CN102190645B - 蛇床子素衍生物及其制备方法和在制备抗乳腺癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新型蛇床子素衍生物，它是具有结构式I或II的化合物。本发明还公开了该类蛇床子素衍生物的制备方法：用蛇床子素为起始原料，氢化还原后产物与氮琥珀酰亚胺(NBS)反应引入溴，再在钯催化下和各种硼酸偶联制备得到系列蛇床子素衍生物。另外，本发明还公开了蛇床子素衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用，该类蛇床子素衍生物对乳腺癌细胞MCF-7的抑制活性IC50值分别达到了0.2～50μM，具有较强的乳腺癌细胞MCF-7抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及蛇床子素衍生物，该类化合物具有对MCF-7细胞的抑制作用，其中某些具有明显的抑制作用，可用于制备治疗乳腺癌药物的先导化合物。本发明还涉及蛇床子素衍生物的制备方法及其在制备抗乳腺癌药物中的应用。
背景技术
蛇床子为伞形科(Umbelliferae)蛇床属植物蛇床(Cnidium monnieri(L.)Cusson)的干燥成熟果实，在我国各地区均有生长分布，自然资源十分丰富。蛇床子性温，味辛苦，归肾经，有小毒。外用燥湿杀虫止痒，内服温肾壮阳，祛风燥湿。用于治疗阳痿，宫冷，寒痹腰痛，外治滴虫性阴道炎，手、足癣感染等。中药常用剂量3～9g。蛇床子总香豆素和蛇床子素作为中药蛇床子的主要有效成分，具有众多的药理作用，且具有毒性低，安全范围广的优点。已知蛇床子具有抗菌，抗病毒，抗变态反应，抗炎，抗骨质疏松及补肾壮阳性激素样作用。近年发现蛇床子素对多种实验肿瘤有明显的抑制活性，引起了人们的普遍关注。
日本系川秀治等首先发现中药蛇床子有明显的抗肿瘤活性，其对小鼠S180腹水癌有抑制活性，与空白对照组比抑制率在60％以上(给药组腹水生长率为10％～40％)，从而引发对蛇床子中抗肿瘤活性成分的研究。后来Gawron等对蛇床子中一些香豆素成分进行了体外培养癌细胞(Hela-S3)生长抑制作用的研究，发现它们在含量大于5μg·mL-1时均有抑制癌细胞增殖的作用，对Hela细胞抑制强度顺序是蛇床子素＞花椒毒酚＞异虎耳草素＞佛手柑内酯＞花椒毒素＞欧芹属素乙，以蛇床子素的抑瘤活性最强。另有研究表明：蛇床子素对肺腺癌A549，B16黑色素瘤4A5，CCRF-HSB-2和TGBC11TKB肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为51，59，50，39μmol·L-1；对胃腺癌细胞MK-1、人宫颈癌传代细胞Hela和B16F10细胞均有明显的抑制活性，其ED50分别为82.7，53.0和61.3μg·mL-1。周俊等于又进行了蛇床子素体内抑瘤活性的实验研究，结果表明：蛇床子素剂量为1.5μg·g-1·d-1对肺腺癌和肺鳞癌的抑制率分别为50.0％和69.5％，对肺癌标志物DR-70也有明显降低作用。
Wall等采用Ames试验对蛇床子素进行了抗诱变研究，结果表明，该化合物对苯并芘诱变性的抑制作用显示了特殊的高活性；日本Fijioka等也发现蛇床子素对氨基萘、乙酰氨基芴和硝基芴等诱导的突变有明显抑制活性。殷学军等报道蛇床子素对黄曲霉素B1的诱变性具有较高的抑制活性，而且在环磷酰胺诱发的染色体畸变和嗜多染红细胞微核的抑制作用中也显示出较高的活性，而其本身无诱变性。
沈秀等进行了蛇床子素对小鼠体内3种瘤株(小鼠宫颈癌U14、肉瘤S180、肝癌H22)抑瘤活性的研究和对肝、脾、胸腺等器官损伤情况的考察，发现3种瘤谱使用蛇床子素均有明显的抑瘤效果，并且蛇床子素对小鼠的肝、脾指数和胸腺指数几乎无影响。表明蛇床子素具有低毒、高效的抑瘤活性，这是其区别于一般肿瘤药物的显著特征。众所周知，目前临床常用治疗肿瘤药物多为毒性较大的药物，对人体的损害也很严重，如环磷酰胺、顺铂等主要损伤造血和免疫功能，毒副作用稍小一点的抗肿瘤药物则价格较高，如紫杉醇等。
综上所述，蛇床子素不仅有直接的抑瘤作用，还具有抗诱变及免疫功能增强作用，同时具有低毒的特性，因此课题组选择蛇床子素作为先导化合物开展进一步的研究工作。蛇床子素在蛇床子中的含量约为1％，化学名为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素。结构如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类具有明显抗乳腺癌细胞MCF-7的蛇床子素衍生物，并提出该类蛇床子素衍生物的制备方法，同时提供该类蛇床子素衍生物的医药用途。
为了解决上述技术问题，本发明提供的蛇床子素衍生物，是具有如下结构式I或II的化合物：
其中：R1为(取代的)烷基或(C1-C4)羧酸及其衍生基团；R2为(取代的)芳香环或芳杂环；R3为H，(C1-C4)烷基或取代烷基。
优选地，本发明上述蛇床子素衍生物中，具有结构式I的化合物为具有如下结构式1～16的化合物；具有结构式II的化合物为具有如下结构式17～24的化合物：
本发明提供的蛇床子素衍生物I的制备方法，包括如下步骤：
(1)以摩尔数计，用0.1份的二氧化铂在乙酸乙酯、甲醇或乙醇中催化氢化1份蛇床子素(osthole)得到氢化蛇床子素；
(2)以摩尔数计，用1份的氢化蛇床子素与1～2份的氮琥珀酰亚胺(NBS)及1～2份的乙酸钠在乙腈中微波辐照加热至120～150摄氏度下反应1～3小时，得到3-溴代氢化蛇床子素；
(3)以摩尔数计，用1份3-溴代氢化蛇床子素和1-2份单取代的或双取代的卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基苯基硼酸及吡啶基硼酸，在0.1份四(三苯基膦)钯及2份碳酸铯的催化下在二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙醇或正丁醇，或上述两种或两种以上溶剂构成的混合溶剂中于80～120摄氏度反应12～24小时，生成蛇床子素衍生物I。
本发明提供的蛇床子素衍生物II的制备方法，包括以下步骤：
(1)以摩尔数计，用1份的蛇床子素，在二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶剂中，于零下78摄氏度与1.5份三溴化硼反应，生产去甲基蛇床子素；
(2)以摩尔数计，用1份的去甲基蛇床子素，在二氧六环、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶剂中，与溴代的芳环、芳杂环或溴代的苄基芳环、芳杂环及两份的碳酸铯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或氢化钠发生碱反应，生成蛇床子素衍生物II。
本发明所上述蛇床子素衍生物，结构新颖独特，经活性测定它们中的一部分具有较强的抗乳腺癌细胞MCF-7作用，可用于制备治疗乳腺癌药物的先导化合物，而用于制备抗乳腺癌药物。
本发明上述蛇床子素衍生物I和II的制备方法可以由下述典型反应式表示：
本发明的制备方法不仅简便，而且该类化合物具有较强的抗乳腺细胞MCF-7的作用，为抗乳腺癌药物提供筛选。
与现有技术相比，本发明具有如下的优点或效果：
(1)本发明所涉及的蛇床子素衍生物，其原料便宜易得，反应简单，合成步骤少，产率高；
(2)本发明所涉及的蛇床子素衍生物，生物活性测定表明它们对乳腺癌细胞MCF-7具有较强的抑制作用，其中一部分具有强的抑制作用，如化合物6对乳腺癌细胞MCF-7的IC50值达到了0.24μM，是潜在的抗乳腺癌药物的先导化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1：化合物1的制备
于适量容积的圆底烧瓶中加入蛇床子素3.0g(12.3mmol)，溶于20mL的乙醇溶剂中，再加入二氧化铂85mg(0.35mmol)，此反应混合物体系减压脱气再充入氢气(此过程重复三次)，反应混合物在氢气氛中室温搅拌反应过夜，薄板层析监测反应物完全消失后加入甲醇30mL左右稀释反应液，过滤，滤液浓缩，残余物重结晶得白色固体(氢化蛇床子素)2.8g左右，产率91％。
UPLC-MS(m/z)：1.81min(247.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，2.81(2H，t，J＝7.7)，1.32(2H，td，J＝7.74，J＝7.71)，1.486(1H，m)3.81(3H，s)，0.922(6H，d，J＝5.6Hz)
向30mL的微波反应管中加入氢化蛇床子素2.6g(10.6mmol)，10mL乙腈为溶剂再加入氮琥珀酰亚胺1.37g(11.6mmol)及醋酸钠0.96g(11.6mmol)，微波管中充入氮气密封后置于微波反应器内150℃反应1小时。冷却至室温后反应液减压浓缩除去大部分溶剂，再用乙酸乙酯50mL稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/10)得化合物1(3-溴代氢化蛇床子素)500mg，产率18％。
UPLC-MS(m/z)：2.06min(324.9，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，2.81(2H，t，J＝7.7)，1.32(2H，td，J＝7.74，J＝7.71)，1.48(1H，m)3.81(3H，s)，0.92(6H，d，J＝5.6Hz)
实施例2：化合物2的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素100mg(0.31mmol)溶于5mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯36mg(0.031mmol)，碳酸铯202mg(0.62mmol)，最后加入3，4-二甲氧基苯基硼酸100mg(0.31mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应12小时，薄板层析至反应物完全消失后，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体50mg(化合物2)，产率42％。
UPLC-MS(m/z)：2.10min(383.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(1H，s)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.35(1H，s)，7.27(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，3.97(3H，s)，3.94(6H，s)2.89(2H，td，J＝6.0Hz，8.0Hz)，1.58(1H，m)，1.48(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例3：化合物3的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素80mg(0.25mmol)溶于5mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯30mg(0.025mmol)，碳酸铯163mg(0.50mmol)，最后加入4-三氟甲基苯基硼酸71mg(0.37mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应15小时，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体40mg(化合物3)，产率41.0％。
UPLC-MS(m/z)：2.30min(391.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，3.96(3H，s)，3.94(6H，s)2.90(2H，td，J＝5.6Hz，8.0Hz)，1.66(1H，m)，1.49(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例4：化合物4的制备
于烧瓶中加入化合物3450mg(1.15mmol)溶于10mL的二氯甲烷中冷却至-78℃，向反应体系滴加0.5mL的三溴化硼，反应一小时后逐渐升至室温搅拌过夜，薄板层析监测至反应物消失后加入少量甲醇悴灭反应，用30mL左右二氯甲烷稀释反应液，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得白色固体330mg(化合物4)，产率73％。
UPLC-MS(m/z)：1.52min(377.6，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.40(1H，s)，3.94(6H，s)2.90(2H，td，J＝5.6Hz，8.0Hz)，1.66(1H，m)，1.49(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例5：化合物5的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素75mg(0.23mmol)溶于3mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯30mg(0.025mmol)，碳酸铯150mg(0.46mmol)，最后加入4-氟苯基硼酸49mg(0.35mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应15小时，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体35mg(化合物5)，产率44.7％。
UPLC-MS(m/z)：2.19min(341.15，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，dd，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，3.95(3H，s)，2.89(2H，td，J＝6.0Hz，8.0Hz)，1.66(1H，m)，1.47(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.01(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例6：化合物6的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素75mg(0.23mmol)溶于3mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯30mg(0.025mmol)，碳酸铯150mg(0.46mmol)，最后加入4-(三氟甲氧基)苯基硼酸72mg(0.35mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应12小时，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体38mg(化合物6)，产率40.8％。
LC-MS(m/z)：2.32min(407.15，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(1H，s)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，s)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.39(1H，d，J＝6.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)3.96(3H，s)，2.90(2H，td.J＝5.6Hz，8.0Hz)，1.66(1H，m)，1.48(2H，td，J＝6.8Hz，J＝10.4Hz)，1.01(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例7：化合物7的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素50mg(0.15mmol)溶于2mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯20mg(0.015mmol)，碳酸铯100mg(0.31mmol)，最后加入3-吡啶硼酸30mg(0.23mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应12小时，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体26mg(化合物7)，产率53.7％。
LC-MS(m/z)：1.86min(324.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(1H，s)，7.97(1H，m)，7.74(1H，s)，7.62(1H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，3.96(3H，s)，2.90(2H，td，J＝6.0Hz，8.0Hz)，1.67(1H，m)，1.47(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.01(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例8：化合物8的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素50mg(0.15mmol)溶于2mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯20mg(0.015mmol)，碳酸铯100mg(0.31mmol)，最后加入3，4-二氟苯基硼酸36mg(0.23mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应12小时，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体30mg(化合物8)，产率55.8％。
LC-MS(m/z)：2.22min(359.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(1H，s)，7.62(2H，m)，7.46(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，3.95(3H，s)，2.89(2H，td，J＝6.0Hz，8.0Hz)，1.65(1H，m)，1.47(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例9：化合物9的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素50mg(0.15mmol)溶于2mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯20mg(0.015mmol)，碳酸铯100mg(0.31mmol)，最后加入4-甲基苯基硼酸32mg(0.23mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应10小时，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体22mg(化合物9)，产率43.7％。
LC-MS(m/z)：2.22min(337.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，3.95(3H，s)，2.89(2H，td，J＝6.0Hz，8.0Hz)，2.41(3H，s)，1.66(1H，m)，1.49(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.01(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例10：化合物10的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素40mg(0.12mmol)溶于2mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯15mg(0.012mmol)，碳酸铯82mg(0.25mmol)，最后加入4-羟基苯基硼酸26mg(0.23mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应10小时，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体20mg(化合物10)，产率49.3％。
LC-MS(m/z)：1.88min(339.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，3.95(3H，s)，2.89(2H，td，J＝6.0Hz，8.0Hz)，1.64(1H，m)，1.48(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.01(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例11：化合物11的制备
向烧瓶中加入3-溴代氢化蛇床子素40mg(0.12mmol)溶于2mL的二氧六环，再加入四(三苯基膦)钯15mg(0.012mmol)，碳酸铯85mg(0.25mmol)，最后加入4-氯苯基硼酸30mg(0.23mmol)，反应体系充入氮气保护，于120℃回流反应10小时，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体24mg(化合物11)，产率57.1％。
LC-MS(m/z)：2.29min(357.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(1H，s)，7.62(2H，d，J＝6.8Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，6.92(2H，d，J＝6.4Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，3.94(3H，s)，2.89(2H，td，J＝6.0Hz，8.0Hz)，1.64(1H，m)，1.48(2H，td，J＝6.4，8.8Hz)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例12：化合物12的制备
于烧瓶中加入化合物6 420mg(1.15mmol)溶于20mL的二氯甲烷中冷却至-78℃，向反应体系滴加0.5mL的三溴化硼，反应一小时后逐渐升至室温搅拌过夜，薄板层析监测至反应物消失后加入少量甲醇悴灭反应，用30mL左右二氯甲烷稀释反应液，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得白色固体310mg(化合物12)，产率77.4％。LC-MS(m/z)：1.44min(393.2，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，s)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)6.83(1H，s)，2.90(2H，td.J＝5.6Hz，8.0Hz)，1.67(1H，m)，1.52(2H，td，J＝7.6Hz，J＝10.4Hz)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例13：化合物13的制备
于烧瓶中加入氢化蛇床子素450mg(1.83mmol)溶于10mL的二氯甲烷中冷却至-78℃，向反应体系滴加0.5mL的三溴化硼，反应一小时后逐渐升至室温搅拌过夜，薄板层析监测至反应物消失后加入少量甲醇悴灭反应，用30mL左右二氯甲烷稀释反应液，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得去甲基氢化蛇床子素400mg，产率92.8％。LC-MS(m/z)：1.13min(232.9，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，3.95(3H，s)，2.90(2H，td.J＝5.6Hz，8.0Hz)，1.67(1H，m)，1.52(2H，td，J＝7.6Hz，J＝10.4Hz)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
于烧瓶中加入去甲基氢化蛇床子素100mg(0.43mmol)溶于3mL的DMF中，再加入4-溴甲基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮138mg(0.52mmol)及碳酸钾119mg(0.86mmol)，反应混合物氮气保护加热至80℃反应过夜，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，15mL乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/10)得白色固体70mg(化合物13)，产率：39.1％。
LC-MS(m/z)：1.37min(421.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，d，J＝9.6Hz)，7.51(1H，d，J＝9.6Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90(3H，m)，6.49(1H，s)，6.31(1H，d，J＝9.6Hz)，5.31(1H，s)，3.92(1H，s)，2.91(2H，m)，1.66(2H，m)，1.47(2H，m)，0.96(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例14：化合物14的制备
于烧瓶中加入化合物13 80mg(0.19mmol)溶于5mL的二氯甲烷中冷却至-78℃，向反应体系滴加0.1mL的三溴化硼，反应一小时后逐渐升至室温搅拌过夜，薄板层析监测至反应物消失后加入少量甲醇悴灭反应，用15mL左右二氯甲烷稀释反应液，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得化合物14 45mg，产率57.3％。
LC-MS(m/z)：1.22min(406.1，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(1H，d，J＝9.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，6.91(3H，m)，6.50(1H，s)，6.31(1H，d，J＝9.6Hz)，5.32(1H，s)，2.93(2H，m)，1.66(2H，m)，1.46(2H，m)，0.98(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例15：化合物15的制备
于烧瓶中加入化合物12 40mg(0.10mmol)溶于3mL的DMF中，再加入4-溴甲基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮40mg(0.15mmol)及碳酸钾28mg(0.2mmol)，反应混合物氮气保护加热至80℃反应过夜，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，15mL乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体28mg(化合物15)，产率49.5％。
LC-MS(m/z)：1.59min(565.2，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，s)，7.50(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，m)，6.93(2H，m)，6.5(1H，s)，5.33(2H，s)，3.92(3H，s)，2.96(2H，m)，1.67(1H，s)，1.51(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例16：化合物16的制备
于适量容积的烧瓶中加入化合物6 40mg(0.10mmol)溶于3mL的DMF中，再加入4-溴甲基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮40mg(0.15mmol)及碳酸钾27mg(0.2mmol)，反应混合物氮气保护加热至80℃反应过夜，薄板层析监测至反应完全，反应液冷却至室温，15mL乙酸乙酯稀释有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤。有机相减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1/5)得白色固体26mg(化合物16)，产率48％。
LC-MS(m/z)：1.59min(581.15，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ7.79(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，s)，7.38(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，m)，6.93(2H，m)，6.5(1H，s)，5.33(2H，s)，3.92(3H，s)，2.96(2H，m)，1.67(1H，s)，1.51(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.4Hz)
实施例17：化合物17的制备
于烧瓶中加入蛇床子素1.5g(6.1mmol)，用15mL二氯甲烷溶解，-78℃下向烧瓶中滴入三溴化硼1.5g(6.1mmol)，-78℃下磁力搅拌反应12小时后用甲醇淬灭反应，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得白色固体1.0g(去甲基蛇床子素)，产率71.4％。LC-MS(m/z)：1.13min(333.0，M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(1H，d，J＝5.6Hz)，7.74(1H，d，J＝9.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.02(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝9.6Hz)，5.10(1H，m)，3.51(2H，d，J＝7.6Hz)，2.09(1H，d，J＝20.8Hz)，1.59(6H，d，J＝19.6Hz)
向烧瓶中加入去甲基蛇床子素0.2g(0.8mmol)和2-氰基-5-氯吡啶0.12g(0.8mmol)，用2mL二甲亚砜(DMSO)溶解，磁力搅拌下，160℃反应15min，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得白色固体0.18g(化合物17)，产率69.2％。
ESI-MS(m/z)：333.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ8.57(1H，d，J＝5.6Hz)，7.74(1H，d，J＝9.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.02(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝9.6Hz)，5.10(1H，m)，3.51(2H，d，J＝7.6Hz)，2.09(1H，d，J＝20.8Hz)，1.59(6H，d，J＝19.6Hz)
实施例18：化合物18的制备
向烧瓶中加入化合物17 0.1g(0.3mmol)，用2mL 1N NaOH溶解，水浴加热回流，磁力搅拌下反应6～8小时后，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得白色固体0.09g(化合物18)，产率89.2％。
ESI MS(m/z)：352.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ8.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.70(1H，d，J＝9.6Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，6.46(1H，d，J＝9.6Hz)，5.32(1H，m)，3.51(2H，d，J＝7.6Hz)，1.59(6H，d，J＝19.6Hz)
实施例19：化合物19的制备
向烧瓶中加入化合物17 0.1g(0.3mmol)，双氧水(5mL)，2mL 1N NaOH磁力搅拌下反应1～2小时后，加入乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得白色固体0.09g(化合物19)，产率89.2％。
ESI MS(m/z)：351.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(1H，d，J＝5.6Hz)，8.07(1H，s)，7.70(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.45(1H，d，J＝9.6Hz)，5.87(1H，s)，5.32(1H，m)，3.51(2H，d，J＝7.2Hz)，1.59(6H，d，J＝19.6Hz)
实施例20：化合物20的制备
向烧瓶中加入去甲基蛇床子素0.1g(0.4mmol)、1-溴-三氟对二甲苯0.1g(0.4mmol)和碳酸钾0.2g(1.4mmol)，用2mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，磁力搅拌下，90℃油浴反应12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得白色固体0.11g(化合物20)，产率66.7％。
ESI MS(m/z)：389.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ7.68(1H，d，J＝7.72Hz)，7.57(1H，d，J＝7.72Hz)，6.85(1H，d，J＝5.2Hz)，6.30(1H，d，J＝9.44Hz)，5.27(1H，s)，3.64(1H，d，J＝6.96Hz)，1.70(1H，s)，1.28(4H，s)
实施例21：化合物21的制备
向烧瓶中加入去甲基蛇床子素0.1g(0.4mmol)、溴化苄0.1g(0.6mmol)和碳酸钾0.2g(1.4mmol)，用2mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，磁力搅拌下，90℃油浴反应12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色油状物0.09g(化合物21)，产率74.2％。
ESI MS(m/z)：321.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ7.63(1H，m)，7.42(4H，J＝7.42Hz)，7.27(1H，d，J＝6.76Hz)，6.89(1H，d，J＝8.56Hz)，6.26(1H，d，J＝9.44Hz)，5.27(1H，s)，5.21(2H，s)，4.69(1H，d，J＝13.2Hz)，3.62(1H，d，J＝7.24Hz)，1.39(1H，s)，1.28(4H，s)
实施例22：化合物22的制备
向烧瓶中加入去甲基蛇床子素0.1g(0.4mmol)、对溴甲基苯甲酸甲酯0.1g(0.4mmol)和碳酸钾0.2g(1.4mmol)，用2mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，磁力搅拌下，90℃油浴反应12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色油状物0.10g(化合物22)，产率66.7％。
ESI MS(m/z)：380.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ8.07(3H，m)，7.63(2H，d，J＝9.44Hz)，7.46(2H，d，J＝8.12Hz)，7.23(1H，d，J＝8.56Hz)，6.75(1H，d，J＝8.56Hz)，6.23(1H，d，J＝9.44Hz)，5.27(2H，d，J＝6.4Hz)，4.8(1H，s)，3.95(4H，m)，1.39(6H，s)
实施例23：化合物23的制备
向烧瓶中加入去甲基蛇床子素0.1g(0.4mmol)、2，3-二甲氧基苄基溴0.1g(0.4mmol)和碳酸钾0.2g(1.4mmol)，用2mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，磁力搅拌下，90℃油浴反应12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色油状物0.11g(化合物23)，产率73.3％。
ESI MS(m/z)：381.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ7.63(1H，m)，7.26(1H，m)，6.851H，d，J＝8.48Hz)，6.75(1H，d，J＝8.56Hz)，6.59(1H，d，J＝2.28Hz)，6.44(1H，m)，6.26(1H，m)，5.16(2H，s)，3.81(6H，s)，1.86(2H，s)，1.39(4H，s)
实施例24：化合物24的制备
向烧瓶中加入去甲基蛇床子素0.1g(0.4mmol)、1，2-二溴乙烷0.1g(0.6mmol)和碳酸钾0.2g(1.4mmol)，用2mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，磁力搅拌下，90℃油浴反应12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色油状物0.11g(化合物24)，产率54.8％。
ESI MS(m/z)：487.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
δ7.64(1H，d，J＝9.44Hz)，7.23(1H，d，J＝9.56Hz)，6.75(1H，d，J＝9.56Hz)，6.23(1H，d，J＝9.4Hz)，5.27(1H，d，J＝6.32Hz)，3.94(1H，t)，2.93(2H，m)，1.86(2H，m)，1.39(4H，s)
实施例25：蛇床子素衍生物对乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用测定
磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法试验：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以90μL/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时再加药10μL/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时，然后倾去培养液，用10％冷TCA固定细胞，4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/ml溶液100μL/孔，室温中染色15分钟，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150μL/孔的Tris溶液，酶标仪560nm波长下测定A值，计算细胞生长抑制率。
并采用改良寇氏法计算抑制率达50％时的药物浓度即IC50值。对乳腺癌细胞MCF-7的抑制活性测定，结果如表1所示。表1中各化合物对乳腺癌细胞MCF-7的IC50值，(数值以“平均值±标准偏差”表示，浓度单位μM)
表1.各化合物对乳腺癌细胞MCF-7的IC50值
说明：活性测试独立完成三次。
上表1说明：各化合物对乳腺癌细胞MCF-7具有不同程度的抑制作用。其中化合物2，4，5，6，11，12对乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别达到了16.6，12.9，12.7，0.24，1.27，5.68μM，说明这些化合物具有较强的乳腺癌细胞MCF-7抑制作用，是抗乳腺癌的潜在药物。
Claims (4)
1.蛇床子素衍生物，其特征在于，它是具有结构式1～16或结构式17～24的化合物：
2.权利要求1所述的具有结构式1～16的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以摩尔数计，用0.1份的二氧化铂在乙酸乙酯、甲醇或乙醇中催化氢化1份蛇床子素，得到氢化蛇床子素；
2)以摩尔数计，用1份的氢化蛇床子素与1～2份的氮琥珀酰亚胺及1～2份的乙酸钠在乙腈中微波辐照加热至120～150摄氏度下反应1～3小时，得到3-溴代氢化蛇床子素；
3)以摩尔数计，用1份3-溴代氢化蛇床子素和1-2份单取代的或双取代的卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基苯基硼酸及吡啶基硼酸，在0.1份四(三苯基膦)钯及2份碳酸铯的催化下在二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙醇或正丁醇，或上述两种或两种以上溶剂构成的混合溶剂中于80～120摄氏度反应12～24小时，生成具有结构式1-16的蛇床子素衍生物。
3.权利要求1所述的具有结构式17-24的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以摩尔数计，用1份的蛇床子素，在二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶剂中，于零下78摄氏度与1.5份三溴化硼反应，生成去甲基蛇床子素；
2)以摩尔数计，用1份的去甲基蛇床子素，在二氧六环、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶剂里，与溴代的芳环、芳杂环或溴代的苄基芳环、芳杂环及2份的碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或氢化钠发生碱反应，生成具有结构式17-24的蛇床子素衍生物。
4.权利要求1所述的蛇床子素衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20140305 Termination date: 20170318 |