JPH06116206A - カルコン誘導体及びその用途 - Google Patents

カルコン誘導体及びその用途

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JPH06116206A
JPH06116206A JP28715792A JP28715792A JPH06116206A JP H06116206 A JPH06116206 A JP H06116206A JP 28715792 A JP28715792 A JP 28715792A JP 28715792 A JP28715792 A JP 28715792A JP H06116206 A JPH06116206 A JP H06116206A
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compound
present
lipoxygenase
salt
chemical
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JP28715792A
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Koichi Hashimoto
弘一 箸本
Akio Yamada
明男 山田
Koichi Hamano
弘一 浜野
Shigehiro Mori
繁広 森
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Morinaga Milk Industry Co Ltd
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Morinaga Milk Industry Co Ltd
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 カルコン誘導体及びその塩、並びにこれらを
有効成分とする5−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供す
る。 【構成】 (ただし、式中R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 は、水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を示す)で示されるカルコン誘導体又はその塩、
及び前記カルコン誘導体又はその塩を有効成分とする5
−リポキシゲナーゼ阻害剤。 【効果】 抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤等の有
効成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルコン誘導体
及びその塩、並びにこれらを有効成分として含有する5
−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。本明細書において
%は、特に断りのない限り重量による値である。
【0002】
【従来の技術】生体内において、5−リポキシゲナーゼ
の作用により、アラキドン酸から、5−ヒドロペルオキ
シエイコサテトラエン酸が生成されるが、この化合物を
中間体として各種ロイコトリエン類が生合成されること
が知られている。それらの中で、ロイコトリエンB
4 は、強力な白血球遊走作用を有し、炎症のメディエー
ターであること、ロイコトリエンC4 及びロイコトリエ
ンD4 は、アレルギーの発症因子であることが解明され
ている。
【0003】従って、5−リポキシゲナーゼの阻害作用
を有する化合物は、ロイコトリエン類等のリポキシゲナ
ーゼ代謝産物に起因する種々の疾患、例えば、アレルギ
ー疾患、気管支喘息、浮腫、虚血性心疾患、虚血性脳障
害、炎症性疾患等の予防、及び治療効果が期待されてい
る。
【0004】一方、カルコン誘導体は、天然物からの抽
出、又は各種誘導体の化学的合成がなされているが、カ
ルコンを基本骨格とする化合物であって、5−リポキシ
ゲナーゼに限らず、アラキドン酸カスケードの酵素であ
る上皮組織12−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲ
ナーゼに対する阻害作用を有するものが既に報告されて
いる(例えば、プロスタグランジンズ、第30巻、第3
号、第357ページ、1985年。日本薬学会第112
年回、講演要旨集2、第267ページ、記事番号31Z
H1−08、1992年等)。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】前記、従来公知の化合
物は、次の化学式に示されるようなカルコン骨格の2つ
のベンゼン環(A環及びB環)の一方、又は双方にいく
つかの水酸基を有している。
【0006】
【化3】
【0007】本発明者らは、カルコン誘導体を種々合成
し、その性質について研究を行ったところ、前記公知の
カルコン誘導体の中で水酸基の存在しない誘導体は、5
−リポキシゲナーゼ阻害作用が皆無か、又は極めて微弱
であるか、のいずれかであることを見い出し、更に、強
力な5−リポキシゲナーゼの阻害活性を有する新規化合
物を見い出すことに成功し、本発明を完成するに至っ
た。
【0008】本発明は、新規なカルコン誘導体及びその
塩、並びにこれらを有効成分として含有する5−リポキ
シゲナーゼ阻害剤を提供することを目的とするものであ
る。
【0009】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成する本発
明の第1の発明は、次の一般式
【0010】
【化4】
【0011】(ただし、式中R1 、R2 、R3 、R4
びR5 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を示す)で示されるカルコン誘導体
又はその塩、に係るものである。
【0012】前記目的を達成する本発明の第2の発明
は、次の一般式
【0013】
【化5】
【0014】(ただし、式中R1 、R2 、R3 、R4
びR5 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を示す)で示されるカルコン誘導体
又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有す
る5−リポキシゲナーゼ阻害剤、に係るものである。
【0015】次に本発明について詳述する。本発明の化
合物は、前記一般式中のA環及びB環のいずれにも水酸
基を有せず、B環にカルボキシル基及びアセトキシ基を
各1つずつ結合し、A環の2から6の位置に水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子が
1種以上結合している。本発明の化合物の活性は、前記
一般式中のアセチル基が脱離し、水酸基が遊離すること
により発現するものではない。なぜならば、本発明の化
合物の脱アセチル体である化合物の5−リポキシゲナー
ゼに対する阻害作用は、皆無か、又は極めて微弱である
からである。
【0016】従って、従来の知見からは、本発明の化合
物が強力な5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有すること
を容易に類推し得ないばかりではなく、前記公知のヒド
ロキシカルコン類の5−リポキシゲナーゼ阻害作用と、
本発明の化合物のそれとはその作用機序においても異な
るものである。また、本発明の化合物は、血小板12−
リポキシゲナーゼに対してほとんど阻害作用を示さない
ので、5−リポキシゲナーゼに対する選択的阻害作用を
有している。
【0017】本発明の化合物は、次の化学式に示される
工程により合成することができる。
【0018】
【化6】
【0019】(1)工程1 化合物(II)は、5−アセチルサリチル酸とベンズアル
デヒド又は所望の置換ベンズアルデヒドとを、公知のア
ルドール縮合条件下で反応させることにより得ることが
できる。例えば、5−アセチルサリチル酸とベンズアル
デヒド類とを大過剰の塩基(例えば、水酸化カリウム
等)の存在下で、反応に不活性な溶媒(例えば、エタノ
ール水混合溶媒等)を用いて室温付近にて1〜3日間反
応させ、化合物(II)を得ることができる。
【0020】(2)工程2 フェノール性水酸基のアセチル化法として通常用いられ
ている方法により、化合物(II)から本発明の化合物
(III)を得ることができる。例えば、無水酢酸又は塩化
アセチル等のアセチル化剤を単独又はピリジン、トリエ
チルアミン等の有機塩基の共存下で、無溶媒又は酢酸等
を溶媒として、氷冷下又は加熱還流下で反応させ、本発
明の化合物(III)を得ることができる。
【0021】以上のようにして得られた本発明の化合物
を、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法に
より精製することができる。本発明の化合物の例として
実施例1〜5と同一の方法により製造した化合物の融
点、元素分析、核磁気共鳴[1H−NMR(500MH
z,DMSO−d6)]
【0022】
【外1】
【0023】及び表4に示すとおりである。
【0024】
【表1】
【0025】
【表2】
【0026】
【表3】
【0027】
【表4】
【0028】本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩
基付加塩を形成させることもできるが、塩基付加塩とし
て、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土金属塩、アルミニウ
ム塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン、モルホ
リン、ピペリジン等の有機塩基との塩等を例示すること
ができる。
【0029】本発明の化合物は、5−リポキシゲナーゼ
の阻害作用を有しているので、ロイコトリエン類等のリ
ポキシゲナーゼ代謝産物の生成を抑制し、これらの代謝
産物に起因するアレルギー疾患、気管支喘息、各種炎症
等の治療、予防に利用することができる。
【0030】本発明の化合物は、そのまま、又は薬学的
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐剤等の5−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤として用いることもできる。本発明の化合物
を有効成分とする5−リポキシゲナーゼ阻害剤は、経口
的又は注射、吸入、塗布等の非経口的に投与することが
できる。
【0031】本発明の化合物を有効成分とする5−リポ
キシゲナーゼ阻害剤の投与量は、治療対象、症状、年
齢、治療期間等により異なるが、例えば、成人のアレル
ギー症患者に対して経口投与する場合、通常1回につき
約0.1mgから50mgを1日1〜3回程度投与す
る。
【0032】次に試験例を示して本発明を更に詳述す
る。 試験例1 この試験は、本発明の化合物の5−リポキシゲナーゼ阻
害作用を調べるために行った。 1)酵素液の調製 ラット好塩基性白血病細胞(Rat Basophil
ic Leukemia Cell:RBL−1.AT
CC CRL1378)を、10%牛新生仔血清を含む
ダルベッコ改変イーグル培地で常法により培養し、15
4mM塩化ナトリウムを含む50mMトリス塩酸緩衝液
(pH7.4、以下TBSと記載する)で2回洗浄し、細
胞を1ml当たり4×107 個の割合で同一の緩衝液に
浮遊させ、超音波で細胞を破砕し、10,000gで1
0分間遠心して上清を分離し、酵素液を調製した。
【0033】2)酵素活性の測定方法 前記酵素液(40mU/ml相当)15μlに、TBS
185μl、2mMアデノシン三リン酸TBS50μ
l、12mM塩化カルシウムTBS50μl、3mMイ
ンドメタン及び1μl、300mM還元型グルタチオン
水溶液1μl及び各種濃度の被検物質のエタノール溶液
3μlを添加し、37℃で5分間保持し、次いで2.5
mMアラキドン酸エタノール溶液3μlを添加し、37
℃で2分間保持して反応させ、次いで600μlのメタ
ノールを添加して反応を停止させた。反応液を10,0
00gで5分間遠心し、上清の5−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸をC−18カラムを用いた逆相高速液体ク
ロマトグラフィーで分離し、234nmの吸収で定量
し、酵素活性を測定した。
【0034】被検物質として、実施例1と同一の方法で
製造した本発明の化合物及び公知の5−リポキシゲナー
ゼ阻害剤AA−861[2−(12−ヒドロキシドデカ
−5,10−ジイニル)−3,5,6−トリメチル−
1,4−ベンゾキノン](和光純薬工業社製)を用い、
図1に示す濃度で試験した。
【0035】3)試験結果 この試験の結果は、図1に示すとおりである。図1は、
被検物質の濃度と5−リポキシゲナーゼの阻害率との関
係を示し、縦軸は阻害率を、横軸は被検物質濃度の対数
を、それぞれ示している。図中●及び■は、それぞれ本
発明の化合物及びAA−861を示す。
【0036】図1から明らかなように、本発明の化合物
の5−リポキシゲナーゼ阻害作用は、IC50値で約2μ
Mであり、AA−861とほぼ同等の極めて強力な阻害
作用を有することが認められた。尚、本発明の他の化合
物についても試験したが、ほぼ同様の結果が得られた
(IC50値で、低級アルキル置換体は3〜5μM、低級
アルコキシ置換体は3μM、ハロゲン置換体は3μ
M)。
【0037】試験例2 この試験は、本発明の化合物の12−リポキシゲナーゼ
阻害作用を調べるために行った。 1)酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Sprague Dawley雄性
ラットの腹大動脈から、約10分の1容の3.8%クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、18
0gで15分間遠心し、多血小板血漿を分離し、4℃、
1800gで10分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用緩
衡液(154mM塩化ナトリウム、2mMEDTAを含
む50mMトリス塩酸バッファー:pH7.4)で洗浄
し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の20分
の1容の再浮遊緩衡液(154mM塩化ナトリウム5.
5mMグルコースを含む50mMトリス塩酸バッファ
ー:pH7.4)に懸濁し、超音波破砕し、100,0
00gで30分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調製
した。
【0038】2)酵素活性の測定方法 前記再浮遊緩衡液で酵素活性を約2mU/mlに調製し
た酵素液300μlに、3mMインドメタシンエタノー
ル溶液1μl、300mM還元型グルタチオン溶液1μ
l及び各種濃度の被検物質(実施例1と同一の方法で製
造した本発明の化合物)エタノール溶液3μlを添加
し、37℃で5分間保持し、次いで2.5mMアラキド
ン酸エタノール溶液3μlを添加し、37℃で2分間保
持して反応させ、次いで600μlのメタノールを添加
して反応を停止させた。反応液を10,000gで5分
間遠心し、上清の12−ハイドロキシエイコサテトラエ
ン酸をC−18カラムを用いた逆相高速液体クロマトグ
ラフィーで分離し、ジエンを234nmの吸収で定量
し、酵素活性を測定した。
【0039】3)試験結果 本発明の実施例1の化合物の12−リポキシゲナーゼ阻
害作用は、10-5Mの濃度でわずか28%の阻害率であ
り、5−リポキシゲナーゼに対して選択的に阻害作用の
あることが判明した。尚、本発明の他の化合物について
も試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
【0040】
【実施例】次に実施例を示して本発明を更に詳述する
が、本発明は、以下の実施例に限定されるものではな
い。 実施例1 5−アセチルサリチル酸(ランカスター社製)1.80
g(10.0m mole)及びベンズアルデヒド(和
光純薬工業社製)1.06g(10.5m mole)
をエタノール6mlに懸濁し、室温で攪拌しながら水酸
化カリウム14gを水12mlに溶解した水溶液を滴下
し、攪拌を継続して橙色の物質を析出、固化させた。2
日間放置し、次いで固化した物質を濃塩酸と氷の混合物
100mlに添加して攪拌し、析出した淡黄色の結晶を
瀘別して水洗し、得られた結晶をエタノール−水混合液
から再結晶し、次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約1.86g(収率約69%)を得た。
【0041】
【化7】
【0042】次いで、前記結晶化合物0.81g(3.
0m mole)をピリジン5mlに溶解し、氷冷下で
無水酢酸5mlを滴下し、同温度下で30分間攪拌し、
室温で1夜攪拌し、反応液を氷冷下で10%塩酸100
mlに添加し、酢酸エチル50mlで3回抽出した。集
めた酢酸エチル層を水で2回、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥し、次いで減圧
下で溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶し、次の化学式で示される白色結
晶化合物約0.79g(収率約85%)を得た(物性値
は、表1〜4参照)。
【0043】
【化8】
【0044】実施例2 実施例1と同一の方法により5−アセチルサリチル酸
(ランカスター社製)1.80g(10.0m mol
e)及び4−メチルベンズアルデヒド(和光純薬工業社
製)1.26g(10.5m mole)とを反応さ
せ、次の化学式で示される淡黄色結晶化合物約1.75
g(収率約61%)を得た。
【0045】
【化9】
【0046】次いで、前記結晶化合物1.00g(3.
51m mole)を、加熱還流下で酢酸3ml及び無
水酢酸3mlと1.5時間反応させ、放冷後反応液を水
に添加して攪拌した後、1夜静置した。次いで析出した
結晶を瀘別し、十分水洗し、乾燥し、得られた固体を酢
酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、次の化学式
で示される淡黄色結晶化合物約0.93g(収率約79
%)を得た(物性値は、表1〜4参照)。
【0047】
【化10】
【0048】実施例3 3−メチルベンズアルデヒド(和光純薬工業社製)1.
26g(10.5mmole)を用いたことを除き、実
施例1と同一の方法により次の化学式で示される淡黄色
結晶化合物約1.58g(収率約55%)を得た。
【0049】
【化11】
【0050】次いで、前記結晶化合物1.00g(3.
51m mole)を用いたことを除き、実施例1と同
一の方法により次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約0.82g(収率約71%)を得た(物性値は、表1
〜4参照)。
【0051】
【化12】
【0052】実施例4 4−メトキシベンズアルデヒド(東京化成社製)1.4
3g(10.5m mole)を用いたことを除き、実
施例1と同一の方法により次の化学式で示される黄色結
晶化合物約1.94g(収率約64%)を得た。
【0053】
【化13】
【0054】次いで、前記結晶化合物1.00g(3.
32m mole)を用いたことを除き、実施例2と同
一の方法により次の化学式で示される黄色結晶化合物約
0.83g(収率約72%)を得た(物性値は、表1〜
4参照)。
【0055】
【化14】
【0056】実施例5 4−フルオロベンズアルデヒド(和光純薬工業社製)
1.30g(10.5mmole)を用いたことを除
き、実施例1と同一の方法により次の化学式で示される
黄色結晶化合物約1.69g(収率約58%)を得た。
【0057】
【化15】
【0058】次いで、前記結晶化合物0.50g(1.
73m mole)を用いたことを除き、実施例2と同
一の方法により次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約0.39g(収率約68%)を得た(物性値は、表1
〜4参照)。
【0059】
【化16】
【0060】実施例6 錠剤1錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法により錠剤機で打錠し、5−リポキシゲナーゼ
阻害剤を製造した。 実施例1で得た化合物 50.0(mg) 乳糖(岩城製薬社製) 40.0 トウモロコシ澱粉(吉田製薬社製) 15.0 ステアリン酸マグネシウム(太平化学社製) 0.4 カルボキシメチルセルロースカルシウム(五徳薬品社製)20.0
【0061】実施例7 1カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、5−リポ
キシゲナーゼ阻害剤を製造した。 実施例1で得た化合物 50.0(mg) 乳糖(岩城製薬社製) 40.0 微粉末セルロース(日本ソーダ社製) 30.0 ステアリン酸マグネシウム(太平化学社製) 3.0
【0062】
【発明の効果】本発明によって奏せられる効果は次のと
おりである。 (1)本発明のカルコン誘導体化合物は、新規な化合物で
あり、強力な5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する。 (2)本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、抗アレル
ギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、被検物質の濃度と5−リポキシゲナー
ゼの阻害率との関係を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/22 ADD 9283−4C AED 9283−4C C07C 69/63 9279−4H (72)発明者 森 繁広 神奈川県座間市東原5−1−15−407

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次の一般式 【化1】 (ただし、式中R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 は、水
    素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
    ン原子を示す)で示されるカルコン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項2】 次の一般式 【化2】 (ただし、式中R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 は、水
    素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
    ン原子を示す)で示されるカルコン誘導体又はその薬学
    的に許容し得る塩を有効成分として含有する5−リポキ
    シゲナーゼ阻害剤。
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