KR830001919B1 - 오론 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 높은 약리학적 활성을 가지며 의약품으로서 유용한 새로운 오론 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
최근 알레기성 질병을 치료하는 데 유용한 새로운 화합물을 찾으려고 많은 노력을 해왔으며, 특히 천식과 같은 급성 과민증상을 치료하는데 효과적인 치료제를 필요로 하고 있다.
본 발명에서는 유용한 활성을 갖는 하기 일반식의 염기성 스켈레톤을 갖는 오론 유도체를 제조했다 :
본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 치환 오론 또는 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르를 제공한다 :
(상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5와 R6는 같거나 다르며 각기 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 임의의 치환 페닐, C1-6할로 알킬, 아미노, 아민, 시아노, 히드록시, 니트로, C2-4알켄일, 카르복실, 테트라졸-5-일 또는 -CH=CHCOOH를 나타내며 ; R1, R2, R3, R4, R5와 R6중 최소한 하나가 카르복실, 테트라졸-5-일 또는 -CH=CHCOOH이면 R1과 R2는 함께 일반식 -CH=CH=CH=CH의 기를 나타낸다.)
일반식(I)으로 표시되는 화합물은 (E)-또는 (Z)-형태로 존재하며 바람직하기는 (Z)-형태이다.
더우기 화합물 중 특이한 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5와 R6가 상술한 바와 같고, R1, R2와 R3가 모두 소수이면 R4, R5와 R6중 최소한 하나가 테트라졸-5-일 또는 -CH=CHCOOH인 일반식(I)으로 표시되는 화합물이며, 벤조푸라논환을 치환한므로서 R1, R2와 R3중 최소한 하나가 수소 이외의 것인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5와 R6가 상술한 바와 같고, R1, R2와 R3중 하나가 카르복실이면 R4, R5와 R6중 최소한 하나가 할로겐, C3-8시클로알킬, 임의의 치환 페닐, C1-6할로알킬, 아미도, 시아노, 니트로, 카르복실테트라졸-5-일 또는 CH=CHCOOH인 일반식(I)의 화합물이고, 유리 벤젠환에서 치환분 중 최소한 하나가 이와 같이 치환되므로서 R4, R5와 R6중 최소한 하나가 할로겐, C3-8시클로알킬, 임의의 치환 페닐, C1-6할로알킬, 시아노, 니트로, 카르복실, 테트라졸-5-일 또는 CH=CHCOOH인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은 R1, R2와 R3중 최소한 하나가 수소 이외의 것이고, R4, R5와 R6중 최소한 하나가 할로겐, C3-8시클로알킬, 임의의 치환 페닐, C1-6할로알킬, 시아노, 니트로, 카르복실, 테트라졸-5-일 또는 CH=CHCOOH인 일반식(I)의 화합물이다.
"할로겐"이란 술어는 염소, 취소와 불소를 뜻하며, "C1-6알킬"이란 술어는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸과 헥실을 의미하나, 바람직하기로는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이다. "C1-6알콕시"란 예를 들어 메톡시, 에톨시, 프로폭시, 부톡시를 뜻하며 바람직하기는 메톡시이다. 술어 "C3-8시클로알킬"에서는 시클로헥실이 바람직하며, "임의의 치환 페닐"이란 메틸, 메톡시, 할로겐과 니트로에서 선택한 1-3개의 치환분으로 임의 치환된 피닐을 뜻한다. 술어 "C1-6할로알킬"이란 불소 또는 염소와 같은 1-3개의 할로겐 원자로 치환한 "C1-6알킬"을 뜻하며, 바람직히기는 트리플루오로메틸이다. "XC2-4알켄일"에서는 알릴이 바람직하며, R1, R2, R3, R4, R5와 R6는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시클로헥실, 트리플루오로 메틸, -이소프로필카르복스아미도, 아세트아미도, 디메틸아미도, 히드록시, 카르복실, 테트라졸-5-일 또는 -CH=CHCOOH로 부터 선택하는 것이 바람직하고, R1과 R2는 함께 -CH=CH CH=CH-로 나타내는 것이 좋다.
일반식(I)으로 표시되는 오론의 범위에 들어가는 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 특징을 갖는 것이다 :
1) R1이 메틸과 같은 C1-4알킬이고, 9) R2가 소소이고,
2) R1이 메톡시와 같은 C1-4알콕시이고, 10) R3가 수소이고,
3) R1이 염소와 같은 할로겐이고, 11) R4가 카르복실이고,
4) R1이 시클로헬실과 같은 시콜로알킬이고, 12) R4가 테트라졸-5-일이고,
5) R1이 아민이고, 13) R4가 -CH=CHCOOH이고,
6) R1이 카르복실이고, 14) R5가 수소이고,
7) R1이 5- 또는 6- 치환분이고, 15) R6가 수소이다.
8) R1이 히드록실이고,
특히 바람직한 화합물은 R1이 C1-4알킬, 카르복실 또는 할로겐이고, R2과 R3가 소소이고, R4가 카르복실 또는 -CH=CHCOOH이고, R5와 R6가 수소인 화합물이고, R1이 알킬 또는 카르복실, R2과 R3가 수소이고, R4가 카르복실 또는 -CH=CHCOOH, R5와 R6가 수소인 화합물이 가장 바람직하다.
또한 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르 형태로 할수 있으며, 이러한 유도체에서 예를 들어 치환분 R1, R2, R3, R4, R5와 R6중 하나 또는 그 이상이 산관능기, 카르복실 또는 -CH=CHCOOH일수 있으며, 적합한 염을 예를 들며느 알카리금속 수산화물, 특히 칼륨 또는 나트륨염, 알카리토류 금속 수산화물, 특히 칼슘염과 같은 무기염기의 염이나 아민과 같은 유기염기의 염이다. 에스테르는 C1-4알칸올로 부터 유도된 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이스프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시 에틸 또는 에톡시에틸 에스테르가 바람직하다.
본 발명의 제조 방법은 하기 일반식(III)으로 표시되는 벤즈 알데히드를 하기 일반식(IV)으로 표시되는 벤조푸라논(a)과 반응시켜서 제조하거나 하기 일반식(V)으로 표시되는 W-치환 아세토 페논(b)과 반응시켜서 제조하는 일반식(I)으로 표시되는 오론의 제조 방법이다.
(상기식에서 X는 이탈기이고, R1, R2, R3, R4, R5와 R6가 시아노일 때 아지화물과 반응하여 대응하는 테트라졸-5-일 화합물을 나타낸다.)
상술한 바와 같이 일반식(I)으로 표시되는 오론은 하기 반응식과 같이 벤조푸라논과 적당히 치환된 벤즈 일데히드를 축합시켜서 제조할 수 있다 :
이 반응에 적합한 용매는 디옥산과 테트라하이드로 푸란과 같은 에테르성 용매와 에탄올과 같은 액체 알칸올이며, 일반적으로 온도는 임계적이 아니며, 반응 속도의 측정뿐이고, 반응은 반응 혼합물의 주위온도와 환류 온도 사이, 예를 들어 25~150℃의 모든 온도로 행한다. 반응에는 촉매작용하는 산 또는 엽기가 바람직하며, 산 촉매는 엽산과 같은 무기사과 P-톨루엔 설폰산과 같은 강한 유기산이 적합한 반면에 무기 또는 유기 염기 촉매는 가성소다, 가성카리, 탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 알카리가 적합하다. 이러한 형태의 축합 반응은 잘 알려져 있으며 본 분야의 숙련자는 일반식(I)의 오론을 제조하는 데 필요한 반응 조건과 시약을 잘 알 수 있다.
일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식으로 도시한 바와 같이 적합한 벤즈 알데히드와 W-치환 아세토페논(V)을 반응시켜야 한다 :
(상기식에서 X는 예를 들어 할로겐, 특히 염화물 또는 취화물 또는 토실기와 같은 이탈기이다.)
용매는 디옥산과 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매와 에탄올과 같은 액체 알칸올이 적합하다. 이 경우에 반응에는 가성소다, 가성카리 또는 탄산나트륨과 같은 촉매를 사용하는 염기가 바람직하며, 반응을 효과적으로 행하는데 사용하는 온도는 0~150℃이다. 일반식 (III), (IV)와 (V)의 반응 화합물은 주로 공지된 화합물이고 문헌에 소개된 공지 방법으로 제조할 수 있다.
또한 R기중의 하나가 테트라졸-5-일인 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 100℃이상의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 고비점 용매에서 대응하는 니트릴을 제조하고 바람직한 비-친핵성 아지화물, 예를 들어 트리메틸실일 아지드를 이용하여 테트라졸을 형성시켜 유도할 수 있다.
이들 반응으로 (Z)-이성체를 제조하고 원하면 이를 본 분야에서 공지된 광분해 방법에 의하여 대응하는 (E)-이성체로 변환시킬 수 있다.
일반식(I)의 오론은 포유동물의 천식을 예방 치료하는데 유용한 것을 할 수 있으며, 이 활성은 Journal of Physiolgy(London) [7], 251 (1952)에 서술된 "Herxheimer" 시험이나 Journal of Physiolgy(London) [3], 207 (1956)에서 Mongar의 Schild에 의하여 서술된 "기니아-피그에서 잘라낸 폐시험" 또는 Brocklehurst Journal of Physiolgy(London) 52, 414 (1960)을 사용한 기니아 피그에서 입증된다.
또한 화합물의 활성은 Orange Stechschulte and Austen in Fed. Proc28 1710 (1969)에 서술된 바와 같이 쥐의 복막강에서 알레르기 반응을 주로한 "쥐 복막 안나피락시스 시험"에서 알 수 있다.
"Herxheimer" 시험은 사람의 천식과 거의 유사한 기나아 피그에서 야기된 알레르기성 기관지 경련을 주고 했으며, 기관지 경련을 일으키는 매개체는 감염된 사람의 폐조직에 향원을 투입하였을 때 나타나는 것과 매우 유사했고, "Herxheimer" 시험에서 본 발명의 화합물을 25-200mg/kg 투약했을 때 활성이 나타났다.
일반식(I)으로 표시되는 화합물은 여러가지 방법으로 투약할 수 있고 이를 위해 여러가지 형태로 만들수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 예를 들어 적합한 염기에서 활성 화합물을 10 중량 %까지 함유하는 정제, 단맛이든 정제, 설하선 정제, 향낭, 캡슐, 약액, 에오로솔, 연고 형태와 연경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 주사용액과 생리학적으로 수용할 수 있는 매질, 주사용액용 보조체에 흡착된 살균 포장된 분말 형태로 경구 및 직장으로 투약할 수 있고 주사와 같이 비경구적으로 투약할 수 있다. 이러한 조성물을 제조하는데 요구되는 여러가지 부형제와 첨가제의 성질은 본 분야의 전문가들이 잘 알 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 부형제를 예를 들면 락토제, 덱스프로제, 서크로제, 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 백색 연질 파라핀, 카올린, 증발되는 이산화 규소, 미세 결정 셀루로즈, 규산 칼슘, 실리카, 폴리비닐필로피돈, 세토스테아릴 알콜, 전분 ,변성 전분, 아라비아 고무, 인산 칼슘, 코코아 버터, 에톡실레이프 에스테르, 데오브로마 오일, 아라키스 오일, 알진네이프, 프라가칸프, 젤라틴, 시럽 비. 피., 메틸 셀로루즈, 폴리 옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이프, 젖산 에틸, 메틸과 피로필 하이드록시 벤조에이프, 솔비탄 프리올레에이프, 솔비탄 세스키올레에이프, 울레일 알콜과 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄과 디클로로테트라플루오로 에탄과 같은 발사제가 있다. 정제의 경우에, 정제기의 펀치상에서나 다이스에서 분말도 된 성분의 응결을 방지하기 위하여 윤활제를 혼합하는 것이 좋으며, 이를 위해서는 예를 들어 스테아린산 알루미늄, 스테아린산 마그네슘 또는 칼슘, 활석 또는 광유를 사용할 수 있다. 또한 본 발명은 활성 성분으로서 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적을 수용할 수 있는 이외 염 또는 에스테르와 약학적으로 수용할 수 있는 담체로 이루어진 약학적 조성물을 포함하며, 약학적 조성물은 투약 단위 형태로 만들 수 있으며, 각 투약 단위는 일반식(I)의 화합물을 5-500mg 함유하는 것이 바람직히다(비경구 투약의 경우에는 5.0-50mg, 흡입제의 경우에는 5.0-50mg, 경구 또는 직장 투약의 경우에는 25-500mg).
본 명세서에 사용된 "단위 투약 형태"란 사람 및 동물용 단위 투약으로 적합한 단위를 물리적으로 분석한 것으로 각 단위는 필요로 하는 약학적 희석제, 담체 또는 기초제와 함께 원하는 치료 효과를 나타내기 위하여 계산된 활성 물질의 예상된 양을 함유한다.
매일 0.5-200mg/kg의 활성 성분 바람직하기는 1-20mg/kg을 투약하는 것이 좋으며, 실제적으로 투약되는 일반식(I)의 오론의 양은 치료될 상태, 투약될 화합물의 선택과 투약 방법의 선택에 따른 적절한 조건 하에서 의사의 경정을 따라야 할 것이다. 상기의 바람직한 투약 범위는 제한된 것은 아니다.
본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
(Z)-4'-카르복실-2-벤질리덴-5-메틸벤조푸란-3(2H)-온
W -클로로-2-히드록시-5-메틸아세토페논(8.73g, 0.05몰) [chem. Ber 41, 4271, (1908)]과 4-카르복시벤즈알데히드(7.5g, 0.05몰)을 에탄올(100mι)에 용해시키고 혼합물을 60℃로 가열한다. 물(20mι)에 용해시킨 수산화나트륨(4g, 0.1몰)을 교반된 혼합물에 서서히 첨가하면 이 혼합물은 짙은 적색으로 변한다. 60℃에서 1시간 후면 엷은 황색 침전물이 형성되는데 이를 몇 시간 더 환류시킨다.
이렇게 형성된 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음 염산(5M)으로 산성화한다. 반응 생성물인 엷은 황색고체를 여벌하고, 수세하여 감압하에 건조하고 디옥산으로 재결정하면 융점 288-290℃(분해)이고, 엷은 황색 침상의 본 화합물을 얻는다.
[실시예 2-5]
하기 화합물을 적합한 벤즈 알데히드와 클로로아세토 페논을 사용하여 비슷하게 제조한다.
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-5-메틸벤조푸란-3(2H)-온, 융점 187-9℃
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-6-메틸벤조푸란-3(2H)-온, 융점 196-198℃ (분해)
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴나프로(2, 1-b) 푸란-3(2H)-온, 융점 207-208℃
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-5-이스프로필벤조푸란-3(2H)-온, 융점 262-263℃
[실시예 6]
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-5-메틸벤조푸란-3(2H)-온
5-메틸벤조푸란-3(2H)-온(6.90, 0.035몰)[Annalen 405, 281, (1914)]와 3-카르복 시벤즈 알데히드(5.4g, 0.036 몰)[J. Chem Soc. 4778 (1952)]를 디옥산(50mι)에 용해시키고 농염산(10mι)을 가한다. 반응 생성된 황색 용액을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각시키고 물(20mι)을 가하면 황색 침전물이 형성된다. 이 물질을 초산으로 재결정하면 융점 252-254℃의 황색 침상의 본 화합물을 얻는다.
[실시예 7-36]
하기 화합물을 적합한 여러가지 벤조푸라논과 벤즈 알데히드로 실시예 6과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-6-메톡시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 217-220℃ (분해)
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-6-메톡시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 258-260℃ (분해)
(Z)-4'-카르복실-2-벤질리덴-6-메톡시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 273-275℃
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-5-메틸벤조푸란-3(2H)-온, 융점 264-265℃ (분해)
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-6-메틸벤조푸란-3(2H)-온, 융점 263-264℃
(Z)-4'-카르복실-2-벤질리덴-6-메틸벤조푸란-3(2H)-온, 융점 288-289℃
(Z)-3'-카르복실-4'-히드록시-2-벤질리덴-6-메틸벤조푸란-3(2H)-온, 융점 290-291℃
(Z)-3'-카르복실-4'-히드록시-2-벤질리덴벤조푸란-3(2H)-온, 융점 268-270℃
(Z)-4'-카르복실-2-벤질리덴벤조푸란-3(2H)-온, 융점 274-275℃
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-6-클로로벤조푸란-3(2H)-온, 융점 278-280℃
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-5-클로로벤조푸란-3(2H)-온, 융점 205-206℃
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-5-클로로벤조푸란-3(2H)-온, 융점 286-288℃
(Z)-4'-카르복실-2-벤질리덴-5-클로로벤조푸란-3(2H)-온, 융점 300℃
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-5-에틸벤조푸란-3(2H)-온, 융점 252℃
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴벤조푸란-3(2H)-온, 융점 259-260℃
(Z)-4'-[(E)-카르복시비닐]-2-벤질리덴-5-메틸벤조푸란-3(2H)-온, 융점 275-276℃
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-5-시클로헥실벤조푸란-3(2H)-온, 융점 252-253℃
(Z)-4'-카르복실-2-벤질리덴-6-클로로벤조푸란-3(2H)-온, 융점 300℃
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-6-클로로벤조푸란-3(2H)-온, 융점 184℃
(Z)-4'-[(E)-2-카르복시비닐]-2-벤질리덴-5-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 300℃(분해)
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-6-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 320℃(분해)
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-6-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 282-283℃
(Z)-4'-[(E)-2-카르복시비닐]-2-벤질리덴-5, 7-디클로로벤조푸란-3(1H)-온융, 점 300℃
(Z)-3'-[(E)-2-카르복시비닐]-2-벤질리덴-6-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 300℃
(Z)-3'-[(E)-2-카르복시비닐]-2-벤질리덴-5-벤젤리덴-5-메톡시 벤조푸란-3(2H)-온, 융점 242℃
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴나프토(1, 2b)푸란-3(2H)-온, 융점 276-278℃
(Z)-3'-[(E)-2-카르복시비닐]-2-벤질리덴나프토-(1, 2-b)푸란-3(2H)-온, 융점 280℃
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-4-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 285-287℃
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-5, 7-디브로모-4-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 258-260℃
[실시예 37]
(Z)-4'-(5-테트라졸인)-2-벤질리덴-5-클로로벤조푸란-3(2H)-온
4-시아노벤즈알데히드(13.1g, 0.1몰), 에틸렌 클리콜(6.2g, 0.1몰)과 톨루엔-4-설폰산(19.0mg, 0.1몰)을 딘과 스타크 장치를 사용하여 8시간동안 벤젠(100mι)에서 환류시킨다. 벤젠 증발하에 건조하면 유연한 무색고체(융점 44-45℃)인 4-시아노-(2-1, 3 디옥살란) 벤젠을 얻는 데 이는 정제하지 않고 사용한다.
상기 디옥살란(17.1g, 0.1몰), 아지화나트륨(6.5g, 0.1몰)과 염화 리튬(6.5g, 0.15몰)을 8시간 동안 2-메톡시에탄올(100mι)에서 환류시키고, 현탁액을 얼음과 염산(5M)에 붓는다. 다음 용액을 방치하면 융점 200℃의 백색 결정인 4-(5-테트라졸일)-벤즈알데히드가 침전한다
이 벤즈 알데히드와 5-클로로벤조푸란-3(2H)-온 [안나런 2924 405 346]을 실시예 6의 방법을 사용하여 반응시키면 상기 본 화합물을 얻으며 이를 디메틸 포름 아미드로 재결정한다. 융점 260℃(분해).
[실시예 38-41]
하기 화합물을 적합한 시아노벤즈알데히드와 벤즈푸란을 사용하여 유사한 방법으로 제조한다.
(Z)-3'-(5-테트라졸일)-2-벤질리덴-5-메톡시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 278-280℃ (분해).
(Z)-4'-(5-테트라졸일)-2-벤질리덴-6-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 300℃ (분해)
(Z)-4'-(5-테트라졸일)-2-벤질리덴-5-메톡시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 268-270℃ (분해)
(Z)-3'-(5-테트라졸일)-2-벤질리덴-5, 7-디클로로벤조푸란-3(2H)-온, 융점 283-285℃ (분해)
[실시예 42]
(Z)-3'-(5-메트라졸일)-2-벤질리덴-5-에틸벤조푸란-3(2H)-온
5-에틸벤조푸란-3(2H)-온(3.4g, 0.02몰)[J. Indian Chem Soc 42, 20 (1965)]과 3-시아노벤즈알데히드(2.62g, 0.02몰)을 디옥산(100mι)에 용해시키고 농염산(5mι)을 첨가한다. 생성된 황색 용액을 2시간동안 환류하에 가열한다. 냉각하면 황색 침상 안 융점 162℃의 (Z)-3'-시아노-2-벤질리덴벤조푸란-3(2H)-온이 생성되는데 여 제거한다. 오론(0.5g, 0.0018몰)와 트리메틸 실릴 아지드(1g, 0.0086몰)를 6시간동안 디메틸포름 아미드에서 함께 환류시키고 냉각된 용액을 얼음과 염산에 붓는다. 현탁액을 30분동안 70℃로 가열한 다음 냉각하고 침전물을 여별한다. 크로마토 그라피 후 융점이 242-243℃인 황색 오일상 고체인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 43]
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-5-카르보메톡시-6-아미노벤조푸란-3(2H)-온
디클로로메탄(250mι)의 메틸-3-아세틸-4-히드록시-6-아미노벤조에이트(8.0g, 0.038몰)을 트리플루오로 초산 무수물(16g, 0.076몰)에 가하고 용액을 15분동안 실온에서 교반하고, 증발하면 융점 130-131℃인 엷은 황색 용액의 메틸-3-아세틸-4-아세톡시-6-트리플루오로 아세트 아미도벤조 에이트를 얻는다. 취화 동(ii)(17.0g, 0.076몰)을 급히 교반하면서 초산 에틸(300mι)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 초산 에틸(20ml)에서 상기 용액으로 제조된 벤조에이트를 가하고 반응 혼합물을 교반하고 3시간동안 환류하여 가열한다. 형성된 엷은 용액을 증발시키면 엷은 황색 고체를 얻는데 이를 에테르/석유 에테르(40-60℃)로 재결정하면 백색 결정의 융점이 260-261℃인 메틸 3-브로모아세틸-4-아세톡시-6-트리플 루오로 아세트 아미도 벤조에이트를 얻는다.
메탄올(100m)에서의 이 화합물(1.9g, 0.005몰)과 2-카르복시벤조알데히드(0.75g, 0.005몰)을 60℃로 가열한 다음 물(20Ml)에서 수산화나트륨을 교반된 용액에 서서히 가하고 생성된 적색 용액을 3시간동안 환류하여 가열한 다음 얼음과 염산(5Ml)에 붓는다. 이렇게 하여 형성된 황색 고체를 여벌하고 50℃에서 중탄산나트륨 수용액에 용해시킨다. 이 용액의 PH를 7로 조정하고 히드록실 형태의 암베르라이트 수지(RA-40)을 가한다. 수지를 여벌하여 먼저 수세한 다음 빙초산으로 세척한다. 초산으로 세척하여 농축하면 밝은 황색 결정의 융점 280℃(분해)의 본 화합물을 얻는다.
[실시예 44]
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-5, 7-디브로모-4-히드록시벤조푸란-3(2H)-온
잘 분쇄된 취화 동(II)(88g, 0.4몰)을 50 : 50의 초산 에틸과 클로로포름(200mι) 혼합물에 현탁시키고 클로로포름(20mι)에서 2, 6-디히드록시아세토페논(10g, 0.0657몰)을 상기 현탁액에 가하고 이를 8시간동안 환류하여 교반하고 취화 수소를 방출시킨다. 냉각후 상기 반응에서 형성된 취화 동(I)을 여별하고 용액을 증발 건조시키면 융점 150℃의 3. 5-디브로모-2. 6-디히드록시-브로모아세토페논을 얻는다. 브로모아세토페논(8.28g, 0.21 몰)과 초산 나트륨(20g)을 15분동안 90% 에탄올(100mι)에서 환류시킨다. 황색 용액을 냉각한 후 물(100mι)을 가하면 녹색 고체가 침전하는데 이를 에탄올/물로 재결정하면 융점 185℃(분해)의 5, 7-디브로모-4-히드록시벤조푸란-3(2)-온을 얻는다.
벤조푸란 -3(2H)-온을 실시예 6에 서술된 방법을 사용하여 3-카르복 시벤조알데히드와 반응시키면 융점 300℃(분해)의 본 화합물을 얻는다.
[실시예 45-46]
하기 화합물을 적합한 벤조 알데히드를 사용하여 실시예 44와 유사한 방법으로 제조한다.
(Z)-4'-카르복실-2-벤질리덴-5, 7-디브로모-4-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 300℃(분해)
(Z)-2'-카르복실-2-벤질리덴-5, 7-디브로모-4-히드록시벤조푸란-3(2H)-온, 융점 258-260℃
[실시예 47]
(Z)-4'-[(E)-2-카르복시비닐-2-벤질리덴-6-아미노-5-시아노벤조푸란-3(2H)-온
4-아미노-5-시아노-2-히드록시아세토페논(J.C.S 페킨 I 1979 3 677)을 실시예 43에 서술된 방법을 사용하여 4-트리플루오로 아세트 아미도-5-시아노-2-히드록시 아세토페논(융점 214℃)으로 변환한다.
이 아세토페논을 실시예 44에 서술된 방법으로 취화 동(II)을 사용하여 취화하면 융점 202℃의 4-트리플루오로아세트아미도-5-시아노-2-히드록시브로모아세토페논을 얻는다.
W-브로모아세토페논(3.8g, 0.011몰)을 에탄올(50mι)에 용해시키고 과량의 초산 나트륨(10g)을 물과(10mι) 함께 첨가한다. 혼합물 20분 동안 환류한 다음 냉각하면 오렌지색의 고체가 침전하는데 이를 에탄올 물로 재결정하면 융점 270℃(분해0의 오렌지색 판상의 6-아미노-5-시아노벤조푸란-3(2H)-온을 얻는다.
이 벤조푸란을 실시예 6에 서술된 방법을 사용하여 (E)4-포르밀신나민산과 반응시켜면 융점 300℃의 오렌지색 결정인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 48]
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-5-시클로헥시벤조푸란-3(2H)-온
4-시클로헥시페놀(88g, 0.5몰)과 염화 아세틸(39g, -.5몰)을 3시간동안 170℃에서 함께 가열하고, 형성된 투명 액체를 100℃로 냉각시키고 염화 알루미늄을 서서히 가한다. 갈색 점성 오일을 5시간동안 130℃로 가열하고, 냉각한 후 얼음과 염산을 가하고 페놀을 클로로포름으로 추출한다. 이 추출물을 증발하여 건조시킨 다음 잔유물을 증류하면 투명 오일인 2-아세틸-4-시클로헥실페놀을 얻는다. 이 페놀을 실시예 43에 서술된 방법을 사용하여 취화 동(II)과 반응시킨다. 이 반응으로 황색 오일인 2-브로모아세틸-4-시클로헥실페놀을 얻는다. 이 오일을 에탄올(100mι)에 용해시키고, 초산 나트륨(44g)과 물(20몰)을 가한다. 이 용액을 10분 동안 환류한 다음 냉각하고 물을 첨가하면 갈색 오일이 침전되는데 이를 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 증방하여 건조하면 5-시클로헥실벤조푸란-3(2H)-온을 얻는데 이를 실시예 6의 방법을 사용하여 3-카르복시벤조알데히드와 반응시키면 융점 252-253℃의 황색 결정인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 49]
(Z)-3', 4', 5'-트리메톡시-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3(2H)-온
(a) 메틸-4-아세톡시벤조에이트(12.6g, 0.63몰)과 염화 알루미늄을 먼저 혼합하고, 교반하여 G Dore et al., J. Med. Chem 1978 13. 33의 방법으로 160℃에서 반응시킨다. 산 처리 후 얻은 조고체 생성물을 포화 중탄산 나트륨 용액과 교반하고 혼합물을 여과한다. 이 여과물을 주의하여 산성화하면 3-아세틸-4-히드록시벤조산을 얻는데 이를 여별하고, 수세하여 건조시킨다. 융점 232℃.
상기 중탄산 추출물로 부터 나온 불용성 고체를 묽은 수산화나트륨(2N) 용액에 용해시키고 묽은 염산 용액으로 주의스럼게 산성화하면 메틸 3-아세틸-4-히드록시벤조에이트를 얻으며 이를 여과하고, 수세하여 건조한다. 90-92℃.
(b) 3-아세틸-4-히드록시벤조산(24.0g, 0.133몰)을 40℃에서 디옥산(400mι)에 용해시키고 취소(7.2mι, 0.14몰)를 교반하면서 적가한다. 색은 곧 없어지며 45분 후 투명의 상동액을 몇몇 불용성 물질로 부터 따러내고 증발시키면 엷은 노란색 고체인 융점 226℃의 3-브로모아세틸-4-히드록시벤조산을 얻는다.
(c) (b)의 생성물을 에탄올/물(350/70mι)에 용해시키고, 초산 나트륨(30g)을 첨가하고 용액을 10분 동안 60℃에서 교반한다. 짙은 오렌지 적색 용액을 10℃로 냉각시키고, 교반하고, 5N 염산용액으로 산성화한다. 반응물인 엷은 황색 용액을 동일한 용적의 물로 희석하고 일야 냉장고에서 저장한다. 황색 결정 고체를 여별하고 냉수로 세척하여 건조하면 융점 204℃(분해)의 5-카르복시벤조푸란 -3-(2H)-온을 얻는다.
(d) 5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온(3.5g, 0.02몰)과 벤즈알데히드(3.92g, 0.02몰)을 따뜻한 디옥 산(50mι)에 용해시키고 농염산 (10mι)을 가하고 혼합물을 교반하고 15분 동안 증기 바스에서 가열한다. 같은 용적의 물을 첨가하고 황색 결정 고체를 여별하고, 수세하여 건조시킨다. 빙초산으로 재결정하면 융점 290℃의 본 화합물을 얻는다.
[실시예 50-60]
실시예 49에 서술된 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
(Z)-2'-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 280℃
(Z)-4'-클로로-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 300℃
(Z)-2'-클로로-4'-디메틸아미노-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 275℃(분해)
(Z)-4'-부틸-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 252℃
(Z)-4'-디메틸아미노-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 295℃
(Z)-4'-메톡시-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 300℃
(Z)-4'-[(E)-2-카르복시비닐]-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 300℃
(Z)-3'-카르복실-4'-히드록시-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 300℃
(Z)-4'-아세트아미도-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 300℃
(Z)-3'-트리플루오로메틸-2-벤질리덴-5-카르복시벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 264℃
(Z)-3'-(N-이소프로필 카르복시 아미도)-2-벤질리덴-5-카르복시 벤조푸란-3-(2H)-온, 융점 300℃
[실시예 61]
5-카르복실-6-히드록시벤조푸란-3-(2H)-온
(a) 5-아세틸-2, 4-디메톡시벤조산(Ber. 41, 1607, 1908)(21.1g, 0.094몰)을 실온에서 디옥산(200ml)에서 교반하고 취소(5mι, 약 0.1몰)를 적가한다. 취소 색상은 30분 이상이면 점차 없어지고, 혼합물을 30분 동안 증기 바스에서 가볍게 가열한 다음, 냉각시키고 디옥산을 진공에서 제거한다. 고체 생성물을 가열한 초산 에틸로 처리하고 여과하여 여과물을 증발하면 5-브로모아세틸-2. 4-디메톡시벤조산을 얻는다. 융점 236℃.
(b) (a)로 부터 얻은 생성물(21.6g, 0.071몰)을 디클로로메탄(250mι)에서 교반하고, 얼음 바스에서 냉각시키고 삼취화붕소(25mι)를 적가한다. 용액을 4시간 동안 환류 하에(물 바스) 가열한다. 혼합물을 냉각시켜 얼음(1kg)에 붓는다.
디클로로메탄을 제거한 후, 생성물인 분홍색 고체를 여별하고, 수세하고, 흡수 건조하고 에탄올/물(200/80mι)에 용해시킨다. 초산 나트륨(25g)을 첨가하고 용액을 30분 동안 60℃로 가열한다. 냉각 후 에탄올을 진공에서 제거하고, 물(150mι)을 첨가한다. 용액을 얼음 바스에서 냉각시키고 염산 용액(5N))을 교반하면서 적가하여 PH 2로 한다. 냉장고에서 일야 저장 후 엷은 황색 결정 고체를 여별하고, 수세하여 건조하면 본 벤조푸란논을 얻는다. 융점 216℃.
[실시예 62]
(Z)-3'-카르복실-2-벤질리덴-5-카르복실-6-히드루시벤조푸란-3-2(H)-은
5-카르복실-6-히드록시벤조푸란-3-(2H)-온(5.8g, 0.03몰)을 디옥산(75ml)에 용해시키고, 3-카르복시벤즈알데히드(4.50g, 0.03몰)을 가한 다음 농염산(15mι)을 가한다. 용액을 30분 동안 가끔 교반하면서 증기 바스상에서 가열한다. 고체 혼합물을 냉각하고, 같은 용적의 물로 희석하고, 1시간동안 냉장고에서 저장한다. 생성물을 여별하고 수세하고 건조한다. 디메틸포름아미드로 재결정하면 융점 335℃(분해)의 원하는 화합물을 얻는다.
[실시예 63-64]
실시예 62에 서술된 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
(Z)-3'-카르복실-4-히드록시-2-벤질리덴-5-카르복실-6-히드루시벤조푸란-3-2(H)-온, 융점 332℃ (분해)
(Z)-4'-(테트라졸-5-일)-2-벤질리덴-5-카르복실-6-히드루시벤조푸란-3-2(H)-온, 융점 327-28℃ (분해)
[실시예 65]
(Z)-3'-카르복시-2-벤질리덴-5-메톡시카르복시벤조푸란-3-(2H)-온
메틸-3-아세틸-4-히드록시벤조에이트(5.39g, 0.028몰)를 40℃로 디옥산(20mι)에서 교반하고 취소(1.5ml)를 가한다. 45분 후 무색 용액을 증발하면 에탄올/물(75/15mι)에 용해하는 연황색 오일을 얻는다. 초산 나트륨(6.0g)을 가하고 용액을 5분 동안 실온에서 교반한다. 잔유 용액을 얼음(100g)에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 증발하면 오렌지 적색 오일(NMR에 의한 순도 65%)인 5-메톡시카르보닐벤조푸란-3-(2H)-온을 얻는다. 이 생성물을 즉시 디옥산(50mι)에 용해시키고, 3-카르복시벤즈알데히드(4.5g, 0.03몰)을 가한 다음 염산(100mι)을 가한다. 용액 15분 동안 증기 바스상에서 가열하고 실시예 49에서와 같이 디메틸포름아미드로 재결정하면 융점 280℃의 원하는 오론을 얻는다.
[실시예 66]
(Z)-3'-카르복시-2-벤질리덴-6-아세트아미도벤조푸란-3-(2H)-온
(a) 3-아미노페놀(54.4g, 0.5몰0과 무수 초싼(200mι)을 교반하고 2시간 동안증기 바스에서 가열한다. 연황색 액체를 진공에서 증발하면 점성 오일을 얻는데 110-120℃로 가열하고 염화 알루미늄 (170g, 1.27몰)을 교반하면서 점차적으로 가한다. 30분 후 고체 생성물을 냉각시키고 얼음/물(약 500g)로 주의하여 분해시킨 다음 농염산(200mι)을 가하고, 잘 교반한 후 증기 바스에서 약간 가열한다. 냉각한 후, 결정 고체를 여별하고, 수세하고 건조하면 원하는 화합물 2-히드록시-4-아세트아미도아세토페논을 얻는다. 융점 140℃.
(b) (a)에서 나온 생성물(14.0g, 0.072몰)을 초산 에틸(300mι)에 용해시키고, 초산 에틸(100몰)에서 취화 동(II)의 교반된 현탁액에 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고 여과한 다음 여과물을 진공에서 증발시키면 오일 결정을 얻는다. 이 고체를 벤조푸란으로 변환시키고 3-카르복시벤즈알데히드와 반응시킨다(실시예 65와 같이). 그러나 반응하는 동안 생성물을 부분적으로 탈아실화시키고 환류하에 무수 초산(20mι)과 더 반응시키면 완전히 아세틸화된 화합물로 변환된다. 이 반응 혼합물을 얼음(100g)에 붓고 과량의 무수 초산으로 가수 분해한다. 반응 고체를 여벌하고 빙초산/물(50% V/V)로 재결정하면 융점 305℃(분해)의 (Z)-4'-클로로-2-벤질리덴-6-아세트아미도벤조푸란-3-(2H)액을 얻는다.
[실시예 67]
(Z)-4'-클로로-2-벤질리덴-5-n-부톡시카르보닐벤조푸란-3-(2H)-온
(Z)-4'-클로로-2-벤질리덴-5-르보닐벤조푸란-3-(2H)-온(3.0g, 0.01몰)을 n-부탄올(50mι)에서 현탁시키고, 농황산(1.5nι)을 교반하면서 적가하고 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 생성된 황색 용액을 냉각하면 황색의 솜틀 같은 침상결정인 n-부틸에스테르가 침전된다. 결정을 여별하고, 냉 n-부탄올로 세척한 다음, 디에틸에테르로 세척하고 건조한다. 융점 154℃
[실시예 68]
(E)-41-클로로-2-벤질리덴-5-n-부톡시카르보닐벤조푸란-3-(2H)-온
(Z)-41-클로로-2-벤질리덴-5-m-부톡시카르보닐벤조푸란-3-2(2H)-온(1.1g)을 벤젠(800mι)에 용해시키고 15시간 동안 1리터 하노비아(Hanovia) 광화학 반응기에서 방사한다. 용액을 진공에서 증발하면 융점이 약 130℃이고 E/Z 이성체 비율이 75/25(MNR과 HPLC를 기초로 함)인 1.0g의 고체를 얻는다.
500mg의 이 고체를 솔브실 실리카 겔 컬럼(200g) 상에서 전개 용매로서 벤젠을 사용하여 크로마토 그라피한다. 유분은 수집된 (E)-이성체를 더 빠르게 이동하게 한다. 이들 유분을 부피를 크게 하여 증발시키면 황색 결정을 얻는다 :
수율 350mg, 융점 142℃, E/Z 이성체 비율 88/12. 200mg의 이 고체를 디클로로메탄/40-60℃ 석유 에테르(1/3 V/V)로 재결정하면 융점이 142℃이고, E/Z 이성체 비율이 92.5/7.5인 130mg의 결정성 고체를 얻는다.
화합물 (Z)-31-카르복실-2-벤질리덴-5-클로로벤조푸란-3-(2H)-온을 활성 성분으로 사용하여 하기 조성물을 제조한다. 본 발명의 다른 고체 화합물로 비슷한 조성물을 만들 수 있다.
[실시예 69]
경젤라틴 캡슐은 다음 성분을 사용하여 제조한다 :
활성 화합물 250 스테아린산 마그네슘 10
건성 전분 200
상기 성분을 혼합하여 경젤하틴 캡슐에 충전한다.
[실시예 70]
다음 성분을 사용하여 정제 조성물을 만든다 :
활성 화합물 250 이산화 실리콘 10
미세결정 셀루로즈 400 스테아린산 5
성분을 혼합하고 압착하여 정제를 만든다 :
[실시예 71]
에어로솔 용액은 다음 성분으로 제조한다 :
활성 화합물 0.25 발사약 22 70
에타놀 23.75 (클로로시플루오로메탄)
활성 화합물을 에타놀과 혼합하고 혼합물을 발사 약 22에 가하고, -30℃로 냉각하고 충전 장치로 옮긴다. 필요로 하는 양을 스테인레스 스틸 용기에 넣고 측정된 양의 발사제와 더 희석하고 필요로 하는 단위로 용기에 채운다.
[실시예 72]
다음 성분을 사용하여 200mg의 활성 성분을 함유하는 좌약 조성물을 만든다 :
활성 화합물 200mg 폴리에틸렌글리콜 4000 250mg
폴리에틸렌글리콜 1000 750mg
활성 화합물을 용해된 글리콜 염기에 혼합한 다음 혼합물을 적합한 좌약금형에 넣고 활성 성분을 충분한 중량으로 하여 제조한다.
[실시예 73]
연고는 다음 성분으로 제조한다 :
활성 화합물 1 중량 %
백색 연파라핀 100 중량 % 까지
활성 화합물을 용해된 타라핀에 가한 다음 혼합물을 냉각한다.
Claims (1)
- 하기 일반식(III)으로 표시되는 벤즈 알데히드를 하기 일반식(IV)으로 표시되는 벤조푸란과 반응시켜서 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염이나 에스테르의 제조 방법.
(상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5와 R6는 같거나 다르며 각기 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시클로알킬, 임의의 치환 페닐, C3-8할로알킬, 아미도, 아미노, 시아노, 히드록시, 니트로, C2-4알켄일, 카르복실, 테트라졸-5-일 또는 -CH=CHCOOH를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5와 R6중 최소한 하나가 카르복실, 테트라졸-5-일 또는 -CH=CHOOR이면 R1과 R2는 함께 일반식 -CH=CH-CH=CH-기를 나타낸다.)
(상기식에서 X는 이탈기이고 ; R1, R2, R3, R4, R5와 R6중 하나 또는 그 이상이 시아노이면 아지화물과 반응하여 대응하는 테트라졸-5-일 화합물을 나타낸다.)
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