JPS59222438A - 芳香族誘導体およびその製造法 - Google Patents
芳香族誘導体およびその製造法Info
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- JPS59222438A JPS59222438A JP9575383A JP9575383A JPS59222438A JP S59222438 A JPS59222438 A JP S59222438A JP 9575383 A JP9575383 A JP 9575383A JP 9575383 A JP9575383 A JP 9575383A JP S59222438 A JPS59222438 A JP S59222438A
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ、産業上の利用分野
本発明は、医薬品として有用な芳香族誘導体およびその
製造法に関する。
製造法に関する。
さらに詳しくは５Ｒ８−Ａの生合成を阻害する作用を有
し、抗喘息剤、抗アレルギー剤等に利用し得る芳香族誘
導体、その製造法に関する。
し、抗喘息剤、抗アレルギー剤等に利用し得る芳香族誘
導体、その製造法に関する。
口、従来技術
アラキドン酸は、白血球細胞において、リポキシゲナー
ゼの作用により、種々のロイコトリエン（ＬＴ ）類に
変換される。これらのＬＴ類の中でもＬＴＣ，とＬＴＤ
４は５Ｒ５−Ａと呼ばれている。かかる５Ｒ５−Ａは免
疫刺激により放出され長時間にわたって平滑筋を収縮す
る作用をもっており、例えば気管支喘息、アレルギー性
鼻炎、じんま疹などの病態において化学伝達物質として
働いていることが知られている。したがって、リポキシ
ゲナーゼに対する阻害活性を有し、５Ｒ５−Ａの生成を
阻害する化合物が抗喘息剤、抗アレルギー剤として有用
であると考えられている。
ゼの作用により、種々のロイコトリエン（ＬＴ ）類に
変換される。これらのＬＴ類の中でもＬＴＣ，とＬＴＤ
４は５Ｒ５−Ａと呼ばれている。かかる５Ｒ５−Ａは免
疫刺激により放出され長時間にわたって平滑筋を収縮す
る作用をもっており、例えば気管支喘息、アレルギー性
鼻炎、じんま疹などの病態において化学伝達物質として
働いていることが知られている。したがって、リポキシ
ゲナーゼに対する阻害活性を有し、５Ｒ５−Ａの生成を
阻害する化合物が抗喘息剤、抗アレルギー剤として有用
であると考えられている。
一方、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼの作用によ
り種々のプロスタグランジン類に変換され、かかる種々
のプロスタグランジン類が生体にとって好ましい作用を
発現し、生体の一つの恒常性が保たれていることも知ら
れている。従っである薬物がこのシクロオキシゲナーゼ
に対し阻害活性を有する場合、かかる阻害活性は薬物の
副作用として現われる可能性が高い。
り種々のプロスタグランジン類に変換され、かかる種々
のプロスタグランジン類が生体にとって好ましい作用を
発現し、生体の一つの恒常性が保たれていることも知ら
れている。従っである薬物がこのシクロオキシゲナーゼ
に対し阻害活性を有する場合、かかる阻害活性は薬物の
副作用として現われる可能性が高い。
そこで、前記したりポキシゲナーゼに対する阻害活性が
強く、かつシクロオキシゲナーゼに対する阻害活性は有
しないかもしくは弱い化合物が、副作用の低い抗喘息剤
、抗アレルギー剤として重要な意義を有すると考えられ
る。
強く、かつシクロオキシゲナーゼに対する阻害活性は有
しないかもしくは弱い化合物が、副作用の低い抗喘息剤
、抗アレルギー剤として重要な意義を有すると考えられ
る。
従来、５Ｒ３−Ａの生合成を阻害する物質として、文献
「ジャーナル オブ ケミカルソサイエテイ・ケミカル
コミュニケーション（Ｊ 、 Ｃ、Ｓ 、Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍｕｎ、、 １９８１ 、１１９５ ：ケミカル
ファーマシューテイ力ル プレティン（Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）、３０，３７９（１９８２）
ｊには下記式 で表わされる５、６−メタノロイコトリエン氏が記載さ
れている。
「ジャーナル オブ ケミカルソサイエテイ・ケミカル
コミュニケーション（Ｊ 、 Ｃ、Ｓ 、Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍｕｎ、、 １９８１ 、１１９５ ：ケミカル
ファーマシューテイ力ル プレティン（Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）、３０，３７９（１９８２）
ｊには下記式 で表わされる５、６−メタノロイコトリエン氏が記載さ
れている。
しかし、５．６−メタノロイコトリエンＡ４はリポキシ
ゲナーゼ阻害活性は十分に強いとはいえず、またシクロ
オキシゲナーゼ阻害活性に対するリポキシゲナーゼ阻害
活性の選択性も十分とは言えない。
ゲナーゼ阻害活性は十分に強いとはいえず、またシクロ
オキシゲナーゼ阻害活性に対するリポキシゲナーゼ阻害
活性の選択性も十分とは言えない。
また５Ｒ３−ＡＫよるアレルギー疾患に対し有効な化合
物として検討段階にあるものとしては、ピラゾリン誘導
体（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、、す」、。
物として検討段階にあるものとしては、ピラゾリン誘導
体（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、、す」、。
２１３、 （１９８０））、キノン誘導体（Ｂｉｏｃｈ
ｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ。
ｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ａｃｔａ １９８２，７１３（２１，４７０−３）など
が知られているが、その数は極めて少ない。
が知られているが、その数は極めて少ない。
発明の目的
本発明者らは、上記した如き点に注目し、選択的にリポ
キシゲナーゼを阻害する化合物について鋭意研究した結
果、新規な芳香族誘導体がかかる目的を達成し得ること
を見出し本発明に致達したものである。
キシゲナーゼを阻害する化合物について鋭意研究した結
果、新規な芳香族誘導体がかかる目的を達成し得ること
を見出し本発明に致達したものである。
しかして本発明の目的は、選択的にリポキシゲナーゼを
阻害し、シクロオキシゲナーゼを阻害しない新規な抗Ｓ
ＲＳ−Ａ活性を有する芳香族誘導体およびその製造法
を提供することＫある。
阻害し、シクロオキシゲナーゼを阻害しない新規な抗Ｓ
ＲＳ−Ａ活性を有する芳香族誘導体およびその製造法
を提供することＫある。
二０発明の構成及び効果
本発明では下記式ＣＩ）
で表わされる芳香族誘導体又はＲが水素原子である時そ
の非毒性塩の製造法が提供される。
の非毒性塩の製造法が提供される。
上記式ＣＩ）で表わされる芳香族誘導体において、Ｒは
水素原子又は０１〜Ｃ８の低級アルキル基を表わす。こ
こでＣ８〜Ｃ０の低級アルキル基としては例えばメチル
、エチル、プロピル。
水素原子又は０１〜Ｃ８の低級アルキル基を表わす。こ
こでＣ８〜Ｃ０の低級アルキル基としては例えばメチル
、エチル、プロピル。
１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルｒ １ｓｏ−ブチル９
ｔｅｒｔ−ズチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基など
が挙げられる。式中、Ａは置換もしくは非置換のナフチ
ル基又はスチリル基を表わす。ここで置換基としては、
例えば、メチル。
ｔｅｒｔ−ズチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基など
が挙げられる。式中、Ａは置換もしくは非置換のナフチ
ル基又はスチリル基を表わす。ここで置換基としては、
例えば、メチル。
エチル、プロピル、ｔ−ブチルなどのアルキル基ニトリ
フルオロメチル、トリクロルメチルなどのハロゲン化ア
ルキル基；フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子：メ
トキシ、エトキシ、ブトキシなどのアルコキシ基等が挙
げられる。式中Ｖ＾は三員環におけるシス又はトランス
あるいはそれらの混合物を表わす。
フルオロメチル、トリクロルメチルなどのハロゲン化ア
ルキル基；フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子：メ
トキシ、エトキシ、ブトキシなどのアルコキシ基等が挙
げられる。式中Ｖ＾は三員環におけるシス又はトランス
あるいはそれらの混合物を表わす。
また上記式（Ｉ）の〉Ｃ−一（Δ７二重結合）はシス、
トランスあるいはそれらの混合物である。
トランスあるいはそれらの混合物である。
また上記式（１）の芳香族誘導体はＲが水素原子である
とき、適当な無機又は有機の塩基とから生成される非毒
性塩であることもできる。
とき、適当な無機又は有機の塩基とから生成される非毒
性塩であることもできる。
かかる塩基としては次のようなものを挙げることができ
る。すなわち、無機塩基としては、例えば、ナトリウム
、カリウム、カルシウム−マクネシウムなどのアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩１重
炭酸塩などが挙げられる。また有機塩基としては例えハ
、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンナトの
第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン類；エタ
ノールアミン、ジェタノールアミン。
る。すなわち、無機塩基としては、例えば、ナトリウム
、カリウム、カルシウム−マクネシウムなどのアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩１重
炭酸塩などが挙げられる。また有機塩基としては例えハ
、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンナトの
第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン類；エタ
ノールアミン、ジェタノールアミン。
トリエタノールアミンなどの第一級、第二級もしくは第
三級アルカノールアミン類；エチレンジアミン、ヘキサ
メチレンジアミンなどのジ゛７ミン類；ピロリジン、ピ
ペリジン、モリホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不飽和アミン類
などが挙げられる。
三級アルカノールアミン類；エチレンジアミン、ヘキサ
メチレンジアミンなどのジ゛７ミン類；ピロリジン、ピ
ペリジン、モリホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不飽和アミン類
などが挙げられる。
芳香族誘導体あるいはその非毒性塩の具体例としてはた
とえば以下の化合物が例示される。
とえば以下の化合物が例示される。
（１）８−（１−ナフチル） −５，６−）ランス−５
，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸 （２１８−（１−ナフチル） −５，６−）ランス−５
，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチル（３）８−（２
−ナフチル） −５，６−トランス−５，６−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸 （４１８−（２−ナフチル） −５，６−）ランス−５
，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチル（５）１０−フ
ェニル−５，６−）ランス−５，６−メタノ−７Ｅ、９
Ｅ−デカジエン酸 （６）１０−フェニル−５，６−）ランス−５，６−メ
タノ−７Ｅ、９Ｅ−デカジエ“ン酸メチル （７１（１）のナトリウム塩 （８１（３１のナトリウム塩 （９１（５）のナトリウム塩 Ｑ（９（１１のカリウム塩 συ （３）のカリウム塩 Ｕの （５）のナトリウム塩 本発明の芳香族誘導体は下記式（ｎ） Ａ△ｐ＜ｏＲ’）ｔ −０−０−−−−−−−−
−−−０−（ｌ［〕１ で表わされる化合物と下記式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ”は
Ｃ，−Ｃ，の低級アルキル基を表わす口で表わされる化
合物とを塩基存在下反応せしめ、次いで必要に応じて加
水分解、塩生成反応に付することにより製造される。
，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸 （２１８−（１−ナフチル） −５，６−）ランス−５
，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチル（３）８−（２
−ナフチル） −５，６−トランス−５，６−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸 （４１８−（２−ナフチル） −５，６−）ランス−５
，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチル（５）１０−フ
ェニル−５，６−）ランス−５，６−メタノ−７Ｅ、９
Ｅ−デカジエン酸 （６）１０−フェニル−５，６−）ランス−５，６−メ
タノ−７Ｅ、９Ｅ−デカジエ“ン酸メチル （７１（１）のナトリウム塩 （８１（３１のナトリウム塩 （９１（５）のナトリウム塩 Ｑ（９（１１のカリウム塩 συ （３）のカリウム塩 Ｕの （５）のナトリウム塩 本発明の芳香族誘導体は下記式（ｎ） Ａ△ｐ＜ｏＲ’）ｔ −０−０−−−−−−−−
−−−０−（ｌ［〕１ で表わされる化合物と下記式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ”は
Ｃ，−Ｃ，の低級アルキル基を表わす口で表わされる化
合物とを塩基存在下反応せしめ、次いで必要に応じて加
水分解、塩生成反応に付することにより製造される。
上記式（ｎ）の化合物は、それ自体公知の方法によりハ
ロゲン化物とトリアルキルホスファイトより合成される
（ Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔ、、６．２７３−３３８（１９
５１） ）。
ロゲン化物とトリアルキルホスファイトより合成される
（ Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔ、、６．２７３−３３８（１９
５１） ）。
他方の原料である式〔１ｌｌ）の化合物は、δ−バレロ
ラクｈンから数工程を経て得られる下記式 ％式％ で表わされる化合物を酸化することにより得られる。
ラクｈンから数工程を経て得られる下記式 ％式％ で表わされる化合物を酸化することにより得られる。
上記式〔■〕の化合物と上記式〔１ｌｌ）の化合物との
反応は、（ｎ）で表わされるホスホネート化合物と〔■
〕で表わされるアルデヒドの混合物に塩基１例えばＮａ
Ｈ＋ ＮａＨＢ４ 、ＬｉＮ （ｔ Ｐ ｒ ）１＋Ｃ
Ｈ，ＯＮａなどを加える、いわゆるウイツテイツヒ反応
をすることにより行なわれる。この際、反応に用いられ
る溶媒としては、例えばベンゼン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ ） 。
反応は、（ｎ）で表わされるホスホネート化合物と〔■
〕で表わされるアルデヒドの混合物に塩基１例えばＮａ
Ｈ＋ ＮａＨＢ４ 、ＬｉＮ （ｔ Ｐ ｒ ）１＋Ｃ
Ｈ，ＯＮａなどを加える、いわゆるウイツテイツヒ反応
をすることにより行なわれる。この際、反応に用いられ
る溶媒としては、例えばベンゼン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ ） 。
ＤＧＭ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ） 、ジメチ
ルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などが用いられる。
ルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などが用いられる。
ホスホネート化合物（Ｉ［）に対して、塩基は０．９〜
１．４倍当量、アルデヒド化合物（１）は０．８〜１．
４倍当量用いれば十分である。反応温度は０℃〜４０℃
であり、反応時間はｌＯ分〜３時間が好適である。反応
終了後、通常の後処理により芳香族誘導体カー得られる
。
１．４倍当量、アルデヒド化合物（１）は０．８〜１．
４倍当量用いれば十分である。反応温度は０℃〜４０℃
であり、反応時間はｌＯ分〜３時間が好適である。反応
終了後、通常の後処理により芳香族誘導体カー得られる
。
かかる芳香族誘導体は次いで必要に応じて加水分解、塩
生成反応に付すことができる。
生成反応に付すことができる。
かかる加水分解反応はそれ自体公知の方法。
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性
化合物の存在下に加水分解する方法が採用される。芳香
族誘導体の非毒性塩は塩生成反応によって得られ、かか
る塩生成反応は適当な溶媒中で上記した方法で得られる
酸と、前述した如き塩基例えばアルカリ金属の水酸化物
あるいは炭酸塩、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウ
ム、アンモニアあるいはアミン等を反応させて得られる
。
化合物の存在下に加水分解する方法が採用される。芳香
族誘導体の非毒性塩は塩生成反応によって得られ、かか
る塩生成反応は適当な溶媒中で上記した方法で得られる
酸と、前述した如き塩基例えばアルカリ金属の水酸化物
あるいは炭酸塩、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウ
ム、アンモニアあるいはアミン等を反応させて得られる
。
目的物の単離精製は通常の方法すなわち抽出、クロマト
グラフィー等の手段により行なうことができる。
グラフィー等の手段により行なうことができる。
かくして本発明の芳香族誘導体又はその非毒性塩が得ら
れ、かかる化合物はリポキシゲナーゼに対する阻害活性
を示し抗５Ｒ５−Ａ活性を有する。さらに該リポキシゲ
ナーゼ阻害活性はシクロオキシゲナーゼ阻害活性に比し
て著しく強く、そのため本発明の芳香族誘導体は選択性
の高い化合物である。また本発明の化合物は１２−リポ
キシゲナーゼをも阻害し、白血球遊走物質である１ ２
− ＨＥＴＫの生合成を阻害する。また一方ではＰＣＩ
ｔの生合成増強作用も見出されている。
れ、かかる化合物はリポキシゲナーゼに対する阻害活性
を示し抗５Ｒ５−Ａ活性を有する。さらに該リポキシゲ
ナーゼ阻害活性はシクロオキシゲナーゼ阻害活性に比し
て著しく強く、そのため本発明の芳香族誘導体は選択性
の高い化合物である。また本発明の化合物は１２−リポ
キシゲナーゼをも阻害し、白血球遊走物質である１ ２
− ＨＥＴＫの生合成を阻害する。また一方ではＰＣＩ
ｔの生合成増強作用も見出されている。
従って本発明化合物は、特に抗喘息剤、抗アレルギー剤
として特に有用であり、また抗リウマチ剤、抗炎症剤、
血圧降下剤、抗潰瘍剤、利尿剤、抗血栓剤、脳循環改善
剤、心臓冠状血管改善剤、免疫調整剤、細菌感染防御増
進剤、プロスタサイクリン−トロンボキサン代謝改善剤
、上皮ガン転移抑制剤などの医薬として、相当する疾病
の治療または予防にも有用である。
として特に有用であり、また抗リウマチ剤、抗炎症剤、
血圧降下剤、抗潰瘍剤、利尿剤、抗血栓剤、脳循環改善
剤、心臓冠状血管改善剤、免疫調整剤、細菌感染防御増
進剤、プロスタサイクリン−トロンボキサン代謝改善剤
、上皮ガン転移抑制剤などの医薬として、相当する疾病
の治療または予防にも有用である。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例１
８−（２−ナフチル）−５，６−）ランス−５，６−メ
タノ−７Ｅ−オクテン酸メチル（化合物Ｉ）の合成。
タノ−７Ｅ−オクテン酸メチル（化合物Ｉ）の合成。
２−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル１．７５Ｉｉ（
７ｍ ｍｏｌ ）を１２ｒｒ＋ＪのＤＭＦにとかし、ナ
トリウムメトキシド１．５１７ （２ｓ ％ω係メタノ
ール溶液＋ ７．７ｍ ｍｏｌ ）を加え、さ゛らＫ
６ 、ｈ ルミルー ５．６−）ランス−５，６−
メタノヘキサン酸メチルｓｓｏ ｍｇ （５ｍ ｍｏｌ
）の２ ｍｌ ｆ）ＤＭＦ溶液を加え、２時間攪拌す
る。反応後塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、
ヘキサンにて抽出を行い、水１食塩水で洗浄後乾燥する
。溶媒を留去しカラ人クロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝４ ： １ ）にて精製し、８−（２−ナ
フチル）−５，６−）ランス−５，６−メタノ−７Ｅ−
オクテン酸メチルｉ＆（収車４８％）を得た。
７ｍ ｍｏｌ ）を１２ｒｒ＋ＪのＤＭＦにとかし、ナ
トリウムメトキシド１．５１７ （２ｓ ％ω係メタノ
ール溶液＋ ７．７ｍ ｍｏｌ ）を加え、さ゛らＫ
６ 、ｈ ルミルー ５．６−）ランス−５，６−
メタノヘキサン酸メチルｓｓｏ ｍｇ （５ｍ ｍｏｌ
）の２ ｍｌ ｆ）ＤＭＦ溶液を加え、２時間攪拌す
る。反応後塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、
ヘキサンにて抽出を行い、水１食塩水で洗浄後乾燥する
。溶媒を留去しカラ人クロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝４ ： １ ）にて精製し、８−（２−ナ
フチル）−５，６−）ランス−５，６−メタノ−７Ｅ−
オクテン酸メチルｉ＆（収車４８％）を得た。
ＮＭＲ（δ゛ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ１，）；０．４〜１
．０ （３Ｈ，ｍ ）、 １＋０ ヘ２．１ （５Ｈ。
．０ （３Ｈ，ｍ ）、 １＋０ ヘ２．１ （５Ｈ。
ｍ）、 ２．１〜２．５ （２Ｈ，ｍ）、 ３．６
５ （３Ｂ。
５ （３Ｂ。
Ｓ ）、 ５．９ （Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、１６Ｈｚ）。
ｚ、１６Ｈｚ）。
６．６５ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．３
〜８．０（７）ｉ、ｙｙｌ）ＩＲ（ｃＩｎ ＊ ｎ
ｄａｔ） ；３０７０．３０００，２９６０，２８６
０．１？４０゜１６４５．１６２５，１６００，１５１
０，１４３５゜１３６０．１３２０，１１７０．９５５
実施例２ １０−フェニル−５，６−トランス−５，６−メタノ−
７Ｅ、９Ｅ−デカジエン酸メチル（化合物■）の合成 シンナミルホスホン酸ジメチル６７８ｍｇ（３ｍ ｍｏ
ｌ ）を４ｍ１ｌのＤＭＦにとかし、ナトリウムメト
キシド６４０ｑ（２８憾ωチメタノール溶液、 ３．３
ｍｍｏｌ）を加え、さらに６−ホルミル−５，６＝
）ランス−５，６−メタノヘキサン酸メチル３４ｏｍｇ
（２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌する。０℃
で塩化アンモニウム水溶液で処理し、実施例１の場合と
同様の後処理及び分離法により、１ｏ−フェニル−５，
６−トランス−５，６−メタノ−７Ｋ。
〜８．０（７）ｉ、ｙｙｌ）ＩＲ（ｃＩｎ ＊ ｎ
ｄａｔ） ；３０７０．３０００，２９６０，２８６
０．１？４０゜１６４５．１６２５，１６００，１５１
０，１４３５゜１３６０．１３２０，１１７０．９５５
実施例２ １０−フェニル−５，６−トランス−５，６−メタノ−
７Ｅ、９Ｅ−デカジエン酸メチル（化合物■）の合成 シンナミルホスホン酸ジメチル６７８ｍｇ（３ｍ ｍｏ
ｌ ）を４ｍ１ｌのＤＭＦにとかし、ナトリウムメト
キシド６４０ｑ（２８憾ωチメタノール溶液、 ３．３
ｍｍｏｌ）を加え、さらに６−ホルミル−５，６＝
）ランス−５，６−メタノヘキサン酸メチル３４ｏｍｇ
（２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌する。０℃
で塩化アンモニウム水溶液で処理し、実施例１の場合と
同様の後処理及び分離法により、１ｏ−フェニル−５，
６−トランス−５，６−メタノ−７Ｋ。
９Ｅ−デカジエン設メチル３ＧＯ＋ｎｇ（収率４４係）
を得た。
を得た。
ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣＪ８） ；０．５〜１
．０ （３Ｈ１ｍ）、 １．０〜２．１ （５Ｈ。
．０ （３Ｈ１ｍ）、 １．０〜２．１ （５Ｈ。
ｍ）、 ２．１〜２．６ （２Ｈ，ｍ）、３．７
（３Ｈ。
（３Ｈ。
Ｓ ） 、５．４ ５ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１
５１１ｚ）。
５１１ｚ）。
６．１〜７．０ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．２〜７．
７ （ｍ。
７ （ｍ。
５Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ ＋ ｎｅａｔ） ；
３０７５．３０００，２９８０．２８Ｇ０，１７４０゜
１６４０．１５９５，１４９５，１４３５，１３６０゜
１２５０．１１５０ 実施例３ ８−（１−ナフチル）−５，６，−）ランス−５，６−
メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチル（化合物■）の合成 １−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル１．７５１ （
７ｍ ｍｏｌ ）を１５ｍ１のＤＭＦにとかし、ナトリ
ウムメトキシドｚ、ｓ ｉ （２ｓ ｃｌ）ωチメタノ
ール溶液、７．７ ｍ ｍｏｌ ）を加え、さらに６−
ホルＥルー５．６− ）ランス−５，６−メタノヘキ
サン酸メチルｓｓｏ ｍｇ （５ｍ ｍｏｌ ）の２
ｍｌ ＤＭＦ溶液を加え、２時間攪拌する。反応後塩化
アンモニウム水溶液で反応を終結させ、実施例１と同様
の後処理及び分離法により、８−（１−ナフチル）−５
，６−トランス−５，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸メ
チル１．１ ｇ （収率５３係）を得た。
１６４０．１５９５，１４９５，１４３５，１３６０゜
１２５０．１１５０ 実施例３ ８−（１−ナフチル）−５，６，−）ランス−５，６−
メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチル（化合物■）の合成 １−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル１．７５１ （
７ｍ ｍｏｌ ）を１５ｍ１のＤＭＦにとかし、ナトリ
ウムメトキシドｚ、ｓ ｉ （２ｓ ｃｌ）ωチメタノ
ール溶液、７．７ ｍ ｍｏｌ ）を加え、さらに６−
ホルＥルー５．６− ）ランス−５，６−メタノヘキ
サン酸メチルｓｓｏ ｍｇ （５ｍ ｍｏｌ ）の２
ｍｌ ＤＭＦ溶液を加え、２時間攪拌する。反応後塩化
アンモニウム水溶液で反応を終結させ、実施例１と同様
の後処理及び分離法により、８−（１−ナフチル）−５
，６−トランス−５，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸メ
チル１．１ ｇ （収率５３係）を得た。
ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ１３） ；０．５〜１
．０ （３Ｈ２ｍ ） １１．０〜２．１ （５Ｈｅｍ
）、 ２．１〜２．５ （２Ｈ，ｍ ）、 ３．７
（３Ｈ。
．０ （３Ｈ２ｍ ） １１．０〜２．１ （５Ｈｅｍ
）、 ２．１〜２．５ （２Ｈ，ｍ ）、 ３．７
（３Ｈ。
Ｓ ）、５．７ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１６Ｈｚ
）。
）。
７．２５ （ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ）、 ７．３〜８．３
（７Ｈ，ｍ）実施例４ ８−（２−ナフチル） −５，６−）ランス−５，６−
メタノ−７Ｅ−オクテン酸（化合物■）の合成 ８−（２−ナフチル） −５，６−トランス−５，６−
メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチル３２０ｍｇ（１，０９
ｍｍｏｌ ）を５ｍＡ’の）夕／ −／ｌ−にとカシ、
２ＮＮａＯＨを５ ｍｌ加え、さらに５ ｍｌのＴＨＦ
を加え４時間撹拌する。反応後塩酸にて酸性にし、酢酸
エチルにて抽出する。水１食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒
を留去して８−（２−ナフチル）−５，６−）ランス−
５，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸２５０■（収車８５
％ ）を得た。ベンゼン−ヘキサンの混合溶媒にて再結
晶を行ない、無水結晶２１０■を得た。
（７Ｈ，ｍ）実施例４ ８−（２−ナフチル） −５，６−）ランス−５，６−
メタノ−７Ｅ−オクテン酸（化合物■）の合成 ８−（２−ナフチル） −５，６−トランス−５，６−
メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチル３２０ｍｇ（１，０９
ｍｍｏｌ ）を５ｍＡ’の）夕／ −／ｌ−にとカシ、
２ＮＮａＯＨを５ ｍｌ加え、さらに５ ｍｌのＴＨＦ
を加え４時間撹拌する。反応後塩酸にて酸性にし、酢酸
エチルにて抽出する。水１食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒
を留去して８−（２−ナフチル）−５，６−）ランス−
５，６−メタノ−７Ｅ−オクテン酸２５０■（収車８５
％ ）を得た。ベンゼン−ヘキサンの混合溶媒にて再結
晶を行ない、無水結晶２１０■を得た。
ｙｎｐ 、 ； ７９．５へ８０＋５℃ＮＭＲ（δｐｐ
ｍ ｉｎ ＣＤＣＪＳ） ；０．５〜１．０ （３Ｈ，
ｍ）、 １．０〜２．０ （５Ｈ。
ｍ ｉｎ ＣＤＣＪＳ） ；０．５〜１．０ （３Ｈ，
ｍ）、 １．０〜２．０ （５Ｈ。
ｍ）、２．０〜２．５５（２Ｈ，ｍ）。
５．９ （１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１６Ｈｚ）、６．
６５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ）、 ７．３〜８．０
（７）１． ｍ）実施例５ １０−フェニル−５，６−）ランス−５，６−メタノ−
７Ｅ、９Ｂ−デカジエン酸（化合物Ｖ）の合成 １０−フェニル−５，６−）ランス−５，６−メタノ−
７Ｅ、９Ｅ−デカジエン酸メチル１８０■（０，６７ｍ
ｍｏｌ ）を２ｍｌのメタノールにとかし、２Ｎ Ｎ
ａＯＨを２ ｍｌ、 ＴＨＦ ２ ｍｌを加え、４時間
攪拌する。実施例４の場合と同様に処理し、１０−フェ
ニル−５，６−）ランス−５，６−メタノ−７Ｂ、９Ｅ
−デカジエン酸１５０■（収率８８チ）を得た。ヘキサ
ン−エーテル混合溶媒で再結晶を行ない６０■の無色結
晶を得た。
６５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ）、 ７．３〜８．０
（７）１． ｍ）実施例５ １０−フェニル−５，６−）ランス−５，６−メタノ−
７Ｅ、９Ｂ−デカジエン酸（化合物Ｖ）の合成 １０−フェニル−５，６−）ランス−５，６−メタノ−
７Ｅ、９Ｅ−デカジエン酸メチル１８０■（０，６７ｍ
ｍｏｌ ）を２ｍｌのメタノールにとかし、２Ｎ Ｎ
ａＯＨを２ ｍｌ、 ＴＨＦ ２ ｍｌを加え、４時間
攪拌する。実施例４の場合と同様に処理し、１０−フェ
ニル−５，６−）ランス−５，６−メタノ−７Ｂ、９Ｅ
−デカジエン酸１５０■（収率８８チ）を得た。ヘキサ
ン−エーテル混合溶媒で再結晶を行ない６０■の無色結
晶を得た。
ｍｐ、 ； ７４．５〜７８°Ｃ
ＮＭＲ（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ）、）；０．５〜１．
０ （３Ｈ，ｍ ）、 ｉ−ｏ〜２．０’（５）１゜
ｍ ）、 ｚ、ｏ 〜２．６ （２Ｂ、 ｍ ）、
５．４５ （ＩＨ。
０ （３Ｈ，ｍ ）、 ｉ−ｏ〜２．０’（５）１゜
ｍ ）、 ｚ、ｏ 〜２．６ （２Ｂ、 ｍ ）、
５．４５ （ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１５Ｈｚ）、６．１〜７．０ （３
Ｈ，ｍ）７．２〜７．７ （５Ｈ、ｍ ） 実施例６ リポキシゲナーゼ阻害活性及びシクロオキシゲナーゼ阻
害活性の測定 （）ｌ 細胞培養法 クローニングされたマストサイトーマ （ｍａｓｔｃｙｔｏｍａ ） Ｐ８１５ 、２−Ｅ−６
細胞をＣＯ，／空気（１：１９）下、１０％（Ｖ／Ｖ
）牛胎児血清を加えたイーグル（Ｅａｇｌｅ ）基礎培
地で３７℃で培養した。培養時間は１３〜１４時間であ
った。
Ｈ，ｍ）７．２〜７．７ （５Ｈ、ｍ ） 実施例６ リポキシゲナーゼ阻害活性及びシクロオキシゲナーゼ阻
害活性の測定 （）ｌ 細胞培養法 クローニングされたマストサイトーマ （ｍａｓｔｃｙｔｏｍａ ） Ｐ８１５ 、２−Ｅ−６
細胞をＣＯ，／空気（１：１９）下、１０％（Ｖ／Ｖ
）牛胎児血清を加えたイーグル（Ｅａｇｌｅ ）基礎培
地で３７℃で培養した。培養時間は１３〜１４時間であ
った。
対数増殖期の培養細胞を１ｍＭのｎ−酪酸ナトリウムと
４０時間処理した。細胞数をコールタ−カウンター（Ｃ
ｏｕｌｔｅｒ ｃｏｕｎｔｅｒ ）で計測した（バイオ
ケミ力 バイオフィズイヵアクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂ
ｉｏｐｂｉｓ Ａｃｔａ ） 、 ６１７ 。
４０時間処理した。細胞数をコールタ−カウンター（Ｃ
ｏｕｌｔｅｒ ｃｏｕｎｔｅｒ ）で計測した（バイオ
ケミ力 バイオフィズイヵアクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂ
ｉｏｐｂｉｓ Ａｃｔａ ） 、 ６１７ 。
５３６〜５３９（１９８０））。
（［１酵素分画
細胞をＰＨ７，４のリン戯緩衝食塩水（Ｃａ”ｐ Ｈ７
，４の５０ｍＭリン酸緩衝液１２１Ｘ１０７／ｍＩ！で
懸濁した。ついで、プランソンセニフィア−（Ｂｒａｎ
ｓｏｎ ５ｅｎｉｔｉｅｒ ）にて、４秒間ずつ５回、
超音波処理した。ホモジェネートを１０．０００まで２
０分間遠心分離し、核、顆粒を除いた。得られた上清を
５−ヒドロキシフイフサテトラエン酸（５ＨＥＴＥ ）
、 ５．１２−ｄｉＨＥＴＥ。
，４の５０ｍＭリン酸緩衝液１２１Ｘ１０７／ｍＩ！で
懸濁した。ついで、プランソンセニフィア−（Ｂｒａｎ
ｓｏｎ ５ｅｎｉｔｉｅｒ ）にて、４秒間ずつ５回、
超音波処理した。ホモジェネートを１０．０００まで２
０分間遠心分離し、核、顆粒を除いた。得られた上清を
５−ヒドロキシフイフサテトラエン酸（５ＨＥＴＥ ）
、 ５．１２−ｄｉＨＥＴＥ。
１２−ＨＥＴＥ産生廟評価に用いる酵素分画とした。
佃） リポキシゲナーゼ阻害活性の測定１０．０００．
９上清０６９ｍ１をｏ、２ｐｃｓ（ｘ−１４Ｃ）アラキ
ドン酸（比放射活性ｓｓ、ｓμｃｉ／ｍｏ＋ ） 。
９上清０６９ｍ１をｏ、２ｐｃｓ（ｘ−１４Ｃ）アラキ
ドン酸（比放射活性ｓｓ、ｓμｃｉ／ｍｏ＋ ） 。
ｌＸ１０’Ｍインドメタシンと被検試料０．８ｍＭ塩化
カルシウムと、振とうしながら３７℃で５分間培養した
。反応は塩酸でＰＨ３，ｏにすることにより終結させた
。ついで酢酸エチルで抽出し、薄層クロマトグラフィー
（ジエチルエーテル／石油エーテル／酢酸ｓｏ：ｓｏ：
ＩＫて展開）Ｋかげた。Ｘ−線フィルム（カダツク社５
８−ＮＴンに焼き付け、ついで、薄層板より５−ＨＥＴ
Ｅ 、 ５ 、１２−ｄ １ＨＥＴＥ 、 １２−ＢＥ
Ｔ、８部を掻き取り、それぞれ放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターにて測定した。これによりリポキシ
ゲナーゼ阻害活性を評価した。
カルシウムと、振とうしながら３７℃で５分間培養した
。反応は塩酸でＰＨ３，ｏにすることにより終結させた
。ついで酢酸エチルで抽出し、薄層クロマトグラフィー
（ジエチルエーテル／石油エーテル／酢酸ｓｏ：ｓｏ：
ＩＫて展開）Ｋかげた。Ｘ−線フィルム（カダツク社５
８−ＮＴンに焼き付け、ついで、薄層板より５−ＨＥＴ
Ｅ 、 ５ 、１２−ｄ １ＨＥＴＥ 、 １２−ＢＥ
Ｔ、８部を掻き取り、それぞれ放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターにて測定した。これによりリポキシ
ゲナーゼ阻害活性を評価した。
結果は第１表に示した。上記測定法は、文献「ジャーナ
ルオブバイオロジカル ケミストリ − （Ｊ、Ｂｉｏ
ｃｌ、Ｃｈｅｍ、２５５．１００６４〜１００６５（１
９８２））に記載された方法に準じたものである０帖
シクロオキシゲナーゼ阻害活性の測定上述の１ｏ、ｏｏ
ｏｌｌ上清を０．２ｐＣｉ （７） ”Ｃ−７ラキドン
酸と被検試料とで３７℃で７分間培養した後、反応を終
結し、抽出した。産生じたプロスタグランディン量は薄
層りａマドグラ−ｙイーにか１す（酢酸エチル−２，２
，４−） リメチルペンターー酢酸−水１１：５：２：
１０にて展開）、Ｘ−線フィルムに焼き付は放射活性部
を掻き取って分離し、液体シンチレーションカウンター
にて各々測定した。シクロオキシゲナーゼ活性は産生じ
たプロスタグランディンの総放射活性として表わした。
ルオブバイオロジカル ケミストリ − （Ｊ、Ｂｉｏ
ｃｌ、Ｃｈｅｍ、２５５．１００６４〜１００６５（１
９８２））に記載された方法に準じたものである０帖
シクロオキシゲナーゼ阻害活性の測定上述の１ｏ、ｏｏ
ｏｌｌ上清を０．２ｐＣｉ （７） ”Ｃ−７ラキドン
酸と被検試料とで３７℃で７分間培養した後、反応を終
結し、抽出した。産生じたプロスタグランディン量は薄
層りａマドグラ−ｙイーにか１す（酢酸エチル−２，２
，４−） リメチルペンターー酢酸−水１１：５：２：
１０にて展開）、Ｘ−線フィルムに焼き付は放射活性部
を掻き取って分離し、液体シンチレーションカウンター
にて各々測定した。シクロオキシゲナーゼ活性は産生じ
たプロスタグランディンの総放射活性として表わした。
これによりシクロオキシゲナーゼ阻害活性を評価した。
結果は第１表に示した。
上記測定法は文献「バイオケミカル ジャーナル（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、Ｊ、 ）１９４．１１１〜１１７（１９８
１）Ｊに記載された方法に準じたものである。
ｏｃｈｅｍ、Ｊ、 ）１９４．１１１〜１１７（１９８
１）Ｊに記載された方法に準じたものである。
第１表より明らかなように本発明化合物はシクロオキシ
ゲナーゼ阻害活性はなく、リポキシゲナーゼ阻害作用の
強いものである。
ゲナーゼ阻害活性はなく、リポキシゲナーゼ阻害作用の
強いものである。
第１表
＊＊＊：化合物■は化合物■のカルボン酸体である。
Claims (5)
- （１）下記式ＣＩ） ＡへＣ／（′ＹゝＣ０ＯＲ・・・・・・・・・・・・〔
■〕で表わされる芳香族誘導体又はＲが水素原子である
時その非毒性塩。 - （２）上記式〔Ｉ〕において、Ａが１−ナフチル基。 ２−ナフチル基又はβ−スチリル基である特許請求の範
囲第１項記載の芳香族誘導体又はＲが水素原子である時
その非毒性塩。 - （３） 上記式（１）において、Ｒが水素原子、メチ
ル基又はエチル基である特許請求の範囲第１項または第
２項記載の芳香族誘導体又はＲが水素原子である時その
非毒性塩。 - （４）上記式ｍ において、Ｒが水素原子である時の非
毒性塩である場合、非毒性塩がナトリウム塩、又はカリ
ウム塩である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
１項記載の芳香族誘導体の非毒性塩。 - （５） 下記式（ＩＩ） Ａ ＡＰ （ＯＲ’ ） ｔ ・・・・・・・・
・・・・・・・・・・〔■〕Ｉ で表わされる化合物と下記式〔■〕 ＯＨＣ／りど＼／＼Ｃ０ＯＲ″ ・・・・・・・・・
・・・ 〔１１〕で表わされる化合物とを塩基存在下に
おいて反応せしめ、次いで必要に応じて加水分解。 塩生成反応に付することを特徴とする下記式（１） で表わされる芳香族誘導体又はＲが水素原子
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9575383A JPS59222438A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9575383A JPS59222438A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59222438A true JPS59222438A (ja) | 1984-12-14 |
| JPH0211576B2 JPH0211576B2 (ja) | 1990-03-14 |
Family
ID=14146257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9575383A Granted JPS59222438A (ja) | 1983-06-01 | 1983-06-01 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59222438A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0273678A2 (en) * | 1986-12-26 | 1988-07-06 | Teijin Limited | Aromatic derivative and preparation method thereof |
| JPH01106818A (ja) * | 1987-10-20 | 1989-04-24 | Teijin Ltd | 抗アレルギー剤 |
| WO1992004026A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-19 | G.D. Searle & Co. | Use of 4-hydroxyphenyl-thioethers for stimulating superoxide generation |
| US5189038A (en) * | 1990-09-07 | 1993-02-23 | G. D. Searle And Co. | Method of stimulating superoxide generation |
-
1983
- 1983-06-01 JP JP9575383A patent/JPS59222438A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0273678A2 (en) * | 1986-12-26 | 1988-07-06 | Teijin Limited | Aromatic derivative and preparation method thereof |
| JPH01106818A (ja) * | 1987-10-20 | 1989-04-24 | Teijin Ltd | 抗アレルギー剤 |
| WO1992004026A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-19 | G.D. Searle & Co. | Use of 4-hydroxyphenyl-thioethers for stimulating superoxide generation |
| US5189038A (en) * | 1990-09-07 | 1993-02-23 | G. D. Searle And Co. | Method of stimulating superoxide generation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0211576B2 (ja) | 1990-03-14 |
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