JP3144663B2 - α，β−ジアリールアクリロニトリル誘導体及びその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１２−リポキシゲナー
ゼを選択的に阻害する新規なα，β−ジアリールアクリ
ロニトリル誘導体及びこれらの化合物を有効成分として
含有する医薬に関するものであり、更に詳しくは、本発
明は、１２−リポキシゲナーゼ経路における１２−リポ
キシゲナーゼの活性を選択的に阻害する作用を有する新
規なα，β−ジアリールアクリロニトリル誘導体、及び
当該化合物を有効成分として含有する動脈硬化、血管攣
縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、ある種の癌（ル
イス肺癌等）の転移の予防等を目的とした薬剤として有
用な１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬、
に関するものである。本明細書において、百分率の表示
は、特に断りのない限り、重量による値を意味するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸カスケードには、５−リポ
キシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在し、アラキ
ドン酸は、５−リポキシゲナーゼの作用により５−ヒド
ロペルオキシエイコサテトラエン酸（以下５−ＨＰＥＴ
Ｅと記載することがある）に変換されること等が知られ
ている（室田誠逸編，「プロスタグランディンと病
態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００３】この化合物を中間体として、各種ロイコト
リエン(Leukotriene) 類が生合成されることが知られて
おり（室田誠逸編，「プロスタグランディンと病態」，
東京化学同人，１９８４年）、それらのロイコトリエン
類のうち、例えば、ロイコトリエンＢ₄ は、強力な白血
球遊走作用を有し、炎症のメディエーターであること、
また、ロイコトリエンＣ₄ 及びＤ₄ は、喘息のメディエ
ーターであること等が知られている（室田誠逸編，「プ
ロスタグランディンと病態」，東京化学同人，１９８４
年）。

【０００４】従って、これらのロイコトリエン類の生合
成系の初発酵素である５−リポキシゲナーゼを有効に阻
害し得る薬剤があれば、ロイコトリエン類の過剰産生に
起因する種々の疾患（例えば、アレルギー性疾患、気管
支喘息、浮腫、各種炎症性疾患等）の予防、治療効果を
期待し得るとの観点から、５−リポキシゲナーゼに対し
て阻害作用を有する薬物の探索が広範に行われている。

【０００５】一方、アラキドン酸カスケードには、１２
−リポキシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在す
る。１２−リポキシゲナーゼは、血小板等に多く存在す
る酵素であり、アラキドン酸に作用して１２−ヒドロペ
ルオキシエイコサテトラエン酸（以下１２−ＨＰＥＴＥ
と記載することがある）を生成させ、この化合物は、還
元されて１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下
１２−ＨＥＴＥと記載することがある）となる。

【０００６】この１２−リポキシゲナーゼ経路における
代謝産物の生理的意義については、５−リポキシゲナー
ゼ経路におけるそれと比較して、従来、明確にされてい
なかったが、最近、その主要代謝産物である１２−ＨＰ
ＥＴＥ及び１２−ＨＥＴＥを中心として、当該代謝産物
の種々の生理活性が明らかにされている。

【０００７】それらの生理活性を例示すれば、次のとお
りである。すなわち、１２−リポキシゲナーゼの代謝産
物は、血小板の凝集、粘着等の機能調節、及び血管平滑
筋細胞の遊走を促進して動脈硬化に関与している可能性
が指摘されており（現代医療，第２１巻，第１１号，第
３１０９〜３１１３頁，１９８９年）、また、くも膜下
出血後の血管攣縮の発生に１２−ＨＰＥＴＥが何らかの
イニシエーターとなっている可能性が示唆されており
（現代医療，第２１巻，第１１号，第３１２７〜３１３
０頁，１９８９年）、更に、１２−ＨＥＴＥがある種の
癌細胞の血管内皮細胞への粘着、転移を促進することが
示されている（現代医療，第２２巻，増刊，第５６〜５
７頁，１９９０年）。

【０００８】以上のような事実から、１２−リポキシゲ
ナーゼを阻害する物質が、動脈硬化、血管攣縮等の循環
器系各種疾患の予防、治療、又はある種の癌の転移の予
防を目的とした薬物として有効に使用し得るものと期待
されている。

【０００９】１２−リポキシゲナーゼに対して阻害作用
を有する物質としては、天然フラボノイドの１種である
バイカレンが知られている［バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(B
iochemical and BiophysicalResearch Communication
s)，第１０５巻，第３号，第１０９０〜１０９５頁，１
９８２年］。その他、ヒドロキサム酸誘導体（特開平１
−２１６９６１号公報、特開平２−７５２号公報、特開
平２−１９６７６７号公報等）、コーヒー酸誘導体（特
開平１−２７５５５２号公報、特開平２−２３５８５２
号公報等）等が知られている。

【００１０】一方、α，β−ジアリールアクリロニトリ
ル誘導体に関しては、本発明の化合物に近似した化合物
として、例えば、次の１）〜６）のような化合物が知ら
れている。 １）α−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレ
ン］−４−ニトロ・ベンゼンアセトニトリル［ジャーナ
ル・オブ・ザ・ソサイエティー・オブ・ダイヤーズ・ア
ンド・カラーリスツ（Journal of the Society of Dyer
s and Colourists），第９２巻，第１号，第１４頁，１
９７６年］

【００１１】２）α−［（３，４−ジヒドロキシ−５−
ニトロフェニル）メチレン］−２−ピリミジンアセトニ
トリル［ジャーナル・オブ・コンピュータ・エイデッド
・モレキュラー・デザイン（Journal of Computer-Aide
d Molecular Design），第６巻，第３号，第２５３頁，
１９９２年］

【００１２】３）α−［（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メチレン］−３，４−ジヒドロキシベンゼンアセト
ニトリル（米国特許第４，０１５，０１７号明細書） ４）２−（ｐ−アジドフェニル）−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−アクリロニトリル（仏国発明特許
第１，５１３，９０７号明細書） ５）α′−シアノ−３′，４′−ジヒドロキシ−４−ス
チルベンカルボン酸（米国特許第２，７６６，２７１号
明細書） ６）α−（ジフェニルメチレン）−３，４−ジヒドロキ
シ−ベンゼンアセトニトリル（西独国特許公告第２，５
０１，４４３号明細書）

【００１３】しかしながら、従来、これらの化合物が１
２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有することは、全く知
られていない。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】ところで、１２−リポ
キシゲナーゼは、５−リポキシゲナーゼの近縁酵素であ
り、いずれかの酵素を阻害する物質は、他方も阻害する
可能性がある。事実、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を
有することが報告されている物質であって、１２−リポ
キシゲナーゼに対しても阻害活性を示すものが知られて
おり、大部分のヒドロキサム酸誘導体がその例である。

【００１５】このような阻害活性の選択性に関しては、
その利用目的にもよるが、前記循環器系疾患、癌の転移
等のように主として１２−リポキシゲナーゼ代謝産物に
起因すると考えられている疾病の予防、治療には、１２
−リポキシゲナーゼを強力、かつ選択的に阻害するよう
な物質が望ましい。

【００１６】このような状況を踏まえ、本発明者らは、
天然フラボノイドの１種であるバイカレンが比較的強い
１２−リポキシゲナーゼ阻害活性、及び比較的高い選択
性を有していることに着目し、この化合物を先導化合物
として使用し、その部分構造の改変又は修飾を行うこと
により、強力、かつ高い選択性を有する１２−リポキシ
ゲナーゼ阻害化合物を創出することに成功し、既に特許
出願した（特願平５−７４９９２号、以下先願と記載す
ることがある）。

【００１７】即ち、先願の発明は、次のとおりである。
次の化７の一般式

【００１８】

【化７】

【００１９】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸
基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示
し（ただしＲ² とＲ³ とは異なっている）、及びＡｒは
次の化８、化９又は化１０の一般式

【００２０】

【化８】

【００２１】

【化９】

【００２２】

【化１０】

【００２３】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。］で示されるスチルベン誘導体又はスチルベン同族
体誘導体。

【００２４】当該先願の出願後、本発明者らは、他の化
合物についても鋭意検討を行った結果、α，β−ジアリ
ールアクリロニトリル誘導体が、公知のバイカレンと同
等又はそれ以上の１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有
し、かつ選択性に優れていることを見出し、本発明を完
成した。

【００２５】本発明の目的は、１２−リポキシゲナーゼ
を強力、かつ高い選択性をもって阻害し得る新規な化合
物を提供することである。

【００２６】本発明の他の目的は、１２−リポキシゲナ
ーゼの代謝産物によってもたらされる動脈硬化、血管攣
縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及びある種の癌
の転移の予防等を目的とした薬剤として有用であり、ま
た、低毒性であり、かつ副作用の少ない１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を提供することであ
る。

【００２７】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明の第１の発明は、次の化１１の一般式

【００２８】

【化１１】

【００２９】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸
基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示
し（ただし、Ｒ² とＲ³ とは異なる）、及びＡｒは、次
の化１２又は化１３の一般式

【００３０】

【化１２】

【００３１】

【化１３】

【００３２】で示される基であり、式中Ｘは、酸素原
子、硫黄原子を示す。］で示されるα，β−ジアリール
アクリロニトリル誘導体である。

【００３３】前記課題を解決する本発明の第２の発明
は、次の化１４の一般式

【００３４】

【化１４】

【００３５】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸
基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示
し（ただし、Ｒ² とＲ³ とは異なる）、及びＡｒは、次
の化１５又は化１６の一般式

【００３６】

【化１５】

【００３７】

【化１６】 で示される基であり、式中Ｘは、酸素原子、硫黄原子を
示す。］で示されるα，β−ジアリールアクリロニトリ
ル誘導体からなる群より選択される化合物、又はそれら
の混合物を有効成分として含有する医薬である。

【００３８】次に本発明について詳述する。本発明の化
合物の製造法を例示すれば、次のとおりである。即ち、
本発明の化合物は、化１７の化学式に示される工程によ
り合成することができる。

【００３９】

【化１７】

【００４０】（前記化学式において、Ｒ⁶ は、水素原子
又はメトキシ基、Ｒ⁷ は水素原子又は水酸基を示し、Ａ
ｒは、次の化１８、化１９の一般式

【００４１】

【化１８】

【００４２】

【化１９】

【００４３】で示される基であり、式中Ｘは、酸素原子
又は硫黄原子を示す。以下Ａｒについては単にＡｒと記
載する）。

【００４４】即ち、前記化１７の化学式において、３，
４−ジメトキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリ
メトキシベンズアルデヒド（ア）と、所望のアリールア
セトニトリル（イ）とを、又は３，４−ジメトキシフェ
ニルアセトニトリル又は３，４，５−トリメトキシフェ
ニルアセトニトリル（ウ）と、所望の芳香族アルデヒド
（エ）とをクネーベナーゲル縮合として知られている反
応条件で縮合させて、化合物（オ）又は（カ）を得るこ
とができる（工程Ａ）。次いでこれらの化合物を、例え
ば塩化ピリジニウム等の脱メチル化剤と反応させ、本発
明のα，β−ジアリールアクリロニトリル誘導体化合物
（キ）又は（ク）を得ることができる（工程Ｂ）。

【００４５】この場合、工程Ａにおけるアリールアセト
ニトリル（イ）が比較的反応性に富む場合には、次の化
２０の化学式で示される工程により得ることもできる
（工程Ｃ）。

【００４６】

【化２０】

【００４７】前記化２０の化学式において、Ｒ⁷ は、水
素原子又は水酸基を示す。即ち、工程Ａにおける３，４
−ジメトキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリメ
トキシベンズアルデヒド（ア）の代りに、３，４−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリヒドロ
キシベンズアルデヒド（ケ）と所望のアリールアセトニ
トリル（イ）とをクネーベナーゲル縮合させ、直接、本
発明のα，β−ジアリールアクリロニトリル誘導体化合
物（キ）を得ることができる。

【００４８】以上のようにして得られた本発明のα，β
−ジアリールアクリロニトリル誘導体化合物を、再結
晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法により精製
することができる。尚、本発明の化合物には、シス及び
トランスの幾何異性体が存在するが、そのいずれもが本
発明の化合物に含まれる。

【００４９】本発明のα，β−ジアリールアクリロニト
リル誘導体化合物は、後記の試験例に示される如く、１
２−リポキシゲナーゼ活性の選択的な阻害作用を有して
いるので、生体内における１２−ＨＰＥＴＥ、１２−Ｈ
ＥＴＥ等の１２−リポキシゲナーゼ代謝産物の生成を抑
制する作用を有し、当該化合物を有効成分として代謝産
物に起因する動脈硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患
の治療薬、又は予防薬として、更に、ある種の癌（ルイ
ス肺癌等）の転移の予防等を目的とした薬剤として有効
に利用することができる。

【００５０】本発明の化合物は、そのまま、又は薬学的
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐財等の適宜の形態の医薬
として用いることができる。本発明の化合物を有効成分
とする医薬は、経口的に、又は注射、吸入、塗布等によ
り非経口的に投与することができる。本発明の化合物を
有効成分とする医薬の投与量は、治療対象、症状、年
齢、治療期間等により異なるが、好適には、通常１回に
つき約０．１ｍｇから５０ｍｇを１日１〜３回程度投与
する。

【００５１】次に試験例を示して更に詳述する。 試験例 この試験は、本発明化合物の１２−リポキシゲナーゼ及
び５−リポキシゲナーゼの阻害作用を調べるために行っ
た。

【００５２】１．試料の調製 １）被検試料 後記の実施例１〜５と同一の方法により被検試料を調製
した。尚、対照として次の化２１の化学式

【００５３】

【化２１】

【００５４】で示される公知のバイカレン（和光純薬工
業社製）を用いた。

【００５５】２）１２−リポキシゲナーゼ酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性
ラットの腹大動脈から、約１０分の１容の３．８％クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、１８
０ｇで１５分間遠心し、多血小板血漿を分離し、４℃、
１８００ｇで１０分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用緩
衝液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡを含
む５０ｍＭトリス塩酸バッファー：ｐＨ７．４）で洗浄
し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の２０分
の１容の再浮遊緩衝液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム５．
５ｍＭグルコースを含む５０ｍＭトリス塩酸バッファ
ー：ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波破砕し、１００，０
００ｇで３０分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調製
した。

【００５６】３）５−リポキシゲナーゼ酵素液の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌ
ｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌ：ＲＢＬ−１．ＡＴ
ＣＣ ＣＲＬ１３７８）を、１０％牛新生仔血清を含む
ダルベッコ改変イーグル培地で常法により培養し、１５
４ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４、以下ＴＢＳと記載する）で２回洗浄し、
細胞を１ｍｌ当たり４×１０⁷ 個の割合で同一の緩衝液
に浮遊させ、超音波で細胞を破砕し、１０，０００ｇで
１０分間遠心して上清を分離し、酵素液を調製した。

【００５７】２．試験方法 １）１２−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定方法 前記再浮遊緩衝液で酵素活性を約２ｍＵ／ｍｌに調製し
た酵素液３００μｌに、３ｍＭインドメタシンエタノー
ル溶液１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン溶液１μ
ｌ及び各種濃度の被検物質エタノール溶液３μｌを添加
し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭアラキド
ン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で５分間保
持して反応させた後、６００μｌのメタノールを添加し
て反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇで５分間
遠心し、上清の１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマトグラフ
ィーで分離し、ジエンを２３４ｎｍの吸収で定量し、酵
素活性を測定した。

【００５８】２）５−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定
方法 前記酵素液（４０ｍＵ／ｍｌ相当）１５μｌに、ＴＢＳ
１８５μｌ、２ｍＭアデノシン三リン酸ＴＢＳ５０μ
ｌ、１２ｍＭ塩化カルシウムＴＢＳ５０μｌ、３ｍＭイ
ンドメタン１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン水溶
液１μｌ及び各種濃度の被検物質のエタノール溶液３μ
ｌを添加し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭ
アラキドン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で
２分間保持して反応させた後、６００μｌのメタノール
を添加して反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇ
で５分間遠心し、上清の５−ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマト
グラフィーで分離し、２３４ｎｍの吸収で定量し、酵素
活性を測定した。

【００５９】３）酵素活性の測定 被検物質として、後記の実施例１〜５と同一の方法で製
造した本発明の化合物、及びバイカレンの各種濃度にお
ける酵素活性を前記の方法により測定し、各被検物質の
測定値から、５０％の１２−リポキシゲナーゼ及び５−
リポキシゲナーゼ阻害率を示すモル濃度（以下ＩＣ₅₀値
と記載することがある）を求めた。

【００６０】３．試験結果 この試験の結果は、表１に示すとおりである。表１から
明らかなように、本発明の化合物は、１２−リポキシゲ
ナーゼに対して極めて強力な阻害作用が認められ、ＩＣ
₅₀値は、ほぼ１０^-9モルのオーダーであり、公知のバイ
カレンのそれに比して同等以上であった。一方、本発明
の化合物は、５−リポキシゲナーゼに対しても阻害作用
を有するが、そのＩＣ₅₀値は、１２−リポキシゲナーゼ
に対するそれよりも３〜１０倍以上の値であった。従っ
て、本発明の化合物は、１２−リポキシゲナーゼに対し
て選択的に阻害作用を有することが判明した。

【００６１】

【表１】

【００６２】

【実施例】次に本発明の化合物の製造例について参考例
（本発明の化合物を製造するための中間体の製造例）及
び実施例を示して本発明を更に詳述するが、本発明は、
以下の実施例に限定されるものではない。尚、以下の実
施例において製造した本発明の化合物の核磁気共鳴スペ
クトル及び赤外線吸収スペクトルの測定値を表２に示し
た。また、核磁気共鳴スペクトル［¹Ｈ−ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ）］は、テトラメチルシランを内部標準として
重メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）溶媒中で、赤
外線吸収スペクトルは、ＫＢｒ錠剤法で、それぞれ測定
した。

【００６３】

【表２】

【００６４】（参考例） ［α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−（ナフタ
レン−２−イル）アクリロニトリルの製造］３，４−ジ
メトキシフェニルアセトニリトリル（東京化成社製）
１．７７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ），２−ナフトアルデヒ
ド（東京化成社製）１．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及
びエタノール（国産化学社製）３０ｍｌ混合物を加熱溶
解させ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２滴を添加し、
放冷下で一夜攪拌した。析出した結晶を瀘取し、エタノ
ール、次いでヘキサンで順次洗浄し、乾燥して黄色結晶
化合物α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−（ナ
フタレン−２−イル）アクリロニトリル２．６０ｇ（収
率８２．５％）を得た。

【００６５】実施例１ チアナフテン−３−アセトニトリル（ランカスター社
製）８６６ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド（東京化成社製）６９１ｍｇ
（５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（国産化学社製）１
０ｍｌ混合物に、ピペリジン（和光純薬工業社製）０．
５４ｍｌを添加して、これを８時間加熱環流した。のち
空冷し、反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ塩酸中に添加し
て攪拌し、析出物を瀘取し、十分水洗し、酢酸エチルに
溶解し、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、次
いで飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル：ヘキサン
の比が１：１０〜６：１０を用いた）により精製し、次
の化２２の化学式

【００６６】

【化２２】

【００６７】で示される黄色結晶化合物５８０ｍｇ（収
率３９．５％）を得た。得られた化合物の融点は、１５
１．５〜１５２．５℃であった。

【００６８】実施例２ チアナフテン−３−アセトニトリルの代りに、ナフタレ
ン−２−アセトニトリル（アルドリッチ社製）８３６ｍ
ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例１
と同一の方法により、次の化２３の化学式

【００６９】

【化２３】

【００７０】で示される黄色結晶化合物４９９ｍｇ（収
率３４．７％）を得た。得られた化合物の融点は、２０
６〜２０７℃であった。

【００７１】実施例３ 参考例と同一の方法により得たα−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−β−（ナフタレン−２−イル）アクリロ
ニトリル６３１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と、塩化ピリ
ジニウム（和光純薬工業社製）３．５ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、予め２１０℃に加熱した油浴上で溶融
混合し、同温度で１時間攪拌した。空冷後、固化した反
応物に２Ｎ塩酸２０ｍｌを添加して粉砕し、３０分間攪
拌し、のち析出物を瀘取し、３回水洗して乾燥し、シリ
カゲルショートカラム（溶出液は酢酸エチルを用いた）
により精製し、次の化２４の化学式

【００７２】

【化２４】

【００７３】で示される黄色結晶化合物４９０ｍｇ（収
率８５．３％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
６．０〜１６６．５℃であった。

【００７４】実施例４ ２−ナフトアルデヒドの代りに、１−ナフトアルデヒド
（アルドリッチ社製）１．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
を用いたことを除き、参考例と同一の方法により、黄色
結晶のα−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−（ナ
フタレン−１−イル）アクリロニトリル２．４２ｇ（収
率７６．８％）を得た。

【００７５】α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β
−（ナフタレン−２−イル）アクリロニトリルの代り
に、前記α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−
（ナフタレン−１−イル）アクリロニトリル６３１ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例３と
同一の方法により、次の化２５の化学式

【００７６】

【化２５】

【００７７】で示される黄色結晶化合物５２４ｍｇ（収
率９１．１％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
２〜１６３℃であった。

【００７８】実施例５ ２−ナフトアルデヒドの代りに、ベンゾフラン−２−カ
ルボキサアルデヒド（ランカスター社製）１．４６ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例と同
一の方法により、黄色結晶のα−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−β−（ベンゾフラン−２−イル）アクリロ
ニトリル２．４６ｇ（収率８０．７％）を得た。

【００７９】α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β
−（ナフタレン−２−イル）アクリロニトリルの代り
に、前記α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−
（ベンゾフラン−２−イル）アクリロニトリル６１１ｍ
ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例３
と同一の方法により、次の化２６の化学式

【００８０】

【化２６】

【００８１】で示される黄色結晶化合物４５７ｍｇ（収
率８２．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１９
２〜１９３℃であった。

【００８２】実施例６ １錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、常
法により錠剤機により打錠し、本発明の１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造した。 実施例５で得た化合物 ２０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ トウモロコシ澱粉（吉田製薬社製） １５．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ０．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム （ニチリン化学工業社製） ２０．０

【００８３】実施例７ １カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、本発明の
１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造
した。 実施例５で得た化合物 ２０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ 微粉末セルロース（日本ソーダ社製） ３０．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ３．０

【００８４】

【発明の効果】以上詳述したとおり、本発明は、α，β
−ジアリールアクリロニトリル誘導体、及びこれらの化
合物を有効成分として含有する医薬に係るものであり、
本発明により奏せられる効果は、次のとおりである。 １）本発明の化合物は、１２−リポキシゲナーゼを強
力、かつ高い選択性をもって阻害する作用を有する。 ２）本発明の前記化合物を有効成分とする医薬は、動脈
硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及
びある種の癌の転移の予防に有効である。 ３）本発明の化合物は、低毒性であり、副作用が少な
く、１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬の
有効成分として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 １０１ 9/10 １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 307/80 Ｃ０７Ｄ 307/80 333/60 333/60 (72)発明者 森 繁広 神奈川県座間市東原５丁目１番15号407 さがみ野さくら (72)発明者 森内 尚子 神奈川県横浜市港南区日野南１丁目20番 ７号 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の化１の一般式 【化１】 ［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸基を示し、Ｒ
   ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示し（ただし、
   Ｒ² とＲ³ とは異なっている）、及びＡｒは、次の化２
   又は化３の一般式 【化２】 【化３】 で示される基であり、式中Ｘは、酸素原子又は硫黄原子
   を示す。］で示されるα，β−ジアリールアクリロニト
   リル誘導体。
2. 【請求項２】 次の化４の一般式 【化４】 ［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は水酸基を示し、Ｒ
   ² 及びＲ³ は、水素原子又はシアノ基を示し（ただし、
   Ｒ² とＲ³ とは異なっている）、及びＡｒは、次の化５
   又は化６の一般式 【化５】 【化６】 で示される基であり、式中Ｘは、酸素原子又は硫黄原子
   を示す。］で示されるα，β−ジアリールアクリロニト
   リル誘導体からなる群より選択される化合物又はそれら
   の混合物を有効成分として含有する１２−リポキシゲナ
   ーゼ阻害剤。
3. 【請求項３】 請求項２記載の化４の一般式［ただし、
   式中Ｒ ¹ は、水素原子又は水酸基を示し、Ｒ ² 及びＲ ³
   は、水素原子又はシアノ基を示し（ただし、Ｒ ² とＲ ³
   とは異なっている）、及びＡｒは、請求項２記載の化５
   又は化６の一般式で示される基であり、式中Ｘは、酸素
   原子又は硫黄原子を示す。］で示されるα，β−ジアリ
   ールアクリロニトリル誘導体からなる群より選択される
   化合物 又はそれらの混合物を有効成分として含有し、１
   ２−リポキシゲナーゼ活性の選択的な阻害作用を有す
   る、１２−リポキシゲナーゼ阻害用医薬。