HU181450B - Process for preparing aurone derivatives - Google Patents

Process for preparing aurone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181450B
HU181450B HU79LI349A HULI000349A HU181450B HU 181450 B HU181450 B HU 181450B HU 79LI349 A HU79LI349 A HU 79LI349A HU LI000349 A HULI000349 A HU LI000349A HU 181450 B HU181450 B HU 181450B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
compounds
Prior art date
Application number
HU79LI349A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Stephen R Baker
William J Ross
William B Jamieson
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of HU181450B publication Critical patent/HU181450B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új auron-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti új auron-származékok értékes farmakológiái aktivitással rendelkeznek.
Az utóbbi időben széles körben folytak kísérletek olyan új vegyületek előállítására, melyek allergiás megbetegedések kezelésére alkalmasak, ugyanakkor fennáll az igény olyan terapeutikus szerek iránt, melyek a közvetlen allergiás állapotok, például az asztma kezelésére alkalmasak.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (II) képletü vázat tartalmazó új auron-származékok antiallergiás hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti új auron-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R1, R2, R3, R4, R’ és Rő jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, halogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-csoportot, 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoportot, 1—6 szénatomos halogénalkil-csoportot, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-amido-csoportot, N-(l—5 szénatomos)alkilkarbamoil-csoportot, amino-csoportot, ciano-csoportot, hidroxil-csoportot, nitro-csoportot, 2—4 szénatomos alkenil-csoportot, adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot, tetrazol-5-il-csoportot vagy —CH=CH—COOH csoportot jelentenek, vagy R1 és R2 együttesen —CH=CH—CH=CH— képletü csoportot képviselnek, azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2, R3, R4, Rs és R° szubsztituensek közül legalább az egyik adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot, —CH=CH—COOH képletü csoportot vagy tetrazol-5-il-csoportot képvisel. 30
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek (E>vagy (Z)-formában, előnyösen (Z)-formában lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját alkotják azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol a kép5 letben R*, R2, R3, R4, R5, és R6 jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, az R4, Rs és R6 szubsztituensek közül legalább az egyik tetrazol-5-il-csoportot vagy — CH=CH—COOH képletü csoportot képvisel. Előnyös, ha 10 a benzofuranon-gyürű szubsztituált, és így az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, melyekben az R1, R2 és R3 szubsztituensek közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az (I) általános képletü vegyületek másik csoportját al15 kotják azok a vegyületek, melyekben R1, R2, R3, R4, R5 és R° jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben az R1, R2 és R3 szubsztituensek közül az egyik jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoport, az R4, R5 és R6 szubsztituensek 20 közül legalább az egyik halogénatomot, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoportot, 1—6 szénatomos halogénalkil-csoportot, (1—4 szánatomos)alkil-karbonil-amido-csoportot, N(1—5 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportot, ciano-csoportot, nitro-csoportot, adott esetben 1—6 szénatomos alkil25 csoporttal észterezett karboxil-csoportot, tetrazol-5-ilcsoportot vagy —CH=CH—COOH képletü csoportot képvisel.
Különösen előnyős, ha a szabad benzol-gyűrű legalább egyik szubsztituense valamely fent megadott csoport, és így az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját alkot181450
-1181450 ják azok a vegyületek, melyekben az R4, Rs és R4 szubsztituensek közül legalább az egyik halogénatomot, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoportot, 1—6 szénatomos halogén-alkilcsoportot, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-amido-csoportot, N-(l—5 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportot, cianocsoportot, nitro-csoportot, adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot, tetrazol-5-ilcsoportot vagy —CH=CH—COOH képletü csoportot képvisel.
Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, ahol a képletben az R1, R2 és R3 szubsztituensek közül legalább az egyiknek hidrogénatomtól eltérő a jelentése és az R4, R5 és R4 szubsztituensek közül legalább az egyik halogénatomot, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoportot, 1—6 szénatomos halogénalkil-csoportot, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-amido-csoportot, N-(l—5 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportot, ciano-csoportot, nitro-csoportot, adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot, tetrazol-5-il-csoportot vagy —CH=CH—COOH képletü csoportot képvisel.
A „halogénatom” kifejezés alatt klór·, bróm- vagy flouratomot értünk. Az 1—6 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil, butil-, terc,-butil-, pentil- vagy hexil-csoport, előnyösen metil-, etil- vagy terc.-butil-csoport lehet. Az 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi vagy butoxi-csoport, előnyösen metoxicsoport lehet. A 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport előnyösen ciklohexil-csoport lehet. Az 1—6 szénatomos halogénalkil-csoport, például valamely 1—3 szénatomos halogénatommal, mini fluor- vagy klóratommal szubsztituált 1—6 szénatomos alkil-csoport, előnyösen trifluormetil-csoport lehet. A 2 -4 szénatomos alkenil-csoport előnyösen allilcsoport lehet. Az R’, R2, R3, R4, Rs és R4 szubsztituensek előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, dklohexil-csoportot, trifluormetil-csoportot, N-izopropil-karbamoil-csoportot, acctamido-csoportot, dimetilamino-csoportot, hidroxi-csoportot, karboxil-csoportot, tetrazol-5-il-csoportot vagy —CH=CHCOOH képletü csoportot képviselnek, vagy R1 és R2 együttesen —CH=CH—CH=CH— képletü csoportot képviselnek.
Az (I) általános képletü vegyületek további előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, melyek egy vagy több alábbi jellemzővel rendelkeznek:
(a) R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, például metil-csoport, (b) R1 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, például metoxi-csoport, (c) R1 jelentése halogénatom, például klór, (d) R1 jelentése 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport, például ciklohexil-csoport, (e) R’ jelentése amino-csoport, (f) R1 jelentése karboxil-csoport, (g) az R1 5-ös vagy 6-os helyzetű szubsztituens, (h) R1 jelentése hidroxil-csoport, (i) R2 jelentése hidrogénatom, (j) R3 jelentése hidrogénatom, (k) R4 jelentése karboxil-csoport, (l) R4 jelentése tetrazol-5-il-csoport, (m) R4 jelentése —CH=CHCOOH képletü csoport, (n) R5 jelentése hidrogénatom, és/vagy (o) R4 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletü vegyületek további előnyős csoportját alkotják azok a vegyületek, melyekben Rl jelentése
1—4 szénatomos alkil-csoport, karboxil-csoport vagy halogénatom, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése karboxil-csoport vagy —CH=CHCOOH képletü csoport és Rs és R* jelentése hidrogénatom. Ezen csoportból legelőnyösebbek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése alkil-csoport vagy karboxil-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése karboxil csoport vagy —CH=CHCOOH képletü csoport és R$ és R4 jelentése hidrogénatom.
Az észterek közül előnyösek az 1—4 szénatomos alkanolokból leszármaztatható észterek, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tere,-butil-, metoxietil- vagy etoxietilészterek.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletü benzaldehidet—mely képletben R4, Rs és R4 jelentése a fent megadott —
a) valamely (IV) általános képletü benzofuranonnal — mely képletben R', R2 és R3 jelentése a fent megadott —, vagy
b) valamely (V) általános képletü ω-szubsztituált acetofenonnal — mely képletben R>, R2 és R3 jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport — reagáltatunk, és adott esetben valamely kapott R1, R2, R3, R4, R! vagy R* helyén egy vagy több dano-csoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő tetrazol-5-il-vegyület előállítására aziddal reagáltatunk.
Mint a fentiekben említettük az (I) általános képletü vegyületek előállithatók a (III) általános képletü megfelelően szubsztituált benzaldehidek és a (IV) általános képletü benzofuranon-származékok reakciójával. A reakciót az 1. reakdóvázlaton szemléltetjük. A reakciót oldószeres közegben végezhetjük. Oldószerként éteres oldószereket, mint dioxánt vagy tetrahidrofuránt vagy folyékony alkanolokat, például etanolt alkalmazhatunk. Általában a reakcióhőmérséklet nem kritikus és csak a reagálás mértékét határozza meg. A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, például 25 és 150 C közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyösen savval vagy bázissal katalizáljuk. Savkatalizátorként ásványi savakat, például sósavat vagy erős szerves savakat, mint p-toluolszulfonsavat, mig szerves vagy szervetlen báziskatalizátorként alkáliákat, mint nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy trietilamint alkalmazhatunk. Az ilyen típusú reakdók a jól ismertek és szakember az (I) általános képletü vegyületek előállításához szükséges reakció-körülményeket és reagenseket megfelelően meg tudja választani.
Az (I) általános képletü vegyületek előállithatók az (V) általános képletü <o-szubsztituált acetofenon-származékok és a (III) általános képletü benzaldehid-származékok reakciójával is. A fenti reakdót a 2. reakcióvázlaton szemléltetjük. Az (V) általános képletben X jelentése kilépő-csoport, például halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy tozilcsoport. Oldószerként éteres oldószereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt vagy folyékony alkanolokat, például etanolt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen oaziskatalizátor jelenlétében végezzük. Báziskatalizátorként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy nátrium-karbonátot alkalmazhatunk. A reakdót 0 és 150 C* közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (III), (IV) és (V) általános képletü vegyületek többsége ismert és kereskedelemben kapható, vagy az irodalomból ismert módokon állítható elő (az irodalmi utalásokat a megfelelő kiviteli példáknál tüntetjük fel).
-2181450
Az R1, R2, R3, R*, R5 vagy R6 szubsztituensek közül bármelyik helyén tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek továbbá oly módon is előállíthatok, hogy a megfelelő nitril-származékot magas forráspontú oldószerben, például dimetilformamidban, 100 C’ feletti hőmérsékleten valamely, előnyösen nem-nukleofil aziddal, például trimetilszili-aziddal reagáltatjuk.
A fenti reakciókkal a (Z)-izomereket kapjuk, amelyek ismert fotolitikus módszerekkel a megfelelő (E)-izomerekké alakíthatók. 10
A találmány szerinti (I) általános képletü auron-származékok emlősök asztmás megbetegedéseinek megelőző kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek aktivitását a Journal of Physiology (London) 17,251, (1952) irodalmi helyen ismertetett „Herxheimer” teszttel vagy a Mongar és Schild által a Journal of Physiology (London) 3, 207, (1956) irodalmi helyen, illetve a Brocklehurt által a Journal of Physiology (London), 52, 414 (1960) irodalmi helyen ismertetett „guinea-pig chopped lung test” módszerrel határoztuk meg tengeri-malacokon. A vegyületek ugyancsak aktívnak bizonyul- 20 tak a „rat peritoneal anaphylaxis” tesztben [Orange, Stechschulte és Austen; Fed. Proc. 28, 1710 (1969)], mely patkányok allergiás reakcióin alapul a hasüregben.
A „Herxheimer” vizsgálat a tengerimalacokon előidézett 25 allergiás hörgőgörcsön alapul, mely nagymértékben hasonló az emberi asztmás rohamhoz. A hörgőgörcsőt előidéző közvetítők (mediátorok) igen hasonlók azokhoz, amelyek érzékennyé tett emberi tüdőszövetből antigén hatására felszabadulnak. 30
A találmány szerinti vegyületek a „Herxheimer” vizsgálatban 25 mg/kg—200 mg/kg dózisban hatásosnak bizonyultak.
A találmány szerinti vegyületek különböző módokon adagolhatok és erre a célra különböző formákban készíthetők 35 ki. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen orálisan adagolhatok. A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően orálisan, rektálisan, topikálisan, parenterálisan vagy injekciós úton adagolhatok, injekciók, tabletták, szögletes tabletták, sub-linguális tabletták, ostyák, elixírek, 40 szuszpenziók, aeroszolok, kenőcsök, lágy és kemény zselatin kapszulák, kúpok, injekciós oldatok vagy szuszpenziók vagy injekciós oldatok készítésére alkalmas, segédanyagra adszorbeált sterilen csomagolt porok formájában. A kenőcsök például kb. 10% hatóanyagot tartalmaznak megfelelő vivő- 45 anyagban. Az injekciós oldatok és szuszpenziók a hatóanyagot fiziológiailag megfelelő közegben tartalmazzák. A fenti készítmények előállításához szükséges hordozóanyagok és segédanyagok a szakember számára jól ismertek.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben például 50 az alábbi hordozóanyagok alkalmazhatók: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, propilénglikol, folyékony paraffin, vazelin, kaolin, füstölgő szilíciumdioxid, mikrokristályos cellulóz, kalciumszilikát, kovasav, polivinil-pirrolídon, ketosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítő, 55 akácmézga, kalciumfoszfát, kakaóvaj, etoxilált észterek, arachis olaj, alginátok, tragantgyanta, zselatin, B. P. szirup, metilcellulóz, polioxietilén-szorbitán, monolaurát, etillaktát, metil- és propil-hidroxibenzoát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszquioleát, és oleil-alkohol, valamint hajtóanyagok, 60 mint triklór-monofluor-metán, diklór-difluor-metán és diklór-tetrafluor-etán. A tabletták a poralakú anyagoknak a tablettázó gép prés vagy lyukasztó részénél való összetapadását és kötődését elkerülendő síkosító anyagot is tartalmazhatnak. Ilyen célra például magnézium-, alumínium- vagy 65 kalciumsztearátokat, talkumot vagy ásványi olajokat alkalmazhatunk.
A találmány tárgyát képezik ennek megfelelően olyan gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagként valamely 5 (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal és adott esetben segédanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti gyógyászati készítmények dózisegységek formájában készíthetők ki, az egyes dózisegységek előnyösen 5—500 mg hatóanyagot (parenterális adagolás céljára 5—50 mg, inhalációs célra 5— 50 mg és orális vagy rektális adagolás céljára 25—500 mg) tartalmaznak. A leírásban és igénypontban alkalmazott „dózisegység” kifejezés alatt fizikailag elkülönített egységek értendők, melyek a humán és állat gyógyászatban egységes dózisként alkalmazható minden egyes dózisegység a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges meghatározott menynyiségű hatóanyagot tartalmaz a megfelelő gyógyászati hígítóanyag, hordozóanyag és töltőanyag mellett.
A napi dózis 0,5—200 mg/kg, előnyösen 1—20 mg/kg hatóanyag; az adott esetben beadagolt (I) általános képletü auron-származék mennyisége természetesen a beteg állapotától, az adagolt hatóanyagtól, az adagolás módjától stb. függ, ezért a fent megadott dózis-határ nem jelentheti a találmány korlátozását.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy a találmány tárgyát a példákra korlátoznánk.
1. példa (Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-5-metil•benzofurán-3(2H)-on előállítása
8,73 g (0,05 mól) ű)-klór-2-hidroxi-5-metil-acetofenont [Chem. Bér. 41,4271 (1908)] és 7,5 g (0,05 mól) 4-karboxi-benzaldehidet 100 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 60 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyhez keverés közben lassan hozzáadjuk 4 g (0,1 mól) nátriumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát, amikor is a reakcióelegy színe mélypiros lesz. A reakcióelegyet 1 órán át 60 C°-on tartjuk, a kivált halványsárga csapadékot egy további órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót 0C°-ra hütjük, majd 5 M sósavval megsavanyítjuk. A kapott halványsárga színű kivált anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, majd dioxánból átkristályosítjuk. A halványsárga színű tűs kristályos cím szerinti termék olvadáspontja 288—290 C° (bomlik), kitermelés: 34%.
2—5. példák
Az alábbi vegyületeket azonos módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási benzaldehidet és klór-acetofenont alkalmazva:
(Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-5-metil-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 187—189C°, kitermelés 35%;
(Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-6-metil-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 196—198 C° (bomlik), kitermelés 67%; (Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-nafto[2,l-b]furan-3(2H)-on, olvadáspont: 207—208 C’, kitermelés 28%;
(Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-5-izopropilbenzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 262—263 C°, kitermelés 38%.
-3181450
6. példa (Zyy -karboxi-2-benzilidén-5-metoxi-bénzofuran-3(2H)-on előállítása
6,0 g (0,036 mól) 5-metoxi-benzofuran-3(2H)-ont [Annáién 405,281, (1914)] és 5,4 g (0,036 mól) 3-karboxi-benzaldehidet [J. Chem. Soc. 4778 (1952)] 50 ml dioxánban oldunk és hozzáadunk 10 ml tömény sósavat. A kapott sárga oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés és 20 ml víz hozzáadása után sárga csapadék válik ki. A kivált anyagot ecetsavból átkristályositjuk. A kapott sárga tűkristályos tennék 252—254 C*-on olvad, kitermelés: 58%.
7—36. példa
Az alábbi vegyületeket a 6. példában megadott módon állítjuk elő a megfelelő benzofuranonból és benzaldebidből kiindulva: (Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-6-metoxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 217—220 C* (bomlik), kitermelés 40%; (Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-6-metoxi-bcnzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 258—260 C* (bomlik), kitermelés 70%; (Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-6-metoxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 273—275 C (bomlik), kitermelés 70%; (Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-5-metÚ-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 264—265 C*. kitermelés 68%;
(Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-6-metil-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 263—264 C*, kitermelés 51%;
(Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-6-metil-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 288—289 C*, kitermelés 57%;
(Z)-3'-karboxi-4'-hidroxi-2-benzilidén-6-metil-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 290—291 C*, kitermelés 62%;
(Z)-3'-karboxi-4'-hidroxi-2-benzilidén-benzofuran-3(2H)on, olvadáspont: 268—270 C*, kitermelés 56%; (Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 274—275 C’, kitermelés 83%;
(Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-6-klór-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 278—280 C*, kitermelés 58%;
(Z>2'-karboxi-2-benzilidén-5-klór-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 205—206 C*, kitermelés 32%;
(Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-5-klőr-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 286—288 C, kitermelés 72%;
(Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-5-klór-benzofuran-3(2H)-on. olvadáspont^300C', kitermelés 57%; (Z>3'-karboxi-2-benzilidén-5-etil-beiizofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 252 C, kitermelés 34%;
(Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 259—260 C*, kitermelés 57%;
(Z)-4'-((E)-karboxivinil]-2-benzilidén-5-metil-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 275—276 C’, kitermelés 90%; (Z>3'-karboxi-2-benzilidén-5-ciklohexil-benzofuran-3(2H> -on, olvadáspont: 252—253 C*. kitermelés 49%;
(Z)-4'-karboxi-2-benzilidén-6-klór-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont^300 C‘, kitermelés 70%; (Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-6-klórbenzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 184 C*, kitermelés 51%;
(Z)-4'-[(E)-2-karboxivinil]-2-benzitidén-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: v300 C* (bomlik), kitermelés 57%;
(Z)-3'-karboxi-2-benzüidén-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 320 C* (bomlik), kitermelés 49%;
(Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 282—283 C’, kitermelés 52%;
(Z)-4’-[(E)-2-karboxivinil]-2-benzilidén-5,7-dikiór-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont^300 C, kitermelés 30%; (Z)-3’-[(E)-2-karboxivinil]-2-benzilidén-5,7-dik lór-benzofuran-3-(2H)-on, olvadáspont: 300 C*, kitermelés 47%; (Z)-3'-[(E)-2-karboxivinil]-2-benzilídén-6-hidroxi-benzofuran-3-(2H)-on, olvadáspont^300 C*. kitermelés 72%;
(Z)-3'-[(E)-2-karboxivinil]-2-benzilidén-5-metoxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 242 C, kitermelés 71%; (Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-nafto[l ,2-b]furan-3(2H)-on, olvadáspont: 276—278 C’, kitermelés 48%;
(Z)-3'-[(E)-2-karboxivinil]-2-benzilidén-nafto(l,2-b]furan-3(2H)-on, olvadáspont: 28p C*, kitermelés 49%; (Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-4-hidroxibenzofuran- 3(2H)-on, olvadáspont: 285—287 C*, kitermelés 32%;
(Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-5,7-dibróm-4-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 258—260 C*.
37. példa (Z)-4'-(5-tetrazolil)-2-benzilidén-5-klÓT-benzofuran-3(2H)-cn előállítása
13,1 g (0,1 mól) 4-ciano-bcnzaldehidet, 6,2 g (0,1 mól) etilénglikolt es 19,0 g (0,1 mól) toluol-4-szulfonsavat Dean Stark készülékben 8 órán át 100 ml benzollal visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet a benzol ledesztillálásával szárazra pároljuk, a kapott 4-dano-(2-l,3-dioxolán)-benzolt (színtelen viaszszerü anyag; op.: 44—45 C’) további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakcióban.
A fenti dioxalánt (17,0 g, 0,1 mól), 6,5 g (0,1 mól) nátriumazidot és 6,5 g (0,15 mól) litiumkloridot 8 órán át 100 ml 2-metoxi-etanollal visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót 5M sósavat tartalmazó jégre öntjük. Állás után az oldatból 4-(5-tetrazolil)-benzaldehid válik ki (op.: 200 C‘), kitermelés 83%.
A kapott benzaldehidet a 6. példában megadott módon
5-klór-benzofuran-3(2H)-onnal (Annáién, 2924, 405, 346) reagáltatjuk. A kapott cím szerinti vegyület dimetilformamidból való átkristályosítás után 260 C*-on olvad (bomlás), a kitermelés 68%.
38—41. példa
Az alábbi vegyületeket a 37. példában megadott módon állítjuk elő a megfelelő ciano-benzaldehidből és benzofuranonból kiindulva:
(Z)-3'-(5-tetrazolil)-2-benzilidén-5-metoxi-benzofuran-3(2H> -on olvadáspont: 278—280 C* (bomlik), kitermelés 75%; (Z)-4'-(5-Tetrazolil)-2-benzilidén-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 300 C* (bomlik), kitermelés 78%;
(Z)-4'-(5-tettazolil)-2-benzi!idén-5-nKtoxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont 268—270 C’ (bomlik), kitermelés 62%; (Z)-3'-(5-tetrazolil>2-benzilidén-5,7-diklór-benzofuran-3-{2H> -on, olvadáspont: 283—285 C* (bomlik), kitermelés 54%.
42. példa (Z)-3'-(5-tetrazolil)-2-benzilidén-5-ctil-benzofuran-3(2H)-on előállítása
3,4 g (0,02 mól) 5-etü-benzofuran-3(2H)-ont [J. Indián
Chem. Soc. 42,20 (1965)] és 2,62 g (0,02 mól) 3-ciano-bcnzal181450 dehidet 100 ml dioxánban oldunk és 5 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A kapott sárga oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtésre sárga tűkristályos (Z)-3'ciano-2-benzilidén-benzofuran-3(2H)-on válik ki, olvadáspont: 162 C°, melyet szűréssel eltávolítunk. A kapott auront (0,5 g; 0,0018 mól) és 1 kg (0,086 mól) trimetil-szilil-azidot dimetilformamidban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk.
A lehűtött oldatot sósavat tartalmazó jégre öntjük. A szuszpenziót 30 percig 70 C°-on melegítjük, majd a lehűtés után kivált csapadékot szüljük. A kapott sárgás olajos anyagot kromatografálva a cím szerinti terméket kapjuk, mely 242—243 C°-on olvad, kitermelés 48%.
43. példa (Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-5-metoxikarbonil-6-amino-benzofuran-3(2H)-on előállítása
8,0 g (0,038 mól) metil-3-acetil-4-hidroxi-6-amino-benzoát 250 ml diklórmetánnal készített oldatát 16,0 g (0,076 mól) trifluorecetsav-anhidridhez adjuk, és az oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után metil-3-acetil-4-acetoxi-6-trifluoracetamido-benzoátot kapunk, mely 130—131 C°-on olvad, a kitermelés 98%.
Gyors keverés mellett 17,0 g (0,076 mól) réz(II)-bromidot 300 ml etilacetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk a fentiek szerint előállított benzolt (ll,5g; 0,038 mól) 200 ml etilacetáttal készített oldatát és a kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált halványzöld réz(I)-bromidot hűtés után, szűréssel eltávolítjuk és az oldatot bepároljuk. A halványsárga színű maradékot éter-petroléter elegyből (40—60 C°) átkristályosítva 260—261 C°-on olvadó metil-3-brómacetil-4-acetoxi-6-trifluoracetamido-benzoátot kapunk fehér kristályos anyag formájában, 72% kitermeléssel. A fenti anyag (1,9 g; 0,005 mól) és 0,75 g (0,005 mól) 2-karboxi-benzaldehid 100 ml metanollal készített oldatát 60 C°-ra melegítjük. Az oldathoz keverés közben lassú ütemben 0,6 g (0,015 mól) nátriumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott piros színű oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 5 M sósavat tartalmazó jégre öntjük. A kivált sárga színű csapadékot szűrjük, és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban 50 C°-on oldjuk. Az oldat pH-ját 7-re állítjuk, majd hidroxil-formában lévő Amberlit IRA—401 gyantát adunk hozzá. Ezután a gyantát kiszűrjük, és vízzel, majd ecetsavval mossuk. Az ecetsavas mosófolyadék bepárlásával a cím szerinti terméket kapjuk világossárga prizmák formájában. Olvadáspont: 280 C° (bomlás), a kitermelés 48%.
44. példa (Z)-3'-Karboxi-2-benzilidén-5,7-dibróm-4-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on előállítása g (0,4 mól) finomra porított réz(II)-bromidot 200 ml : 50 arányú etilacetát: kloroform eiegyben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 10 g (0,0657 mól) 2,6-dihidroxi-acetofenon 20 ml kloroformmal készített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet keverés közben, 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, mialatt a hidrogénbromid eltávozik. Lehűtés után a reakció során keletkező réz(I)-bromidot ki szűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. 3,5-dibróm-2,6-dihidroxi-m-bróm-acetofenont kapunk, mely 150C’-on olvad. A kapott ω-bróm-acetofenont (8,2 g; 0,21 mól) 20 g nátriumacetáttal 100 ml 90%-os etanolban 15 percen át visz5 szafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, amikor is a sárga oldatból zöldes csapadék válik ki. A csapadékot etanol-víz elegyből átkristályosítva 5,7-dibróm-4-hidroxi-benzofuran-3(2H)ont kapunk, mely 185 C°-on olvad (bomlás).
A kapott benzofuran-3(2H)-ont a 6. példában megadott módon 3-karboxi-benzaldehiddel reagáltatva a cím szerinti terméket kapjuk. Op.: >300C°, kitermelés 56%.
45—46. példa
Az alábbi vegyületeket a 44. példában megadott módon állítjuk elő a megfelelő benzaldehidből kiindulva: (Z)>4'-karboxi-2-benzilidén-5,7-dibróm-4-hidroxi-benzofu20 ran-3(2H)-on, olvadáspont: 300 C’ (bomlik), kitermelés
68%;
(Z)-2'-karboxi-2-benzilidén-5,7-dibróm-4-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 258—260 C°, kitermelés 60%.
47. példa (Z)-4'-[(E)-2-Karboxivinil]-2-benzilidén-6-amino-5-ciano-benzofuran-3(2H)-on előállítása
4-amino-5-ciano-2-hidroxi-acetofenont (J. C. S. Perkin I, 1979, 3, 677) a 43. példában megadott módon 4-trifluoracetamido-5-ciano-2-hidroxi-acetofenonná (op.: 214 C’) alakítunk, 98% kitermeléssel.
A kapott acetofenont a 44. példában megadott módon réz(II)-bromiddal brómozzuk. Ily módon 4-trifluoracetamido-5-ciano-2-hidroxi-brómacetofenont kapunk. Olvadáspont: 202 C°, kitermelés 58%.
Az ω-brómacetofenont (3,8 g; 0,011 mól) 50 ml etanolban 40 oldjuk, majd felesleges mennyiségű (10 g) nátriumacetátot és 10 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A kivált narancssárga színű csapadékot etanol-víz elegyből átkristályositva 6-amino-5-ciano-benzofuran-3(2H)-ont kapunk, mely 45 270 C°-on olvad (bomlás), a kitermelés 60%.
A kapott benzofuranont a 6. példában megadott módon (E)-4-formil-fahéjsawal reagáltatva a cím szerinti terméket nyerjük narancssárga kristályok formájában. Op.: > 300 C°, kitermelés 72%.
48. példa (Z)-3'-karboxil-2-benzilidén-5-ciklohexil55 -benzofurán-3(2H)-on előállítása g (0,5 mól 4-ciklohexil-fenolt és 39 g (0,5 mól) acetilkloridot 3 órán át 170C°-on melegítünk. A kapott tiszta oldatot 100 C°-ra lehűtjük és lassú ütemben 133 g (1,0 mól) 60 alumíniumkloridot adunk hozzá. A barna viszkózus olajat órán át 130 C°-on melegítjük. Hűtés után jeget és sósavat adunk hozzá és a fenolt kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk és a maradékot vízgőzdesztilláljuk. 2-Acetil-4-ciklohexil-fenolt kapunk olaj formájában, 65 32% kitermeléssel. A fenolt a 43. példában megadott módon
-5181450
II réz(U)-bromiddal reagáltatjuk. A kapott 2-brómacetil-4-ciklohexil-fenolt, mely sárga színű olaj, 100 ml etanolban oldjuk, majd hozzáadunk 44 g nátriumacetátot és 20 ml vizet. A kapott oldatot 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és a kivált barna 5 olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist szárazra pároljuk. Ily módon 5-ciklohexil-benzofuran-3(2H)ont kapunk, melyet a 6. példában megadott módon 3-karboxi-benzaldehiddel reagáltatva a cím szerinti terméket kapjuk sárga kristályok formájában. Op.: 252—253 C, kitermelés 10 40%.
49. példa (Z)-3',4',5'-Trimetoxi-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H)-on előállítása
a) 126 g (0,65 mól) metil-4-acetoxi-benzoátot és 220 g (1,63 mól) aluminiumkloridot alaposan összekeverünk és 20 keverés közben G. Dóra és tsai módszere szerint [Eur. J. Med. Chem. 3, 33 (1978)] 160 C’-on reagáltatunk. A kapott nyers terméket savval kezeljük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal keverjük és a keveréket szűrjük.
A szűrletet óvatosan megsavanyitjuk, a kivált 3-acetil-4- 25 -hidroxi-benzoesavat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 232 C'.
A hidrogénkarbonátos kezeléskor oldatlanul maradt szilárd anyagot vizes 2 n nátriumhidroxid oldatban oldjuk, hígított 5 N sósavoldattal óvatosan megsavanyitjuk, a kivált 30 metil-3-acetil-4-hidroxi-benzoátot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 90—92 C’.
b) 24,0 g (0,133 mól) 3-acetil-4-hidroxi-benzoesavat 40 C'-on 400 ml dioxánban oldunk, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 7,2 ml (0,14 mól) brómot. A szín azon- 35 nal eltűnik, 45 perc múlva a tiszta szupematanst az oldhatatlan anyagról dekantáljuk és bepároljuk. 3-Brómacetil-4hidroxi-benzoesavat kapunk, mely világos szalmasárga színű anyag. Op.: 226 C'.
c) A b) lépés termékét 350 ml etanol és 70 ml víz elegyében 40 oldjuk, 30 g nátriumacetátot adunk hozzá és az oldatot 10 percig 60 C'-on keverjük. Az oldatot 10 C-ra hűtjük, keverjük és 5 N sósav oldattal óvatosan megsavanyitjuk. A kapott világossárga oldatot azonos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált 45 sárga kristályos anyagot szűrjük, hideg vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 5-karboxi-benzofuran-3(2H)-ont kapunk, mely 204 C'-on olvad (bomlás).
d) 3,56 g (0,02 mól) 5-karboxi-benzofuran-3(2H)-ont és
3,92 g (0,02 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet 50 ml forró 50 dioxánban oldunk, 10 ml koncentrált sósavat adunk hozzá és a reakcióelegyet keverés közben, vízfürdőn 15 percig óvatosan melegítjük. Lehűtés után azonos mennyiségű vizet adunk hozzá és a kivált sárga kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Jégecetből való átkristályositás 55 után 3,19 cím szerinti terméket kapunk. Op.: 290 C’, kitermelés 44%.
50—60. példa 60
Az alábbi vegyületeket a 49. példában megadott módon állítjuk elő: (Z)-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont; 280 C', kitermelés 54%; 65 (Z)-4'-klór-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H>on, olvadáspont: >300C’, kitermelés 61%;
(Z)-2'-klór-4’-dimetilamino-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 275 C* (bomlik), kitermelés 24%;
(Z)-4'-butil-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 252 C', kitermelés 51%;
(Z)-4'-dimetilamino-2-benzilidén-5-karboxibenzofuran-3(2H)on, olvadáspont 295 C*, kitermelés 42%;
(Z)4'-metoxi-2-benzilidén-5-karboxi-bcnzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 300 C*, kitermelés 40%;
(Z)-4'-[(E)-2-karboxivinil]-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran3(2H)-on, olvadáspont: > 300 C*, kitermelés 45%;
(Z)-3’-karboxi-4'-hidroxi-2-benzilidén-4-karboxi-benzofuran3(2H)-on, olvadáspont: > 300 C*, kitermelés 41%;
(Z)-4'-acetamido-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H)on, olvadáspont: > 300 C“, kitermelés 29%;
(Z)-3'-trifluormetil-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H)on, olvadáspont: 264 C*, kitermelés 46%;
(Z)-3'-(N-izopropil-karboxamido)-2-benzilidén-5-karboxi-bcnzofuran-3(2H)-on, olvadáspont 300 C*, kitermelés 44%.
61. példa
5-Karboxi-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on előállítása
a) 21,1 g (0,094 mól) 5-acetil-2,4-dimetoxi-benzoesavat [Bér. 41, 1607 (1908)] 200 ml dioxánban szobahőmérsékleten keverünk, majd hozzácsepegtetünk 5 ml (kb. 0,1 mól) brómot A bróm színe 30 perc alatt fokozatosan eltűnik, ezután a reakcióelegyet gőzfürdőn 30 percig óvatosan melegítjük, majd lehűtjük és a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd anyagot forró etilacetáttal kezeljük és melegen szüljük. 5-Brómacetil-2,4-dimetoxi-benzoesavat kapunk. Op.: 236 C’.
b) Az a) lépés termékét (21,6 g; 0,071 mól) 250 ml diklórmetánnal keverjük, jégfürdőn lehűtjük és 25 ml bór-tribromidot csepegtetünk hozzá. Az oldatot ezután 4 órán át vízfürdőn visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 1 kg jégre öntjük. A diklórmetán eltávolítása után a visszamaradt rózsaszínű anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, majd 200 ml etanol és 80 ml víz elegyében oldjuk. Az oldathoz 25 g nátriumacetátot adunk és 30 percig 60 C'-on melegítjük. Lehűtés után az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd 150 ml vizet adunk a maradékhoz. Az oldatot jégfurdőben lehűtjük és keverés közben 5 N sósavat csepegtetünk hozzá pH 2-es értékig. Az oldatot éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált halványsárga kristályos anyagot leszűrjük Ily módon Hegeim szerinti terméket kapunk, mely 216 C'-on olvad, a kitermelés 68%.
62. példa (Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-5-karboxi-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on előállítása
5,82 g (0,03 mól 5-karboxi-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-ont 75 ml dioxánban feloldunk, majd hozzáadunk 4,5 g (0,03 mól)
3-karboxi-benzaldchidet és 15 ml koncentrált sósavat. Az oldatot esetenkénti keverés mellett, gőzfürdőn 30 percig óvatosan melegítjük. Ezután a szilárd reakcióelegyet lehűtjük, azonos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd 1 órán át jégszekrényben állni hagyjuk A terméket szúrjuk, vízzel mossuk és szárítjuk Dime-6181450 tilformamidból való átkristályosítás után 4,5 g% cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 335 C” (bomlás), a kitermelés 46%.
63—64. példa
A 62. példában megadott módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (Z)-3'-karboxi-4-hidroxi-2-benzilidén-5-karboxi-6-hidroxi-benzofuran-3-(2H)-on, olvadáspont: 332 C° (bomlik), kitermelés 47%;
(Z)-4'-(tetrazol-5-il)-2-benzilidén-5-karboxi-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 327—328 C’ (bomlik), kitermelés 59%.
65. példa (Z)-3'-Karboxi-2-benzilidén-5-metoxikarboml-benzofuran-3(2H)-on előállítása
5,39 g (0,028 mól) metil-3-acetil-4-hidroxi-benzoátot 200 ml dioxánban 40 C°-on keverünk és 1,5 ml brómot csepegtetünk hozzá. 45 perc múlva a színtelen oldatot bepároljuk, a kapott szalmaszínű olajat 75 ml etanol és 15 ml víz elegyében oldjuk. Az oldathoz 6,0 g nátriumacetátot adunk és 5 percig szobahőmérsékleten keveijük. A piros színű oldatot 100 g jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlásával 5-metoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-ont kapunk narancspiros színű olaj formájában.
(NMR alapján 65%-os tisztaságú.)
A terméket 50 ml dioxánban oldjuk, 4,5 g (0,03 mól) 3-karboxi-benzaldehidet, majd 10 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, es az oldatot 15 percig gőzfürdőn melegítjük. A feldolgozást a 49. példában megadott módon végezzük. Dimetilformamidból való átkristályosítás után 2,0 g kivánt auront kapunk.
Op.: 280 C’, kitermelés 22%.
66. példa (Z)-3'-Karboxi-2-benzilidén-6-acetamido-benzofuran-3(2H)-on előállítása
a) 54,5 g (0,5 mól) 3-aminofenolt és 200 ml ecetsav-anhidridet 2 órán át keverés közben gőzfürdőn melegítjük. A szalmasárga színű folyadékot vákuumban bepároljuk, a kapott viszkózus olajat 110—120C°-ra melegítjük, majd keverés közben fokozatosan 170 g(l,27 mól) aluminiumkloridot adunk hozzá. 30 perc múlva a szilárd terméket kismértékben lehűtjük, majd óvatosan jég-víz eleggyel (kb. 500 g) és utána 200 ml koncentrált sósavval megbontjuk, erőteljesen keverjük és gőzfürdőn enyhén melegítjük. Hűtés után a kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon a kívánt 2-hidroxi-4-acetamido-acetofenont kapjuk, mely 40 C’-on olvad.
b) Az a) lépés termékét (14,0 g; 0,072 mól) 300 ml etilacetátban oldjuk, majd keverés közben 32 g (0,143 mól) réz(II)-bromid 100 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, melegen szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olaj kristályosodik. A szilárd anyagot a 65. példában megadott módon benzofuranonná alakítjuk és 3-karboxi-benzaldehiddel reagáltatjuk. A reakció során a termék részlegesen deacileződik, ezért további 20 ml ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, a teljesen acilezett tennék előállítására. A reakcióelegyet 100 g jégre öntjük a felesleges ecetsav-anhidrid hidrolizálására. A kapott szilárd anyagot szűrjük és 50 térfogat%-os ecetsav-víz eleggyel átkristályosítjuk. 1,4 g cím szerinti terméket kapunk, amely 305 C°-on olvad (bomlás), a kitermelés 6%.
67. példa (Z)-4'-Klór-2-benzilidén-5-n-butoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-on előállítása
3,0 g (0,01 mól) (Z)-4'-klór-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H)-ont 50 ml n-butanolban szuszpendálunk, keverés közben 1,5 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott sárga oldatot lehűtve a kívánt n-butilésztert kapjuk pelyhes tűs kristályok formájában. A kristályokat szűrjük, hideg nbutanollal, majd dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 2,7 g terméket kapunk, olvadáspontja 154 C°, a kitermelés 76%.
68. példa (E)-4'-Klór-2-benzilidén-5-n-butoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-on előállítása
1,0 g (Z)-4'-Klór-2-benzilidén-5-n-butoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-ont 800 ml benzolban oldjuk, majd 15 órán át egy 1 literes Hanovia fotokémiai reaktorban besugározzuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk. A kapott 1,0 g 130 C’ olvadáspontú szilárd anyag 75 : 25 arányban az E és Z izomer keveréke (NMR és nagynyomású folyadék kromatográfiás vizsgálatokkal meghatározva).
A kapott anyag 500mg-ját Sorbsil szilikagél kolonnán (200 g) kromatografáljuk. Az oszlopot benzollal fejlesztjük ki, és az (E)-izomert tartalmazó gyorsabban mozgó frakciókat összegyűjtjük. A frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott 350 mg 142 C’-on olvadó sárga kristályos anyag az E és Z izomer 88:12 arányú keveréke.
A fenti anyag 200 mg-ját 1 : 3 térfogatarányú diklórmetánpetróleuméter (40—60 C’) elegyből átkristályositjuk. Ily módon 130 mg 142 C’-on olvadó szilárd anyagot kapunk, mely az E és Z izomer 92,5 :7,5 arányú keveréke.
Hatóanyagként (Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-5-klór-benzofuran-3(2H)-ont alkalmazva az alábbi készítményeket állítjuk elő. Hatóanyagként a készítményekben más találmány szerinti vegyületek is alkalmazhatók.
69. példa
Alábbi összetételű kemény zselatin kapszulát állítunk elő: mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag250 szárított keményítő200 magnézium-sztearát10
A fenti alkotóelemeket összekeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük.
70. példa
Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:
mennyiség (mg/tabletta) hatóanyag250 mikrokristályos cellulóz400 füstölgő sziliciumdioxid10 sztearinsav5
Az alkotóelemeket összekeverjük és tablettákká préseljük.
71. példa
Az alábbi összetételű aeroszolos oldatot állítjuk elő:
súly% hatóanyag0,25 etanol29,75 hajtóanyag (propellant 22)70 (klóidifluormetíúi)
A hatóanyagot a metanollal összekeverjük, a keveréket a propellant 22-höz adjuk, -30 C-ra lehűtjük és töltő készülékbe töltjük. A kívánt mennyiséget ezután rozsdamentes acél tartályba töltjük és a propellant mért mennyiségével hígítjuk.
A tartályokat ezután szeleppel látjuk el.
72. példa .
200 mg hatóanyagtartalmú, alábbi összetételű kúpot állítunk elő:
hatóanyag 200 mg polietilénglikol 1000 750 mg polietilénglikol 4000 250 mg
A hatóanyagot a megolvasztott glikolba keverjük és a keveréket megfelelő kúpformákba töltjük.
73. példa
Az alábbi összetételű kenőcsöt állítjuk elő: hatóanyag 1 súly% vazelin 100 súly%-hoz szükséges mennyiség
A hatóanyagot a megolvasztott paraffinhoz adjuk és a keveréket hűlni hagyjuk

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az űj (I) általános képletü auron-származékok előállítására—amely képletben
    R',R2, R3, R4, R5 és R® jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, halogénatomot, 1—6 szénatomos alkü-csoportot, 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot, 3—8 szénatomos dkloalkil-csoportot, 1—6 szénatomos halogénaBdl-csoportot, (1—4 szénatomosjalkfl-karbonil-amidocsoportot, N<1—5 szénatomosjalkil-karbamoil-csoportot, aminocsoportot, tiano-csoportot, hidroxil-csoportot, nitrocsoportot,
  2. 2—4 szénatomos alkenil-csoportot, adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxilcsoportot tetrazol-5-il-csoportot vagy —CH-=CH—COOH— képletü csoportot jelentenek vagy R* és R2 együttesen —CH=CH—CH-=CH— képletü csoportot képviselnek azzal a megkötéssel, hogy az R‘, R2, R3, R4, R? és Re szubsztituensek közül legalább az egyik adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot, tetrazol-5-ü-csoportot vagy —CH=CH—COOH— képleté csoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletü benz5 aldehidet — mely képletben R4, R5 és R® jelentése a fent megadott —
    a) valamely (TV) általános képletü benzofuranonnal — mely képletben R1, R3 és R3 jelentése a fent megadott —, vagy
    b) valamely (V) általános képletü ω-szubsztituált acctofenon-
    10 nal — mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport — reagáltatunk, és adott esetben valamely kapott R’, R2, R3, R4, R5 és R® helyén egy vagy több dano-csoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő tetrazol-5-il vegyület előállítására aziddal reagáltatunk.
    15 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2 és R3 szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (IV) vagy (V) általános képletü vegyüle20 teket használunk, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R4, R3 és R® szubsztituensek közül legalább az egyik 25 halogénatomot, 3—8 szénatomos dkloalkil-csoportot, 1—6 szénatomos halogénalkil-csoportot, (1—
  4. 4 szénato- mosjalkfl-karbonil-amido-csoportot, N<1—5 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportot, ciano-csoportot, nitro-csoportot, adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett kar30 boxil-csoportot, tetrazol-5-il-csoportot vagy —CH=*CH COOH képletü csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében R4, R’ és R® jelentése a tárgyi kör szerinti.
    35 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2 és R3 szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű és az R4, R* és R® szubsztituensek közül legalább az egyik halogénatomot, 3—8 40 szénatomos dkloalkil-csoportot, 1—6 szénatomos halogénalkil-csoportot, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-amido-csoportot, N<1—5 szénatomosjalkil-karbamoil-csoportot, ciano-csoportot, nitro-csoportot, adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot, tetrazol-5-ü45 -csoportot vagy —CH*=CH—COOH képletü csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan (ΠΙ) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R4, Rs és R® jelentése á tárgyi kör szerinti reagáltatunk olyan (IV) vagy (V) általános képletü vegyülettel, amelynek képletében R1, R2ésR3jelenté50 se a tárgyi kör szerinti.
  5. 5. Az l. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 1—4 szénatomos alkil-csoportot, halogénatomot, vagy adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal
    55 észterezett karboxil-csoportot, R4 adott esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot, vagy —CH-=CH—COOH képletü csoportot és R2, R3, RJ és R* hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan (III) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R4, R3 és 60 R® jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk olyan (IV) vagy (V) általános képletü vegyülettel, amelynek képletében R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  6. 6. Az (I) igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek
    65 képletében R1 1—4 szénatomos alkil-csoportot, vagy adott
    -8181450 esetben 1—6 szénatomos alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot, R4 adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxil-csoportot, vagy —CH=CH —COOH képletü csoportot és R2, R3, R5 és R6 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan (III) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk olyan (IV) vagy (V) általános képletü vegyülettel, amelynek képletében R‘, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (TV) vagy (V) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a tárgyi kör szerinti.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (IV) vagy (V) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében R1 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése adott esetben 1 —6 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (IV) vagy (V) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében R* jelentése a tárgyi kör szerinti.
  10. 10. A 7—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (IV) vagy (V) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében R4 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése tetrazol-5-il-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében R4 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése —CH=CH—COOH képletü csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében R4 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  14. 14. A 11—13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 és R6 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti.
  15. 15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypont szerinti — a szokásos gyógyászati hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU79LI349A 1978-09-13 1979-09-12 Process for preparing aurone derivatives HU181450B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7836705 1978-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181450B true HU181450B (en) 1983-07-28

Family

ID=10499649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79LI349A HU181450B (en) 1978-09-13 1979-09-12 Process for preparing aurone derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (1) USRE32196E (hu)
JP (1) JPS5540692A (hu)
KR (1) KR830001919B1 (hu)
AR (2) AR228020A1 (hu)
AT (1) AT376968B (hu)
AU (1) AU535369B2 (hu)
BG (2) BG43187A3 (hu)
CA (1) CA1202309A (hu)
CH (1) CH644603A5 (hu)
CS (1) CS214806B2 (hu)
DD (1) DD146046A5 (hu)
DK (1) DK382579A (hu)
EG (1) EG14105A (hu)
ES (1) ES484115A1 (hu)
FI (1) FI792850A (hu)
GR (1) GR71200B (hu)
HU (1) HU181450B (hu)
IE (1) IE48824B1 (hu)
IL (1) IL58229A (hu)
IT (1) IT1162395B (hu)
MX (1) MX6232E (hu)
NZ (1) NZ191556A (hu)
PH (1) PH15712A (hu)
PL (1) PL124296B1 (hu)
PT (1) PT70170A (hu)
SE (1) SE447382B (hu)
SU (1) SU1138027A3 (hu)
YU (1) YU222079A (hu)
ZA (1) ZA794836B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6307070B1 (en) 1996-01-26 2001-10-23 Phytera, Inc. Substituted aurone derivatives
WO1997026873A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Phytera, Inc. Antimicrobial aurone derivatives
JP2001510801A (ja) * 1997-07-25 2001-08-07 フィテラ インク． 置換アウロン誘導体
JP4166433B2 (ja) * 1997-09-11 2008-10-15 第一製薬株式会社 ホルモン依存性疾患治療剤
JP2003524648A (ja) 2000-01-28 2003-08-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ベンゾフラノン誘導体を含む酸化ストレスに対する保護用の配合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT277985B (de) * 1967-11-14 1970-01-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Nitro-furan-, -thiophen- oder -pyrrol-derivaten
US4115567A (en) * 1973-12-27 1978-09-19 Carlo Erba S. P. A. 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chromones and esters thereof
US3975380A (en) * 1974-06-03 1976-08-17 Smithkline Corporation Substituted aurones
US4067993A (en) * 1975-09-24 1978-01-10 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 2-nitro-3-phenylbenzofurancarboxylic acids
US4143145A (en) * 1977-01-12 1979-03-06 Carlo Erba S. P. A. Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
FR2396756A1 (fr) * 1977-07-06 1979-02-02 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles benzylidene-2-benzofurannones-3, leur obtention et leur application a titre de medicaments
IT1093805B (it) * 1978-01-31 1985-07-26 Erba Carlo Spa Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione
US4143055A (en) * 1978-03-27 1979-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL58229A (en) 1984-05-31
PH15712A (en) 1983-03-14
MX6232E (es) 1985-01-14
SE7907532L (sv) 1980-03-14
CA1202309A (en) 1986-03-25
CH644603A5 (en) 1984-08-15
GR71200B (hu) 1983-04-11
BG40315A3 (en) 1986-11-14
ZA794836B (en) 1981-03-25
IL58229A0 (en) 1979-12-30
BG43187A3 (en) 1988-04-15
SE447382B (sv) 1986-11-10
AR228020A1 (es) 1983-01-14
KR830001919B1 (ko) 1983-09-23
PL218277A1 (hu) 1980-07-14
DD146046A5 (de) 1981-01-21
PT70170A (en) 1979-10-01
CS214806B2 (en) 1982-06-25
SU1138027A3 (ru) 1985-01-30
IT1162395B (it) 1987-03-25
IT7950245A0 (it) 1979-09-12
AT376968B (de) 1985-01-25
AU535369B2 (en) 1984-03-15
YU222079A (en) 1983-02-28
AR226210A1 (es) 1982-06-15
FI792850A (fi) 1980-03-14
IE48824B1 (en) 1985-05-29
ATA598079A (de) 1984-06-15
AU5078079A (en) 1980-03-20
JPS5540692A (en) 1980-03-22
PL124296B1 (en) 1983-01-31
ES484115A1 (es) 1980-04-16
DK382579A (da) 1980-03-14
USRE32196E (en) 1986-07-01
NZ191556A (en) 1981-03-16
IE791729L (en) 1980-03-13
EG14105A (en) 1983-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64357B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat
US3711489A (en) Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles
JPS582936B2 (ja) ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法
US4349684A (en) N-Substituted ω-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids and salts and esters thereof
JP2839805B2 (ja) リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗高脂血症剤
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
JPS5811850B2 (ja) １− オキソ −２，２− ジチカン −５− インダニロキシ （ マタハチオ ＃ アルカノイツクアシド
US4112236A (en) Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
FR2647676A1 (fr) Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l&#39;aldose reductase
US4259340A (en) Aurone derivatives
HU181450B (en) Process for preparing aurone derivatives
US3506658A (en) 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid
US4032544A (en) 3-cyano-4-hydroxy coumarin derivatives
US3963758A (en) 2-(Benzofuroyl)phenyl acetic acids
BURGER et al. Acyl derivatives of dibenzothiophene. II
HU193274B (en) Process for preparing phenthiazines
JPH06116206A (ja) カルコン誘導体及びその用途
JPH09124631A (ja) ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use
JPS6039665B2 (ja) ビシクロアルカン誘導体の製法
US3621037A (en) Benzofuran derivatives
Lothrop et al. Fluorenone-2, 3-dicarboxylic Acid and its Anhydride
US3436393A (en) 4&#39;-methoxy-2,2,4-trialkyl-delta**3-isoflavan compounds
JPS5821634B2 (ja) シンキイミダゾ （１，２−ａ）ｓ− トリアジンルイノセイゾウホウホウ