SE447382B - 2-bensyliden-bensofuran-3(2h)-on-derivat samt forfarande for deras framstellning - Google Patents
2-bensyliden-bensofuran-3(2h)-on-derivat samt forfarande for deras framstellningInfo
- Publication number
- SE447382B SE447382B SE7907532A SE7907532A SE447382B SE 447382 B SE447382 B SE 447382B SE 7907532 A SE7907532 A SE 7907532A SE 7907532 A SE7907532 A SE 7907532A SE 447382 B SE447382 B SE 447382B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- carboxyl
- carbon atoms
- benzylidene
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
15
20
25
30
35
447 382
R1 och R2 tillsammans betecknar en grupp med formeln
-CH=CH-CH=CH- och R", Rs och Rs betyder vardera halo-
gen, cykloalkyl med 3 - 8 kolatomer, halogenalkyl med ~
1 - 6 kolatomer, amido, cyano, karboxyl, tetrazol-5-yl
eller -cn=cHcooH, varvid dock minst en av R1, R2, Ra,
RQ, RS och Rs betyder en karboxylgrupp, tetrazol-5-yl-
grupp eller -CH=CHCO0H, eller ett farmaceutiskt godtag-
bart salt eller ester därav.
Föreningarna med formeln I kan finnas i (E)-
eller (Z)-formen, varvid (Z)-formen föredras.
En speciell grupp av föreningar är en med
formeln (I), vari R1, R2, R3, R“, Rs och Rs har de i
det föregående angivna betydelserna, förutsatt att åt-
minstone en av R“, R5 och R” betyder en tetrazol-5-yl-
grupp eller -CH=CHCOOH, när R1, R2 och Ra betyder väte-
atomer. Det föredras, att bensofuranonringen är substi-
tuerad, och sålunda är en föredragen grupp en med for-
meln (I), vari minst en av R1, R2 och R3 betyder något
annat än en väteatom.
En annan speciell grupp av föreningar är en
med formeln (I) vari R1, R2, Ra, R", Rs och Rs har de
i det föregående angivna betydelserna, förutsatt att
när en av R1, R2 och R3 betecknar en karboxylgrupp,
minst en av R“, R5 och R° betecknar halogen, cykloal-
kyl med 3 - 8 kolatomer, halogenalkyl med 1 - 6 kolato-
mer, amido, cyano, karboxyl, tetrazol-5-yl eller
-cH=cHcooH.
En speciellt föredragen grupp av föreningar
är en med formeln (IL, vari minst en av R1, R2 och R3
betecknar något annat än en väteatom-och minst en av
R“, Rs och Re betecknar halogen, cykloalkyl med 3 f B
kolatomer, halogenalkyl med 1 - 6 kolatomer, amido,
cyano, karboxyl, tetrazol-5-yl eller -CH=CHCOOH.
Uttrycket "halogen" betyder speciellt klor, l
brom och fluor. Uttrycket "alkyl med 1 - 6 kolatomer"
innefattar exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl,
f*
10
15
20
25
30
35
447 382
butyl,_t-butyl, pentyl och hexyl, varvid metyl, etyl
eller t-butyl föredras. Uttrycket "alkoxi med 1 - 6
kolatomer" innefattar exempelvis metoxi, etoxi, pro-
poxi och butoxi och är företrädesvis metoxi. Uttryck-
et "cykloalkyl med 3 - 8 kolatomer" betecknar företrä-
desvis cyklohexyl. Uttrycket "halcgenalkyl med 1 - 6
kolatomer" kan t.ex. avse någon av de för “alkyl med
1 ~ 6 kolatomer" angivna grupperna substituerad med
1 - 3 halogenatomer, t.ex. fluor eller klor, och spe-
ciellt trifluormetyl. Det föredras, att R1, R2, Ra,
R“, Rs och R° väljes bland väte, halogen, alkyl med
1 - 4 kolatomer, alkoxi med 1 - 4 kolatomer, cyklo-
hexyl, trifluorometyl, N-isopropylkarboxamido, acetami-
do, dimetylamino, hydroxi, karboxyl, tetrazol-5-yl och
-CH=CHCO0H, eller R1 och R2 tillsammans betyder
-CH=CH-CH=CH-.
Andra föredragna föreningar inom ramen för
föreliggande auroner med formeln (I) är de föreningar,
som har en eller flera av följande kännetecken:
(a) R1 betecknar alkyl med 1 - 4 kolatomer,
t.ex. metyl;
(b)
t.ex. metoxi;
(c)
(d)
t.ex.
(e)
(f)
(9)
(h)
(i)
(j)
(k)
(1)
(m)
(n)
(o)
612010812' y
RJ.
RI
RJ.
betecknar
betecknar
betecknar
cyklohexyl;
RI
RI
Rl
RI
betecknar
betecknar*
betecknar
betecknar
betecknar
betecknar
betecknar
betecknar
betecknar
betecknar
betecknar
alkoxi med 1 - 4 kolatomer,
halogen, t.ex. klor;
cykloalkyl med 3 - 8 kol-
amino;
karboxyl;
en 5- eller 6-substituent;
hydroxyl;
väte;
väte;
karboxyl;
tetrazol-5-yl;
-CH=CHCOOH;
väte;
väte.
10
15
20
25
30
35
447 382
En speciellt föredragen grupp av föreningar
är en, i vilken R1 betecknar alkyl med 1 - 4 kolatomer,
karboxyl eller halogen, R2 och Ra betecknar väte, R”
betecknar karboxyl eller -CH=CHCOOH och Rs och R6 be-
tecknar väte. I denna grupp föredras framför allt för-
eningar, i vilka R1 betecknar alkyl eller karboxyl, R2
och Ra betyder väte, R“ betyder karboxyl eller -CH=CHCO0H
och R5 och Rs betyder väte.
Föreningarna med formeln (I) kan också ha for-
men av farmaceutiskt godtagbara salter eller estrar.
Sådana derivat möter man exempelvis när en eller flera
av substituenterna R1, R2, R3, R", R5 och Rs är syra-
funktionen, karboxyl eller -CH=CHCOOH. Lämpliga salter
innefattar exempelvis sådana av mineralbaser, t.ex. al-
kalimetallhydroxider, speciellt kalium- eller natrium-
salter eller jordalkalimetallhydroxider, speciellt kal-
_ ciumsalter, eller av organiska baser, t.ex. aminer. Fö-
redragna estrar är de, som är härledda från alkanoler
med 1 - 4 kolatomer, exempelvis metyl-, etyl-, propyl-,
isopropyl-, butyl-, t-butyl-, metoxietyl- eller etoxi-
etylestern.
Föreliggande uppfinning innefattar även ett
förfarande för framställning av auroner med formeln (I),
vilket förfarande innefattar omsättning av en bensalde-
hyd med formeln
5
R __ (111)
ouc i
RS
med (a) en bensofuranon med formeln
10
15
20
25
30
35
447 382
(IV)
Ra
eller (b) en w-substituerad acetofenon med formeln
RI
CHZX (V)
Rz
OH
Rs
vari X betecknar en eliminerbar gruPP: eventuellt följd,
när en eller flera av R1, R2, Ra, R", R5 eller Rs betecknar
cyano, av omsättning med en azid till motsvarande tetr-
azol-5-ylförening.
Såsom anges ovan, kan auroner med formeln (I)
framställas genom kondensation av en lämpligt substitue-
rad bensaldehyd (III) med ett bensofuranonderivat (IV)
enligt formeln
RI
122 + onc
Rs
(IV) (III)
(I)
10
15
20
25
30
35
447 382
Lämpliga lösningsmedel för denna reaktion är
eterlösningsmedel, t.ex. dioxan och tetrahydrofuran, och
flytande alkanoler, t.ex. etanol. I allmänhet är tempe-
raturen inte kritisk och har endast betydelse för reak-
tionshastigheten. Reaktionen fortgår vid alla tempera-
turer mellan omgivningstemperaturen och reaktionsbland-
ningens âterloppstemperatur, exempelvis mellan 25 och
150°C. Reaktionen är företrädesvis syra- eller baskata-
lyserad. Lämpliga syrakatalysatorer är mineralsyror,
t.ex. klorvätesyra, och starka organiska syror, t.ex.
p-toluensulfonsyror, och lämpliga oorganiska eller orga-
niska baskatalysatorer är alkaliska föreningar, t.ex.
natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat eller
trietylamin. Denna typ av kondensationsreaktion är väl-
känd och fackmannen känner väl till arten av reaktions-
betingelser och nödvändiga reagens för framställning av
en speciell auron med formeln (I).
Ett alternativt förfarande för framställning
av föreningarna med formeln (I) inbegriper omsättning
av en m-substituerad acetofenon (V) med en lämplig bens-
aldehyd (III) enligt följande reaktionsschema:
1 o R“
R .
CHZX
on R*
Ra (V) (III)
(I)
vari X betecknar en eliminerbar grupp, t.ex. halogen,
speciellt klorid eller bromid, eller en tosylgrupp.
_ -..pnqusw-vw-v-F-fl' ' ' “ '
10
15
20
25
30
35
447 382
Lämpliga lösningsmedel är eterlösningsmedel, t.ex. di-
oxan och tetrahydrofuran, och vätskeformiga alkanoler
t.ex. etanol. I detta fall är reaktionen företrädesvis
baskatalyserad under användning av en sådan katalysa-
tor, som natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natrium-
karbonat. Temperaturer mellan 0 och 150°C kan användas
för genomförande av reaktionen. Reaktanterna med for-
meln (III), (IV) och (V) är välkända föreningar och kan
framställas på välkända sätt, som är beskrivna i litte-
raturen.
Dessutom kan föreningar med formeln (I), vari
en av R-grupperna är tetrazol-5-yl, erhållas genom fram-
ställning av den motsvarande nitrilen och bildning av
den motsvarande tetrazolen under användning av en före-
trädesvis icke nukleofil azid, t.ex. trimetylsilylazid,
i ett lösningsmedel med hög kokpunkt, t.ex. dimetylform-
amid, vid temperaturer över 100°C.
Dessa reaktioner ger upphov till (Z)-isomeren,
vilken eventuellt kan överföras till den motsvarande (E)-
isomeren med fotolytiska metoder, som är välkända.
Auronerna med formeln (I) har befunnits vara
värdefulla vid profylaktisk behandling av astma hos dägg-
djur. Denna aktivitet har demonstrerats hos marsvin med
användning av "Herxheimer"-testet, som beskrivs i Jour-
nal of Physiology (London) 11, 251 (1952), eller “test
med hackad marsvinslunga", som beskrivs av Mongar och
Schild i Journal of Physiology (London) lå, 207 (1956)
eller Brocklehurst i Journal of Physiology (London) ëg,
414 (1960). Föreningarna är även verksamma i "test med
peritoneal anafylax hos råtta", vilket är baserat på en
allergisk reaktion i peritonealhâlan hos råttor, såsom
beskrivs av Orange, Stechschulte och Austen i Fed. Proc.
gå, 1710 (1969).
"Herxheimer"-testet är baserat på en hos mar-
svin framkallad allergisk bronkospasm, som nära liknar en
astmatisk attack hos en människa. De mediatorer, som
10
15
20
25
30
35
447 382
åstadkommer bronkospasmen, är.mycket lika de, som fri-
ges när sensibiliserad lungvävnad från människa ut-
sätts för en antigen. Föreningar enligt uppfinningen
har visat aktivitet vid "Herxheimer"-testet vid doser
från 25 mg/kg till 200 mg/kg.
Föreningarna med formeln (I) kan administre-
ras på olika vägar, och för detta ändamål kan de bere-
das i många olika former, även om det är ett speciellt
särdrag för föreliggande föreningar, att de är effekti-
va vid oral tillförsel. Således kan föreningarna tillfö-
ras oralt och rektalt, utvärtes, parenteralt, t.ex. ge-
nom injektion, i form av exempelvis tabletter, pastil-
ler, sublinguala tabletter, oblater, lösningar, suspen-
sioner, aerosoler, salvor, exempelvis innehållande upp
till 10 viktprocent av den aktiva föreningen i en lämp-
lig salvbas, mjuk- och hârdgelatinkapslar, suppositorier,
injektionslösningar och suspensioner i fysiologiskt god-
tagbara medier, och sterilförpackade pulver adsorberade
på ett bärmaterial för framställning av injektionslös-
ningar. Arten av olika för framställning av sådana be-
redningar erforderliga excipienter och tillsatser är
välkänd för fackmannen.
Några exempel på excipienter, som kan använ-
das i farmaceutiska beredningar, är laktos, dextros,
sackaros, sorbitol, mannitol, propylenglykol, flytande
paraffin, vitt mjukparaffin, kaolin, expanderad kiseldi-,
oxid, mikrokristallin cellulosa, kalciumsilikat, kisel-
dioxid, polyvinylpyrrolidon, cetostearylalkohol, stär-
kelse, modifierad stärkelse, gummi arabicum, kalciumfos-
fat, kakaosmör, etoxylerade estrar, teobromaolja, jord-
nötsolja,: alginater, dragant, gelatin, sirap, metylcel-
lulosa, polyoxietylensorbitolmonolaurat, etyllaktat, me-
tyl- och propylhydroxibensoat, sorbitantrioleat, sorbi-
tanseskvioleat och oleylalkohol, och drivmedel, t.ex.
trikloromonofluorometan, diklorodifluorometan och di-
klorotetrafluoroetan. När det gäller tabletter, kan ett
10
15
20
25
30
35
447 382
smörjmedel införlivas för att hindra klibbning och häft-
ning av de pulverformiga beståndsdelarna i tabletterings-
maskinens formar och stans. För sådana ändamål kan man
exempelvis-använda aluminium-, magnesium- eller kalcium-
stearat, talk eller mineralolja.
Farmaceutiska beredningar, vilka som aktiv in-
grediens innehåller en förening med formeln (I) eller ett
farmaceutiskt godtagbart salt eller ester därav, till-
sammans med en farmaceutiskt bodtagbar bärare, kan
tillhandahållas i form av doseringsenheter, varvid varje
doseringsenhet företrädesvis innehåller mellan 5 och 500
mg (mellan 5,0 och 50 mg för parenteral tillförsel, mel-
lan 5,0 och 50 mg vid inhalation och mellan 25 och 500
mg för oral eller rektal tillförsel) av en förening med
formeln (I). Uttrycket "enhetsdosform" avser fysikaliskt
diskreta enheter, som är lämpliga som dosenheter för män-
niskor och djur, varvid varje enhet innehåller en bestämd
mängd aktivt material, vilken är beräknad att ge den öns-
kade terapeutiska effekten, tillsammans med erforderliga
farmaceutiska utspädningsmedel, bärare eller vehikler.
neeer från o,s ri11 zoo mg/kg per dygn, före-
trädesvis mellan 1 och 20 mg/kg aktiv beståndsdel, kan
tillföras även om det naturligtvis är en läkare, som be-
stämmer mängden av den doserade mängden auron med formeln
(I) i ljuset av de relevanta omständigheterna, inklusive
det tillstånd som skall behandlas, valet av förening som
skall användas och det valda tillförselsättet, och där-
för avser det i det föregående angivna dosintervallet in-
te att begränsa föreliggande uppfinning.
De följande exemplen belyser uppfinningen.
Exempel 1 _
(Z)-4'-karboxyl-2-bensyliden-5-metylbenso-
furan-3(2H)-on
w-kloro-2-hydroxi-5-metylacetofenon (8,73 g,
0,05 mol) [Chem. Ber. ål, 4271, (1908)] och 4-karboxi-
bensaldehyd (7,5 g, 0,05 mol) löstes i etanol (100 ml),
och blandningen värmdes till 60°C. Natriumhydroxid (4 g,
10
15
20
25
30
35
447 382
10
0,1 mol) i vatten (20 ml) sattes sedan långsamt till
den omrörda blandningen, som blev djupröd. Efter 1 h
vid 60°C bildades en blekgul fällning, som sedan ko-
kades ytterligare 1 h med återlopp. Den bildade sus-
pensionen kyldes till OOC och surgjordes med klorväte-
syra (SM). Det erhållna blekgula fasta ämnet filtrera-
des av, tvättades med vatten, torkades under reducerat
'tryck och omkristalliserades ur dioxan, varvid man er-
höll den i rubriken angivna föreningen som blekgula
nålar, smp. zss - 29o°c (sönderfall).
Exemgel 2 - 5
De följande föreningarna framställdes på lik-
nande sätt med den tillämpliga bensaldehydan och kloro-
acetofenonen:
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-5-metylbensofu-
ran-3(2H)-on, smp. 187 - 189°C;
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-6-metylbenosfu-
ran-szzæn-on, smp. 196 - 19s°c (Sönd),
(Z)-2'-karboxyl-2-bensylidennafto(2,1-b)fu-
ran-aufn-øn, smp. 207 - 2oe°c;
(Z)-4'-karboxyl-2-bensyliden-5-isopropylben-
sofuran-3(2H)-on, smp. 262 - 263°C.
Exemgel 6
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-metoxibensofu-
ran-3(2H)-on
5-metoxibensofuran-3(2H)-on (6,0 g, 0,036 mol)
[Annalen ggå, 281, (1914)] och 3-karboxibensaldehyd (5,4
g, 0,036 mol) [J. Chem. Soc. 4778, (1952)] löstes i di-
oxan (50 ml), och koncentrerad klorvätesyra (10 ml) till-
sattes. Den erhållna gula lösningen värmdes under äter-
flöae i 2 h. vid kylning och tillsats av vatten (20 m1)
bildades en gul fällning. Detta material gav efter om-
kristallisation ur ättiksyra den i rubriken angivna för-
eningen som gula nålar med en smältpunkt av¿252 - 254°C.
,-«_-_..-.__. _.. -
10
15
20
25
30
35
447 382
11
Exemgel 7 - 36
De följande föreningarna framställdes på lik-
nande sätt søm de i exempel 6 med lämpligt val av ban-
sofuranon och bensaldehyd:
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-6-metoxibensofu-
ran-3(2H)-on, smp. 217 - 22o°c (sönd.);
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-6-metoxibensofu-
ran-3(2H)-on, smp. 258 - 260°C (sönd.);
(Z)-4'-karboxyl-2-bensyliden-6-metoxibensofu-
ran-3(2n)-on, smp. 273 - z7s°c (sönd.);
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-metylbensofuran-
3(zH)-on, smp. 264 - 2es°c;
(Z)-3'-karboxyl-2~bensyliden-6-metylbensofuran-
3(2a)-on, smp. 263 - ze4°c;
(Z)-4'-karboxyl-2-bensyliden-6-metylbensofuran-
3(2u)-on, smp. 288 - 2s9°c;
(Z)-3'-karboxyl-4'~hydroxi-2-bensyliden-6-me-
tylbensofuran-3(2H)-on, smp. 290 - 291°C;
(Z)~3'-karboxyl-4'-hydroxi-2-bensylidenbenso-
furan-3(2H)-on, smp. 268 ~ 270°C.
(Z)-4'-karboxyl-2-bensylidenbensofuran-3(2H)-
on, smp. 274 - 27s°c;
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-6-k1orobensofu-
ran-3(2n)-on, smp. 278-28o°c;
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-5-klorobensofu-
ran-3(2u)-an, smp. 205 - 2o6°c;
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-klorobensofu-
ran-3(2n)-on, smp. 286 - 2ss°c;
(Z)-4'-karboxyl-2-bensyliden-5-klorobensofu-
ran-3(2H)-on, smp. >300°C;
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-etylbensofuran-
3(2H)-on, smp. 2sz°c;
(Z)-3'-karboxyl-2-bensylídenbensofuran~3(2H)-
on, smp. 259 - 26o°c;
(Z)-4'~[(E)-karboxivinyl]-2-bensyliden-5-me-
tylbensofuran-3(2H)-on, smp. 275 - 276°C;
10
15
20
25
30
35
-447 382
12
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-cyklohexylben-
sofuran-3(2H)-on, smp. 252 - 253°C;
(Z)-4'-karboxyl-2-bensyliden-6-klorobensofu-
ran-3(2H)-on, smp. >300°C;
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-6-k1orobensofu-
ran-3(2H)-on, smp. 184°C;
(Z)-4'-[(E)-2-karboxivinyl]-2-bensyliden-6-
hydroxibensofuran-3(2H)~on, smp. >300°C (sönd.);
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-6-hydroxibenso-
furan-3(2H)-on, smp. 320°C (sönd.);
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-6-hydroxibenso-
furan-3(2H)-on, smp. 282 - 283°C;
(Z)-4'-[(E)-2-karboxivinyl]-2-bensyliden-5,7-
diklorobensofuran-3(2H)-on, smp. >300°C;
(Z)-3'-[(E)-2-karboxivinyl]-2-bensyliden-5,7-
diklorobensofuran-3(ZH)-on, smp. 300°C;
(Z)-3'-[(E)-2-karboxivinyl]-2-bensy1iden-6-
hydroxibensofuran-3(2H)-on, smp. >300°C;
(Z)-3'-[(E)-2-karboxivinyl]-2-bensyliden-5-
metoxibensofuran-3(2H)-on, smp. 242°C;
(Z)-3'-karboxyl-2-bensylidennafto(1,2-b)furan-
3(2H)-on, smp. 216 - 21s°c;
(Z)-3'-[(E)-2-karboxivinyl]-2-bensy1idennafto-
(1,2-b)furan-3(2H)-on, smp. 280°C;
(Z)-3'-karboxyl~2-bensyliden-4-hydroxibenso-
furan-3(2H)-on, smp. 285 - 287°C;
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-5,7-dibromo-4-
hydrcxibensofuran-3(2H)-on, smp. 258 - 26000.
Exemgel 37 _
(Z)-4'-(5-tetrazolyl)-2-ben§yliden-5-kloroben-
sofuran-3(2H)-on
»4-cyanobensaldehyd (13,1 g, 0,1 mol), etylen-
glykol (6,2 g, 0,1 mol) och toluen-4-sulfonsyra (19,0
mg, 0,1 mmol) kokades 8}1med återlopp i bensen (100 ml)
under användning av en apparat enligt Dean och Stark.
Bensenen avdrevs sedan till torrhet, varvid man erhöll
10
15
20
25
30
35
wßn-a-v-.f-fyf-wfih
4247 582
'13
4-cyano-(2-1,3-dioxalan)bensen som ett vaxartat färg-
löst fast ämne (smältpunkt 44 - 45°C) som användes
utan ytterligare rening. Denna dioxalan (17,1 g, 0,1
mol), natriumazid (6,5 g, 0,1 mol) och litiumklorid
(6,5 g, 0,15 mol) kokades med återlopp i 2-metoxieta-
nol (100 ml) i 8 h. Suspensionen hälldes sedan på is
och klorvätesyra (5M). Vid vila avsattes ur denna lös-
ning vita kristaller av 4-(5-tetrazolyl)bensaldehyd,
smp. 200°C. Denna bensaldehyd och 5-klorobensofuran-
3(2H)-on (Annalen 2924 ágä, 346) omsattes med använd-
ning av förfarandet i exempel 6, varvid man erhöll den
i rubriken angivna föreningen, som omkristalliserades
ur dimetylformamid, smp. 260°C (sönd.).
Exemgel 38 - 41
De följande föreningarna framställdes på lik-
nande sätt med användning av tillämplig cyanobensalde-
hyd och bensofuran. I
(Z)-3'~(5-tetrazolyl)-2-bensyliden-5-metoxi-
bensofuran-3(2H)-on, smp. 278 - 280°C (sönd.);
(Z)-4'-(5-tetrazolyl)-2-bensyliden-6-hydroxi-
bensofuran-3(2H)-an, smp. 300°C (sönd.);
(Z)-4'-(5-tetrazolyl)-2-bensyliden-5-metoxi-
bensofuran-3(2H)-on, smp. 268 - 270°C (sönd.);
(Z)-3'-(5-tetrazolyl)-2-bensyliden-5,7-di-
klorobensofuran-3(2H)-on, smp. 283 - 285°C (sönd.).
Exemgel 42
(Z)-3'-(5-tetrazolyl)-2-bensyliden-5-etyl-
bensofuran-3(2H)-on
5-etylbensofuran-3(2H)-on (3,4 g, 0,02 mol)
[J. Indian Chem. Soc. 22, 20 (1965)] och 3-cyanobens-
aldehyd (2,62 g, 0,02 mol) löstes i dioxan (100 ml),
och koncentrerad klorvätesyra (5 ml) tillsattes. Den
erhållna gula lösningen värmdes under återflöde i 2 h.
Vid kylning bildades gula nålar av (Z)-3'-cyano-2-bens-
ylidenbensofuran-3(2H)-on, smp. 162°C, vilka avskildes
genom filtrering. Auronen (0,5 g, 0,0018 mol) och tri-
10
15
20
25
30
35
'447 382
14
metylsilylazid (1 g, 0,086 mol) kokades med återlopp i
dimetylformamid under 6 h. Den kylda lösningen hälldes
på is och klorvätesyra. Suspensionen värmdes sedan till
70°C i 30 minuter, och efter kylning avfiltrerades fäll-
ningen. Detta gula oljiga fasta ämne gav efter kromato-
grafi den i rubriken angivna föreningen, smp. 242 - 243°C.
Exemgel 43
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-5-karbometoxi-
6-aminobensofuran-3(2H)-on ,
Metyl-3-acetyl-4-hydroxi-6-aminobensoat (8,0 g,
0,038 mol) i diklorometan (250 ml) sattes till trifluoro-
ättiksyraanhydrid (16 g, 0,076 mol), och lösningen omrör-
des vid rumstemperatur i 15 minuter. Efter avdrivning
gav den blekgula lösningen metyl-3-acetyl-4-acetoxi-6-
trifluoroacetamidobensoat, smp. 130 - 131°C.
Koppar(II)bromid (17,0 g, 0,076 mol) suspen-
derades i etylacetat (300 ml) genom snabb omrörning.
Till suspensionen sattes bensoatet enligt ovan (11,5 g,
0,038 mol) som en lösning i etylacetat (200 ml), och den
erhållna blandningen omrördes och värmdes med âterflöde
i 3 h. Den bildade blekgröna koppar(I)bromiden avskildes
efter kylning genom filtrering, och lösningen indunsta-
des till ett blekgult fast ämne, som omkristalliserades
ur eter/petroleumeter (40 - 60°C). Därvid erhölls metyl-
3-bromacetyl-4-acetoxi-6-trifluoroacetamidobensoat som
vita kristaller, smp. zeo - 2s1°c.
Denna förening (1,9 g, 0,005 mol) och 2-kar-
boxibensaldehyd (0,75 g, 0,05 mol) i metanol (100 ml)
värmdes sedan till 60°C. Natriumhydroxid (0,6 g, 0,015
mol) i vatten (20 ml) sattes långsamt till den omrörda
lösningen. Den erhållna röda lösningen värmdes under
âterflöde i 3 h och hälldes sedan på is och klorväte-
syra (SN). Det bildade gula fasta ämnet filtrerades av
och löstes i en vattenlösning av natriumväteharbonat
(10 %) vid 50°C. Denna lösnings pH inställdes på 7 och
jonbytaren "Amberlite Resin IRA-401" i hydroxylform
10
15
20
25
30
35
447 582
15
tillsattes. Hartset filtrerades sedan av och tvättades
först med vatten och sedan med isättika. Vid koncentre-
ring gav den av isättika bestående tvättvätskan den i
rubriken angivna föreningen som ljusgula prismor, smp.
2so°c (sönd.).
Exemgel 44
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5,7-dibromo-4-
hydrdxibensofuran-3(2H)-on
Finmalen koppar(II)bromid (88 g, 0,4 mol) sus-
penderades i en 50:50-blandning av etylacetat och kloro-
form (zoo mi). 2,6-aihyaroxiacetofenon <1o g, o,o67s moi)
i kloroform (20 ml) sattes till suspensionen, som omrör-
des under återflöde i 8 h, varvid bromväte avgick. Efter
kylning filtrerades den vid denna reaktion bildade kop-
par(I)bromiden av, och lösningen indunstades till torr-
het, varvid man erhöll 3,5-dibromo-2,6-dihydroxi-w-bro-
moacetofenon, smp. 150°C. w-bromoacetofenonen (8,2 g, 0,21
mol) och natriumacetat (20 g) kokades med âterlopp i
90 % etanol (100 ml) under 15 minuter. Efter kylning och
tillsats av vatten (100 ml) avsattes ur den gula lös-
ningen ett grönaktigt fast ämne, som omkristalliserades
ur etanol/vatten, varvid man erhöll 5,7-dibromo-4-hyd-
roxibensofuran-3(2H)-on, smp. 185°C (sönd.).
Bensofuran-3(2H)-onen omsattes med 3-karboxy1-
bensaldehyd under användning av det i exempel 6 beskriv-
na förfarandet, varvid man erhöll den i rubriken angivna
föreningen, smp. >300°C (sönd.).
Exemgel 45 och 46
De följande föreningarna framställdes med ett
förfarande liknande det i exempel 44 angivna med använd-
ning av den tillämpliga bensaldehyden:
(Z)-4'-karboxyl-2-bensyliden-5,7-dibromo-4-
hydroxibensofuran-3(2H)-on, smp. >300°C (sönd.);
(Z)-2'-karboxyl-2-bensyliden-5,7-dibromo-4-
hydroxibensofuran-3(2H)-on, smp. 258 - 260°C.
10
15
20
25
30
35
447 382
16
Exemgel 47
(Z)-4'-[(E)-2-karboxivinyl]-2-bensy1iden-6-
amino-5-cyanobensofuran-3(2H)-on
4-amino-5-cyano-2-hydroxiacetofenon (J.C.S.
Perkin I 1979, Q, 677) omvandlades till 4-trifluoro-
acetamido-5-cyano-2-hydroxiacetofenon (smp. 214°C) med
användning av det i exempel 43 beskrivna förfarandet.
Denna acetofenon bromerades sedan med koppar(II)bromid
enligt den i exempel.44 beskrivna metoden, varvid er-
hölls 4-trifluoroacetamido-5-cyano-2-hydroxibromoaceto-
fenon, smp. 202°C. w-bromoacetofenonen (8,3 g, 0,011 mol)
löstes i etanol (50 ml), och överskott av natriumacetat
(10 g) tillsattes tillsammans med vatten (10 ml). Bland-
ningen kokades med återlopp under 20 minuter, och efter
kylning erhölls ett orangefärgat fast ämne, som omkris-
talliserades ur etanol/vatten, varvid erhölls orange-
färgade plattor av 6-amino-5-cyanobensofuran-3(2H)-on,
smp. 270°C (sönd.). Denna bensofuranon omsattes med (E)-
4-formylkanelsyra med den i exempel 6 beskrivna metoden,
varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls som
orangefärgade kristaller, smp. >300°C.
Exemgel 48
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-cyklohexyll
bensofuran-3(2H)-on
4-cyklohexylfenol (88 g, 0,5 mol) och acetyl-
klorid (39 g, 0,5 mol) värmdes tillsammans vid 170°C un-
der 3 h. Den bildade klara vätskan kyldes till 100°C,
och aluminiumklorid (133 g, 1,0 mol) tillsattes lång-
samt. Den bruna klibbiga oljan värmdes vid 130°C under
5 h. Efter kylning tillsattes is och klorvätesyra, och
fenolen extraherades med kloroform. Extraktet indunsta-
des till torrhet, och återstoden omdestillerades, var-
vid man erhöll 2-acetyl-4-cyklohexylfenol som en klar
olja. Denna fenol omsattes med koppar(ïI)bromid under
användning av det i exempel 43 beskrivna förfarandet,
varvid 2-bromoacetyl-4-cyklohexylfenol erhölls som en
10
15
20
25
30
35
447 382
17
gul olja. Denna löstes i etanol (100 ml), och natrium-
acetat (44 g) och vatten (20 ml) tillsattes. Lösningen
kokades 10 minuter med återlopp, kyldes och vatten
tillsattes för utfällning av en brun olja, som extra-
herades med kloroform. Efter indunstning till torrhet
gav kloroformextraktet 5-cyklohexylbensofuran-3(ZH)-on,
som sedan omsattes med 3-karboxibensaldehyd under an-
vändning av det i exempel 6 beskrivna förfarandet, var-
vid den i rubriken angivna föreningen erhölls som gula
kristaller, smp. 252 - 253°C.
Exemgel 49
(Z)-3',4',5'-trimetoxi-2-bensyliden-5-kar-
boxibensofuran-3(2H)-on
(a) Metyl-4-acetoxibensoat (126 g, 0,65 mol)
och aluminiumklorid (220 g, 1,63 mol) blandades intimt,
omrördes och omsattes vid 160°C med det av G. Dora et
al., Eur. J. Med. Chem. 1978, lå, 33 beskrivna förfa-
randet. Den fasta råprodukten, som erhölls efter syra-
behandling, omrördes med mättad natriumvätekarbonatlös-
ning, och blandningen filtrerades. Filtratet surgjordes
försiktigt, varvid man erhöll 3-acetyl-4-hydroxibensoe-
syra, som filtrerades av, tvättades med vatten och tor-
kades; smp. 232°C.
Det olösliga fasta ämnet från bikarbonatex-
traktionen löstes i utspädd natriumhydroxidlösning (2M)
och surgjordes försiktigt med klorvätesyra (SM), varvid
erhölls metyl-3-acetyl-4-hydroxibensoat, som efter filt-
rering, tvättning med vatten och torkning hade en smält-
punkt av 90 - 9200.
(b) 3-acetyl-4-hydroxibensoesyra (24,0 g,
0,133 moi) löstes 1 aioxan (400 ml) vid 4o°c, och brom
(7,2 ml, 0,14 mol) tillsattes droppvis under omrörning.
Färgningen bleknade snart och efter 45 minuter dekante-
rades det klara supernatet från olösligt material och
indunstades, varvid man erhöll ettljustgråfärgat fast
ämne, 3-bromoacetyl-4-hydroxibensoesyra, smp. 226°C.
,,,,,_,,,_,,..,.,._..,_,_..._.~_._..-.~_-yw--~-»
10
15
20
25
30
35
447 382
18
(c) Produkten från (b) löstes i etanol/vatten
(350/70 ml), natriumacetat (30 g) tillsattes och lös-
ningen omrördes vid 60oC under 10 minuter. Den mörkt
orangeröda lösningen kyldes till 10°C, cmrördes och sur-
gjordes försiktigt med SM klorvätesyra. Den erhållna
ljusgula lösningen späddes med en lika stor volym vat-
ten och fick stå i kylskåp över natten. Det gula kris-
tallina ämnet filtrerades av, tvättades med kallt vat-
ten och torkades, varvid erhölls 5-karboxibensofuran-
3(2H)-on med smältpunkt 204°C (sönd.).
(d) 5-karboxibensofuran-3(2H)-on (3,56 g,
0,02 mol) och 3,4,5-trimetoxibensaldehyd (3,92 g, 0,02
mol) löstes i varm dioxan (50 ml), koncentrerad klorvä-
tesyra (10 ml) tillsattes, och blandningen omrördes och
värmdes försiktigt i ett ångbad under 15 minuter. Efter
kylning och tillsats av en lika stor volym vatten filt-
rerades det gula kristallina ämnet av, tvättades med
vatten och torkades. Omkristallisering ur isättika gav
den i rubriken angivna föreningen, smp. 290°C.
Exemgel 50 - 60
De följande föreningarna framställdes med ett
förfarande liknande det i exempel 49 beskrivna.
(Z)-2-bensyliden-5-karboxibensofuran-3(2H)-on,
smp. 280°C;
(Z)-4'-klore-2-bensyliden-5-karboxibensofuran-
3(2H)-on, smp. >300°C;
(Z)-2'-kloro-4'-dimetylamino-2-bensyliden-5-
karboxibensofuran-3(2H)-on, smp. 275°C (sönd.);
(Z)-4'-butyl-2-bensyliden-5-karboxibensofuran-
3(2H)-on, smp. 252°C;
X2)-4'-dimetylamino~2-bensyliden-5-karboxibenso-
furan-3(2H)Fon, smp. 295°Q;
(Z)-4'-metoxi-2-bensyliden-5~karboxibensofuran-
3(2H)-on, smp. 300°C;
(Z)-4'-[(E)-2-karboxivinyl]-2-bensy1iden-5-
karboxibensofuran-3(2H)-on, smp. >300°C;
10
15
20
25
30
35
w.,,.,.,,_,.f--_. _-. V e
447 382
19
(Z)-3'-karboxyl-4'-hydroxi-2-bensyliden-5-
karboxibensofuran-3(2H)-on, smp. >300°C;
(Z)-4'-acetamido-2-bensyliden-5-karboxiben-
sofuran-3(2H)-on, smp. >300°C;
(Z)-3'-trifluorometyl-2-bensyliden~5-karboxi-
bensofuran-3(2H)-on, smp. 264°C;
(Z)-3'-(N-isopropylkarboxamido)-2-bensy1iden-
5-karboxibensofuran-3(2H)-on, smp. 300°C.
Exemgel 61
5-karboxyl-6-hydroxibensofuran-3(2H)-on
(a) 5-acetyl-2,4-dimetoxibensoesyra (Ber. il,
1607, 1908) (21,1 g, 0,094 mol) omrördes i dioxan (200
ml) vid rumstemperatur, och brom (5 ml, ca 0,1 mol)
tillsattes droppvis. Bromfärgen försvann gradvis under
30 minuter, och blandningen värmdes sedan försiktigt
i ett ångbad under 50 minuter, kyldes och befriades
från dioxan i vakuum. Den fasta produkten behandlades
med kokande etylacetat och filtrerades varm, och filt-
ratet indunstades, varvid erhölls 5-bromoacetyl-2,4-
dimetoxibensoesyra, smp. 236°C.
(b) Produkten från (a) (21,6 g, 0,071 mol)
omrördes i diklorometan (250 ml), kyldes pâ ett isbad,
och bortribromid (25 ml) tillsattes droppvis. Lösningen
värmdes sedan med återflöde (vattenbad) under 4 h. Bland-
ningen kyldes och hälldes på is (1 kg). Efter avlägsnan-
de av diklorometan filtrerades det ljusröda fasta ämnet
av, tvättades med vatten, sögs torrt och löstes i eta-
nol/vatten (200/80 ml). Natriumacetat (25 g) tillsattes,
een lösningen värmaee vid 6o°c i so minuter. Efter kyl-
ning och avlägsnande av etanol i vakuum tillsattes yt-
terligare vatten (150 ml). Lösningen kyldes på isbad,
och klorvätesyra (5M) tillsattes under omrörning dropp-
vis till pH 2. Efter förvaring över natten i ett kyl-
skåp filtrerades det blekgula kristallina ämnet av,
tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls den
i rubriken angivna bensofuranonen, smp. 216°C.
10
15
20
25
30
35
447 382
20
Exemgel 62
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-karboxyl-6-
hydroxibensofuran-3(ZH)-on
5-karboxi-6-hydroxibensofuran-3(2H)-on (5,82
g, 0,03 mol) löstes i dioxan (75 ml), och 3-karboxibens-
aldehyd (4,50 g, 0,03 mol) tillsattes, följd av koncent-
rerad klorvätesyra (15 ml). Lösningen värmdes försiktigt
på ett ângbad under 30 minuter, tidvis med omrörning.
Den fasta blandningen kyldes, späddes med en lika stor
volym vatten och fick stå i kylskåp 1 h. Produkten filt-
rerades av, tvättades med vatten och torkades. Omkris-
tallisation i dimetylformamid gav den önskade förening-
en med en smältpunkt av 335°C (sönd.).
Exemgel 63 och 64
De följande föreningarna framställdes enligt
ett förfarande liknande det i exempel 62 beskrivna.
(Z)-3'-karboxyl-4-hydroxi-2-bensyliden-5-kar-
boxi-6-hydroxibensofuran-3(ZH)-on, smp. 33200 (sönd.);
(Z)-4'-(tetrazol-5-yl)-2-bensyliden-5-karboxyl-
6-hydroxibensofuran-3(2H)-on, smp. 327 - 328°C (sönd.).
Exemgel 65
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-metoxikarboxi-
bensofuran-2(2H)-on
Metyl-3-acetyl-4-hydroxibensoat (5,39 g, 0,028
mol) omrördes i dioxan (200 ml) vid 40°C, och brom (1,5
ml) tillsattes droppvis. Efter 45 minuter indunstades
den färglösa lösningen, varvid erhölls en,halmgul olja,
som löstes i etanol/vatten (75/15 ml)c Natriumacetat _.
(6,0 g) tillsattes, och lösningen omrördes vid rumstem-
peratur i 5 minuter. Den röda lösningen hälldes på is
(100 g) och extraherades med kloroform. Indunstning av
kloroformextraktet gav 5-metoxikarbonylbensofuran-3(2H)-
on som en orangeröd olja (renhet 65 %, NMR). Denna pro-
dukt löstes omedelbart i dioxan (50 ml), 3-karboxibens-
aldehyd (4,5 g, 0,03 mol) tillsattes först och sedan
koncentrerad klorvätesyra (10 ml), och lösningen värmdes
10
15
20
25
30
35
447 382_
21
på ett ångbad i 15 minuter. Upparbetningen skedde på
(samma sätt som i exempel 49, och omkristallisering i
dimetylformamid gav den önskade auronen, smp. 280°C.
Exemgel 66
(Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-6-acetamidoben-
sofuran-3(2H)-on
(a) 3~aminofenol (54,5 g, 0,5 mol) och ättik-
syraanhydrid (200 ml) omrördes och värmdes på ett ång-
bad under 2 h. Den halmgula vätskan indunstades i vakuum,
varvid erhölls en viskös olja, som värmdes till 100 -
12o°c. Aluminiumkloria (170 g, 1,27 moi) tillsattes grad-
vis under omrörning. Efter 30 minuter kyldes den fasta
produkten något och bringades försiktigt till sönderdel-
ning med is/vatten (500 g), sedan med koncentrerad klor-
vätesyra (200 ml), omrördes väl och värmdes något på
ångbad. Efter kylning filtrerades det kristallina ämnet
av, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls
den önskade föreningen, 2-hydroxi-4-acetamidoacetofenon,
smp. 140°C.
(b) Produkten från (a) (14,0 g, 0,072 mol)
löstes i etylacetat (300 ml) och sattes till en omrörd
suspension av koppar(II)bromid (32 g, 0,143 mol) i etyl-
acetat (100 mol). Blandningen värmdes under âterlopp i
4 h, filtrerades sedan varm och filtratet indunstades
i vakuum, varvid erhölls en olja, som kristalliserade.
Det fasta ämnet omvandlades till bensofuranon och om-
sattes med 3-karboxibensaldehyd (såsom i exempel 65).
Under denna reaktion deacylerades emellertid produkten
partiellt, och den omsattes ytterligare med ättiksyra-1
anhydrid (20 ml) under återlopp för omvandling till den
helt acetylerade föreningen. Denna reaktionsblandning
hälldes på is (100 g), och överskottet av ättiksyraan-
hydrid hydrolyserades. Det erhållna fasta ämnet filtre-
rades av och omkristalliserades i isättika/vatten (50 %
volym/volym), varvid erhölls (Z)-3'-karboxyl-2-bensyl-
iden-6-acetamidobensofuran-3(2H)~on, smp. 305°C (sönd.).
10
15
20
25
30
35
447 382
-22
Exemgel 67 _
(Z)-4'-kloro-2-bensyliden-5-n-butoxikarbonyl-
bensofuran-3(2H)-on
(Z)-4'-kloro-2-bensyliden-5-karboxibensofuran-
3(2H)-on (3,0 g, 0,01 mol) suspenderades i n-butanol
(50 ml), koncentrerad svavelsyra (1,5 ml) tillsattes
droppvis under omrörning, och blandningen värmdes under
återflöde i 5 h. Den erhållna gula lösningen gav efter
kylning gula voluminösa nâlkristaller av den önskade n-
butylestern. Kristallerna filtrerades av, tvättades med
kall n-butanol, sedan med dietyleter och torkades. Smp.
1s4°c.
Exemgel 68
(E)-4'-kloro-2-bensyliden-5~n-butoxikarbonyl-
bensofuran-3(2H)-on
(Z)-4'-kloro-2-bensyliden-5-n-butoxikarbonyl-
bensofuran-3(2H)-on (1,0 g) löstes i bensen (800 ml)
och bestrålades i en 1 liters fotokemisk reaktor (Hanovia)
under 15 h. Lösningen indunstades i vakuum, varvid erhölls
1,0 g fast ämne med en smältpunkt av ca 130°C och ett E/Z-
isomerförhâllande av 75/25 (baserat på NMR och HPLC).
500 mg av detta fasta ämne kromatograferades på en sili-
kagelkolonn (Sorbsil) (200 g) med användning av bensen
som framkallningsvätska, och de fraktioner, som innehöll
den snabbare (E)-isomeren, uppsamlades. Dessa fraktioner
förenades och indunstades, varvid erhölls ett gult kris-
tallint fast ämne; utbyte 350 mg med en smältpunkt av
142°C och ett E/Z-isomerförhållande av 88/12. 200 mg av
detta fasta.ämne omkristalliserades ur diklorometanlpet-
roleumeter (1/3 volym/volym) vid 40 ~ 60°C, varvid er-
hölls 130 mg av ett kristallint fast ämne_med en smält-
punkt av 142°C och ett E/Z-isomerförhållande av 92,5/7,5.
De följande beredningarna framställdes med an-
vändning av föreningen (Z)-3'-karboxyl-2-bensyliden-5-
klorobensofuran-3(2H)-on som aktiv beståndsdel, och lik-
nande beredningar kan framställas med andra fasta fören-
ingar enligt uppfinningen.
10
15
20
25
30
447 382
23
Exemgel 69
Hårdgelatinkapslar framställdes med använd-
ning av följande beståndsdelar:
Mängd (mg/kagsel)
Aktiv förening 250
Stärkelse, torkad 200
Magnesiumstearat 10
De angivna beståndsdelarna blandadesfioch fyll-
des i hårdgelatinkapslar.
Exemgel 70
En tablett framställdes under användning av
följande beståndsdelar:
Mängd (mg/tablett)
Aktiv förening 250
Cellulosa; mikrokristallin 400
Expanderad kiseldioxid 10
Stearinsyra 5
Beståndsdelarna blandades och pressades till
tabletter.
Exemgel 71
En aerosollösning innehållande följande be-
ståndsdelar framställdes:
Viktgrocent
Aktiv beståndsdel 0,25
Etanol 29,75
Drivmedel 22 70
(klorodifluorometan)
Den aktiva föreningen blandades med etanol
och blandningen sattes till drivmedlet, kyldes till
-30°C och överfördes till en fyllapparat. Den erforder-
liga mängden överfördes sedan till en behållare av
rostfritt stål och utspäddes ytterligare med en doserad
mängd drivmedel. Ventilen anbringades sedan på behålla-
17611
. ...wn--m-u-wwe.
Claims (6)
1. Förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln RS (I) 10 15 m 25 30 35 ..-Pwwv-w-w. ._...._..._.H._-._....._--~ - 447 382 25 vari R1, R2 och Ra är lika eller olika och betyder var- dera en väteatom, halogenatom, alkylgrupp med högst 6 kolatomer, alkoxigrupp med högst 6 kolatomer, cykloal- kylgrupp med Högst 8 kolatomer, halogenalkylgrupp med 1 - 6 kolatomer, amido-, amino-, cyano-, hydroxi- eller karboxylgrupp, tetrazol-5-ylgrupp eller -CH=CHCOOH, eller_Rl och R2 tillsammans betyder en grupp med formeln -CH=CÉ-CH=CH, samt R“, Rs och RE betyder'vardena en ha- logenatom, cykloalkylgrupp med 3 - 8 kolatomer, halogen- alkylgrupp med högst 6 kolatomer, amidogrupp, cyanogrupp, karboxylgrupp, tetrazol-5-ylgrupp eller -CH=CHCOOH, dock att åtminstone en av R1, R2, R3, R“, R5 och Re betyder en karboxylgrupp, tetrazol-5-ylgrupp eller -CH=CHCOOH; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller esterde- rivat därav.
2. Förening enligt patentkravet 1, av att åtminstone en av R1, R2 och k ä n - n e t e c k n a d Ra betecknar en annan grupp än en väteatom.
3. Förening enligt patentkravet 1, k ä n - n e t e c k n a d av att RI betecknar alkyl med högst 4 kolatomer, alkoxi med högst 4 kolatomer, halogen eller karboxyl, R2 och Ra betecknar väte, R“ betecknar karboxyl, tetrazol-5-yl eller -CH=CHCOOH, och R5 och Rs betecknar väte.
4. Förening enligt patentkravet 1, k ä n - n e t e c k n a d av att R1 betecknar alkyl med högst 4 kolatomer, karboxyl eller halogen, R2 och Ra betecknar väte, R“ betecknar karboxyl eller -CH=CHCOOH, och R5 och Rs betecknar väte.
5. Förening enligt patentkravet 1, för använd- ning vid profylaktisk kemoterapi av omedelbara överkäns- liga tillstånd, t.ex. astma.
6. Förfarande för framställning av en förening av att enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t man bringar en bensaldehyd med formeln 10 15 20 25 l447 582 -26 RH RS ,. ~ *3 III oHc (A ) RE 2, att reagera med (a) en bensofuranon av formeln ._., 0 I RI R2 (IV) O RS eller (b) en w-substituerad acetofenon av formeln 0 RI R2 CH2X (V) OH Ra vari X betecknar en eliminerbar grupp, eventuellt när en eller flera av grupperna R1, R2, Ra, R“, Rs och R6 betecknar cyano, följd av omsättning med en azid till motsvarande tetrazol-5-yl-förening.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7836705 | 1978-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7907532L SE7907532L (sv) | 1980-03-14 |
| SE447382B true SE447382B (sv) | 1986-11-10 |
Family
ID=10499649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7907532A SE447382B (sv) | 1978-09-13 | 1979-09-11 | 2-bensyliden-bensofuran-3(2h)-on-derivat samt forfarande for deras framstellning |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | USRE32196E (sv) |
| JP (1) | JPS5540692A (sv) |
| KR (1) | KR830001919B1 (sv) |
| AR (2) | AR228020A1 (sv) |
| AT (1) | AT376968B (sv) |
| AU (1) | AU535369B2 (sv) |
| BG (2) | BG40315A3 (sv) |
| CA (1) | CA1202309A (sv) |
| CH (1) | CH644603A5 (sv) |
| CS (1) | CS214806B2 (sv) |
| DD (1) | DD146046A5 (sv) |
| DK (1) | DK382579A (sv) |
| EG (1) | EG14105A (sv) |
| ES (1) | ES484115A1 (sv) |
| FI (1) | FI792850A (sv) |
| GR (1) | GR71200B (sv) |
| HU (1) | HU181450B (sv) |
| IE (1) | IE48824B1 (sv) |
| IL (1) | IL58229A (sv) |
| IT (1) | IT1162395B (sv) |
| MX (1) | MX6232E (sv) |
| NZ (1) | NZ191556A (sv) |
| PH (1) | PH15712A (sv) |
| PL (1) | PL124296B1 (sv) |
| PT (1) | PT70170A (sv) |
| SE (1) | SE447382B (sv) |
| SU (1) | SU1138027A3 (sv) |
| YU (1) | YU222079A (sv) |
| ZA (1) | ZA794836B (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6307070B1 (en) | 1996-01-26 | 2001-10-23 | Phytera, Inc. | Substituted aurone derivatives |
| ID15918A (id) * | 1996-01-26 | 1997-08-21 | Phytera Inc | Turunan auron anti mikroba |
| AU751213B2 (en) * | 1997-07-25 | 2002-08-08 | Phytera, Inc. | Substituted aurone derivatives |
| JP4166433B2 (ja) * | 1997-09-11 | 2008-10-15 | 第一製薬株式会社 | ホルモン依存性疾患治療剤 |
| US6903134B2 (en) | 2000-01-28 | 2005-06-07 | Merck Patent Gmbh | Formulation comprising benzofuranone derivatives for protection against oxidative stress |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT277985B (de) * | 1967-11-14 | 1970-01-12 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Nitro-furan-, -thiophen- oder -pyrrol-derivaten |
| US4115567A (en) * | 1973-12-27 | 1978-09-19 | Carlo Erba S. P. A. | 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chromones and esters thereof |
| US3975380A (en) * | 1974-06-03 | 1976-08-17 | Smithkline Corporation | Substituted aurones |
| US4067993A (en) * | 1975-09-24 | 1978-01-10 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 2-nitro-3-phenylbenzofurancarboxylic acids |
| US4143145A (en) * | 1977-01-12 | 1979-03-06 | Carlo Erba S. P. A. | Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation |
| FR2396756A1 (fr) * | 1977-07-06 | 1979-02-02 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouvelles benzylidene-2-benzofurannones-3, leur obtention et leur application a titre de medicaments |
| IT1093805B (it) * | 1978-01-31 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione |
| US4143055A (en) * | 1978-03-27 | 1979-03-06 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives |
-
1979
- 1979-09-11 GR GR60011A patent/GR71200B/el unknown
- 1979-09-11 EG EG544/79A patent/EG14105A/xx active
- 1979-09-11 IL IL58229A patent/IL58229A/xx unknown
- 1979-09-11 AT AT0598079A patent/AT376968B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-11 CH CH820379A patent/CH644603A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-11 SE SE7907532A patent/SE447382B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-11 AR AR278010A patent/AR228020A1/es active
- 1979-09-12 SU SU792816201A patent/SU1138027A3/ru active
- 1979-09-12 IT IT50245/79A patent/IT1162395B/it active
- 1979-09-12 IE IE1729/79A patent/IE48824B1/en unknown
- 1979-09-12 BG BG8046265A patent/BG40315A3/xx unknown
- 1979-09-12 PH PH23026A patent/PH15712A/en unknown
- 1979-09-12 BG BG7944838A patent/BG43187A3/xx unknown
- 1979-09-12 PT PT70170A patent/PT70170A/pt unknown
- 1979-09-12 CA CA000335522A patent/CA1202309A/en not_active Expired
- 1979-09-12 DK DK382579A patent/DK382579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-09-12 NZ NZ191556A patent/NZ191556A/xx unknown
- 1979-09-12 ES ES484115A patent/ES484115A1/es not_active Expired
- 1979-09-12 ZA ZA00794836A patent/ZA794836B/xx unknown
- 1979-09-12 MX MX798376U patent/MX6232E/es unknown
- 1979-09-12 YU YU02220/79A patent/YU222079A/xx unknown
- 1979-09-12 DD DD79215501A patent/DD146046A5/de unknown
- 1979-09-12 AU AU50780/79A patent/AU535369B2/en not_active Ceased
- 1979-09-12 HU HU79LI349A patent/HU181450B/hu unknown
- 1979-09-13 CS CS796201A patent/CS214806B2/cs unknown
- 1979-09-13 KR KR1019790003145A patent/KR830001919B1/ko active
- 1979-09-13 PL PL1979218277A patent/PL124296B1/pl unknown
- 1979-09-13 JP JP11781279A patent/JPS5540692A/ja active Pending
- 1979-09-13 FI FI792850A patent/FI792850A/fi not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-06 AR AR285217A patent/AR226210A1/es active
-
1982
- 1982-05-19 US US06/379,793 patent/USRE32196E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4400387A (en) | Indolizine derivatives and uses in therapeutics | |
| US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| JPH035481A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| SE447382B (sv) | 2-bensyliden-bensofuran-3(2h)-on-derivat samt forfarande for deras framstellning | |
| US3784600A (en) | 4-substituted coumarins | |
| US4259340A (en) | Aurone derivatives | |
| US3306909A (en) | 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones | |
| US2350376A (en) | Process for the preparation of alloxazines and isoalloxazines | |
| Birkinshaw et al. | Studies in the biochemistry of micro-organisms. 99. Metabolic products of Aspergillus versicolor (Vuillemin) Tiraboschi | |
| EP0115133B1 (en) | Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications | |
| Hooker et al. | Conversion of Ortho into Para, and of Para into Ortho Quinone Derivatives. Part IV. 1 Synthesis of Furan Derivatives of α-and β-Naphthoquinones2, 3 | |
| Schönberg et al. | Furo-chromones and-Coumarins. IX. Reactions of Khellol Glucoside, Visnagin and Bergapten | |
| US2940983A (en) | Halogen substituted dinaphthofurandiones | |
| US3532737A (en) | Esters of arylglyoxylic acids | |
| DE3008902C2 (sv) | ||
| US4595767A (en) | 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof | |
| US3177216A (en) | 4-trifluoromethyl-2-thio-5h-alka[d]-pyrimidines and congeners | |
| US4719224A (en) | Anti-inflammatory and analgesig thiophene acetic acid derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| Seligman et al. | 6-Aroyl and 6-Aryl-2-naphthols1 | |
| JPH0174A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| SU973530A1 (ru) | Способ получени 5-оксо-6,6-диметил-4-изопропил-2-фенил-5,6-дигидробензо /N/ хинолина | |
| US3264323A (en) | Coumarin derivative | |
| US4341794A (en) | 2-Nitronaphtofuran derivatives and use as cell growth regulators | |
| RU2022964C1 (ru) | Производные пиразоло(3,4-b)пиридина | |
| US4539429A (en) | Substituted aminophenylalkyl ketones, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7907532-1 Effective date: 19880125 Format of ref document f/p: F |