JPH01106818A - 抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は特定の芳香族誘導体を活性成分とする抗アレル
ギー剤に関する。更に詳細には■ｇＥ産生抑制作用を有
する芳香族誘導体を活性成分とする抗アレルギー剤に関
する。

〈従来の技術〉 現在汎用されている抗アレルギー薬は、主としてＩ型ア
レルギー疾患を対照としたものが多いが、これは臨床で
のＩ型アレルギーの発症頻度が高いことによる。Ｉ型ア
レルギーには数多くのケミカルメデイエータ−が関与す
る。例えばヒスタミン。

セ［１トニン、５Ｒ３−Ａ、ＬＴＢ４　、プロスタグラ
ンジン、ＰＡＦ等などがある。

これらのケミカルメデイエータ−の多くはＩｇＥの仲介
する抗原抗体反応によって肥満細胞あるいは好塩基球よ
り遊離されている。従来の多くの抗アレルギー作■よこ
れらのケミカルメデイエータ−の遊離・放出を抑制する
薬物と、ケミカルメデイエータ−の作用に拮抗する薬物
に大別される。

〈発明の目的〉 本発明者らは従来の抗アレルギー剤とは異なり、アレル
ギーの根本たるＩｇＥ抗体産生を抑制する抗アレルギー
剤の開発に鋭意努力し、本発明に到達したものである。

〈発明の構成および効果〉 すなわち本発明は、下記式［工］ で表わされる芳香族Ｍ導体を活性成分として含有する抗
アレルギー剤が提供される。

上記式［Ｉ］で表わされる芳香族化合物においてＸが基
ニーＣＯ−を表わすときＹは水素原子。

その非毒性塩またはＣ１〜Ｃ４の低板アルキル基を表わ
す。

低板アルキル基としては、メチル、エチル、プ口ピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、を−ブチル等を挙
げることができるがメチル基が好ましい。またＹが水素
原子で必るときは、更に適当な無機又は有機の塩基とか
ら生成される非毒性塩であることもできるが、かかる塩
基としては次のようなものを挙げることができる。すな
わち無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム
。

カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩２重炭酸塩などが
挙げられる。また有機塩基としては例えば、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメデルアミン、エチルアミン
、ジエチルアミン、トリメデルアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン。

トリエチルアミンなどの第一級、第二級もしくは第三級
アルキルアミン類；エタノールアミン、ジェタノールア
ミン、トリエタノールアミンなどの第一級、第二級もし
くは第三級アルカノールアミン類；エチレンジアミン、
ヘキサメチレンジアミンなどのジアミン類；ピロリジン
、ピペリジン。

モリホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン。

ピリジンなどの環状飽和もしくは不飽和アミン類などが
挙げられる。

上記式［Ｉ］で表わされる芳香族化合物においてＸがＮ
：　　ＣＨ２０−を表わすときはＹは水素原子を表わす
。Ｘが基 一〇−０−ＣＩ−ｂ−Ｃｆｌ＝ＣＨ−。

−ＣＩ＋２−Ｏ−Ｃ−ＣＨ＝ＣＩ−（−又は−〇ＮＨ−
を表わすときはＹは置換又は非置換のアリール基を表わ
す。アリール基としてはベンゼン骨格、ナフタレン骨格
を有するものが好ましい。

このアリール基上の置換基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ｔ−ブチルなどのアルキル基：トルフ
ルオロメチル、トリクロルメチルなどのハロゲン化アル
キル基；フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子；メト
キシ、エトキシ、ブトキシなどのフルコキシ基、又はア
セトキシ基又は−〇〇ＯＲ’で表わされるアルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基などが挙げられる。特にＸ
が−Ｃ−０−ＣＩ−１２−ＣＨ＝Ｃｆ〜１−９〇 −Ｃｔ１２−０−Ｃ−Ｃｔ−１＝ＣＩ−１−を表わすと
きにはこのアリール基上の置換基としてはメトキシ基が
特に好ましく、またＸが基−ＣＮ　１−１−を表わすと
きにはこのアリール基上の置換基としては−ｃｏｏＲ＋
が好ましい。Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又はＲ１
が水素原子であるときその非毒性塩を表わす。Ｒ１の具
体例としては前記したＸが−Ｃ−０−であるときのＹと
同一のものか挙げられるが、特に水素原子、メチル基が
好ましい。またこの−〇〇ＯＲ＋で表わされるアリール
基上の置換基の配向性はオルト又はパラが好ましい。

かかる芳香族誘導体の具体例としては、たとえば以下の
化合物が例示される。

（１）８−（２−ナフチル）　−５，６−トランス−５
゜６−メタノ−７旦−オクテン−１−オール（２）　（
１）のジメチルカフェー酸エステル（３）８−（２−ナ
フチル）−５，６−トランス−５゜６−メタノ−７旦−
オクテン酸の３，４−ジメトキシシンナミルアルコール
エステル （４）８−（２−ナフチル）　−５，６−トランス−５
゜６−メタノ−７旦−オクテン酸のアントラニル酸アミ
ド （５）８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−５゜
６−メタノ−７旦−オクテン酸のｐ−アミノ安息香酸ア
ミド （６）　（４）のメチルエステル （７）　（５）のメチルエステル （８）　（４）のナトリウム塩 （９）　（５）のナトリウム塩 （１０）（４）のカリウム塩 （１１Ｈ５）のカリウム塩 （１２）８−（２−ナフチル）−５，６−トランス−５
゜６−メタノ−７旦−オクテン酸 （１３）　（１２）のメチルエステル （１４Ｈ１２）のナトリウム塩 （１５）（１２）のカリウム塩 上記式［Ｉ］で表わされる芳香族誘導体は本発明者らが
以前に提案した方法（特開昭５９−２２２４３８号公報
参照〉などによりチャート１に示すようなルートにより
冑られる。

チャート１ （Ａ）　　十へｒ−ベタ／＼Ｏｌ−１→Ｃ０ＯＲ’ （Ｂ）　　＋　Ａｒ＼δ２＼ＣＯＯＨ→かくして得られ
る上記式［Ｉ］で表わされる芳香族誘導体は、驚くべき
ことにＩ（ＩＥ産生の抑制作用を有しており、例えばＴ
ＮＰ−ＫＬＨ（トリニトロフェニル−キーホール　リン
ペット　ヘモニアニン）で免疫したマウス牌臓細胞の抗
ＴＮＰ−１ｇ［産生を抑制することが本発明で明らかに
された。このとき抗ＴＮＰ−ＩＯＧ産生は抑制されず、
また自然状態におけるＩ（ＩＥ産生は抑制されなかった
。

従って本発明の化合物は、抗原にふれたときのＩｇＥの
産生を抑制することにより、Ｉ（ＪＥの仲介する抗原抗
体反応によって肥満細胞あるいは好塩基球より遊離され
るケミカルメデイエータ−の放出を抑制することが可能
である。

これらのケミカルメデイエータ−１即らヒスタミン、セ
ロトニン、５Ｒ３−Ａ、ＬＴＢ４　、プロスタグランジ
ン、ＰＡＦ等はアレルギー疾患に関与することが知られ
ていることから、本発明の化合物はアレルギー疾患の治
療、予防のために投与できる。

本発明の芳香族誘導体は上記目的のために、経口的にあ
るいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内。

経皮等の非経口的又は吸入によって投与されうる。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、
散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤におい
ては１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１つの
薬学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重炭酸
ナトリウム。

炭酸カルシウム、バレイショデンプン、ショ糖。

マンニトール、カルボキシメヂルセルロースなどと混合
される。製剤操作は常法に従って行なわれるが、上記以
外の製剤化のための添加材、例えばステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリンのような
潤滑剤を含有していてもよい。

経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤。

溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含む。

これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる
担体、例えば水あるいは流動パラフィンを含む。

ココナツツ油２分画ココナツツ油、大豆油、トウモロコ
シ油等の油性基剤を担体として用いることもできる。

経口投与のために製剤は、例えば上記の如き固形製剤に
、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアル
コールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体あ
るいはメタクリル酸。

メタクリル酸メヂル共重合体の如き腸溶性物質の有機溶
媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶性被覆をほどこし
て腸溶性製剤として製剤化することもできる。散剤、顆
粒剤などの腸溶性固形製剤はカプセルて′包むこともで
きる。

薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により用
いられる補助剤、芳香剤、安定剤、あるいは防腐剤を含
む。

また、この液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。

直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される生薬が含まれる。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
、懸濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコール、ポリエ
チレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オ
レイン酸エヂルのような注射しうる有機エステルを薬学
的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた防腐
剤、湿潤剤、乳化剤２分散剤、安定剤のような補助剤を
含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳濁
剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす帯過、
殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適宜行うことによ
って無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用
直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることができる。

また吸入のために本発明の化合物の慣用のＨＭ賦形薬と
の溶液またはＦＪ　２１！’８液が使用される。例えば
吸入用エロゾルスプレーとして使用される。又乾燥粉末
の形の活性化合物を肺と直接接触できるようにする吸入
器又は他の装置によって化合物を投与できる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが挙げられ
る。これらは通常の方法によって成形される。

本発明の芳香族誘導体の投与量は投与を受ける対象の状
態２年令、性別、体市、投与経路等により異なるが、通
常的０．１ｍ（１〜１０１００Ｏ］／Ｋ（Ｊ一体重／口
の量で投与することができる。かかる投与量は、日に１
回あるいは数回、例えば２〜６回に別けて投与すること
もできる。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ ８週令の［３ＡＬＢ／ｃマウス（♀）にＴＮＰ−ＫＬＩ
Ｉ（トリニトロフェニル−キーホールリンペットヘモシ
アニン）１０μ９と水酸化アルミニウムゲル２ｍｇを腹
腔注射することにより免疫した。３週間後、１１のＴ　
Ｎ　Ｐ　−Ｋ　Ｌ　＋−１と２ｍｇの水酸化アルミニウ
ムゲルで追加免疫し、その４週後に牌臓を摘出した。

牌細胞６Ｘ１０６個を１Ｏｎ（Ｊ／ｄのＴ　Ｎ　Ｐ　−
Ｋ　Ｌ　ｔ−１と共に、本発明化合物（１０−５〜１０
−７Ｍ＞存在下又は非存在下に、１ｍｌのＲＰＭＩ−１
６４０培地（１０％の牛胎児血清を含有）中で２日間培
養した後、洗浄し抗原及び薬物を除去ｑた。洗浄した細
胞を抗原を含まない新鮮な培地に再浮遊しざらに５日間
培養した。全ての培養は５％ＣＯｚ下３７°Ｃで行った
。

培養終了後、上清を回収し、その中に含まれる抗Ｔ　Ｎ
　Ｐ　Ｉ（ＩＥ又は抗ＴＮＰＩ（ＩＧ抗体の濃度を、抗
原及びイソタイプ特異的酵素免疫測定法により定量した
。表１に示すように被験化合物はいずれも用量依存的に
抗Ｔ　Ｎ　Ｐ　ＩｇＥ抗体産生を抑制したが、抗ＴＮＰ
ＩｇＧの産生に対しては全く抑制効果を果たさなかった
（化合物１２及び４）。抗原無添加の時見られる自発的
ＩｇＥ産生の値を差引いた抗原依存性の■ｇＥ産生で比
較した場合化合物（４）　、　（１２）において６０〜
８０％の抑高１１率か観察された。

表　　１ 芳香族誘導体のＩ（ＩＥ及びＩ（ＩＧ抗体産生に対する
影響実施例２ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　１ｍｃ＋あるいは　５ｍｇ乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇジ
ャガイモデンプン　　　　　　　　８０ｍｇポリビニル
ピロリドン　　　　　　　１１ｍｇ活性成活性孔糖およ
びジレガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロ
リドンの２０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０
ｍｍメツシュのフルイを通し、４５℃にて屹燥させ、か
つ再び１５ｍｍのメツシュのフルイを通した。こうして
得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に
圧縮した。

活性成分として、代表的に例示化合物（１２）を用いた
。

実施例３ １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

活性成分　　　　　　１ｍｇあるいは　５ｍｇ微晶セル
ロース　　　　　　　　　１９５…ｇ細かく粉末化した
形の活性成分、微晶セルロース及び末プレスの無定形珪
酸を十分に混合し、硬質ヒラチンカプセルに詰めた。

活性成分として、代表的に例示化合物（４）を用いた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ 式中、Ｘは基：▲数式、化学式、表等があります▼、−
   ＣＨ＿２Ｏ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ＹはＸが
   基 ▲数式、化学式、表等があります▼であるときには水素
   原子、その非 毒性塩またはＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基を表わし
   、Ｘが基：−ＣＨ＿２Ｏ−であるときは水素原子を表わ
   し、Ｘが基 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であるとき置換又は
   非置換のアリ ール基を表わす。 で表わされる芳香族誘導体を活性成分として含有する抗
   アレルギー剤。 ２、Ｘが基▲数式、化学式、表等があります▼であると
   き、Ｙが水素原 子またはメチル基である特許請求の範囲第１項記載の抗
   アレルギー剤。 ３、Ｘが基▲数式、化学式、表等があります▼であると
   き、Ｙが下記式 ［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［II］ 式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキ
   ル基、又はＲ＾１が水素原子であるときその非毒性塩を
   表わす。 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の抗アレルギー
   剤。 ４、Ｒ＾１が水素原子又はメチル基である特許請求の範
   囲第３項記載の抗アレルギー剤。 ５、式［II］中の基；−ＣＯＯＲ＾１の配向がオルト配
   向かパラ配向である特許請求の範囲第３項又は第４項記
   載のいずれかの抗アレルギー剤。 ６、Ｘが基；▲数式、化学式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｙが基； ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
   囲第１項記 載の抗アレルギー剤。 ７、抗アレルギーの主作用がＩｇＥ産生抑制である特許
   請求の範囲第１項〜第７項記載の抗アレルギー剤。