 ㎐, 1H), 7.94 (d, J＝8.0 ㎐, 1H), 8.02 (t, J＝8.0 ㎐, 2H), 8.09 (d, J＝8.5 ㎐, 2H), 8.69 (d, J＝8.0 ㎐, 1H), 15.66 (br. s, 1H).
실시예 84
2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1104) 리신염의 제조
실시예 2 에서 얻은 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1104) 192 ㎎ (0.5 m㏖) 을 에탄올 (6 mL) 에 용해하고, 이 용액에 리신 (1－Lysine free base) 73 ㎎ (0.5 m㏖) 의 메탄올 용액 (3㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반한 후에 6 시간 동안 가만히 놓아둔다. 석출한 백색고체를 여과하면, 본 실시예의 화합물이 247 ㎎ (수율 93%) 얻어진다.
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ (ppm)：
1.40-1.58 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 7.03-7.19 (m, 3H), 7.23-1.32 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.83-7.98 (m, 2H), 8.05-8.17 (m, 3H), 8.65-8.73 (m, 1H).
실시예 85
2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1104) N-메틸-D-글리카민염의 제조
실시예 2 에서 얻은 2-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1104) 383 ㎎ (1.0 m㏖) 을 에탄올 (12 mL) 에 용해하고, 이 용액에 N-메틸-D-글리카민 195 ㎎ (1.0 m㏖) 의 수용액 (1㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응액을 유리필터로 여과하여 미소의 불용물을 제거한 후에 여과액을 농축한다. 잔사의 수이상물 (水飴狀物) 을 물 20 mL 와 메탄올 1 mL 의 혼합용매에 용해시키고, 이것을 동결건조하면, 백색 파우더상의 본 실시예의 화합물이 542 ㎎ (수율 94%) 얻어진다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
2.49-2.51 (m, 5H), 2.89-3.07 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 3H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.66-3.67 (m, 1H), 3.86 (br. s, 1H), 4.40-4.44 (br. s, 1H), 4.58 (br. s, 1H), 5.43 (br. s, 1H), 6.98 (t, J＝8.6 ㎐, 1H), 7.20 (d, J＝8.9 ㎐, 2H), 7.22-7.39 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.87-8.09 (m, 6H), 8.64 (d, J＝8.3 ㎐, 1H).
실시예 86
1-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드)-2-(테트라졸-5-일) 벤젠 (화합물 No. 1109) 나트륨염의 제조
실시예 79 에서 얻은 1-(4-(2-나프틸옥시) 안식향산 아미드)-2-(테트라졸-5-일) 벤젠 (화합물 No. 1109) 732 ㎎ (1.80 m㏖) 을 에탄올 80 mL 에 가열용해하고, 이 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 0.897 mL (1.80 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 반응액을 농축하고, 잔사의 투명필름을 증류수 30 mL 에 용해시킨다. 이 용액을 필터 (0.45 ㎛) 로 여과한 후, 여과액을 동결건조하면, 백색 파우더상의 본 실시예의 화합물이 767 ㎎ (수율 99%) 얻어진다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
7.15 (td, J＝1.5 및 7.8 ㎐, 1H), 7.25 (dt, J＝2.9 및 8.8 ㎐, 2H), 7.31 (td, J＝1.5 및 8.8 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J＝2.5 및 8.8 ㎐, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.60 (d, J＝2.4 ㎐, 1H), 7.90 (d, J＝7.8 ㎐, 1H), 7.90 (d, J＝7.8 ㎐, 1H), 7.96 (d, J＝7.8 ㎐, 1H), 8.03 (d, J＝9.3 ㎐, 1H), 8.25-8.30 (m, 3H), 8.79 (dd, J＝1.0 및 8.3 ㎐, 1H), 13.39 (br. s, 1H).
실시예 87
2-(4-(2-나프틸옥시) 페닐 아세트산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1126) 나트륨염의 제조
실시예 13 에서 얻은 2-(4-(2-나프틸옥시) 페닐 아세트산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1126) 9.538 g (24.00 m㏖) 을 에탄올 100 mL 에 가열용해하고, 이 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 11.976 mL (24.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응액을 농축하고, 잔사의 투명필름을 증류수 200 mL 에 용해시킨다. 이 용액을 필터 (0.45 ㎛) 로 여과한 후, 여과액을 동결건조하면, 백색 파우더상의 본 실시예의 화합물이 9.97 ㎎ (수율 99%) 얻어진다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
3.65 (s, 2H), 6.95 (t, J＝8.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J＝8.6 ㎐, 2H), 7.25 (t, J＝7.3 ㎐, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.37-7.53 (m, 5H), 7.93 (t, J＝7.3 ㎐, 2H), 7.99 (d, J＝8.9 ㎐, 2H), 8.46 (d, J＝8.3 ㎐, 1H), 14.80-14.91 (m, 1H).
실시예 88
2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1201) 의 제조
실시예 22 에서 얻어진 2-(4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1205) 1.35 g (2.68 m㏖) 을 THF 50 mL 에 용해하고, 이것에 10 % Pd / C 를 630 ㎎ 첨가한다. 계를 수소 분위기하로 하여 실온에서 32 시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 여과액을 농축하면, 2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 1.04 g (수율 94 %) 이 얻어진다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
3.88 (s, 3H), 5.26 (br. s, 1H), 6.90-7.20 (m, 6H), 7.35 (br. s, 1H), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.90-8.05 (m, 3H), 8.84 (d, J＝7.6 ㎐, 1H), 11.95 (br. s, 1H).
실시예 89
2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1202) 의 제조
실시예 88 에서 얻어진 2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시) 안식향산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1201) 1.04 g (2.52 m㏖) 을 원료로 사용하여 실시예 2 와 동일하게 하여 본 실시예의 화합물이 0.78 g (수율 78 %) 얻어진다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
7.05-7.20 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.60 (dt, J＝2.0 및 9.0 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J＝9.0 및 13.0 ㎐, 2H), 7.95 (d, J＝8.9 ㎐, 2H), 8.03 (dd, J＝1.7 및 8.0 ㎐, 1H), 8.28 (d, J＝9.0 ㎐, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.2 (br. s, 1H), 13.7 (br. s, 1H).
실시예 90
2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시) 페닐 아세트산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1207) 의 제조
실시예 38 에서 얻어진 2-(4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시) 페닐 아세트산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1223) 50㎎ (0.097 m㏖) 을 원료로 사용하여 실시예 88 과 동일하게 하여 본 실시예의 화합물이 22 ㎎ (수율 53 %) 얻어진다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)：
3.76 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.26 (br. s, 1H), 7.02-7.15 (m, 5H), 7.22 (dd, J＝2.3 및 8.9 ㎐, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.53 (dt, J＝1.7 및 8.9 ㎐, 1H), 7.60 (d, J＝9.2Hz, 1H), 7.64 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J＝1.7 및 8.3 ㎐, 1H), 8.72 (d, J＝8.3 ㎐, 1H), 11.10 (br. s, 1H).
실시예 91
2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시) 페닐 아세트산 아미드) 안식향산 (화합물 No. 1208) 의 제조
실시예 90 에서 얻어진 2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시) 페닐 아세트산 아미드) 안식향산 메틸 (화합물 No. 1207) 22 ㎎ (0.05 m㏖) 을 원료로 사용하여 실시예 2 와 동일하게 하여 본 실시예의 화합물이 9 ㎎ (수율 42 %) 얻어진다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)：
3.83 (s, 2H), 7.07-7.28 (m, 6H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.65 (d, J＝7.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J＝8.9 ㎐, 1H), 7.81 (d, J＝8.9Hz, 1H), 8.04 (dd, J＝1.3 및 7.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J＝8.3 ㎐, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.24 (br. s, 1H), 13.65 (br. s, 1H).
실시예 92
인체 IgE 항체생산의 실험실내 억제작용
문헌 [J. Immunol., 146권, P.1836∼P.1842, 1991년； J. Immunol., 147권, P.8∼P.13, 1991년] 에 기재된 방법에 따라서 다음과 같은 방법으로 IgE 및 IgG 항체농도를 측정한다.
즉, 건강한 보통 사람으로부터 채취한 말초정맥혈에서 밀도구배원심에 의하여 림프구를 분리한다. 얻어진 림프구를 세정한 후에 배양액 (RPMI-1640 (Gibco사 제) + 10 % heat-inactivated FCS (Whittaker사 제) + 100 ㎛ /㎖ 스트렙토 마이신 + 100 U / ㎖ 페니실린 G + 2mM L-글루타민) 에 현탁하고, 피험약으로서 표 3a ∼ 표 3b 에 기재된 각 농도의 본 발명 화합물의 존재하에서 또는 비존재하에서 인체 인터루킨 4 (IL-4, GENZYME사 제) (0.1㎎ / ㎖), 항 CD40 항체 (anti CD40 Ab, BIOSOURCE사 제, 클론 B-B20) (2 ㎎/㎖) 및 인체 인터루킨 10 (IL-10, GENZYME사 제) (0.2㎎ / ㎖) 의 공존하에서 일주일 동안 배양한다. 배양액을 추가하여 다시 일주일 동안 배양한 후에 상청(上淸) 중의 IgE 및 IgG 항체의 농도를 샌드위치 ELISA 법으로 측정한다.
또 ELISA 법은 IgE 항체농도에 대해서는 일차항체：집토끼 항인체 IgE (ε) 항체 (ICN사 제), 이차항체：비오틴·항인체 IgE 모노클로날 항체 (G7-26, PharMingen사 제) 를 사용하고, IgG 항체농도에 대해서는 일차항체：항인체 IgG 모노클로날 항체 (G18-145, PharMingen사 제), 이차항체：비오틴-로바-항인체 IgE 항체 (H+L) (Jackson사 제) 를 사용하여 IgE 항체농도, IgG 항체농도 모두, 효소는 아비딘-비오틴-HRP (Avidin-Biotin-Horse Radish Peroxidase；ABC kit, Vector Lab.사 제), 기질은 TMB (3,3′, 5,5′-tetramet hylbenzidine) Microwell Peroxidase Substrate System (Kirkegaard ＆ Perry Laboratories Inc.사 제) 을 사용하여 종래 공지의 ELISA 법에 따라 측정한다.
본 발명 화합물의 비존재하에서 농도를 기초로 억제율 (%) 을 산출한다 [참고문헌：우에시마 등, American Academy of Allergy ＆ Immunology 1995년도 년회, 프로그램 No. 818].
결과를 표 3a ∼ 3b 에 나타낸다.
[표 3a]
나프탈렌 유도체의 항체생산 억제작용 (실험실내)
화합물 No. 농도 (μM) 항체생산 억제율 (%)
IgE IgG
1101 3 30.3 -2.8
1104 1310 35.985.698.2 -4.7-6.220.5
1105 3 42.4 -6.4
1106 3 42.6 -25.3
1107 3 44.9 -17.2
1111 3 38.0 20.0
1116 3 93.0 36.9
1118 3 77.2 -12.9
1120 3 19.9 13.6
1122 3 59.9 9.7
1123 3 21.7 -0.8
1126 1310 63.993.597.9 -5.035.484.0
1148 3 25.5 10.3
3102 3 19.9 -2.8
3103 3 41.9 3.5
4103 3 45.5 -4.2
5104 3 51.4 1.6
7102 3 15.4 5.4
8102 3 60.0 9.7
[표 3b]
화합물 No. 농도 (μM) 항체생산 억제율 (%)
IgE IgG
1204 3 64.0 -11.4
1202 3 76.6 -8.7
1206 3 84.0 11.5
1224 3 78.6 83.2
1216 3 84.7 19.3
1214 3 86.1 41.6
1218 3 91.4 47.8
1210 3 92.8 59.9
1212 3 89.1 74.6
1150 3 64.4 3.3
1158 3 57.7 -5.2
1160 3 59.7 -1.3
1162 3 82.1 -0.3
1208 3 86.2 -8.4
1220 3 99.1 43.4
1222 3 98.9 36.6
1226 3 98.4 50.6
1228 3 98.9 42.4
표 3a, 3b의 결과로부터 본 발명 화합물이 IgE 항체생산 억제작용을 가짐을 알 수 있다.
따라서 IgE 항체생산에 기인하는 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식물알레르기 등의 알레르기 질환 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용함이 시사되었다. 또 이 작용은 IgE 항체생산 억제작용에 비교하여 선택적으로 강했다. 그러므로 본 발명의 화합물은 IgG 항체생산 억제에 의한 면역억제제로서의 작용이 적어서 알레르기 질환에 따라 선택적인 예방제 및/또는 치료제로서 유용함이 시사되었다.
실시예 93
인체 말초혈단핵구의 TF 생산 억제작용
건강한 보통 사람으로부터 채취한 말초정맥혈에서 비중원심에 의하여 단핵구를 분리한다. 이것을 MEM (Minimum essential medium, Gibco사 제) 으로 세정한 후에 배양액 [RPMI-1640 (Gibco사 제) + 25mM HEPES buffer + 100 ㎍ / ㎖ 스트렙토 마이신 + 100 U / ㎖ 페니실린 G + 2mM L-글루타민) 에 세포밀도 1 × 106cells / ㎖ 로 되도록 현탁한다. 이 세포 부유액을 96 웰의 마이크로 플레이트에 0.15 ㎖ 씩 파종하고, 피험약으로서 표 4a ∼ 표 4b 에 기재된 각 농도의 본 발명 화합물을 함유하는 배양액을 0.05 ㎖ 첨가한 후, CO2인큐베이터에서 1시간 동안 배양한다. 그 후, LPS (리포폴리사카라이드, E. coli 0111 B4, DIFCO사 제) 1 ㎍ / ㎖ 를 첨가하여 다시 16 시간 동안 추가배양한다. 상청을 제거하여 생리식염수로 세정한 후에 16 mM OG (n-옥틸-β-D-글루코피라노시드) 를 0.1 ㎖ 첨가하고, 마구 흔들어서 TF 를 가용화한다. 이것에 생리식염수 0.2 ㎖ 를 첨가하여 (최종 1.5배 희석) 응고촉진활성 (TF 양활성) 측정용 시료로 한다. 그리고 피험액은 0.1 M 으로 되도록 DMSO 에 용해한 후에 배약액으로 희석하여 사용한다. 최종 DMSO 농도는 0.01 % 이하로 한다.
96 웰 마이크로 플레이트에 인체혈장 (50 ㎕ / well) 과 상기한 바와 같이 제조한 응고촉진활성 (TF 양활성) 측정용 시료 또는 표준 트롬보플라스틴 (human thromboplastin, Thromborel S, Behringwerke사 제) 을 나누어 붓고 (50㎕ / 웰) , 마이크로 플레이트 리더를 37 ℃ 에서 5 분 동안 인큐베이트한다. 그 후, 100㎕ / ㎖ 의 인지질 (Platelin, Organon Teknica사 제) 을 함유하는 25mM CaCl2(50 ㎕ / 웰) 를 첨가하여 응고반응을 개시한다. 응고반응의 측정은 540 ㎚ 의 흡광도를 이용하여 7 ∼ 20 분 동안 실시한다. 데이터 분석 소프트웨어인 SOFTmax (Molecular Devices사 제) 의 최대 레이트 시간을 응고시간으로 사용한다. 응고시간의 대수치와 표준 트롬보플라스틴 농도의 대수치를 2차곡선으로 회귀함으로써 검량선을 작성하여 피험약의 TF 생산 억제율 (%) 을 산출한다 [참고문헌： J.Immunol.Methods, 13권, P.21∼P.29, 1990년; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89권, P.10370 ∼ P.10374, 1992년].
결과를 표 4a ∼ 4b 에 나타낸다.
[표 4a]
나프탈렌 유도체의 인체 말초혈단핵구 TF 생산 억제작용
화합물 No. 농도 (μM) TF 생산 억제율 (%)
1104 1310 45.390.4100.0
3102 3 100.0
4103 1310 16.574.4100.0
7102 310 10.681.1
5102 1310 19.874.199.9
6102 310 75.8100.0
1148 3 92.9
1109 1310 74.999.499.7
1111 1310 -9.096.2100.0
1113 1310 25.383.6100.0
[표 4b]
화합물 No. 농도 (μM) TF 생산 억제율 (%)
1116 3 96.6
1118 3 86.9
1126 3 26.5
1146 3 23.5
1202 3 33.4
1204 1310 75.7100.0100.0
3103 3 77.9
3104 3 96.9
표 4a, 4b 로부터 본 발명 화합물이 TF 생산 억제작용을 가짐을 알 수 있다.
따라서 본 발명 화합물은 TF 의 생산이나 기능이 항진되어 있다고 생각되는 질환, 즉 DIC； 감염, 지연형 면역반응, SLE 등의 자기면역질환, 여러 가지 장기이식 거절반응, 사구체 신장염, 바이러스성 간염 등에 수반되는 각종 혈전증； 폐색성 동맥경화증； 뇌색전； 뇌경색； 폐색전； 폐경색； 협심증； 심근경색； 재발협착증； 버저병; 막비후성 질환； 내장에 있어서의 인공수정체 이식수술 후의 혼탁 등의 예방제 및/또는 치료제로서 유용함이 시사되었다.
실시예 94
쥐 IgE 항체생산의 실험실내 억제작용
생리식염수 0.2 mL 에 현탁한 TNP-KLH (트리니트로페닐-키홀-림페트-헤모시아닌) 을 KLH 와 트리니트로 벤젠술폰산으로부터 문헌 [J. Immunol., 97권, P.421 ∼ P.430, 1996년 참조] 에 기재된 방법으로 조제한다. 0.2 ml 식염수내에 현탁한 0.5 ㎍ 의 TNP-KLH 및 수산화 알루미늄 겔 1 ㎎ 을 BDF1 생쥐 (생후 8주) 에게 정맥내 주사하여 면역한다. 면역 당일부터 피험약으로서 표 5 에 기재된 본 발명 화합물을 1 일 2 회 10 일 동안 피하 투여한다 (100 ㎎ / ㎏ / day, 식염수 용액내 0.5% Tween 80, N＝10). 콘트롤 군에는 식염수 용액내 0.5% Tween 80 을 동 스케쥴로 투여한다 (N＝10). 10 일 후에 심장채혈하여 혈청 중의 항TNP IgE, IgG1및 IgM 항체의 농도를 ELISA 법 [참고문헌：Immunol. Lett., 23권, P.251 ∼ P.256 1990년； Eur. J. Immunol., 20권, P.2499 ∼ P.2503 1990년] 으로 측정한다. 콘트롤 군의 각각의 농도를 기초로 항체생산 억제율 (%) 을 산출한다.
결과를 표 5 에 나타낸다.
[표 5]
나프탈렌 유도체의 항체생산 억제작용 (실험실내)
화합물 No. 항체생산 억제율 (%)
IgE IgG1 IgM
1104 60.4 24.4 56.1
1126 78.9 46.8 70.2
표 5 의 결과로부터 본 발명 화합물의 항체생산 억제작용이 in vivo 로 인정되며, 그 강도는 IgE ＞ IgM ＞ IgG1임이 판명되었다.
따라서 본 발명 화합물은 IgE 항체생산에 기인하는 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식물알레르기, 심마진, 궤양성 대장염, 호산구성 위장염 등의 알레르기 질환 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용함이 시사되었다.
실시예 95
쥐 세포 히스타민 유리 억제작용
생후 7주 SD 계 쥐 5마리에게 항 DNP－Ascaris (Didets사 제) 항혈청 [J. Immunol., 106권, P.1002, 1971년을 참조로 조제) 을 1 mL / 쥐 복강내 투여한다. 48 시간 후에 탈혈치사시키고, HBSS (Hanks Blanced Salt Solution) 20 mL / 쥐를 복강내로 주입한다. 약 90 초 마사지한 후에 주입한 HBSS 세정액을 회수하고, 이 세정액으로부터 복강 삼출세포를 채취한다. 얻어진 복강 삼출세포는 0.1 % BSA / Tyrode-HEPES 로 1 회 세정하고, 이어서 최종 밀도 5 × 106/ mL 로 되도록 0.1 % BSA / Tyrode-e-HEPES 에 재현탁한다. 이 세포 현탁액과 피험약으로서 표 6 에 기재된 본 발명 화합물의 공존하 또는 비공존하, 37 ℃ 에서 10 분 동안 인큐베이트한다. 이어서 이것에 히스타민 유리제 (DNP-Ascaris (DNP-As) (Didets사 제)：20㎍ / mL + phosphatidylserine (PS)：25㎍ / mL 또는 칼슘이오노포어 A23187：0.2 ㎍ / mL) 를 첨가하여 37℃ 에서 20 분 동안 반응시킨 후에 세포를 원침 (遠沈) 하여 상청을 얻는다. 얻어진 상청의 히스타민 유리량을 형광법 [참고문헌：J. Pharmacol. Exp. Ther., 127권, P.182, 1959년] 으로 정량한다. 본 발명 화합물의 비존재하에서의 히스타민 유리량을 기토로 히스타민 유리 억제율 (%) 을 산출한다.
결과를 표 6 에 나타낸다.
[표 6]
나프탈렌 유도체의 쥐세포 히스타민 유리 억제작용
히스타민 유리제 화합물 No. 농도 (μM) 히스타민 유리 억제율(%)
DNP－As＋PS 1104 10100 42.784.2
1126 10100 25.490.2
A23187 1104 10100 75.478.0
1126 10100 54.279.8
표 6 의 결과로부터 본 발명 화합물은 쥐세포로부터의 히스타민 유리 억제작용을 가짐을 알 수 있다.
따라서 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식물알레르기, 심마진, 궤양성 대장염, 호산구성 위장염 등의 알레르기 질환 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용함이 시사되었다.
실시예 96
인체 호염기구 히스타민 유리 억제작용
헤파린첨가 인체 말초혈에 1/10 용량의 6 % Dextran 500 / saline 을 첨가하여 실온에서 1 시간 방치함으로써 백혈구를 함유하는 혈장층을 얻는다. 백혈구를 원심에 의하여 채취하고, PIPE-A (119 mM NaCl, 5 mM KCL, 25mM PIPES, 40mM NaOH, 5.6mM 글루코오스, 0.03 % 인체 혈청알부민) 로 세정한 후, 37 ℃ 로 가온한 PIPES-ACM (PIPES A, 1 mM CaCl2, 0.4 mM MgCl2) 에 최종 밀도 4× 106/ mL 로 되도록 현탁한다. 이 세포 현탁액에 피험약으로서 표 7 에 기재된 본 발명 화합물을 첨가 (0.1 M DMSO 용액을 피험약의 최종 농도가 10μM 으로 되도록 PIPES-ACM 에 희석하여 첨가) 또는 비첨가하고, 첨가하고 나서 3 초 후에 칼슘이오노포어 A23187 (0.2㎍ / mL) 을 첨가한다. 37 ℃ 에서 45 분 동안 반응시킨 후에 원침에 의하여 상청을 얻는다. 얻어진 상청의 히스타민 유리량을 형광법으로 정량한다. 본 발명 화합물 비첨가에서의 히스타민 유리량을 기초로 히스타민 유리 억제율 (%) 을 산출한다 (참고문헌：알레르기, 37권, P.313 ∼ P.321, 1988년).
결과를 표 7 에 나타낸다.
[표 7]
나프탈렌 유도체의 인체 호염기구 히스타민 유리 억제작용
화합물 No. 히스타민 유리 억제율 (%)
1104 20.4
1126 55.8
상기 표 7 의 결과로부터 본 발명의 화합물에 대하여 인체 호염기구로부터의 히스타민 유리 억제작용이 인정된다. 따라서 심마진, 궤양성 대장염, 호산구성 위장염, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식물알레르기 등의 알레르기 질환 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용함이 시사되었다.
실시예 97
류코트리엔 B4 (LTB4) 생산 억제작용
10 % 의 FCS 를 함유하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지에서 배양한 쥐 호염기구 주화세포 (株化細胞) RBL-1 (다이니폰세이야쿠(주) 제) 을 2 × 106/ mL 로 되도록 90 mM NaCl, 3.7 mM KCl, 0.9 mM CaCl2, 5.6 mM 글루코오스 및 피험약으로서 표 8 에 기재된 본 발명의 화합물을 함유하는 10 mM HEPES-NaOH, pH 7.4 의 완충용액 중에 현탁한다. 37 ℃ 에서 5 분 동안 방치한 후에 최종 농도가 5μM 로 되도록 칼슘이오노포어 A23187 을 첨가한다. 그리고 37℃ 에서 10 분 동안 반응시킨 후에 상청을 채취하고, 상청 중의 류코트리엔 B4(LTB4) 량을 ELISA 법 (Cayman Chemical사 제 Catalog No. 520111； 참고문헌： J. Immunol., 119권, P.618 ∼ P.622, 1977년) 으로 정량한다. 본 발명 화합물 비첨가에서의 LTB4량을 근거로 IC50치를 산출한다.
결과를 표 8 에 나타낸다.
[표 8]
나프탈렌 유도체의 류코트리엔 B4(LTB4) 생산 억제작용
화합물 No. IC50(μM)
1104 0.21
1126 0.60
상기한 표 8 의 결과로부터 본 발명의 화합물에 대해서는 LTB4생산 억제작용을 가짐을 알 수 있다. 따라서 심마진, 궤양성 대장염, 호산구성 위장염, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식물알레르기 등의 알레르기 질환 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용함이 시사되었다.
그리고 이들 실시예 92, 94, 95 ∼ 97 로부터 본 발명 화합물은 IgE 항생산 억제작용을 가지거나 또는 IgE 항체생산 억제작용과 함께 히스타민 유리 억제작용, LTB4생산 억제작용을 가지고 있으며, 그 결과, IgE 항체생산 억제작용을 특징으로 하는 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제료서 또는 IgE 항체생산 억제작용과 함께, 예를 들면 히스타민 유리 억제작용 및/또는 LTB4생산 억제작용 등의 케미컬 미디에이터의 유리 내지 생산 억제작용을 특징으로 하는 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용함이 시사되었다.
실시예 98
정제의 제조
1정이 다음과 같은 조성으로 이루어진 정제를 제조한다.
화합물 No. 1104 50 ㎎
유당 230 ㎎
감자 전분 80 ㎎
폴리비닐 피롤리돈 11 ㎎
스테아린산 마그네슘 5 ㎎
본 발명 화합물 (화합물 No. 1104), 유당 및 감자전분을 혼합하고, 이것을 폴리비닐 피롤리돈의 20 % 에탄올 용액으로 균등하게 혼탁시키고, 20 ㎚ 메쉬의 체를 통과시켜 45 ℃ 에서 건조시키고, 다시 15 ㎚ 메쉬를 통과시킨다. 이와 같이 하여 얻어진 과립을 스테아린산 마그네슘과 혼화하여 정제로 압축한다.
〈산업상의 이용가능성〉
본 발명에 의하여, 예를 들면 IgE 항체생산 억제작용, TF 생산 억제작용 등을 가지는 나프탈렌 유도체가 제공된다. 그 중에서도 IgE 항체생산 억제작용은 강력함은 물론 IgE 항체에 선택적으로 독성도 낮다. 따라서 본 발명 화합물은 IgE 항체에 기인하는 어떤 종류의 기관지 천식, 결막염, 비염, 피부염, 과민증 등의 알레르기성 질환이나 TF 의 생산 또는 기능이 항진됨에 기인하는 질환의 예방, 발증저지, 증상의 악화방지, 증상의 개선 및 치료를 포함하는 이들의 처치에 유용하다.

Claims (19)

  1. 화학식 Ⅰ 로 나타나는 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물 :
    〈화학식 Ⅰ〉
    [상기 식에 있어서, A 는 수소원자, 수산기, 그 알킬부분이 C6∼ C10의 아릴옥시기로 치환될 수 있는 C1∼ C12의 쇄상 또는 환상의 포화 또는 불포화 탄화수소기와 옥시기로 이루어진 알콕시기 또는 C7∼ C11의 아랄킬옥시기이고;
    B 는 O, S, CH2, O-CH2, S-CH2, CO 또는 CHOR1이고;
    C 는 CO, CR2R3CO, CH2CH2CO 또는 CH＝CHCO 이고;
    D 는 수소원자, NO2, NH2, CO2R4또는 화학식 Ⅱ 로 나타나는 기이고 :
    〈화학식 Ⅱ〉
    (식중, G 는 수소원자, OH, SO2NH2, CO2R6, CN 또는 테트라졸-5-일기이다);
    E 는 수소원자, OH, SO2NH2, CO2R5, CN 또는 테트라졸-5-일기이고;
    F 는 수소원자, C1∼ C4의 저급알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자이고; 및
    R1, R2, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, E 가 CO2R5(식중, R5는 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기임) 또는 테트라졸-5-일기인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서, D 가 수소원자, NO2, NH2또는 화학식 Ⅱ 로 나타나는 기 (식중, G 는 수소원자 또는 CO2R6이고, R6은 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기임) 인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, D 가 수소원자 또는 NO2이고, E 가 CO2R5이고, R5는 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, F 가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 니트로기, 불소원자 또는 염소원자인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1∼ R6이 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, B 가 O, S, CH2, O-CH2, S-CH2또는 CHOR1(식중, R1은 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기임) 이고, C 가 CO, CR2R3CO 또는 CH＝CHCO (식중, R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기임) 인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, B 가 O, S, CH2또는 CHOR1(식중, R1은 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기임) 이고, C 가 CO 또는 CR2R3CO (식중, R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기임) 인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, B 가 O 이고, C 가 CO 또는 CR2R3CO (식중, R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C4의 저급알킬기임) 인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, B 가 O, S, CH2, O-CH2또는 S-CH2이고, C 가 CO 또는 CH＝CHCO 인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, B 가 O, S, CH2, O-CH2또는 S-CH2이고, C 가 CO 인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, B 가 O 이고, C 가 CH＝CHCO 인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, A 가 수소원자； 수산기； 페닐옥시기로 치환될 수 있는 C1∼ C12의 쇄상 또는 환상의 포화 탄화수소기 또는 C3∼ C10의 쇄상 불포화 탄화수소기와 옥시기로 이루어진 알콕시기； 또는 벤질옥시기, 페닐프로필옥시기 또는 나프틸메틸옥시기인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 나프탈렌 고리에 대한 B 의 치환이 나프탈렌 고리의 2위치인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  15. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, B, C 및 D 의 치환된 벤젠 고리에 대한 B 와 C 의 상대치환위치가 파라 위치인 것을 특징으로 하는 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물.
  16. IgE 항체생산 억제작용을 특징으로 하는 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제로서의, 청구항 1 에 기재된 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물과 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 알레르기 질환이 기관지 천식； 알레르기성 비염； 알레르기성 결막염； 아토피성 피부염； 아나필락시-쇼크； 진드기 알레르기； 화분증； 음식물알레르기인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  18. TF 의 생산 또는 기능이 항진됨에 기인하는 질환의 예방제 및/또는 치료제로서의, 청구항 1 에 기재된 나프탈렌 유도체, 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그들의 의약상 허용가능한 용매화물과 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 질환이 DIC； 혈전증； 폐색성 동맥경화증； 뇌색전；뇌경색； 폐색전； 폐경색；협심증； 심근경색； 재발협착증； 버저병 (Burger's disease)； 내막비후성 질환； 백내장에 있어서의 인공수정체 이식수술 후의 혼탁인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
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