JP3166093B2 - クマリン誘導体及びそれらの用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生体内で修飾部分が開
裂・切断され、１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害
する物質を生成し得る新規クマリン誘導体、及びこれら
の化合物を有効成分として含有する医薬に関するもので
あり、更に詳しくは、本発明は、生体内で修飾部分が開
裂・切断され、１２−リポキシゲナーゼ経路における１
２−リポキシゲナーゼの活性を選択的に阻害する化合物
に変換し得るクマリン誘導体（以下前駆体と記載するこ
とがある）、及び当該前駆体を有効成分として含有する
動脈硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治
療、ある種の癌（ルイス肺癌等）の転移の予防等を目的
とした薬剤として有用な１２−リポキシゲナーゼを選択
的に阻害する医薬に関するものである。本明細書におい
て、百分率の表示は、特に断りのない限り、重量による
値を意味するものである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸カスケードには、５−リポ
キシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在し、アラキ
ドン酸は、５−リポキシゲナーゼの作用により５−ヒド
ロペルオキシエイコサテトラエン酸（以下５−ＨＰＥＴ
Ｅと記載することがある）に変換されること等が知られ
ている（室田誠逸編，「プロスタグランディンと病
態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００３】この化合物を中間体として、各種ロイコト
リエン類が生合成されることが知られており（室田誠逸
編，「プロスタグランディンと病態」，東京化学同人，
１９８４年）、それらのロイコトリエン類のうち、例え
ば、ロイコトリエンＢ４は、強力な白血球遊走作用を有
し、炎症のメディエーターであること、また、ロイコト
リエンＣ４及びＤ４は、喘息のメディエーターであるこ
と等が知られている（室田誠逸編，「プロスタグランデ
ィンと病態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００４】従って、これらのロイコトリエン類の生合
成系の初発酵素である５−リポキシゲナーゼを有効に阻
害し得る薬剤があれば、ロイコトリエン類の過剰産生に
起因する種々の疾患（例えば、アレルギー性疾患、気管
支喘息、浮腫、各種炎症性疾患等）の予防、治療効果を
期待し得るとの観点から、５−リポキシゲナーゼに対し
て阻害作用を有する薬物の探索が広範に行われている。

【０００５】一方、アラキドン酸カスケードには、１２
−リポキシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在す
る。１２−リポキシゲナーゼは、血小板等に多く存在す
る酵素であり、アラキドン酸に作用して１２−ヒドロペ
ルオキシエイコサテトラエン酸（以下１２−ＨＰＥＴＥ
と記載することがある）を生成させ、この化合物は、還
元されて１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下
１２−ＨＥＴＥと記載することがある）となる。

【０００６】この１２−リポキシゲナーゼ経路における
代謝産物の生理的意義については、５−リポキシゲナー
ゼ経路におけるそれと比較して、従来、明確にされてい
なかったが、最近、その主要代謝産物である１２−ＨＰ
ＥＴＥ、及び１２−ＨＥＴＥを中心として、当該代謝産
物の種々の生理活性が明らかにされている。

【０００７】それらの生理活性を例示すれば、次のとお
りである。すなわち、１２−リポキシゲナーゼの代謝産
物は、血小板の凝集、粘着等の機能調節、及び血管平滑
筋細胞の遊走を促進して動脈硬化に関与している可能性
が指摘されており（現代医療，第２１巻，第１１号，第
３１０９〜３１１３頁，１９８９年）、また、くも膜下
出血後の血管攣縮の発生に１２−ＨＰＥＴＥが何らかの
イニシエーターとなっている可能性が示唆されており
（現代医療，第２１巻，第１１号，第３１２７〜３１３
０頁，１９８９年）、更に、１２−ＨＥＴＥがある種の
癌細胞の血管内皮細胞への粘着、転移を促進することが
示されている（現代医療，第２２巻，増刊，第５６〜５
７頁，１９９０年）。以上のような事実から、１２−リ
ポキシゲナーゼを阻害する物質が、動脈硬化、血管攣縮
等の循環器系各種疾患の予防、治療、又はある種の癌の
転移の予防を目的とした薬物として有効に使用し得るも
のと期待されている。

【０００８】このような状況から、本発明者らは、強力
な１２−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を創
出し、先に特許出願した（特願平５−１０８７６６号。
以下先願と記載することがある）。すなわち、先願は、
次の化１１の一般式

【０００９】

【化１１】

【００１０】［ただし、式中Ｒ¹ は水素原子又は低級ア
ルキル基を示し、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は水素原子又は水酸基を
示し（ただし、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が同時に水素原子であるこ
とはない）、Ａｒは次の化１２、化１３又は化１４の一
般式

【００１１】

【化１２】

【００１２】

【化１３】

【００１３】

【化１４】

【００１４】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。］で示されるクマリン誘導体（以下これらの化合物
を一括して先願の化合物と記載することがある）、であ
る。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】一般に、ある化合物を
医薬、例えば経口剤として利用する場合、その化合物が
効率よく体内に吸収されることが、重要な要件の一つで
ある。その効率的な吸収を左右する重要な因子として、
その化合物の有する脂溶性、極性等の性質がある。

【００１６】ところで、前記一般式で示される先願の化
合物は、置換基の多様性からも類推されるように、脂溶
性又は極性の程度が多岐にわたっている。従って、先願
の化合物を、例えば経口剤として使用する場合、その化
合物が腸管等からの吸収に必ずしも適当な脂溶性、極性
等の性質を有しているとは限らない。

【００１７】先願出願後、本発明者らは、先願の化合物
の種々の修飾化合物について、医薬として適当な脂溶性
又は極性を付与することにより、効率よく生体内に吸収
され、吸収後生体内に存在する酵素等の作用により、修
飾部分が速やかに、又は目的によっては徐々に、開裂・
切断されて修飾前の化合物が生成し得る、いわゆるプロ
ドラッグの検討を行った結果、先願の化合物が共通して
有するカテコール型水酸基のモノアシル体及びジアシル
体が、前記目的に適合する化合物群であることを見出
し、本発明を完成した。

【００１８】本発明の目的は、生体内に効率よく吸収さ
れ、生体内で修飾部分が開裂・切断されて１２−リポキ
シゲナーゼを阻害する物質を生成し得る、いわゆるプロ
ドラッグとしての用途を有する新規化合物のクマリン誘
導体を提供することである。

【００１９】本発明の他の目的は、１２−リポキシゲナ
ーゼの代謝産物によってもたらされる動脈硬化、血管攣
縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及びある種の癌
の転移の予防等を目的とした薬剤として有用であり、ま
た、低毒性であり、かつ副作用の少ない１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を提供することであ
る。

【００２０】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明の第１の発明は、次の化１５の一般式

【００２１】

【化１５】

【００２２】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は低級
アルキル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はＯＺ
を示し（ただし、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子であるこ
とはない）、Ａｒは、次の化１６、化１７又は化１８の
一般式

【００２３】

【化１６】

【００２４】

【化１７】

【００２５】

【化１８】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｚは、各々独立に水
素原子又は次の化１９の一般式

【００２６】

【化１９】

【００２７】で示される基であり（ただし、全てが水素
原子であることはない）、式中Ｒ⁵ は、炭素数１〜２０
の直鎖又は分枝アルキル基又はアルケニル基を示す。］
で示されるクマリン誘導体、である。

【００２８】前記課題を解決する本発明の第２の発明
は、次の化２０の一般式

【００２９】

【化２０】

【００３０】［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は低級
アルキル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はＯＺ
を示し（ただし、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子であるこ
とはない）、Ａｒは、次の化２１、化２２又は化２３の
一般式

【００３１】

【化２１】

【００３２】

【化２２】

【００３３】

【化２３】

【００３４】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はシアノ基を示
し、Ｚは、各々独立に水素原子又は次の化２４の一般式

【００３５】

【化２４】

【００３６】で示される基であり（ただし、全てが水素
原子であることはない）、式中Ｒ⁵ は、炭素数１〜２０
の直鎖又は分枝アルキル基又はアルケニル基を示す。］
で示されるクマリン誘導体からなる群より選択される化
合物を有効成分として含有する医薬、である。

【００３７】次に本発明について詳述する。本発明の化
合物（前駆体）の製造法を例示すれば、次のとおりであ
る。すなわち、本発明の化合物は、次の化２５の化学式
に示される工程により合成することができる。

【００３８】

【化２５】

【００３９】（前記化学式において、Ｒ⁸ は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は水素原子又は
水酸基を示し、Ｒ¹¹及びＲ¹²は水素原子又はＯＺを示
し、Ａｒは次の化２６、化２７又は化２８の一般式

【００４０】

【化２６】

【００４１】

【化２７】

【００４２】

【化２８】

【００４３】で示される基であり、式中Ｒ¹³は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
し、Ｚは各々独立に水素原子又は次の化２９の一般式

【００４４】

【化２９】

【００４５】で示される基であり、式中Ｒ¹⁴は、炭素数
１〜２０の直鎖又は分枝アルキル基又はアルケニル基を
示す。以下Ａｒについては、単にＡｒと記載することが
ある）。

【００４６】すなわち、ヒドロキシクマリン誘導体
（ア）をトリエチルアミン等の塩基の存在下で、所望の
酸無水物又は酸クロリド等のアシル化剤と反応させるこ
とにより、本発明の化合物（イ）を得ることができる。
この場合、アシル化剤の当量関係を調節することによ
り、部分的にアシル化された化合物を得ることもできる
（工程Ａ）。

【００４７】原料となるヒドロキシクマリン誘導体
（ア）は、Ｒ⁸ が水素原子である場合、次の化３０の化
学式で示される工程により製造することができる。

【００４８】

【化３０】

【００４９】（前記化学式において、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、
水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は水素原
子又は水酸基を示す）。すなわち、サリチルアルデヒド
誘導体のメチルエーテル（ウ）と、所望のアリールアセ
トニトリル（エ）とをクネーベナーゲル縮合させること
により、スチルベン誘導体（オ）を得た後、これを例え
ば塩化ピリジニウム等を用いて脱メチル化し、中間に生
じているイミン（カ）を塩酸等の酸で処理し、加水分解
し、ヒドロキシクマリン誘導体（キ）を得ることができ
る（工程Ｂ）。

【００５０】原料となるヒドロキシクマリン（ア）のＲ
⁸ が水素原子又は低級アルキル基である場合、次の化３
１の化学式で示される工程により製造することができ
る。

【００５１】

【化３１】

【００５２】メアヴァインのアリール化反応により、ク
マリン誘導体（ク）の３位にアリール基を導入する。す
なわち、塩酸酸性下で所望の芳香族アミンと亜硝酸ナト
リウムとから調製したジアゾニウム塩（ケ）とクマリン
誘導体（ク）とを、塩化第二銅共存下で反応させ、ヒド
ロキシクマリン誘導体（ア）を得ることができる（工程
Ｃ）。

【００５３】また、目的とする本発明の化合物が、化１
の一般式においてＺがアセチル基であって、Ｒ¹ が水素
原子である場合、次の化３２の化学式で示される工程に
より製造することもできる（工程Ｄ）。

【００５４】

【化３２】

【００５５】（前記化学式において、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、
水素原子又は水酸基を示し、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は水素原子又
はアセトキシ基を示す）。アセチルサリチルアルデヒド
誘導体（サ）と所望のアリール酢酸（シ）とを、パーキ
ン反応として知られている反応条件下にて縮合させる。
すなわち、無水酢酸中、トリエチルアミン等の塩基の存
在下に通常１２０℃前後で、１時間乃至数時間穏やかに
加熱還流させることにより、化合物（ス）を得ることが
できる。

【００５６】アセチルサリチルアルデヒド誘導体（サ）
は、対応するサリチルアルデヒド誘導体（コ）を、無水
酢酸、又は塩化アセチル等のアセチル化剤を用いてアセ
チル化することによって得ることができるが、サリチル
アルデヒド誘導体（コ）を氷冷、又は室温下に、無水酢
酸中にてトリエチルアミン等の塩基存在下にアセチル化
し、生成したアセチルサリチルアルデヒド誘導体（サ）
を単離することなく、そのまま上述のパーキン反応条件
へ移行させることにより、直接化合物（コ）から化合物
（ス）へ導くこともできる。この場合、もう一方の原料
であるアリール酢酸（シ）は、パーキン反応条件への移
行時に添加してもよいが、化合物（コ）のアセチル化の
段階、すなわち最初から共存させておいてもよい。ま
た、前記の反応は、トリエチルアミン等の塩基の代わり
に、アリール酢酸のアルカリ金属塩等を用いることもで
きる。

【００５７】このようにして得られた本発明の化合物
（ス）は、次の化３３の化学式に示されるように、

【００５８】

【化３３】

【００５９】例えば、エタノールと塩酸との混合液中で
３０分間〜４時間加熱還流することにより、脱アセチル
化し、生成したヒドロキシクマリン誘導体（セ）を、工
程Ａにおける原料として用いることもできる（工程
Ｅ）。

【００６０】本発明の化合物の修飾部分としてのアシル
基は、種々の炭素数のものが用いられ、モノアシル体、
ジアシル体、トリアシル体等種々のものが用いられ、所
望の脂溶性、極性等を有する化合物を製造することがで
きる。また、アシル基としては、生体内で吸収され、開
裂・切断され、生成する遊離酸が、医学的、薬学的に許
容し得るものであれば、特に制限はないが、アシル基が
立体的に嵩高い場合、エステラーゼ等による加水分解速
度の低下が認められる。従って、この事実を利用して、
修飾部分としてのアシル基の種類を種々選択することに
より、本発明の化合物の生体内における開裂・切断を制
御することも可能である。

【００６１】以上のようにして得られた本発明の化合物
を、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法に
より精製することができる。精製された本発明の化合物
は、極めて安定であり、ｐＨ１〜８の水溶液と接触させ
ても長時間、何らの変化もせずに存在し得る。

【００６２】本発明の化合物は、生体内に吸収され、生
体内に存在する酵素等の作用によりアシル基が開裂・切
断され、その結果生成する化合物が、強力な１２−リポ
キシゲナーゼの阻害作用を選択的に有しているので、１
２−ＨＰＥＴＥ、１２−ＨＥＴＥ等の１２−リポキシゲ
ナーゼ代謝産物の生成を抑制する作用を有し、これらの
代謝産物に起因する動脈硬化、血管攣縮等の循環器系各
種疾患の治療薬、又は予防薬として、更に、ある種の癌
（ルイス肺癌等）の転移の予防等を目的とした薬剤とし
て有効に利用することができる。

【００６３】本発明の化合物は、そのまま、又は薬学的
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐剤等の適宜の形態の医薬
として用いることができる。本発明の化合物を有効成分
とする医薬は、経口的に、又は注射、吸入、塗布等によ
り非経口的に投与することができる。本発明の化合物を
有効成分とする医薬の投与量は、治療対象、症状、年
齢、治療期間等により異なるが、好適には、通常１回に
つき約０．１ｍｇから５０ｍｇを１日１〜３回程度投与
する。

【００６４】次に試験例を示して本発明を更に詳述す
る。 試験例１ この試験は、本発明の化合物が、生体内に吸収され、そ
ののち脱アシル化されて生成する化合物の１２−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を調べるために行った。 １）酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性
ラットの腹大動脈から、約１０分の１容の３．８％クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、１８
０ｇで１５分間遠心し、多血小板血漿を分離し、４℃、
１，８００ｇで１０分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用
緩衝液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡを
含む５０ｍＭトリス塩酸バッファー：ｐＨ７．４）で洗
浄し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の２０
分の１容の再浮遊緩衝液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム
５．５ｍＭグルコースを含む５０ｍＭトリス塩酸バッフ
ァー：ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波破砕し、１００，
０００ｇで３０分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調
製した。

【００６５】２）酵素活性の測定方法 前記再浮遊緩衝液で酵素活性を約２ｍＵ／ｍｌに調製し
た酵素液３００μｌに、３ｍＭインドメタシンエタノー
ル溶液１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン溶液１μ
ｌ及び各種濃度の被検物質（実施例１と同一の方法で製
造した本発明の化合物及び比較例１〜８の化合物）ジメ
チルスルホキシド溶液３μｌを添加し、３７℃で５分間
保持し、次いで２．５ｍＭアラキドン酸エタノール溶液
３μｌを添加し、３７℃で５分間保持して反応させた
後、６００μｌのメタノールを添加して反応を停止させ
た。反応液を１０，０００ｇで５分間遠心し、上清の１
２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸をＣ−１８カラム
を用いた逆相高速液体クロマトグラフィーで分離し、ジ
エンを２３４ｎｍの吸収で定量し、酵素活性を測定し
た。各被検物質の測定値から、５０％の１２−リポキシ
ゲナーゼ阻害率を示すモル濃度（以下ＩＣ₅₀値と記載す
ることがある）を求めた。

【００６６】３）試験結果 この試験の結果は、表１に示すとおりである。表１は、
本発明の実施例１〜４７、１８及び２０〜２２の化合物
が、生体内に吸収され、そののち脱アシル化されて生成
する化合物と、比較のために公知の化合物であるバイカ
レン（和光純薬工業社製）との１２−リポキシゲナーゼ
のＩＣ₅₀値を対比して示した。表１から明らかなよう
に、本発明の各実施例の化合物の１２−リポキシゲナー
ゼ阻害作用は、バイカレンのそれよりも格段に優れてい
ることが判明した。尚、本発明の他の化合物についても
試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。

【００６７】

【表１】

【００６８】試験例２ この試験は、本発明の化合物を、試験例１と同一の酵素
液で処理したとき、この酵素液中に存在するエステラー
ゼの作用により脱アシル体が生成するか否かを調べるた
めに行った。 １）酵素液の調製 試験例１と同一の方法により調製した。

【００６９】２）試験方法 前記酵素液１．０ｍｌを、再浮遊緩衝液１１ｍｌで希釈
し、この酵素液３００μｌに被験物質の１．０×１０^-3
Ｍジメチルスルホキシド溶液３μｌを添加し、３７℃で
一定時間保持し、そののち１ｍｌのアセトニトリルを添
加して反応を停止した。この反応液２０μｌをＣ−１８
カラムを用いた次の条件の逆相高速液体クロマトグラフ
ィーにかけ、脱アシル体の生成量を定量した。尚、前記
酵素液の代りに、再浮遊緩衝液３００μｌを用いて同様
の試験を行い、対照とした。

【００７０】逆相高速液体クロマトグラフィーの条件 カ ラ ム：Superspher RP-18(e)（メルク社製）、直
径４．０ｍｍ、長さ１２５ｍｍ 流 速：１．０ｍｌ／分 溶 離 液：５０ｍＭＮａＣｌＯ₄ 及び５０ｍＭオルト
リン酸含有アセトニトリル−水（５５：４５） カラム温度：３０℃ 検 出：２８０ｎｍの吸光度

【００７１】３）試験結果 本発明の化合物のうち、実施例４（化４３）及び実施例
２１（化７４）の化合物の試験結果を例示する。実施例
４（化４３）及び実施例２１（化７４）の化合物は、脱
アシル化反応により、いずれも参考例２の化合物（化３
４）が生成するものと推定されるので、参考例２の化合
物の標品を用いて前記逆相高速液体クロマトグラフィー
の条件における保持時間を確認し（保持時間は２．４９
分であった）、検量線を作成した。

【００７２】次に実施例４（化４３）及び実施例２１
（化７４）の化合物について、酵素液の代りに再浮遊緩
衝液を用いて脱アシル化の可否を検討した結果、いずれ
の化合物も全く脱アシル化体（化３４）の生成が認めら
れなかった。

【００７３】更に前記酵素液を用いて同様の試験を行っ
た結果、表２に示すように、いずれの化合物も経時的に
脱アシル化され、脱アシル化体（化３４）が反応液中に
生成することが認められた。この結果から明らかなよう
に、本発明の化合物は、ラット血小板から調製した酵素
液（この酵素液には、１２−リポキシゲナーゼの他に、
ある種のエステラーゼが含まれている）と接触すること
により、比較的速やかに修飾部分が開裂し、脱アシル化
体が生成することが判明した。

【００７４】一方、脱アシル化反応により生成した化合
物（この化合物は、先願の化合物と同一である）は、試
験例１に示したように、極めて強力な１２−リポキシゲ
ナーゼ阻害活性を有している。従って、本発明の化合物
は、１２−リポキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の前
駆体としての効果を有し、いわゆるプロドラッグとして
利用することができる。尚、本発明の他の化合物につい
ても、同様に試験したが、ほぼ同様な結果が得られた。

【００７５】

【表２】

【００７６】

【実施例】次に本発明の化合物の製造例について参考例
（本発明の化合物を製造するための中間体の製造例）及
び実施例を示して本発明を更に詳述するが、本発明は、
以下の実施例に限定されるものではない。以下の参考例
及び実施例において製造した本発明の化合物、参考例及
び比較例の核磁気共鳴スペクトル及び赤外線吸収スペク
トルの測定値を表３〜表１１に示した。また、核磁気共
鳴スペクトル［¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）］は、テ
トラメチルシランを内部標準として重ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）溶媒中で、赤外線吸収スペクト
ルは、ＫＢｒ錠剤法で、それぞれ測定した。

【００７７】

【表３】

【００７８】

【表４】

【００７９】

【表５】

【００８０】

【表６】

【００８１】

【表７】

【００８２】

【表８】

【００８３】

【表９】

【００８４】

【表１０】

【００８５】

【表１１】

【００８６】（参考例１） ［α−シアノ−３−クロロ−２′，４′，５′−トリメ
トキシスチルベンの製造］３−クロロフェニルアセトニ
トリル（東京化成社製）１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）と、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド
（ランカスター社製）１．９６ｍｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）とを、エタノール（国産化学社製）１０ｍｌに加熱
溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を２滴添加し、
１夜攪拌し、析出した結晶を粉砕し、瀘取し、エタノー
ルで２回、次いでヘキサンで２回洗浄し、乾燥し、α−
シアノ−３−クロロ−２′，４′，５′−トリメトキシ
スチルベン（黄色結晶）３．０５ｇ（収率９２．５％）
を得た。

【００８７】（参考例２） ［３−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロキシ
クマリンの製造］参考例１と同一の方法により得たα−
シアノ−３−クロロ−２′，４′，５′−トリメトキシ
スチルベン６６０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と、塩化ピ
リジニウム（和光純薬工業社製）３．５ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）との混合物を、アルゴンガス雰囲気下で、予め２１
０℃に加熱した油浴上で溶融混合し、同温度で１時間攪
拌し、空冷し、固化した反応生成物に２Ｎ塩酸２０ｍｌ
を添加して粉砕し、３０分間攪拌し、のち析出物を瀘取
し、３回水洗して乾燥し、シリカゲルショートカラム
（溶出液は、酢酸エチルを用いた）により精製し、次の
化３４の化学式

【００８８】

【化３４】

【００８９】で示される３−（３−クロロフェニル）−
６，７−ジヒドロキシクマリン（黄色結晶）４８６ｍｇ
（収率８４．２％）を得た。

【００９０】（参考例３） ［４−ヨードフェニルアセトニトリルの製造］４．３６
ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のｐ−ヨードトルエン（東京化
成社製）、３．９ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハ
ク酸イミド（東京化成社製）及び６０ｍｌの四塩化炭素
（和光純薬工業社製）の混合物を白熱灯照射下で４時間
加熱還流し、２．６７ｇ（収率４５．０％）の４−ヨー
ドベンジルブロミド（白色結晶）を得た。次いで予め５
０℃に加温した０．４９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のシアン化
ナトリウム（国産化学社製）の１０ｍｌジメチルスルホ
キシド（アルドリッチ社製）溶液に、前記４−ヨードベ
ンジルブロミド１．４８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を添加
し、放冷下で３時間攪拌し、固化した反応生成物を水に
溶解し、ヘキサンで抽出し、ヘキサンを留去し、４−ヨ
ードフェニルアセトニトリルの白色結晶０．８４ｇ（収
率６８．９％）を得た。

【００９１】（参考例４） ［４−エチルフェニルアセトニトリルの製造］２．７２
ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の４−エチルベンジルアルコー
ル（アルドリッチ社製）に、５０ｍｌの４７％臭化水素
酸（和光純薬工業社製）を添加し、室温下で３０分間激
しく攪拌した後、ヘキサンで抽出し、無色油状の４−エ
チルベンジルブロミド３．９８ｇを得た。次いで予め５
０℃に加温した１．９６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）のシア
ン化ナトリウム（国産化学社製）の２０ｍｌジメチルス
ルホキシド（アルドリッチ社製）溶液に、前記の４−エ
チルベンジルブロミド３．９８ｇを加え、放冷下で３時
間攪拌し、固化した反応生成物を水に溶解し、ヘキサン
で抽出し、ヘキサンを留去し、４−エチルフェニルアセ
トニトリルの淡黄色油状物２．７０ｇ（収率９３．１
％）を得た。

【００９２】（参考例５） ［４−ブロモチオフェン−２−酢酸の製造］１．２０ｇ
（３０ｍｍｏｌ相当）の水素化ナトリウム（６０％油
性、和光純薬工業社製）の１２ｍｌ無水ジオキサン（ア
ルドリッチ社製）懸濁液に、９．９４ｇ（３０．０ｍｍ
ｏｌ）のテトラエチルジメチルアミノメチレンジホスホ
ネート（ランカスター社製）の９ｍｌ無水ジオキサン溶
液を添加して室温にて１０分間撹拌した。次いで５．７
３ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−チオフェ
ンカルボキサアルデヒド（アルドリッチ社製）の９ｍｌ
無水ジオキサン溶液を添加して６０℃にて１時間撹拌し
た。空冷後、反応混合物を１００ｍｌの水に添加し、エ
ーテルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒留去して黒色油状物１４．８５ｇを得た。

【００９３】この油状物に１５ｍｌの濃塩酸を添加して
１５分間加熱還流した後、反応混合物を１００ｍｌの冷
水に添加し、エーテルで３回抽出した。この抽出液より
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回逆抽出し、６Ｎ塩酸に
てｐＨ１に調製した後、再びエーテルで３回抽出した。
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去して茶褐色油状物を得た。この油状物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチ
ル：ヘキサンの比が１：１を用いた）により精製して４
−ブロモチオフェン−２−酢酸の黄白色結晶１．２９ｇ
（収率１９．５％）を得た。

【００９４】（参考例６） ［５−メチルフラン−２−イルアセトニトリルの製造］
５−メチルフラン−２−カルボキサアルデヒド（和光純
薬工業社製）５．５１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、ロダニ
ン（東京化成社製）６．６６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、
無水酢酸ナトリウム（国産化学社製）１２．３ｇ（１５
０ｍｍｏｌ）及び酢酸（和光純薬工業社製）３５ｍｌの
混合物を３０分間加熱還流し、空冷し、５００ｍｌの水
に添加し、析出した結晶を瀘取し、水、エタノール、エ
ーテルで順次洗浄した後、乾燥し、（５−メチルフルフ
リリデン）ロダニンの橙褐色結晶１０．０４ｇ（収率８
９．１％）を得た。

【００９５】この全量を１５％水酸化ナトリウム水溶液
６５ｍｌに懸濁し、１００℃で３０分間加熱し、空冷し
た後、５００ｍｌの１０％塩酸に添加し、析出した結晶
を瀘取し、水洗し、乾燥し、３−（５−メチルフリル）
−２−チオケトプロピオン酸の黄色結晶８．２２ｇを得
た。

【００９６】この全量にエタノール４５ｍｌ及び塩酸ヒ
ドロキシルアミン（和光純薬工業社製）１０．１ｇ（１
４６ｍｍｏｌ）を添加し、更にナトリウムエトキシド
（アルドリッチ社製、２１％変性エタノール溶液）５５
ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ相当）を徐々に添加し、１００℃
で１時間加熱し、空冷し、減圧下で濃縮した。残渣に５
％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加して懸濁し、
氷冷下で注意しながら１０％塩酸２０ｍｌを添加し、エ
ーテルで３回抽出し、エーテル層を飽和食塩水洗浄し、
無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥した後、エーテルを
留去した。

【００９７】残渣を少量のエーテルに溶解し、白濁が生
じるまでトルエンを徐々に添加し、静置し、析出した結
晶を回収し、トルエンで十分洗浄し、乾燥し、３−（５
−メチル−２−フリル）−２−ヒドロキシイミノプロピ
オン酸の黄色結晶４．５５ｇ（収率５３．３％）を得
た。

【００９８】この全量をベンゼン６０ｍｌに溶解し、
１，１′−カルボニルジイミダゾール（アルドリッチ社
製）３．９７ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、
７０℃で１時間加熱し、空冷し、５０ｍｌの氷水に添加
し、ベンゼンで３回抽出し、ベンゼン層を重曹水、飽和
食塩水、１％塩酸、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、油状物２．４０ｇ
を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液は酢酸エチル：ヘキサンの比が１：４を用
いた）で精製し、５−メチルフラン−２−イルアセトニ
トリルの無色油状物２．００ｇ（収率６６．６％）を得
た。

【００９９】（参考例７） ［３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６，７−
ジヒドロキシクマリンの製造］濃塩酸２５ｍｌと氷１５
ｇの混合液に、ｐ−クロロアニリン（東京化成社製）
３．８３ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、これに亜硝
酸ナトリウム（和光純薬工業社製）の３０％水溶液７ｍ
ｌを添加し、室温で１時間攪拌した。この混合物に酢酸
ナトリウム（和光純薬工業社製）の飽和水溶液を添加し
てｐＨを４に調整し、不溶成分を瀘別し、瀘液を別途調
製した４−メチルエスクレチン（東京化成社製）５．７
７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のアセトン９０ｍｌ懸濁液に
添加し、更に塩化第二銅・二水和物（関東化学社製）
０．８ｇを添加して１時間攪拌した。反応生成物を減圧
下で濃縮し、大部分の溶媒を除去し、残渣に３００ｍｌ
の酢酸エチルを添加してよく混合し、不溶成分（未反応
の４−メチルエスクレチン）を瀘別し、瀘液から有機層
を分取し、水層を更に酢酸エチルで２回抽出し、合せた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサンの比が
１：１の溶出液を用いた）により精製し、目的の化合物
を含む溶出液分画を放置し、析出する結晶を集めて乾燥
し、次の化３５の化学式

【０１００】

【化３５】

【０１０１】で示される３−（４−クロロフェニル）−
４−メチル−６，７−ジヒドロキシクマリン（淡黄色結
晶）５３３ｍｇ（収率５．９％）を得た。

【０１０２】（参考例８） ［３−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキ
シクマリンの製造］実施例５と同一の方法により得た化
４４の化学式で示される化合物３５６ｍｇ（１．００ｍ
ｍｏｌ）と、エタノール（国産化学社製）８ｍｌとの混
合物に、６Ｎ塩酸２ｍｌを添加し、１時間加熱還流し、
のち空冷し、反応物を６０ｍｌの水に添加して攪拌し、
析出する結晶を瀘取し、水洗し、乾燥し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶し、次の化３６の化学式

【０１０３】

【化３６】

【０１０４】で示される３−（４−フルオロフェニル）
−７，８−ジヒドロキシクマリン（淡黄色結晶）１９３
ｍｇ（収率７０．９％）を得た。

【０１０５】実施例１ ２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（アルド
リッチ社製）７７１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロフェニル酢酸（東京化成社製）８５３ｍｇ（５．０
０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（和光純薬工業社製）１０ｍ
ｌの混合物に、氷冷下トリエチルアミン（国産化学社
製）５ｍｌを添加し、塩化カルシウム管保護下で１時間
攪拌し、予め１２０℃に加熱した油浴中で４時間加熱還
流した。次いで空冷し、反応物を１００ｍｌの氷冷した
１０％塩酸に添加して激しく攪拌し、析出した結晶を瀘
別し、水及びエタノールで洗浄し、得られた薄褐色の結
晶をクロロホルムとエタノールの混合溶液を用いて再結
晶し、次の化３７の化学式

【０１０６】

【化３７】

【０１０７】で示される白色結晶化合物１．１７ｇ（収
率６２．９％）を得た。得られた化合物の融点は、１８
８．０〜１８８．５℃であった。 （比較例１）化４４の化学式で示される化合物の代わり
に実施例１で得た化３７の化学式で示される化合物３７
３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考
例８と同一の方法により次の化３８の化学式

【０１０８】

【化３８】

【０１０９】で示される３−（４−クロロフェニル）−
７，８−ジヒドロキシクマリン（淡黄色結晶）２２７ｍ
ｇ（収率７８．６％）を得た。

【０１１０】実施例２ ２，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（ランカ
スター社製）１５４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、４−ク
ロロフェニル酢酸（東京化成社製）１７１ｍｇ（１．０
０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（和光純薬工業社製）２ｍｌ
の混合物に、氷冷下トリエチルアミン（国産化学社製）
１ｍｌを添加し、塩化カルシウム管保護下で１時間攪拌
し、予め１２０℃に加熱した油浴中で４時間加熱還流し
た。次いで空冷し、反応物を２０ｍｌの氷冷した１０％
塩酸に添加して激しく攪拌し、析出した結晶を瀘取し、
水洗し、得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、乾燥後減
圧下で溶媒を留去し、残渣の結晶を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶液を用いて再結晶し、次の化３９の化学式

【０１１１】

【化３９】

【０１１２】で示される白色結晶の化合物２８０ｍｇ
（収率７５．１％）を得た。得られた化合物の融点は、
２１１．５〜２１２．５℃であった。

【０１１３】（比較例２）化４４の化学式で示される化
合物の代わりに実施例２で得た化３９の化学式で示され
る化合物３７３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いたこと
を除き、参考例８と同一の方法により次の化４０の化学
式

【０１１４】

【化４０】

【０１１５】で示される３−（４−クロロフェニル）−
６，７−ジヒドロキシクマリン（淡黄色結晶）２３３ｍ
ｇ（収率８０．６％）を得た。

【０１１６】実施例３ ４−クロロフェニル酢酸の代りに３−クロロフェニル酢
酸（東京化成社製）８５３ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を
用いたこと、及び再結晶溶媒として酢酸エチル−ヘキサ
ンを用いたことを除き、実施例１と同一の方法により、
次の化４１の化学式

【０１１７】

【化４１】

【０１１８】で示される白色結晶化合物８５３ｍｇ（収
率４５．８％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
５〜１６７℃であった。

【０１１９】（比較例３）化４４の化学式で示される化
合物の代わりに実施例３で得た化４１の化学式で示され
る化合物３７３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いたこと
を除き、参考例８と同一の方法により次の化４２の化学
式

【０１２０】

【化４２】

【０１２１】で示される３−（３−クロロフェニル）−
７，８−ジヒドロキシクマリン（淡黄色結晶）２６８ｍ
ｇ（収率９２．８％）を得た。

【０１２２】実施例４ 参考例２と同一の方法により得た３−（３−クロロフェ
ニル）−６，７−ジヒドロキシクマリン８７ｍｇ（０．
３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（国産化学社製）２ｍｌ
に懸濁し、トリエチルアミン（国産化学社製）０．０９
ｍｌを添加して攪拌し、得られた澄明な橙色溶液を氷冷
し、アセチルクロリド（和光純薬社製）０．０５ｍｌを
添加し、氷冷で攪拌し、室温で３０分間更に攪拌した。
得られた混合液をエタノール（国産化学社製）３０ｍｌ
で希釈し、析出した結晶を瀘取し、エタノール、ヘキサ
ンで順次洗浄し、乾燥し、次の化４３の化学式

【０１２３】

【化４３】

【０１２４】で示される白色結晶化合物９６ｍｇ（収率
８６％）を得た。得られた化合物の融点は、１９４〜１
９５℃であった。

【０１２５】実施例５ ４−クロロフェニル酢酸の代わりに４−フルオロフェニ
ル酢酸（ランカスター社製）７７１ｍｇ（５．００ｍｍ
ｏｌ）を用いたことを除き、実施例１と同一の方法によ
り次の化４４の化学式

【０１２６】

【化４４】

【０１２７】で示される白色結晶化合物１．２６ｇ（収
率７０．８％）を得た。得られた化合物の融点は、１８
３．５〜１８４．０℃であった。

【０１２８】実施例６ ４−クロロフェニル酢酸の代わりに４−ブロモフェニル
酢酸（東京化成社製）７７１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）
を用いたことを除き、実施例１と同一の方法により次の
化４５の化学式

【０１２９】

【化４５】

【０１３０】で示される白色結晶化合物１．０２ｇ（収
率４８．８％）を得た。得られた化合物の融点は、２０
１．５〜２０２．５℃であった。

【０１３１】（比較例４）化４４の化学式で示される化
合物の代わりに実施例６で得た化４５の化学式で示され
る化合物４１７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いたこと
を除き、参考例８と同一の方法により次の化４６の化学
式

【０１３２】

【化４６】

【０１３３】で示される３−（４−ブロモフェニル）−
７，８−ジヒドロキシクマリン（黄色結晶）３００ｍｇ
（収率９０．２％）を得た。

【０１３４】実施例７ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（ランカス
ター社製）３９２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用い、３
−クロロフェニルアセトニトリルの代りに参考例３と同
一の方法で得た４−ヨードフェニルアセトニトリル４８
６ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をもちいたことを除き、参
考例１と同一の方法により、α−シアノ−４−ヨード−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α
−シアノ−３−クロロ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンの代りに前記α−シアノ−４−ヨード−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベン４２１ｍｇ
（１．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と
同一の方法により、次の化４７の化学式

【０１３５】

【化４７】

【０１３６】で示される３−（４−ヨードフェニル）−
６，７−ジヒドロキシクマリン（黄色結晶）５６６ｍｇ
（収率７４．４％）を得た。

【０１３７】３−（３−クロロフェニル）−６，７−ヒ
ドロキシクマリンの代りに前記３−（４−ヨードフェニ
ル）−６，７−ジヒドロキシクマリン１１４ｍｇ（０．
３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例４と同一の
方法により、次の化４８の化学式

【０１３８】

【化４８】

【０１３９】で示される白色結晶化合物１００ｍｇ（収
率７２．１％）を得た。得られた化合物の融点は、１８
９．０〜１９０，０℃であった。

【０１４０】実施例８ ４−クロロフェニル酢酸の代わりに４−メチルフェニル
酢酸（東京化成社製）７５１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）
を用いたことを除き、実施例１と同一の方法により次の
化４９の化学式

【０１４１】

【化４９】

【０１４２】で示される白色結晶化合物６２６ｍｇ（収
率３５．３％）を得た。得られた化合物の融点は、１９
９〜２００℃であった。

【０１４３】（比較例５）化４４の化学式で示される化
合物の代わりに実施例８で得た化４９の化学式で示され
る化合物３５２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いたこと
を除き、参考例８と同一の方法により次の化５０の化学
式

【０１４４】

【化５０】

【０１４５】で示される３−（４−メチルフェニル）−
７，８−ジヒドロキシクマリン（黄色結晶）２３３ｍｇ
（収率８６．９％）を得た。

【０１４６】実施例９ ４−クロロフェニル酢酸の代わりに３−メチルフェニル
酢酸（東京化成社製）７７１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）
を用いたこと、再結晶溶媒として酢酸エチル−ヘキサン
を用いたことを除き、実施例１と同一の方法により次の
化５１の化学式

【０１４７】

【化５１】

【０１４８】で示される白色結晶化合物６８４ｍｇ（収
率３８．８８％）を得た。得られた化合物の融点は、１
５５〜１５６℃であった。

【０１４９】（比較例６）化４４の化学式で示される化
合物の代わりに実施例９で得た化５１の化学式で示され
る化合物３５２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いたこと
を除き、参考例８と同一の方法により次の化５２の化学
式

【０１５０】

【化５２】

【０１５１】で示される３−（３−メチルフェニル）−
７，８−ジヒドロキシクマリン（黄色結晶）２１２ｍｇ
（収率７９．２％）を得た。

【０１５２】実施例１０ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（ランカス
ター社製）６２８ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を用い、３
−クロロフェニルアセトニトリルの代りに参考例４と同
一の方法で得た４−エチルフェニルアセトニトリル４６
５ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考
例１と同一の方法により、α−シアノ−４−エチル−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベンを得た。α
−シアノ−３−クロロ−２′，４′，５′−トリメトキ
シスチルベンの代りに前記α−シアノ−４−エチル−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベン４８５ｍｇ
（１．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と
同一の方法により、次の化５３の化学式

【０１５３】

【化５３】

【０１５４】で示される３−（４−エチルフェニル）−
６，７−ジヒドロキシクマリン（黄色結晶）４９３ｍｇ
（収率８７．５％）を得た。３−（３−クロロフェニ
ル）−６，７−ヒドロキシクマリンの代りに前記３−
（４−エチルフェニル）−６，７−ジヒドロキシクマリ
ン８５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、
実施例４と同一の方法により、次の化５４の化学式

【０１５５】

【化５４】

【０１５６】で示される白色結晶化合物４６ｍｇ（収率
４２％）を得た。得られた化合物の融点は、１６１．５
〜１６２．０℃であった。

【０１５７】実施例１１ ３−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、４−トリ
フルオロメチルフェニルアセトニトリル（アルドリッチ
社製）１．８５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用いたことを
除き、参考例１と同一の方法により、α−シアノ−４−
トリフルオロメチル−２′，４′，５′−トリメトキシ
スチルベンを得た。α−シアノ−３−クロロ−２′，
４′，５′−トリメトキシスチルベンの代りに前記α−
シアノ−４−トリフルオロメチル−２′，４′，５′−
トリメトキシスチルベン７２７ｍｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法によ
り、次の化５５の化学式

【０１５８】

【化５５】

【０１５９】で示される３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−６，７−ジヒドロキシクマリン（淡黄色結
晶）５９４ｍｇ（収率９２．２％）を得た。３−（３−
クロロフェニル）−６，７−ヒドロキシクマリンの代り
に前記３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６，
７−ジヒドロキシクマリン９７ｍｇ（０．３０ｍｍｏ
ｌ）を用いたことを除き、実施例４と同一の方法によ
り、次の化５６の化学式

【０１６０】

【化５６】

【０１６１】で示される白色結晶化合物９５ｍｇ（収率
７７．８％）を得た。得られた化合物の融点は、１９
６．５〜１９７．５℃であった。

【０１６２】実施例１２ ４−クロロフェニル酢酸の代わりに４−メトキシフェニ
ル酢酸（東京化成社製）８３１ｍｇ（５．００ｍｍｏ
ｌ）を用いたことを除き、実施例１と同一の方法により
次の化５７の化学式

【０１６３】

【化５７】

【０１６４】で示される白色結晶化合物８１４ｍｇ（収
率４４．２％）を得た。得られた化合物の融点は、１７
４．５〜１７５．５℃であった。

【０１６５】（比較例７）化４４の化学式で示される化
合物の代わりに、実施例１２で得た化５７の化学式で示
される化合物３６８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いた
ことを除き、参考例８と同一の方法により次の化５８の
化学式

【０１６６】

【化５８】

【０１６７】で示される３−（４−メトキシフェニル）
−７，８−ジヒドロキシクマリン（黄土色結晶）１８６
ｍｇ（収率６５．６％）を得た。

【０１６８】実施例１３ ４−クロロフェニル酢酸の代わりに４−ニトロフェニル
酢酸（東京化成社製）９０６ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）
を用いたことを除き、実施例１と同一の方法により次の
化５９の化学式

【０１６９】

【化５９】

【０１７０】で示される黄色結晶化合物８２７ｍｇ（収
率４３．２％）を得た。得られた化合物の融点は、２２
７．５〜２２８．５℃であった。

【０１７１】（比較例８）化４４の化学式で示される化
合物の代わりに、実施例１３で得た化５９の化学式で示
される化合物３８３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いた
ことを除き、参考例８と同一の方法により次の化６０の
化学式

【０１７２】

【化６０】

【０１７３】で示される３−（４−ニトロフェニル）−
７，８−ジヒドロキシクマリン（橙色結晶）２２８ｍｇ
（収率７６．２％）を得た。

【０１７４】実施例１４ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（ランカス
ター社製）９８１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用い、３
−クロロフェニルアセトニトリルの代りにフェニルアセ
トニトリル（東京化成社製）５８６ｍｇ（５．００ｍｍ
ｏｌ）を用いたことを除き、参考例１と同一の方法によ
り、α−シアノ−２′，４′，５′−トリメトキシスチ
ルベンを得た。α−シアノ−３−クロロ−２′，４′，
５′−トリメトキシスチルベンの代りに前記α−シアノ
−２′，４′，５′−トリメトキシスチルベン５９１ｍ
ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２
と同一の方法により、次の化６１の化学式

【０１７５】

【化６１】

【０１７６】で示される３−フェニル−６，７−ジヒド
ロキシクマリン（黄褐色結晶）４４４ｍｇ（収率８７．
３％）を得た。３−（３−クロロフェニル）−６，７−
ヒドロキシクマリンの代りに前記３−フェニル−６，７
−ジヒドロキシクマリン７６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）
を用いたことを除き、実施例４と同一の方法により、次
の化６２の化学式

【０１７７】

【化６２】

【０１７８】で示される白色結晶化合物４８ｍｇ（収率
７０％）を得た。得られた化合物の融点は、１９５．０
〜１９５．５℃であった。

【０１７９】実施例１５ ３−クロロフェニルアセトニトリルの代りにチオフェン
−２−イルアセトニトリル（東京化成社製）１．２３ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例１と
同一の方法により、α−（２，４，５−トリメトキシベ
ンジリデン）−チオフェン−２−アセトニトリルを得
た。α−シアノ−３−クロロ−２′，４′，５′−トリ
メトキシスチルベンの代りに前記α−（２，４，５−ト
リメトキシベンジリデン）−チオフェン−２−アセトニ
トリル６０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを
除き、参考例２と同一の方法により、次の化６３の化学
式

【０１８０】

【化６３】

【０１８１】で示される３−（チオフェン−２−イル）
−６，７−ジヒドロキシクマリン（黄色結晶）２７４ｍ
ｇ（収率５２．６％）を得た。３−（３−クロロフェニ
ル）−６，７−ヒドロキシクマリンの代りに前記３−
（チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロキシクマ
リン７８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を用いたことを除
き、実施例４と同一の方法により、次の化６４の化学式

【０１８２】

【化６４】

【０１８３】で示される淡褐色結晶化合物６３ｍｇ（収
率６１％）を得た。得られた化合物の融点は、２２２〜
２２４℃であった。

【０１８４】実施例１６ ４−クロロフェニル酢酸の代りにチオフェン−３−酢酸
（東京化成社製）７１１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用い
たことを除き、参考例１と同一の方法により、次の化６
５の化学式

【０１８５】

【化６５】

【０１８６】で示される淡黄色結晶の化合物９６０ｍｇ
（収率５５．８％）を得た。得られた化合物の融点は、
１５９．５〜１６０．５℃であった。

【０１８７】（比較例９）化４４の化学式で示される化
合物の代わりに、実施例１６で得た化６５の化学式で示
される化合物３４４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いた
ことを除き、参考例８と同一の方法により次の化６６の
化学式

【０１８８】

【化６６】

【０１８９】で示される３−（チオフェン−３−イル）
−７，８−ジヒドロキシクマリン（黄色結晶）１６５ｍ
ｇ（収率６３．４％）を得た。

【０１９０】実施例１７ ２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（アルド
リッチ社製）３８５ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を用い、
４−クロロフェニル酢酸の代りに参考例５と同一の方法
により得た４−ブロモチオフェン−２−酢酸５５３ｍｇ
（２．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例１と
同一の方法により、次の化６７の化学式

【０１９１】

【化６７】

【０１９２】で示される淡褐色結晶化合物７５６ｍｇ
（収率７１．４％）を得た。得られた化合物の融点は、
２３４．０〜２３４．０℃であった。

【０１９３】（比較例１０）化４４の化学式で示される
化合物の代わりに、実施例１７で得た化６７の化学式で
示される化合物４２３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用い
たことを除き、参考例８と同一の方法により次の化６８
の化学式

【０１９４】

【化６８】

【０１９５】で示される３−（４−ブロモチオフェン−
２−イル）−７，８−ジヒドロキシクマリン（黄色結
晶）３１０ｍｇ（収率９１．４％）を得た。

【０１９６】実施例１８ ２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒドの代わり
に２，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（ラン
カスター社製）３８５ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を用
い、４−クロロフェニル酢酸の代りに参考例５と同一の
方法により得た４−ブロモチオフェン−２−酢酸５５３
ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例
１と同一の方法により、次の化６９の化学式

【０１９７】

【化６９】

【０１９８】で示される淡褐色結晶化合物７５５ｍｇ
（収率７１．４％）を得た。得られた化合物の融点は、
２２０．５〜２２１．５℃であった。

【０１９９】（比較例１１）化４４の化学式で示される
化合物の代わりに、実施例１８で得た化６９の化学式で
示される化合物４２３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用い
たことを除き、参考例８と同一の方法により次の化７０
の化学式

【０２００】

【化７０】

【０２０１】で示される３−（４−ブロモチオフェン−
２−イル）−６，７−ジヒドロキシクマリン（黄色結
晶）２８７ｍｇ（収率８４．６％）を得た。

【０２０２】実施例１９ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（ランカス
ター社製）９８１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用い、３
−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、参考例６と
同一の方法で得た５−メチルフラン−２−イルアセトニ
トリル１．２１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用いたことを
除き、参考例１と同一の方法により、５−メチル−α−
（２，４，５−トリメトキシベンジリデン）フラン−２
−アセトニトリルを得た。α−シアノ−３−クロロ−
２′，４′，５′−トリメトキシスチルベンの代りに、
前記５−メチル−α−（２，４，５−トリメトキシベン
ジリデン）フラン−２−アセトニトリル５９７ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と
同一の方法により、次の化７１の化学式

【０２０３】

【化７１】

【０２０４】で示される３−（５−メチルフラン−２−
イル）−６，７−ジヒドロキシクマリン（黄褐色結晶）
２４１ｍｇ（収率４６．７％）を得た。３−（３−クロ
ロフェニル）−６，７−ヒドロキシクマリンの代りに前
記３−（５−メチルフラン−２−イル）−６，７−ジヒ
ドロキシクマリン７７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を用い
たことを除き、実施例４と同一の方法により、次の化７
２の化学式

【０２０５】

【化７２】

【０２０６】で示される淡黄色結晶化合物４７ｍｇ（収
率４６％）を得た。得られた化合物の融点は、１９９．
５〜２００．０℃であった。

【０２０７】実施例２０ 参考例７と同一の方法により得た３−（４−クロロフェ
ニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロキシクマリン１
００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（国産化
学社製）２ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン（国産化学
社製）０．１１ｍｌを添加して攪拌し、得られた澄明な
橙色溶液を氷冷し、アセチルクロリド（和光純薬社製）
０．０６ｍｌを添加し、氷冷で攪拌し、室温で３０分間
更に攪拌した。得られた混合液に酢酸エチルを添加し、
有機層を分取し、１Ｎ塩酸、重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去し、残渣の結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、次の化７３の化学式

【０２０８】

【化７３】

【０２０９】で示される淡黄色結晶化合物１０４ｍｇ
（収率８１．３％）を得た。得られた化合物の融点は、
１５１．５〜１５２．５℃であった。

【０２１０】実施例２１ 参考例２と同一の方法により得た３−（３−クロロフェ
ニル）−６，７−ジヒドロキシクマリン５７７ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（国産化学社製）
１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン（国産化学社製）
０．６９ｍｌを添加して攪拌し、得られた澄明な橙色溶
液を氷冷し、プロピオニルクロリド（東京化成社製）
０．４４ｍｌを添加し、氷冷で攪拌し、室温で３０分間
更に攪拌した。得られた混合液に酢酸エチルを添加し、
有機層を分取し、１Ｎ塩酸、重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去し、残渣の結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、次の化７４の化学式

【０２１１】

【化７４】

【０２１２】で示される淡黄色結晶化合物６７１ｍｇ
（収率８３．７％）を得た。得られた化合物の融点は、
１６３〜１６５℃であった。

【０２１３】実施例２２ プロピオニルクロリドの代りに、ブチリルクロリド（東
京化成社製）０．５２ｍｌを用いたことを除き、実施例
２１と同一の方法により、次の化７５の化学式

【０２１４】

【化７５】

【０２１５】で示される白色結晶化合物６７３ｍｇ（収
率７８．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１３
５〜１３６℃であった。

【０２１６】実施例２３ １錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、常
法により錠剤機により打錠し、本発明の１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造した。 実施例１で得た化合物 ２０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ トウモロコシ澱粉（吉田製薬社製） １５．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ０．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム （ニチリン化学工業社製） ２０．０

【０２１７】実施例２４ １カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、本発明の
１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造
した。 実施例１で得た化合物 ２０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ 微粉末セルロース（日本ソーダ社製） ３０．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ３．０

【０２１８】

【発明の効果】以上詳述したとおり、本発明は、生体内
で酵素等の作用により修飾部分が開裂・切断し、１２−
リポキシゲナーゼを選択的に阻害する物質を生成し得る
新規化合物のクマリン誘導体、及びこれらの化合物を有
効成分として含有する１２−リポキシゲナーゼを選択的
に阻害し得る医薬に係るものであり、本発明によって奏
せられる効果は、次のとおりである。 １）本発明の化合物は、生体内で酵素等の作用により修
飾部分が開裂・切断し、１２−リポキシゲナーゼを強
力、かつ高い選択性をもって阻害し得る作用を有する。 ２）本発明の前記化合物を有効成分とする医薬は、動脈
硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及
びある種の癌の転移の予防に有用である。 ３）本発明の化合物は、低毒性であり、副作用が少な
く、１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害し得る医薬
の有効成分として有効である。 ４）本発明の化合物の修飾部分としてのアシル基の種類
を種々選択することにより、本発明化合物の生体内にお
ける開裂・切断を制御することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 35/04 Ａ６１Ｐ 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 407/04 Ｃ０７Ｄ 407/04 409/04 409/04 (72)発明者 森 繁広 神奈川県座間市東原５丁目１番15号407 さがみ野さくら (72)発明者 森内 尚子 神奈川県横浜市港南区日野南１丁目20番 ７号 (56)参考文献 特開 昭61−15834（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/06 - 311/20 A61K 31/00 - 31/80 C07D 407/04 C07D 409/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の化１の一般式 【化１】 ［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は低級アルキル基を
   示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はＯＺを示し（ただ
   し、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子であることはない）、
   Ａｒは、次の化２、化３又は化４の一般式 【化２】 【化３】 【化４】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｚは、各々独立に水
   素原子又は次の化５の一般式 【化５】 で示される基であり（ただし、全てが水素原子であるこ
   とはない）、式中Ｒ⁵ は、炭素数１〜２０の直鎖又は分
   岐アルキル基又はアルケニル基を示す。］で示されるク
   マリン誘導体。
2. 【請求項２】 次の化６の一般式 【化６】 ［ただし、式中Ｒ¹ は、水素原子又は低級アルキル基を
   示し、Ｒ² 及びＲ³ は、水素原子又はＯＺを示し（ただ
   し、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子であることはない）、
   Ａｒは、次の化７、化８又は化９の一般式 【化７】 【化８】 【化９】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は、水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
   ロメチル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｚは、各々
   独立に水素原子又は次の化１０の一般式 【化１０】 で示される基であり（ただし、全てが水素原子であるこ
   とはない）、式中Ｒ⁵ は、炭素数１〜２０の直鎖又は分
   岐アルキル基又はアルケニル基を示す。］で示されるク
   マリン誘導体からなる群より選択される化合物を有効成
   分として含有する１２−リポキシゲナーゼ阻害剤。
3. 【請求項３】 請求項２記載の化６の一般式［ただし、
   式中Ｒ ¹ は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ ²
   及びＲ ³ は、水素原子又はＯＺを示し（ただし、Ｒ ² と
   Ｒ ³ が同時に水素原子であることはない）、Ａｒは、請
   求項２記載の化７、化８又は化９の一般式で示される基
   であり、式中Ｒ ⁴ は、水素原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
   ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｚは、各々独立に水素原
   子又は請求項２記載の化１０の 一般式で示される基であ
   り（ただし、全てが水素原子であることはない）、式中
   Ｒ ⁵ は、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐アルキル基又は
   アルケニル基を示す。］で示されるクマリン誘導体から
   なる群より選択される化合物を有効成分として含有し、
   １２−リポキシゲナーゼ活性の選択的阻害作用を有す
   る、１２−リポキシゲナーゼ阻害用医薬。