Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych auronu o cennych wla¬ sciwosciach farmakologicznych.Od szeregu lat prowadzi sie energiczne badania celem wynalezienia nowych zwiazków przydat¬ nych do leczenia schorzen alergicznych — istnieje zwlaszcza zapotrzebowanie na srodki farmaceuty¬ czne, które bylyby skuteczne w natychmiastowym dzialaniu w warunkach nadwrazliwosci takich, jak astma.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze taka aktywnosc posiadaja pochodne auronu, których szkielet pod¬ stawowy przedstawia ogólny wzór 2.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pod¬ stawione pochodne auronu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R8, R4, R6 i R8 sa takie same lub rózne i kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-e-alkil, Ci_6-alkoksyl, C3-8-cy- kloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony 1—3 pod¬ stawnikami wybranymi z grupy ^podstawników obejmujacej grupe metylowa, metoksylowa, atomy chlorowców i grupe nitrowa, Ci-e-chlorowcoalkil, grupe amidowa, cyjanowa, hydroksylowa, nitrowa, Cj—i-alkenylowa, karboksylowa, 5-tetrazolilowa al¬ bo grupe o wzorze —CH=CHCOOH albo R1 i R£ tworza lacznie grupe o wzorze —CH=CH—CH= =CH—, przy czym co najmniej jeden z podstaw¬ ników R1, R2, R8, R4, R5 i R8 oznacza grupe karbo¬ ksylowa, 5-tetrazolilowa albo grupe o wzorze 10 15 20 -^CH=CHCOOH oraz farmaceutycznie dopuszczal¬ ne ich sole albo estry.Zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaci cis /Z/, albo trans /E/, przy czym korzystna jest for¬ ma cis /Z/.Korzystna grupe stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze jesli R1, R2 i R8 ozna¬ czaja atomy wodoru to najmniej jeden z pod¬ stawników R4, R5 i R8 oznaczaja grupe 5-tetrazoli¬ lowa, albo grupe o wzorze —CH=CHCOOH.Korzystnie jest, jesli pierscien benzofuranonu jest podstawiony, to znaczy jesli co najmniej je¬ den z podstawników R1, R2 i R8 ma inne znacze¬ nie niz atom wodoru.Dalsza korzystna grupe stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2, R8, R4, R6 i R8 maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze jesli jeden z podstawników R1, R2 i R8 oznacza grupe- karboksy¬ lowa, to co najmniej jeden z podstawników R4, R6 i R8 oznacza atom chlorowca, C3-8-cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony 1^3 podstawnika¬ mi wybranymi z grupy podstawników obejmuja¬ cej grupe metylowa, metoksylowa, atomy chlorowr ców i grupe nitrowa, Ci-«-chlorowcoalkil, grupe amidowa, cyjanowa, nitrowa, karboksylowa, 5-te¬ trazolilowa, albo grupe o wzorze —CH=CHGOOH.Korzystnie jest, jesli co najmniej jeden z wymie¬ nionych stanowi podstawnik wolnego pierscienia benzenowego, czyli chodzi o zwiazki o ~ wzorze 1, 124 2963 124 296 4 w którym co najmniej jeden z R4, R5 i R8 ozna¬ cza atom chlorowca, C|-scykloalkil, fenyl ewen¬ tualnie podstawiony 1—3 podstawnikami wybrany¬ mi z grupy podstawników obejmujacej grupe me¬ tylowa, metoksylowa, atomy chlorowców i grupe nitrowa, Ci-schlorowcoaljkil, grupe amidowa, cyja¬ nowa, nitrowa, karboksylowa, 5-tetrazoilowa albo grupe o wzorze —CH=CCCOH.Szczególnie korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z R1, R2 i R* ma *inne znaczenie niz atom wodoru oraz co najmniej jeden z R4, R* i R8 oznacza atom chlo¬ rowca, C3-8cykloalkil, fenyl ewentualnie podsta- l wiony 1—3 podstawnikami wybranymi z grupy { pcAtawników obejmujacej grupe metylowa, me- i toksylowa, atomy chlorowców i grupe nitrowa, i Ci^ohlorpwcoalkil, grupe amidowa, cyjanowa, ni- : trowa, karboksylowa, 5-tetrazoilowa albo grupe o wzorze —CH=CHCOOH.Okreslenie „chlorowiec" obejmuje przede wszy¬ stkim atom chloru, bromu i fluoru.Okreslenie „C^alkU" obejmuje grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupe metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, Illrz.-butylowa, pentylowa i heksylowa, przy czym korzystne sa grupa metylowa, etylowa i Illrz.-bu- tylówa.Okreslenie „Ci-ealkoksyl" obejmuje grupy alko- ksylowe o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksy¬ lowa, przy czym korzystna jest grupa metoksylowa.Okreslenie ,,C3-8cykloalkil" oznacza grupy cyklo- alkilowe o 3—8 atomach wegla, korzystnie cyklo- heksyl.Okreslenie „fenyl ewentualnie podstawiony" obej¬ muje grupe fenylowa oraz grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona 1—3 podstawnikami takimi, jak grupa metylowa, metoksy, nitrowa lub atom chlorowca.Okreslenie „Ct-echlorowcoalkil" oznacza na przy¬ klad jedna z grup okreslona jako „Ci_6-alkil" pod¬ stawiona 1—3 atomami chlorowca takimi, jak fluor albo chlor, a zwlaszcza oznacza grupe trójfluoro- metylowa.Okreslenie „C^-alkenyl" oznacza grupe alkeny- lowa o 2—4 atomach wegla, korzystnie — grupe alkilowa.Korzystna grupe zwiazków stanowia te zwiazki o'wzorze 1, gdzie R1, Rf, Rf, R4, R* i R8 oznaczaja kazdy niezaleznie atom wodoru, chlorowca, grupe Ci-4-alkilowa, Ct—«-alkoksylowa, cykloheksylowa, trójfiuorometylowa, n-izopropylokarboksamidowa, acetamidowa, dwumetyloaminowa, hydroksylowa, karboksylowa, 5-tetrazolilowa, albo grupe o wzo¬ rze —CH=CHCOOH, albo R* i Rf tworza lacznie grupe o wzorze —CH=CH—CH=CH—.; Inna korzystna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze Ogólnym 1 takie, które posiadaja jeden lub wiecej i nizej wymienionych elementów: — R1 oznacza Ci-ialkil taki, jak grupa metylo¬ wa ''— R1 oznacza C±-a alkoksyl taki, jak grupa me¬ toksylowa — R1 oznacza atom chlorowca, na przyklad chlo¬ ru — R1 oznacza C3-8 cykloalkil, taki jak grupa cy¬ kloheksylowa — R1 oznacza grupe aminowa ¦"";¦;.— R1 jest podstawnikiem w polozeniu 5 albo 6 — R1 oznacza grupe hydroksylowa — R2 oznacza atom wodoru — R8 oznacza atom wodoru < — R4 oznacza grupe karboksylowa < — R4 oznacza grupe 5-tetrazolilowa — R4 oznacza grupe o wzorze —CH=CHCOQH — R5 oznacza atom wodoru — R6 oznacza atom wodoru.Szczególnie korzystna grupe stanowia te zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, w którym. R* oznacza Ci—j- -alkil, grupe karboksylowa albo atom chlorowca, R2 i R8 oznaczaja, kazdy, atom wodoru* R4-ozna¬ cza grupe karboksylowa albo grupe o wzorze —CH=CHCOOH, a R5 i R8, kazdy, oznacza atom wodoru.Z grupy tej najbardziej korzystne sa zwiarfa o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa lub karboksylowa, R2 i Rs, kazdy, ozna¬ cza atom wodoru, R4 oznacza grupe karboksylowa albo grupe o wzorze —CH=CHCOOH, a R5 i R* kazdy, oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w posta¬ ci farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów.Postacie takie wystepuja, jesli na przyklad jeden lub wiecej z podstawników R1, R2, R8, R4, R5 i R8 stanowi kwasna grupe funkcyjna, karboksylowa al¬ bo grupe o wzorze —CH=CHCOOH. Odpowiednie sale wywodza sie na przyklad z zasad mineralnych takich, jak wodorotlenki metali alkalicznych, zwla¬ szcza potasu lub sodu, metali ziem alkalicznych, zwlaszcza wapnia lub z zasad organicznych takich, jak aminy. Korzystne sa estry z Ct-^ alkanolami, na przyklad ester metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, Illrz.-butylowy, metoksy- etylowy albo etoksyetylowy.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze poddaje sie reakcji benzaldehyd o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R4, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie za wyjatkiem grupy 5-tetrazoli- lowej z benzofuranonem o wzorze 4, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie za wy¬ jatkiem grupy 5-tetrazolilowej w obecnosci roz¬ puszczalnika, w temperaturze od 0 do 150°C albo benzaldehyd o wzorze ogólnym 3, w którym R4, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie za wyjat¬ kiem grupy 5-tetrazolilowej poddaje sie reakcji z co-podstawionym acetofenonem o wzorze ogólnym 5, z którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znacze¬ nie za wyjatkiem grupy 5-tetrazolilowej, a X ozna^ cza grupe latwo odszczepialna w obecnosci roz¬ puszczalnika w temperaturze od 0 do^iSÓ^ albo zwiazek o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w których co najmniej jeden z podstawników R1, R2, Rf, R4, R* i R* oznacza grupe cyjanowa, zas pozostale podstawni¬ ki maja wyzej okreslone znaczenie za wyjatkiefti grupy 5-tetrazoliiowej, po czym wytworzony zwia* zek poddaje sie reakcji z azydkiem w tempera¬ turze do 150°C, w obecnosci rozpuszczalnika prze* 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 •0124 296 5 6 Tablica 1 Zwiazki badane 1 Znaczenie podstawników we wzorze ogólnym 1 R1 1 1 \ 5—CH3 | 5—CH3 | 6—CH3 5,6—CH=CH—CH— | CH | 5—OCH3 | 6—OCH3 | 6—OCH3 1 6—OCH3 1 5—CH3 6—CH3 6—CH3 1 H 1 H | 6 Cl 1 5 Cl 5—Cl 5—C2H5 5—CH3 1 5-cyklo CeHu 6—Cl 6—CH 6—OH 6-OH 5—Cl 5—Cl 6—OH 5—OCH3 5,6—CH=CH— CH=CH 5,6—CH=CH— CH=CH 4—OH 4—OH 5—Cl 5—OCH3 6—OH 5—OCH3 5—Cl 5—C2H5 R2 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 7—Cl 7—Cl H H H H 5—Br H H H H 7—Cl H R3 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 7—Br H H H H H H R4 4 4'—COOH 2'—COOH 2'—COOH 2'—COOH 3'_COOH 2,_COOH 3'_COOH 4'_COOH 3'_COOH 3'_COOH 3'_COOH 3'—COOH 4'—COOH 3'_COOH 2'—COOH 3'_COOH 3'—COOH 3'_COOH 4'—CH=CH— COOH 3'_COOH 2'—COOH 4'—CH=CH— COOH 3'—COOH 2'—COOH 4'—CH=CH— COOH 3'—CH=CH— COOH 3'—CH=CH— COOH 3'—CH=CH— COOH 3'—COOH 3'—CH=CH— COOH 3'_COOH 2'_COOH 4'—tetrazolil 3'—tetrazolil 4'—tetrazolil 4'—tetrazolil 3'—tetrazolil 3'—tetrazolil R5 5 H H H H H H H H H H 4'—CH 4'—CH H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R« 6 H H H H H H H H H H H H H H °/o zaha¬ mowania SRS-A przy stezeniu 10 ^ig/rnl 7 31 30 58 36 64 | 55 47 29 64 60 1 45 44 41 J 36 | H 59 | H | 62 H 27 H 1 38 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 70 42 45 70 1 64 35 52 40 55 20 36 39 55 56 42 50 63 46 35 39124 296 ff. c.d. tablicy 1 1 5 O—CO CH3 4 OH 4 OH 4—OH 5—OH 5—cyklo CeH-n 5—COOH 5 COOH 5_COOH 1 5—COOH 5—COOH 5—COOH 5—COOH 5—COOH 5—COOH 1 5—COOH 5—COOH 5—CO.O CH3 6—NH—CO—CH3 Z 5—CO—O— nC4—H9 E —„— 2 6—NH2 5—Br 5—Br 5—Br 6—NH2 H H H H H H H H H H H 6—OH 6—OH H H 3 H 7—Br 7—Br 7—Br H H H H H H H H H H H n H H H H H | 2'—COOH 3'-COOH 4'—COOH 2'—COOH 4'—CH =CH— COOH 3'—COOH 3'—COOH3 H 4'—Cl 2'-—Cl 4'-C4H9 4'—CH=CH— COOH 3'--COOH 4'—NH—CO— CH3 3'—CF3 3'—NH—CO— —izo—C3H7 3'—COOH 3'—COOH 3'_COOH 4'—Cl 4'—Cl 5 H H H H H H 4'—OCH3 H H 4'—N/CH3/2 H H 4'—OH H H H H H H H H 6 H H H H H H 5'—OCH3 H H H H H H H H H H H . _H H H 7 33 41 53 56 21 .42 . 1 39. „ : 54 19 .36 J 22 57 35 49" ] 49 ~~ 50 ~ 43 1 62_ 53 38 25 | ksztalcajac grupe cyjanowa w grupe 5-tetrazolilo-. wa.Jak wspomniano wyzej zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez kondensacje odpowiednio pod¬ stawionego benzaldehydu o wzorze 3 z pochodna benzofuranonu o wzorze 4 wedlug schematu 1.Odpowiednie dla tej reakcji sa rozpuszczalniki eterowe takie, jak dioksan i tetrahydrofuran oraz ciekle alkanole takie, jak etanol. Na ogól tempe¬ ratura nie jest czynnikiem krytycznym i jedynie determinuje ona predkosc reakcji. Reakcja prze¬ biega w pelnym zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, na przyklad w zakresie 25— 150°C.Reakcja jest korzystnie katalizowana przez kwa¬ sy lub zasady. Odpowiednimi katalizatorami kwas¬ nymi sa kwasy mineralne takie, jak kwas solny i mocne kwasy organiczne takie, jak kwas p-tolu- enosulfonowy, podczas gdy odpowiednimi nieorga¬ nicznymi lub organicznymi zasadami jako katali¬ zator sa alkalia takie, jak wodorotlenek sodowy, potasowy, weglan sodowy albo trójetyloamina. Ten typ reakcji jest znany, w zwiazku z czym szcze¬ gólowe warunki i reagenty do wytworzenia zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa latwe do ustalenia dla specja¬ listy.Alternatywny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 obejmuje reakcje co-podstawionego ace- 40 45 50 60 65 tofenonu o wzorze 5 z odpowiednim benzaldehydem o wzorze 3 wedlug schematu 2, na którym X- ozna¬ cza grupe latwo odszczepialna taka, jak atom chlorowca, zwlaszcza chloru albo bromu albo grupa toksyIowa.Odpowiednim rozpuszczalnikiem dla reakcji sa rozpuszczalniki eterowe takie, jak dioksan i tetra- drofuran oraz ciekle alkanole, jak na przyklad' etanol. W tej postaci reakcja jest korzystnie kata¬ lizowana przez—zasady takiey jak wodorotlenek so¬ du, potasu lub weglan sodu. Reakcje mozna pro¬ wadzic w zakresie temperatur 0—150°C. Reagenty o wzorze 3, 4 i 5 < sa ogólnie znane i moga byc byc wytworzone metodami opisanymi w literatu¬ rze.Ponadto zwiazki o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R oznacza grupe 5-tetrazolilowa moga byc utworzone poprzez utworzenie odpo¬ wiedniego nitrylu i przeksztalcenie go w tetrazol, przy zastosowaniu nienukleofilowego azydku, na przyklad- azydku trójmetylosililowego w wysokó- wrzacym rozpuszczalniku takim, jak dwumetylo- formamid, w temperaturze wyzszej niz 100°C.W wyniku reakcji i powstaje izomer cis /Z/, który jesli zachodzi potrzeba moze byc przeksztal¬ cony w odpowiedni izomer trans /E/ metodami fo- tolitycznymi, dobrze znanymi w stanie techniki.Aurony o wzorze 1 okazaly sie uzyteczne w dzia¬ laniu profilaktycznym""wobec astmy u ssaków.124 206 s 10 Journal of Phyziology- (Londyn) 17, 251 (1952) albo przy pomocy testu Ópiss(hegor przez Monar i Schild'a Ich aktywnosc sprawdzono na swinkach mors¬ kich przy pomocy -testu Herzheimers, opisanego w w Journal of PhysMoky (Londyn) [3], 207 (1956) albo przez Brocklehursta w Journal of Physiology (Londyn), 52, 414 (1960); Zwiazki wykazywaly ak¬ tywnosc tez na szczurach w próbie bazujacej na reakcji alergicznej jamy otrzewnowej u szczurów opisanej przez Orange, Stechschulte i Austen'a w Fed. Proc. 28, 17(10, (1969).Test Herzheirriera opiera sie na alergicznej bro- chospazmii wywolanej u swinek morskich, bardzo podobnego do ataku astmatycznego u ludzi. Bodz- c£ wywolujace brochospazmie sa bardzo podobne do tych, jakie wyzwalaja sie pod wplywem anty¬ genów na podrazniona ludzka tkanke plucna.Zwiazki* Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazywaly aktywnosc w tekscie Herzheimera w dawkach 25—200 mg/kg.Antyalergiczne dzialanie * zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki maja wyzej okreslone znaczenie badano in vitro stosujac po¬ wszechnie* stosowany test na rozdrobnionej tkance plucnej swinek morskich". Próba polega na bez¬ posrednim pomiarze wolno reagujacej substancji SRS-A w anafilakcji wytwarzanej pod wplywem bodzca. Stwierdzono wywiazywanie sie SRS-A w ludzkich plucach w przypadku astmy. W poniz¬ szej' tablicy przedstawiono dane wskazujace pro¬ cent zahamowania wydzielania SRS-A po wysta¬ wieniu ha ' dzialanie roztworów zawierajacych zwiazki badane w stezeniu 10 mg/ml.Zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane róz¬ nymi sposobami iw tym celu moga byc przetwa¬ rzane na rózne formy leków, przy czym specjal¬ na cecha zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku jest to, ze sa one efektywne przy podawaniu doustnym.Zwiazki Wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc podawane jednak doustnie, dood¬ bytniczo, miejscowo, pozajelitowo, na przyklad w postaci injekcji, w postaci zwlaszcza tabletek, pi¬ gulek, tabletek pod jezyk, proszków w torebkach, oplatkach, w' postaci eliksirów, zawiesin, aerozoli i masci, na przyklad zawierajacych do 10% wa¬ gowych aktywnej substancji na odpowiednim nos¬ niku, w miekkich lub twardych kapsulkach, czop¬ ków, roztworów injekcyjnych i zawiesin w farma¬ ceutycznie dopuszczalnych mediach, w postaci ste¬ rylnie pakowanych proszków osadzonych na nos¬ niku do Sporzadzania roztworów injekcyjnych. Ro¬ dzaj i charakter * skladników' i dodatków potrzeb¬ nych do wytwarzania tych form leków jest znany specjalistom.W sklad srodków farmaceutycznych moga wcho¬ dzic laktoza, dekstroza , sacharoza, sorbit, mannit, glikol propylenowy, ciekla parafina, biala 'miekka parafina, kaolin, koloidalna" krzemionka celulozo- mikrokrystaliczna,' krzemian wapnia, dwutlenek krzemu, poliwinylopirolidon, alkohol cetostearylo- wy, skrobia, modyfikowane skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, maslo 'kakaowe, estry etoksylo- wahe, olej /'kakaowy, blej: arachidowy, alginiany tragakant, zelatyna, syrop B.P., metyloceluloza, mó- nolaurynian polioksyetylonosorbitu, mleczan etylo¬ wy, hydroksybenzoesan metylowy, hydroksybenzo- esan propylowy, trójolejan sorbitu, póltoraolejan sorbitu, alkohol oleinowy, oraz nosniki takie, jak trójchlorofluorometan, dwuchlorodwufluorometan i dwuchloroczterofluoroetan.W przypadku tabletek mozna uzywac substancji smarnych celem zapobiezenia przywieraniu i zle¬ pianiu sproszkowanych skladników do matryc i tloczników tableciarki. Do tego celu mozna stoso¬ wac stearyniany glinu, magnezu albo wapnia, talk albo olej mineralny.Srodki farmaceutyczne zawieraja jako substan¬ cje czynna wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazki o wzorze 1, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów polaczone z farmakologicznie dopuszczalnymi nos¬ nikami/ Formy leku moga miec postac jednolitej dawki, o zawartosci .korzystnie 5—500 mg (5.0—50 mg w przypadku pozajelitowego stosowania), 5.0— 50 mg w przypadku inhalacji .oraz 25—500 mg do stosowania doodbytniczego) zwiazku o wzorze 1.Pojecie „jednolitej dawki" odnosi sie do fizycz¬ nie nieciaglej jednostki nadajacej sie jako ,poje¬ dyncza dawka do stosowania u ludzi i zwierzat, zawierajaca zalozona ilosc substancji czynnej obli¬ czona na pozadany efekt terapeutyczny, w .pola¬ czeniu z farmakologicznie dopuszczalnym rozcien¬ czalnikiem i stalym lub cieklym nosnikiem.Dawki dzienne wynosza 0,5—200 mg/kg, korzyst¬ nie 1—20 mg/kg substancji czynnej, • przy czym oczywiscie o ilosci auronu o wzorze 1 do aktual¬ nego podania decyduja warunki fizyczne i stan pacjenta, wybrany zwiazek do podawania oraz sposób podawania.Nastepujace przyklady ilustruja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. /Z/-4'-karboksylo-2-benzylideno- -5-metylobenzofuran-/2H/-on-3. co-chloro-2-hydroksy-5-metyloacetofenon (8,73 g —0,05 mola) (Chem. Ber. 41,4271 — 1908) i 4-karbo- ksy-benzaldehyd (7,5 g — 0,05 mola) rozpuszczono w 100 ml etanolu i ogrzewano mieszanina do 60°C.Do mieszanej mieszaniny dodano powoli 4 g (0,1 mola) wodorotlenku sodu w 20 ml wody, wskutek czego wystapilo intensywne czerwone zabarwie¬ nie. Po jednogodzinnym ogrzewaniu w tempera¬ turze 60°C utworzyl sie jasno zólty osad, który wygrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nastepnej godziny. Powstala za¬ wiesine schlodzono do 0°C, zakwaszono kwasem solnym (5 M), wytworzone jasno zólte cialo odsa¬ czono, przemyto woda, wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przekrystalizowano z dioksanu, uzyskujac zwiazek wymieniony w tytule jako jas¬ no zólte igly o temperaturze topnienia 288—290°C (rozklad)* Przyklady II—V. Stosujac odpowiednie ben¬ zaldehydy i chloroacetofenony wytworzono naste¬ pujace zwiazki: /Z/-2'-karboksylo-2-benzylideno-5-metylo-behzo- furan-/2H-on-3 o temperaturze topnienia 187— 189°C, /Z/-2'-karboksylo-2-benzylideno-6-metylo-benzo- 10 15 20 25 30 35 40 -•45 50 55 60124296 11 12 .*uran-/aH/^an-& o temperaturze topnienia i©6r— 198*0 (rozklad), /Z/-2'-karboksylo-2-benzylidenonafto-/24-b/-fu- ran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia £07—208°C} /Z/-4'-karboksylo-2-benzylideno-5-izopropyloben- 5 zofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 262^ 263°C.Przyklad VI. /Z/-3'-karboksylo-2-benzylideno- *-5-metoksy-benzofuran-/2H/-on-3. 6 g (0,036 mola) 5-metoksy-benzofuran-/2H/-onu-3 I0 (Annalen 405, 28(1^1914) i 5,4 g (0,036 mola) 3-kar- boksylobenzaldehydu (J. Chem. Soc. 4778 — 1952) rozpuszczono w 50 ml dioksanu i dodawano 10 ml stezonego kwasu solnego. Roztwór, który zabarwil sie na zólto ogrzewano w stanie wrzenia pod 15 chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Podczas chlo¬ dzenia i po dodaniu 20 ml wody utworzyl sie zólty osad. Po przekrystalizowaniu z kwasu octowego uzyskano zwiazek wymieniony w tytule jako zólte igly o temperaturze topnienia 252—254°C. M Przyklady VII—XXIXVI. Stosujac odpowied¬ nie benzofuranony i benzaldehydy i postepujac po¬ dobnie jak w przykladzie VI uzyskano nastepujace zwiazki: /Z/-2'-karboksylo-2-benzylideno-6-metoksy-benzo- ¦'* furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 217— 220ÓC (rozklad), /Z/-3'-karboksylo-2-benzylideno-6-metoksybenzo- furan-/2H/-on-8 o temperaturze topnienia 258— 260°C (rozklad), * /Z/-4'- muran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 273— 275ÓC (rozklad), /Z/-3'-karboksylo-2-benzylideno-5-metylobenzo- furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 264— * 265°C, /Z/-3'-karboksylo-2-benzylideno-6-metylobenzo- furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 263— 264°C, /Z/-4/-karboksylo-2-benzylideno-6-metylobenzo- * furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 288— 289°C, /Z/-3'-karboksylo-4'-hydroksy-2-benzylideno-me- tylobenzofurari-/2H/-on-3 o temperaturze topnie¬ nia 290—291°C, 4S /Z/-3/-karboksylo-4'-hydroksy-2-benzylidenoben- fiiran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 268— 270°C, /2/-4f-karboksylo-2-benzylidenobenzofuran-/2H/- -bn-3 o temperaturze topnienia 274—275°C, w /Z/-3'-ka^rDoksylo^2-benzylideno-6-chlorobenzofu- ran-2H/-on-3 o temperaturze topnienia 278— 280°C, /Z/-2'-karboksylo-2-beriZylideno-5-chlorobenzófu- ran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 205— w 206°C, 7Z/-3'-karb6ksylo-2-benzyl4denO-5-chIorbbenzofu- ran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 286— 288°C, " - ¦ ¦ /Z/-4%karbokSylo-2-benzylideno-5-chlórobenzofu- w ran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 300°C, /Z/-3'-karboksylo^2-benzylideno-5-etylobenzofu- ranr/2H/*on--3 o temperaturze topnienia 252°C, /Z/-3'nkarboksylo-2-benzylidenobenzofuran-/2H- -oiH* o temperaturze topnienia 259—260°C, ¦ •• /Z/-4'^[/E/-karboksywinylo]-2-benzylideno-f5-me- tylobenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnie¬ nia 275—276*0, /Z/-3'-karboksylo-2-benzylideno-5-cyklohekflylo- benzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 252—253°C, /Z/-4'-karboksylo*2-benzyHdeno-6-chtorobenzofu- ran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 300?@, /Z/-2'-karboksylo-2-benzylideno-6-chlorobenzofu- ran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 184°C, /Z/-4'-[/E/-2-karboksywinylo]-2-benzylideno-6- -hydroksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 300°C (rozklad), /Z/-3'-karboksylo-2-benzylideno-6-hydroksybenzo- furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 320*C (rozklad), ' /Z/-2'-karboksylo-2-benzylideno-6-hydroksyben- furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 282^- 283°C, /Z/-4/-[/E/-2-karboksywinylo]-2-benzylideno- -5,7-dwuchlorobenzofuran-/2H/-on-3 o temperatu¬ rze topnienia 300°C, /Z/-3M/E/-2-karboksywinylo]-2-benzylideno- -5,7-dwuchlorobenzofuran-/2H/-on-3 o temperatu¬ rze topnienia 3O0°C, /Z/-3'-[/E/-2-karboksywinylo]-2-benzylideno^ ; -6-hydroksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 300°C, /Z/-3'-[/E/-2-karboksywinylo]-2-benzylideno- -5-metoksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 242°C, /Z/-3/-karboksylo-2-benzylidenonafto/-l,2-b/furan- -/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 276—278°C, /Z/-3'[/E/-karboksywinylo]^2-benzylidenonafto- -/l,2-b/-furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 280*0, /Z/-3'-karboksylo-2-benzylideno-4-hydroksybenzo- furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 285— 287°C, /Z/-3'-karboksylo-2-benzylideno-5,7dwubromo-4- -hydroksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze top¬ nienia 258—260*0.Przyklad XXXVII. /Z/-4'-/5-tetrazolilo/-2- benzylideno-5-chloro-benzofuran—/2H/-on-3. 14,1 g (0,1 mola) 4-cyjanobenzaldehydu, 6,2 g (0,1 mola) glikolu etylenowego i 19,0 mg (0,1 mili- mola) kwasu tolueno^p-sulfonowego w 100 ml ben¬ zenu ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin w aparacie Deana-Star- ka. Po odparowaniu benzenu do sucha uzyskano 4-cyjano-/2-l,3-dioksalano/-benzen w postaci bez¬ barwnego ciala stalego o konsystencji wosku (tem¬ peratura topnienia 44—45QC), który uzyto bez dal¬ szego oczyszczania.Wyzej opisany dioksalan w ilosci 17,1 g (0,1 mo¬ la), 6,5 g azydku sodu (04 mola) i 6,5 g chlorku litu (045 mola) ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 100 ml 2-metoksyetanolu w ciagu 8 godzin. Zawiesine wylano do kwasu sol¬ nego (5 M) z lodem. Po jakims czasie z roztworu wpadl osad krystaliczny 4-/5-tetraEolilo/-benzalde- hydu o temperaturze topnienia 200^C.Powyzszy benzaldehyd 1 5-cMcco*benzofuratf- -/2H/-on-3 (Annalen 2924, 405, 346) poddano reakcji, jak to opisano w przykladzie VI uzyskujac zwia-IM W* 14 U zek wymieniony w tytule, który po krystalizacji z dwumetyloformamidem mial temperature topnie¬ nia 260°C (rozklad).Przyklady XXXVIII—XLI. Poddajac reakcji odpowiednie cyjanobenzaldehydy i benzofuranowy 5 w podobny sposób uzyskano nastepujace zwiazki: /Z/-3'-/5-tetrazolilo/-2-benzylideno-5-metoksyben- zofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 278— 280°C (rozklad), /Z/-4V5-tetrazolilo/-2-benzylilo-6-hydroksyben- x0 zofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 300°C (rozklad), /Z/-4V5-tetrazolilo/^2-benzylideno-5-metoksyben- zofuranr/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 268— 270°C(rozklad), *5 /Z/-3-/5-tetrazolilo/-2-benzylideno-5,7-dwuchloro- benzofurah-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 283—285°C (rozklad).Przyklad XLII. /Z/-375-tetrazolilo/-2-benzyli- deho-5-etylobenzofuran-/2H/-on-3. *° 3,4 g (0,02 mola) 5-etylo-benzofuran-/2H/-ónu-3 (?. Iudian Chem. Soc. 42, 20—d965) i 2,62 g (0,02 mola) 3-cyjanobenzamidu rozpuszczono w 100 ml dioksanu z dodatkiem 5 ml stezonego kwasu sol¬ nego. Powstaly zólty roztwór ogrzewano w stanie • wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Pb ochlodzeniu wytworzyly sie zólte krysztaly /Z/- -3'-cyjano-2-benzylidenobenzofuran-/2H/-onu^3 o temperaturze topnienia 162°C, które oddzielono przez odsaczenie. 0,5 g (0,0018 mola) auronu i 1 g (0,086 mola azyd¬ ku trójmetylosililowego w dwumetyloformamidzie ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 6 godzin. Ostudzony roztwór wylano do kwasu solnego z lodem. Zawiesine ogrzano na¬ stepnie w ciagu 30 minut w temperaturze 70°C i po schlodzeniu odsaczono wytracony osad. To oleiste zólte cialo stale pó chromatografii dalo zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze top¬ nienia 242—243°C. *° Przyklad XLIII. /Z/-2'-karboksylo-2-benzyli- deno-5-karbofnetoksy^6-aminobenzófuran-/2H/-on-3. 8,0 g (0,088 mola) 3-acetylo-4-hydroksy-6-amino- benzoesanu metylowego w 250 ml dwuchlorometa- nu dodano dó 16 g (0,076 mola) bezwodnika kwa- *5 su trójfluorooctowego i powstaly roztwór miesza¬ no w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut.Po odparowaniu jasno zóltego roztworu uzyskano 3-acetylo-4-acetoksy-6-trójfluoroacetamido-benzóe- sahu metylowego o temperaturze topnienia 130— w 131°C. 17,0 g (0,076 mola) bromku miedziowego w octa¬ nie etylowym (300 ml) zdyspergowano przez inten¬ sywne mieszanie. Do tej zawiesiny dodano wyzej opisany benzoesan (11,5 g — 0,038 mola) w postaci « roztworu w 200 ml octanti etylowego i powstala mieszanine mieszano w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin. Utworzony jasno zfelbhy bromek miedziawy po ochlodzeniu oddzie¬ lono £rzezrodsaczenie, a roztwór odparowano uzys- «° kujac }asno zólte cialo" stale, z którego po krysta¬ lizacji z mieszaniny eter — eter naftowy (40— 60°O uzyskano 3-bromóacetylo^4-acetoksy-6-trój- fluóroacetafnidobenzoesan metylowy jako biale kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 260^26ipO, •* 30 35 1,9 g (0,005 mola) tego zwiazku i 0,75 g (0,005 mola) 2-karboksybenzaldehydu w 100 ml metano¬ lu ogrzano do 60°C i mieszajac dodano powoli 0,6 (0,015 mola) wodorotlenku sodu w 20 ml wody.Powstaly Toztwór o czerwonym zabarwieniu: ugrze- wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym wylano do kwasu solne¬ go (5 M) z lodem. Wytworzony zólty osad odsa¬ czono, rozpuszczono w 10% roztworze kwasnego weglanu sodowego w temperaturze 50°C. Po sko*- rygowaniu pH roztworu do 7 dodano zywicy Anv berlite Resin IRA-401 w postaci hydroksylowej.Nastepnie oddzielono zywice i przemyto najpierw woda, a nastepnie lodowatym kwasem octowym.Po zatezeniu przemywki kwasu octowego uzyska¬ no zwiazek wymieniony w tytule w postaci jaskra¬ wo zóltych pryzmatów o temperaturze topnienia 280°C (rozklad).Przyklad XLIV. - /ZM'-karboksylo-2-benzyli- deno-5,7-dwubromo-4^hydroksybenzofuran-/2H/- on-3. • 88 g (0,4 mola) drobno zmielonego bromku mie¬ dziowego zdyspergowano w 200 ml mieszaniny-50: :50 octanu etylowego i chloroformu i do zawiesiny tej dodano 10* g (0,067 mola) 2,6-dwuhydroksyace- tofenonu w 20 ml chloroformu,* po czym mieszano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, przy wydzielaniu sie bromowodoru. Po ochlodzeniu odsaczono bromek miedziawy, a rpz- twór odparowano do sucha uzyskujac 3,5-dwubro- mo-2,6-dwuhydroksy-ci-bromoacetafenon o tempe¬ raturze topnienia 15Q°C 8,2 g (0,21 mola) tego co-bromoacetofenonu i 20 g octanu- sodu w 100 ml 96^/t etanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut Po ochlodzeniu i dodaniu 100 ml wody z zóltego roztworu wytracil sie zielonkawy osad, z którego po przekrystalizowaniu z mieszaniny eta¬ nolu i wody uzyskano 5,7-dwubromo-4-hydroksy- benzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze , topnienia 1856C (rozklad).Powyzszy benzofuran-/2H/-on-3 poddano, reakcji z karboksybenzaldehydem sposobem opisanym w przykladzie VI uzyskujac zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 300*C (rozklad).Przyklady XLV—XLVI. Podobnie,- jak w przykladzie XLIV przy zastosowaniu odpowiednich benzaldehydów uzyskano: '_ .,..",." /^/^-karboksylp^-benzylideno-SJ-dwUbromp- -4-hydroksybenzpfuran-/2H/-on-a o temperaturze topnienia 300^0 (rozklad)./Z/-2Mcarboksylo-2-benzylideno-5,7-dwubromo-4- -hydroksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze top¬ nienia 258—260*0.Przyklad XLVII. /Z/^-t/E/^-karboksywiny- lo]-2-benzyUdenp^ainino-5-cyjanobenzofuran-/2H- -on-3. ¦ * 4-amino-5-cyjafto-2-hydroksyacetofenoii (J.C;S.Perkin 1: 1979, Z, 677) przeksztalcono w 4-fluoroace- tarhido-5-eyjano-2-hydroksyacetofenon (o tempera¬ turze topnienia 214°C) w sposób opisany w przy¬ kladzie XLIII. Zwiazek ten, bromowano nastepnie przy "pomocy bromku miedziowego w sposób opisa¬ ny w przykladzie XLIV uzyskujac 4-fluQroajcet$-15 124 296 16 mtoo-5^yjano-i24iylda:oksiyfo o tem¬ peraturze topnienia 202°C.Ten w-bromoacetofenon w ilosci 3,8 g (0,01)1 mo¬ la) rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano 10 g nadmiar octanu sodu w 10 ml wody. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 20 minut, po czym wytracil sie poma¬ ranczowy osad, z którego po przekrystalizowaniu z etanolu z woda uzyskano pomaranczowe plytki 6-aminó-5-cyjanóbenzofuran-/2H/-onu-3 o tempera¬ turze topnienia 270°C (rozklad).Ten benzofuranon poddano reakcji z kwasem /E/ 4-formylocynamonowym sposobem opisanym w przykladzie VI uzyskujac zwiazek wymieniony w przykladzie w postaci pomaranczowych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 300°C.Przyklad XLVIII. /Z/-3'-karboksylo-2-benzy- lideno-5-cykloheksylobenzofuran-/2H/-on-3. 88' g (0,5 mola) 4-cykloheksylo-fenolu i 39 g (0,5 mola) ogrzewano razem w temperaturze lKfC w ciagu 3 godzin. Utworzona klarowna ciecz schlo¬ dzono do 100°C i dodano powoli do niej 133 g (1,0 mola) chlorku glinu. Brunatny gesty olej ogrze¬ wano nastepnie w temperaturze 130°C w ciagu 5 godzin. Pd ochlodzeniu dodano lód i kwas sol¬ ny, po czym fenol ekstrahowano chloroformem.Ekstrakt ten odparowano do sucha, a pozosta¬ losc poddano destylacji z para wodna uzyskujac 2-acetylo-4-cykloheksylofenol jako jasny olej. Fe¬ nol ten poddano reakcji z bromkiem miedziowym sposobem opisanym w przykladzie XLIII, uzysku¬ jac z tej reakcji 2-bromoacetylo-4-cykloheksylofe- nol w postaci zóltego oleju, który rozpuszczono w 100 ml etanolu i dodano 44 octanu sodu i 20 ml wody.Powstaly roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagli 10 minut, po czym ochlodzono i dodano wody, a wytracony brunat¬ ny .olej ekstrahowano. chloroformem. Po odparo¬ waniu chloroformu do sucha uzyskano 5-cyklohek- ,sylpbenzofuran-/2H/-on-3, który nastepnie podda¬ no reakcji z 3-karboksylobenzaldehydem uzysku¬ jac sposobem opisanym w przykladzie VI zwiazek wymieniony w tytule jako zólte krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 252—253°C.P.rzyklad XLIX. /Z/-3^4\5-trójmetoksy-2- benzylideno-5-karboksybenzofuran-/2H/-on-3. a) 126 g (0,65 mola) 4-acetoksybenzoesanu mety¬ lowego i 220 g (1,63 mola) chlorku glinu wymie¬ szane dokladnie i poddano reakcji w temperatu¬ rze 160°C metoda G. Dora i in. w Eur, J. Med.Chem., J978, 13.33. Surowy staly produkt uzyska¬ ny po d dzialaniem kwasem zadano roztworem kwasnego weglanu sodowego, mieszano, a nastep¬ nie przesaczono. Przesacz zakwaszono ostroznie u- zyskujac kwas 3-acetylo-4-hydroksy-benzoesowy, który po przesaczeniu, przemyciu woda i wysusze¬ niu mial temperature topnienia 232°C.Nierozpuszczone cialo stale po powyzszej ekstrak¬ cji kwasnym weglanem rozpuszczono w rozcien¬ czonym roztworze wodorotlenku sodowego (2 n), ostroznie zakwaszono rozcienczonym roztworem kwasu solnego (5 n) uzyskujac 3-acetylo-4-hydro- ksybenzoesah metylowy, który po odsaczeniu, prze¬ myciu woda i wysuszeniu mial temperature top¬ nienia 90—92°C. b) 24,0 g (0,133 mola) rozpuszczono w 400 ml dioksanu w temperaturze 40°C, po czym dodano 5 kroplami 7,2 ml (0,14 mola) bromu przy ciaglym mieszaniu. Po zniknieciu zabarwienia po 45 minu¬ tach zdekantowano jasna ciecz znad czesci nieroz- puszczonego materialu i po odparowaniu uzyskano o kolorze jasno slomkowym staly kwas 3-bromo- 10 acetylo-4-hydroksy-benzoesowy o temperaturze top¬ nienia 226°C. c) Produkt z poprzedniego etapu b) rozpuszczono w mieszaninie etanolu i wody (350/70 ml), dodano 30 g octanu sodu i roztwór mieszano w tempera- tó turze 60°C w ciagu 10 minut. Roztwór o inten¬ sywnym pomaranczowo-czerwonym zabarwieniu schlodzono do 10°C, poddano mieszaniu i ostroznie zakwaszono 5 n roztworem kwasu solnego. Po¬ wstaly jaskrawo zólty roztwór rozcienczono taka 20 sama iloscia wody i pozostawiono na noc w lodów¬ ce. Uzyskano zólty krystaliczny osad, który odsa¬ czono, przemyto zimna woda i wysuszono jako 5-karboksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 204°C (rozklad). •* d) 3,56 g (0,02 mola) 5-karboksybenzofuran-/2U/- -onu-3 i 3,92 g (00,2) 3,4,5-trójmetoksy-benzaldehy- du rozpuszczono w 50 ml goracego diokanu, doda¬ no 1 ml stezonego kwasu solnego, po czym calosc mieszano przy lagodnym ogrzewaniu na lazni wod- 30 nej w ciagu 15 minut. Po schlodzeniu i dodaniu takiej samej ilosci wody wytracony zólty osad od- czaono, przemyto woda i wysuszono. Po przekry¬ stalizowaniu z lodowatego kwasu octowego uzyska¬ no zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze 35 topnienia 290°C.Przyklady L—LX. W podobny sposób jak w przykladzie XLIX uzyskano nastepujace zwiazki: /Z/-2-benzylideno-5-karboksybenzofuran-/2H/-on- -3 o temperaturze topnienia 280°C, 40 /Z/-4'-chloro-2-benzylideno-5-karboksybenzofu- ran-/2H/-on-3 b temperaturze topnienia '300°C, /Z/-2'-chloro-4'-dwumetyloamino-2-benzylideno- -5-karboksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 275°C (rozklad), 45 /Z/-4'-butylo-2-benzylideno-5-karboksybenzofu- ran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 252°C, /Z/ 4'-dwunietyloamino-2-benzylideno-5-karbo- ksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 295°C, 50 /Z/-4'-metoksy-2-benzylideno-5-karboksybenzofu- ran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 300°C, /Z/-4/-[/E/-2-karboksywinylo]-2-benzylideno-5- * karbóksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze top¬ nienia 300°C, 55 /Z/-3'-karboksylo-4'hydroksy-2-benzylideno-5- karboksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze top¬ nienia 300°C, /Z/-4'-acetamido-2-benzylideno-5-karboksybenzó- furan-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 300°C, 60 /Z/-3'-trójfluorometylo-2-benzylideno-5-karboksy- benzofuran-/2H/-oh-3 o temperaturze topnienia 264°C, /Z/-3'-/N-izopropylokarboksamido/-2-benzylidefto- -5-karbbksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze «s topnienia 300°C,124 296 17 18 Przyklad LXI. 5-karboksylo-6-hydroksyben- zofuran-/2H/-on-3. a) Do 21,1 g (0,094 mola) kwasu 5-acetylo-2,4- -dwumetoksybenzoesowego (Ber. 41, 1607, 1908) w 400 ml dioksanu w temperaturze pokojowej przy mieszaniu wkroplono 5 ml (okolo 0^1 mola) bro¬ mu. Zabarwienie bromem stopniowo zaniklo po ponad 30 minutach, po czym mieszanine ogrzewa¬ no lagodnie w ciagu 30 minut na lazni parowej, ochlodzono i odpedzono dioksan pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Staly produkt zadano goracym octanem etylowym, przesaczono na goraco, a prze¬ sacz odparowano uzyskujac kwas 5-bromoacetylo- -2,4-dwumetoksybenzoesowy o temperaturze top¬ nienia 236°C. b) 21,6 g (0,0711 mola) produktu z poprzedniego etapu a) rozmieszano w 250 ml dwuchlorometanu, schlodzono na lazni lodowej i wkroplono 25 ml trójbromku, boru. Powstaly roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna (laznia wod¬ na) w ciagu. 4 godzin. Mieszanine ochlodzono i wy¬ lano do 1 kg lodu. Po usunieciu dwuchlorometanu powstale rózowe cialo stale odsaczono, przemyto woda, wysuszono na lejku prózniowym i rozpusz¬ czono w mieszaninie etanolu z woda (200/80 ml).Do roztworu dodano 25 g octanu sodu i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 30 minut.Po ochlodzeniu i usunieciu etanolu pod zmniej¬ szonym cisnieniem dodano dalsze 150 ml wody.Roztwór ochlodzono na lazni lodowej i przy mie¬ szaniu wkroplono 5 n roztwór kwasu solnego do¬ prowadzajac wartosc pH do 2.Po calonocnym przechowywaniu w lodówce od¬ saczono jasnozólty osad, przemyto woda i wysuszo¬ no uzyskujac wymieniony w tytule benzofuranon o temperaturze topnienia 216°C.Przyklad LXII. /Z/-3'-karboksylo-2-benzyli- deno-5-karboksylo-6-hydroksybenzofuran-/2H/-on-3. 5,82 g (0,03 mola) 5-karboksy-6-hydroksybenzofu- ran-/2H/-onu-3 rozpuszczono w 75 ml dioksanu, dodano 4,50 g (0,03 mola) 3-karboksybenzaldehydu, a nastepnie 15 ml stezonego kwasu solnego. Roz¬ twór ogrzewano lagodnie na lazni parowej w cia¬ gu 30 minut, mieszajac od czasu do czasu.Staila miesizanine ochlodzono, rozcienczono taka sama , objetoscia wody i wstawiono do lodówki na przeciag 1 godziny. Produkt odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po krystalizacji z dwumetylo- formamidu uzyskano zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 335°C (rozklad).Przyklad LXIII i LXIV. W podobny spo¬ sób jak w przykladzie LXII wytworzono nastepu¬ jace zwiazki: /Z/-3'-karboksylo-4,6-dwuhydroksy-2-benzylide- no-5-karboksylobenzofuran-/2H/-on-3 o temperatu¬ rze topnienia 332°C (rozklad)./Z/-4'-/5-tetrazelilo/-2-benzylideno-5-karboksylo- -6-hydroksybenzofuran-/2H/-on-3 o temperaturze topnienia 327—328°C (rozklad).Przyklad LXV. /Z/-3'-karboksylo-2-benzylide- no-5-metoksykarboksybenzofuran-/2H/-on-3.Do 5,39 g (0,028 mola) 3-acetylo-4-hydroksyben- zoesanu metylowego mieszanego w 200 ml dioksanu w temperaturze 40°C wkroplono 1,5 ml bromu. Po 45 minutach odparowano bezbarwny osad uzysku- 15 jac olej o barwie slomkowej, który rozpuszczono, w mieszaninie etanolu i wody (75/15 ml). Po do¬ daniu 6,0 g octanu sodu mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 5 minut. Czerwo- 5 ne zabarwiony roztwór wylano do 100 g lodu i ekstrahowano chloroformem. Po odparowaniu chlo¬ roformu uzyskano 5-metoksykarbonylobenzofuran- -/2H/-on-3 w postaci czerwono^pomaranczowego ole¬ ju (65% czystosci wedlug NMR). 10 Produkt ten rozpuszczono natychmiast w 50 ml dioksanu i dodano 4,5 g (0,3 mola), 3-karboksyben¬ zaldehydu, a nastepnie 10 ml stezonego kwasu sol¬ nego i ogrzewano roztwór na lazni parowej w cia¬ gu 15 minut. Dalszy przerób, jak w przykladzie XLIX z rekrystalizacja z dwumetyloformamidu dal zadany auron o temperaturze topnienia 280°C.Przyklad LXVI. /Z/-3'--karboksylo-2-benzy- lideno-6-acetamidoo-benzofuran-/2H/-on-3. a) 54,5 g (0,5 mola) 3-aminofenolu i 200 ml bez- 20 wodnika kwasu octowego ogrzewano na lazni pa¬ rowej i mieszano w ciagu 2 godzin. Slomkowo zabarwiona ciecz odparowano pod próznia uzysku¬ jac gesty olej, który ogrzano do 110T-il20°C i stop¬ niowo dodawano 170 g (1,27 mola) chlorku gjinu 25 stosujac mieszanie.Po 30 minutach staly produkt lekko ochlodzono i ostroznie rozlozono mieszanina 500 g wody z lo¬ dem, po czym dodano 200 ml stezonego kwasu sol¬ nego, mieszano intensywnie i ogrzano lekko na 30 lazni parowej. Po ochlodzeniu odsaczono krystalicz¬ ny osad, przemyto go woda i wysuszono uzysku¬ jac jako pozadany produkt 2-hydroksy-4-acetami- do-acetefenon o temperaturze topnienia 140°C. b) 14,0 g (0,072 mola) produktu z poprzedniego 35 etapu a) rozpuszczono w 300 ml octanu etylowego i przy mieszaniu dodano zawiesine 32 g (0,il43 mo¬ la) bromku miedziowego w 100 ml octanu etylowe¬ go. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym prze- 40 saczano na goraco, a przesacz odparowano pod próznia uzyskujac olej, który wykrystalizowal.Produkt ten zostal przeksztalcony w benzofura¬ non i poddany reakcji z 3-karboksybenzaldehydem (jak w przykladzie LXV). Poniewaz podczas reak- 45 cji produkt ulegl czesciowej deacylacji, poddano go dalszej reakcji z 200 ml bezwodnika kwasu oc¬ towego w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na celem uzyskania calkowicie zacylowanego zwiaz¬ ku. 5p Mieszanine reakcyjna wylano nastepnie do 100 g lodu, a nadmiar bezwodnika kwasu octowego zhy- drolizowano. Uzyskany staly produkt odsaczono i przekrystalizowano z lodowatego kwasu octowego i wody (50*/o objetosciowych) uzyskujac zwiazek 55 wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 305°C (rozklad).Przyklad LXVII. /Z/-4'-chloro-2-benzylide- no-5-n-butoksykarbonylo-benzofuran-/2H/-on-3. 3,0 g (0,0!l mola) /Z/-4'-chloro-2-benzylideno-5- 63 -karboksy-benzofuran-/2H/-onu-3 zdyspergowano w 50 ml n-butanolu, wkroplono 1,5 ml stezonego kwa¬ su siarkowego i mieszajac ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Z powstalego zóltego roztworu po ochlodzeniu wy- 65 padl puszysty osad krystaliczny (igly) zadanegoIfl 124 296 ar estru n-butylowego. Krysztaly odsaczono, przemy¬ to zimnym n-butanolem, a nastepnie eterem dwu- etylowym — po wysuszeniu produkt mial tempe¬ rature topnienia 154°C.Przyklad LXVIII. /E/-4'- no-5-n-butoksykarbonylobenzofuran-/2H/-on-3. 4,0 g ZZM^cnloro^-benzylideno-S-n-butoksykar- bonylo^benzofuran-/2H/-onu-3 rozpuszczono w 800 ml benzenu i napromieniowano w I litrowym fo¬ tochemicznym reaktorze Hanovia w ciagu 15 go¬ dzin. Roztwór odparowano pod próznia uzyskujac 1,0 g stalej substancji o temperaturze topnienia 130QC, w którym stosunek izomerów E/Z wynosil 75/25 (na podstawie NMR i HPLO). 500 mg tej stalej substancji poddano chromato¬ grafii na silikazelu Sorbsil (kolumna 200 g), sto¬ sujac benzen jako rozpuszczalnik rozwijajacy i zbie¬ rajac frakcje zawierajace najwieksza ilosc izome¬ ru (E). We frakcjach tych po zmieszaniu i odpa¬ rowaniu znaleziono 350 mg substancji o tempera¬ turze topnienia 142°C w której stosunek izomeru E/Z wynosil 88/12. 200 mg tej stalej substancji przekrystalizowano z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru naftowego (40—60°C) (1/3 objetosc/objetosc) uzyskujac 130 mg substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 142°G o stosunku izomerów E/Z, jak 92,5/7,5. w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze od 0 do 150°C. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych au- ronu o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R1, R2, R8, R4, R5 i R6 sa takie same lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, Ci-e-alkil, Ci-e alkoksyl, Cs-s-cykloalkil, fe¬ nyl ewentualnie podstawiony 1—3 podstawnikami wybranymi z grupy podstawników obejmujacej grupe metylowa, metoksylowa, atomy chlorowców i grupe nitrowa, Ci-e-chlorowcoalkil, grupe amido¬ wa, aminowa, cyjanowa, hydroksylowa, nitrowa, C2-4-alkenylowa, karboksylowa, albo grupe o wzo¬ rze —CH=CHCOOH, albo R1 i R2 tworza lacznie grupe o wzorze —CH=CH—CH=CH—, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1, R2, R8, R4, R5 i R1 oznacza grupe karboksylowa albo grupe o wzorze —CH=CHCOOH, oraz ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli i estrów, znamienny tym, ze benzaldehyd o wzorze ogólnym 3, w którym R4, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z co-podstawionym acetofenonem o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym R1, R2 i R* maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe latwoodszcze- pialna, w obecnosci rozpuszczalnika i w temperatu¬ rze od 0 do 150°C. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych au- ronu o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R1, R2, R1, R4, RL i R8 sa takie same lub rózne i kazdy z nich niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci_6-alkil, d-e-alkoksyl, Cs-s-cy- kloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony 1—3 pod¬ stawnikami wybranymi z grupy podstawników obejmujacacej grupe metylowa, metoksylowa, ato¬ my chlorowców i grupe nitrowa, Ci-e-chlorowcoal- kil, grupe amidowa, aminowa, hydroksylowa, nitro¬ wa C2—i-alkenylowa, karboksylowa, 5-tetrazolilowa lub grupe o wzorze —CH=CHCOOH albo R1 i R2 tworza lacznie grupe o wzorze —CH=CH—CH= =CH— przy czym co najmniej jeden z podstaw¬ ników R1, R2, R8, R4, R6 i R8 oznacza grupe 5-te¬ trazolilowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli i estrów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, poddaje sie reakcji z benzo^ furanonem o wzorze 4, w których co najmniej je¬ den z podstawników R1, R2, R8, R4, R5 i R8 ozna¬ cza grupe cyjanowa zas pozostale maja wyzej po¬ dane znaczenie za wyjatkiem grupy 5-tetrazolilo- wej, po czym wytworzony zwiazek poddaje sie re¬ akcji z azydkiem w obecnosci rozpuszczalnika i w temperaturze do 150°C. jL 'Zastrzezenia patentowe 30 i. Sposób wytwarzania nowych pochodnych auro- nu o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R1, R2, R8, R4, R5 i R8 sa takie same lub rózne i kazdy z nich niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, Gi-e-alkil, Ci_e-alkoksyl, C3-8-cykloakil, fe- ' 35 nyl ewentualnie podstawiony 1—3 podstawnikami Wybranymi z grupy podstawników obejmujacej grupe metylowa, metoksylowa, atomy chlorowców i grupe nitrowa, Ci_6-chlorowcoalkil, grupe amido¬ wa, aminowa, cyjanowa, hydroksylowa, nitrowa, 40 Ct-4-alkenylowa, karboksylowa, albo grupe o wzo¬ rze —CH=CHCOOH, albo R1 i R2 tworza lacznie grupe o wzorze —CH=CH—CH—CH—, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1, R2, R8, R4,' R* i R* oznacza grupe karboksylowa, albo grupe o 45 wzorze -^CH=CHCOOH, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, znamienny tym, ze benzaldehyd o ogólnym wzorze 3, w którym R4, RB i R8 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z benzofuranonem o wzorze ogólnym 4, w 50 którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie 10 15 20 25 30 35 40 45124 296 R1 O R4 + OHC R5 R6 Wzór 3 R' CH-(0 Wzór 1 Schemat 1 R5 R6 5 6 0 2' 3 -o C 5' J^zd/- 2 R1 Q R R: CH2-X OHC -<0 R3 OH R5 R< Wzór 5 Wzór 3 R4 CH -CO.Wzór i Schemat 2 R1 R PL PL PL