JP2003508527A - 新規カルコン類 - Google Patents

新規カルコン類

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JP2003508527A JP2001522211A JP2001522211A JP2003508527A JP 2003508527 A JP2003508527 A JP 2003508527A JP 2001522211 A JP2001522211 A JP 2001522211A JP 2001522211 A JP2001522211 A JP 2001522211A JP 2003508527 A JP2003508527 A JP 2003508527A
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Abstract

(57)【要約】 式(I) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一定の天然および合成カルコン類に関連する構造を有する新規な種
類の化合物に関し、さらに当該化合物の製造法ならび当該化合物の医薬用途に関
する。
【０００２】 化合物1,3-ジフェニル-2-プロペン-1-オンは慣用名「カルコン"chalcone"」に
より知られている。多くの天然フラボノイド類はカルコンと構造的特徴を共用し
、一般名「カルコン類"chalcones"」と称される。さらに、カルコン類としても
分類されるものを含む一定のフラボノイド類は、最近、抗癌活性(Cancer Resear
ch 48, 5754, 1988)や一定の腫瘍において化学的予防活性(J. Nat. Prod. 53, 2 3 , 1990)を有することが立証されてきた。
【０００３】 特に、植物中に見出される広く分布するフラボノイドであるケルセチンはヒト
白血病性細胞の増殖(Br. J. Haematology, 75, 489, 1990)やその他の細胞系の
増殖(Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112. 1990; Gy
naecologic Oncology, 45, 13, 1992)に作用することおよび慣用の抗腫瘍薬剤と
相乗作用を有することが示された。
【０００４】 さらに、我々の国際特許公開番号WO 91/17749号公報および国際特許公開番号W
O 96/19209号公報 (Baylor College of Medicine)に記載される一定の天然およ
び合成カルコン類が、種々の異なる細胞系において顕著な抗増殖性活性有するこ
とが立証されている。
【０００５】 フラボノイド類やカルコン類の抗増殖性活性の作用のメカニズムは未だ知られ
ていないが、これらの化合物とタイプIIのエストロゲン受容体との相互作用に関
連すると思われる。
【０００６】 これらのポリフェノール物質のインビボでの作用は非常に複雑である。これら
のすべての化合物は、水に殆ど完全に不溶性であることにより、そして、インビ
ボでフェノール類の速い代謝と脂質や蛋白質に対する著しい親和性とに関連して
非常に低いバイオアベイラビリティーにより一般に特徴付けされる。
【０００７】 驚いたことに、一定の新規なカルコン類、カルコン誘導体およびカルコン類似
体、特にフェニル環の１位が１個以上のヘテロ原子を有する環により置換された
化合物が、感受性の高い癌性細胞および慣用の化学療法薬剤（最も最新の世代の
抗新生物剤であるパクリタクセル(paclitaxel)やドセタクセル(docetaxel)を含
む）に対して耐性である細胞の双方に一層大きな抗増殖性活性を有することが今
見出された。
【０００８】 したがって、本発明の１態様では、式(I):
【０００９】
【化３】
【００１０】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物を提供する。式中
、Ar は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族）、５〜１０個の環原子を
含有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を
形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、ヘテロ
原子はN、0およびSから選択され、Ar基上の置換基は独立して(a) Cl、(b) Br、(
c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、 (g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、(h)
SCH3、(i) NHCOCH3、(j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり、各々
はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽和の低
級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、未置換もしくはCl、Br、
F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換さ
れていてもよい基）ならびに(l) −OCOR11（R11は飽和または不飽和の低級C1-6
直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）からなる群から
選択され;RはOH、OR10 またはOCOR11（R10 およびR11は上記の定義の通りである
）;そして (A)R2 およびR3 は各々独立して: (i)置換または未置換、好ましくは芳香族の
5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複素環式基であり、前記環原子は１
または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原
子を含有し、任意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、任意の置換基は独
立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCO
CH3、N(R6)(R8)、 OR10ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義
の通りである）からなる群から選択される炭素環式もしくは複素環式基、(ii) C
l、(iii) Br、(iv) F、(v) OH、(vi) NO2、(vii) 飽和もしくは不飽和の低級C1- 4 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって、未置換もしくはCl、Br、F、OM
e、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されて
いてもよい基、(viii) NHCOCH3、(ix) N(R6)(R8)、(x) SR10、(xi) OR10および
(xii)OCOR11 （R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りである）から選択
されるか;または (B)R2 およびR3 それらに結合する炭素原子と一緒になって５または６個の環
原子を有する炭素環式もしくは複素環式基を形成し、任意のヘテロ原子はN、0お
よびSから選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり
、未置換またはCl、Br、 F、OH、NO2、CF3、C1-6 低級アルキル、 SCH3、NHCOCH 3 、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の
通りである）から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００１１】 R2 およびR3 がそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成する、上述
の化合物は、式(IA):
【００１２】
【化４】
【００１３】 によって表すことができる。式中、置換基RおよびArは上で定義した通りであり
、R2とR3とは一緒になって環Qを表し、当該環Qは５〜６個の環原子を有する、好
ましくは芳香族、炭素環式または複素環式環であり、ヘテロ原子はN、OまたはS
から選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置
換かまたはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、 N(
R6)(R8)、OR10 およびOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は式(I)について定義した
通りである）から選択される１個以上の置換基で置換される。
【００１４】 構造式(IA)を有する本発明の化合物は、本発明のキサントン誘導体を表す。 本発明は、RおよびArが上記式(I)について定義した通りであり、R2 およびR3
が各々独立して: (i)置換または未置換、好ましくは芳香族の5〜10個の環原子を
有する炭素環式もしくは複素環式基であり、前記環原子は１または２個の環を形
成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原子を含有し、任意の
ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、任意の置換基は独立してCl、Br、F、OH
、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR1 0 ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りである）からな
る群から選択される炭素環式もしくは複素環式基、(ii) Cl、(iii) Br、(iv) F
、(v) OH、(vi) NO2、(vii) 飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状
ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から
選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されていてもよい基、(viii)N
HCOCH3、(ix) N(R6)(R8)、(x) SR10、(xi) OR10および (xii)OCOR11 （R6、 R8
、 R10 およびR11は上記定義の通りである）から選択される場合の式(I)の化合
物も包含する。
【００１５】 前記のような化合物は、本発明に従うフラボン誘導体を含む。式(I)に従う化
合物の好適な分類は、Ar、RおよびR3が上節で定義した通りであり、R2は置換ま
たは未置換、好ましくは芳香族の5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複
素環式基を表し、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環
または各環は5もしくは6個の環原子を含有し、任意のヘテロ原子はN、0およびS
から選択され、任意の置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級ア
ルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10ならびにOCOR11（R6、 R 8 、 R10 およびR11は上記式(I)についてと同じ定義である）からなる群から選択
されるような化合物であり、本発明に従うフラボン誘導体を表す。
【００１６】 好適には上述化合物について、R3は、Cl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽
和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、
Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置
換されていてもよいヒドロカルビル基、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならび
にOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は上記式(I)について定義した通りである）か
らなる群から選択される。
【００１７】 本発明に従うさらに好適な化合物群では、R2は置換または未置換、好ましくは
芳香族の5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、前記環
原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6
個の環原子を含有し、任意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、任意の置
換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SC
H3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、 OR10ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は請
求項１の定義の通りである）からなる群から選択され、そしてR3はCl、Br、F、O
H、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基で
あって未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 も
しくは3個の置換基により置換されていてもよいヒドロカルビル基、NHCOCH3、N(
R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は上記定義の通り
である）からなる群から選択される。
【００１８】 本発明に従うさらに好適な化合物群には、R3はCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1- 4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10、およびOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は上記式(I)についての定義の通りである）から選択される化合物等
がある。特に好適なR3基はC1-4低級アルキル、特にメチルである。
【００１９】 さらに好適な部類の化合物は、R2は、好ましくは、置換または未置換（好まし
くは芳香族）の5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、
前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は5も
しくは6個の環原子を含有し、そしていずれの置換基も独立してCl、Br、F、OH、
NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、 OR10 およびOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は上記の定義の通りである）からなる群
から選択される。これらのうち、R2は、好ましくは、未置換であり、好ましくは
芳香族の5〜10個の環原子を有する炭素環式であり、前記環原子は１または２個
の環を形成する。特に好適なR2基はフェニルである。
【００２０】 式(I)の化合物について、Ar は、好ましくは、未置換またはCl、Br、F、OH、N
O2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10お
よびOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は式(I)についての定義の通りである）から
なる群から選択される１以上の置換基により置換されることができるフェニルを
表す。
【００２１】 特に好適なAr基には、フェニルまたは1、 2 または 3個のメトキシ基で置換さ
れたフェニル等がある。 式(I)のAr、 R2 および R3 について、R10 およびR11 基は、好ましくは飽和
または不飽和のC1-6 直鎖状または分枝鎖状ヒドロカルビル基である。特に好適
な基には、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピル等がある。特に好
適な基はメチルである。
【００２２】 本発明の化合物のR基は、好ましくはOR10基を表す。化合物のこの基の範囲内
で、好適なOR10基には-OCH2CH=CMe2、 -OCH2CMe=CH2、-OCH2CH=CH2 および -OCH 2 C(CH等がある。
【００２３】 本発明の化合物のさらに好適な基は、Arが、フェニル（未置換またはCl、Br、
F、OMe、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル(特に、CH3)、NMe2、NEt2、SCH3 およびNH
COCH3から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換することができ
る）、チエニル、2-フリル、3-ピリジル、4-ピリジルまたはインドリルを表し;
RはOHまたはOCH2R1(式中、R1は-CH=CMe2、-CMe=CH2、-CH=CH2および-C(CHから選
択される。)を表す場合の式(I)の化合物である。
【００２４】 化合物のこの基の範囲内で、Arは、好ましくはトリメトキシフェニル、3-ピリ
ジル、4-ピリジルおよび 3-インドリルから選択され、Rは、好ましくはOCH2CH=C
Me2、OCH2CMe=CH2、 OCH2CH=CH2 およびOCH2C(CHから選択される。
【００２５】 化合物の好適な分類では、Arは、例えば、複素環式窒素環原子が存在するため
に、塩基性窒素官能基を含有する。あるいは、Arは塩基性窒素を有する置換基、
例えば、アミンまたはアセトアミド官能基を含有しても良い。このように、好適
なAr基は置換または未置換の、好ましくは芳香族の、複素環式基であり、当該複
素環式基は５〜１０個の環原子を含有し、その少なくとも１個は窒素原子であり
、前記環原子は１または２個の環を形成し、その１の環または各環は５または６
個の環原子を有し、ここで、環上のいずれの置換基も式(I)についてと同様に定
義される通りである。化合物のさらに好適な基は、Ar基がNHCOCH3 または N(R6)
(R8)（式中、R6 および R8 は同じか異なり、各々がH または低級C1-4 アルキル
である）から選択される少なくとも１個の置換基で置換される。
【００２６】 塩基性窒素官能基を有する特に好適なAr基には3-ピリジル、4-ピリジル、 3-
インドリル、4-ジメチルアミノフェニルおよび4-アセトアミドフェニル等がある
。
【００２７】 塩基性アミノ官能基を含有する式(1)の化合物は薬学的に許容できる酸、例え
ば、塩酸やリン酸で酸付加塩に変換しても良いと言うことが了解されうる。この
ような塩も本発明に含まれる。
【００２８】 本発明は、抗増殖性薬剤の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。特
に、本発明の化合物は、新生物、特に子宮、卵巣または乳房に生じた新生物の治
療または予防のための薬剤の製造のために有用であることができる。特に、化合
物は、パクリタクセル(paclitaxel)およびドセタクセル(docetaxel)に耐性であ
るガン細胞の治療用薬剤の製造のために有用であることができる。
【００２９】 式(I)の化合物は、式(I)の化合物と別の抗新生物剤、特にパクリタクセルまた
はドセタクセルと組合せ使用を含む組合せ療法に有利に使用できる。この組合せ
療法は式(I)の化合物と抗新生物剤とを同時または逐次投与することを含み得る
。このような組合せ療法は本発明の別の態様を形成する。
【００３０】 本発明の化合物は、さらに更年期障害や骨粗鬆症の治療または予防用薬剤の製
造に使用できる。 本発明は、さらに１種以上の式(I)の化合物と１種以上の薬学的に許容できる
賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物がある。
【００３１】
【実施例】
今、本発明を例証的実施例により添付の化学式に言及しながら記載する。 （実施例１）カルコン類を得るための一般的条件 方法Ａ KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中アセトフェノン(0.0075 モル)およ
びアルデヒド(0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激し
く攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、
酸性化し、沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタ
ノールにより結晶化させるかまたは先ずクロマトグラフィーにより分離し、次い
でエタノールにより結晶化させる。
【００３２】 方法Ｂ 95% エチルアルコール(80 ml)中アセトフェノン(0.0075 モル)、アルデヒド(0
.0075 モル)、ピペリジン(15ml)および酢酸(75 ml)の溶液を５時間対向流加熱す
る。得られた溶液に分子篩を加え、水を排除し、全体を一夜静置する。一般的に
得られる沈殿を集め、結晶化させる。これらの条件で生成物が沈殿しない場合、
溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより残査を精
製する。
【００３３】 （実施例２）1-[3-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)キサンテン-9-オン-4-イル]-
3-フェニルプロペン-1-オン (添付化学式図VIB 176参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中3-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-4-
アセチルキサンテン-9-オン(2.4 g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8 g
,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しなが
ら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化し、沈
殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより
結晶化させ、2.1 gの生成物を得る。m.p. 116-118℃, 1H-NMR (CDCl3)(:1.69 (s
, 3H); 1.72 (s, 3H); 4.71 (d, 2H, J = 6.5); 5.38-5.40 (m, 1H); 7.05-7.10
(m, 2H); 7.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.10 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.30-7.48 (
m, 6H); 7.50-7.58 (m, 2H); 7.65-7.60 (m, 1 H);8.30-8.33(m, 1H); 8.42 (d,
1H, J = 8.9 Hz)。
【００３４】 （実施例３）1-[3-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)キサンテン-9-オン-4-イル-3
-(3-メトキシ-フェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 177参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、エタノール95%中3-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-4-
アセチルキサンテン-9-オン(2.4 g, 0.0075モル)および3-メトキシベンズアルデ
ヒド(1.01g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく
攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸
性化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメ
タノールを用いて結晶化させ、1.9 gの生成物を得る。m.p. 134-36℃, 1H-NMR (
CDCl3) (: 1.69 (s, 3H); 1.72 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 4.71 (d, 2H, J = 6.5
); 5.38-5.40 (m, 1H); 6.95-6.98 (m, 1H); 7.05-7.15 ( m, 2H); 7.08 (d, 1H
, J = 8.8 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.23-7.42 (m, 4H); 7.65-7.72 (m,
1H); 8.32-8 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 8.42(d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００３５】 （実施例４）1-[3-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)キサンテン-9-オン-4-イル]-
3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 178参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中3-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-4-
アセチルキサンテン-9-オン(2.4 g, 0.0075モル)および3,4,5-トリメトキシベン
ズアルデヒド(1.47g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温
で激しく攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希
釈し、酸性化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化
合物をメタノールにより結晶化させ、2.2 gの生成物を得る。m.p. 153-55℃, 1H
NMR (CDCl3) (:1.69 (s, 3H); 1.72 (s, 3H); 3.85-3.91 (m, 9H); 4.73 (d, 2
H, J = 6.5); 5.38-5.40 (m, 1H); 6.78 (s, 2H); 7.03 (d, 1H, J = 16 Hz); 7
.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.23-7.42 (m, 2H); 7.27 (d, 1H J= 16 Hz); 7.80-
7.87; (m, 1H) ; 8.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 8.44 (d, 1H, J = 8. 9 Hz)。
【００３６】 （実施例５）1-[3-(アリルオキシ)キサンテン-9-オン-4-イル]-3-フェニルプ
ロペン-1-オン(添付化学式図VIB 175参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中3-アリルオキシ-4-アセチルキサン
テン-9-オン(2.2 g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8g,0.0075 モル)
等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う。一夜攪
拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化させる。沈殿を濾過に
より分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結晶化させ
、2gの生成物を得る。m.p. 150-152℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 4.73-4.74 (m, 2H);
5.25-5.42 (m, 2H); 5.92-6.05 (m, 1H); 7.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.13 (d
, 1H, J=16 Hz); 7.36-7.44 (m, 6H); 7.52-7.60(m, 2H); 8;31-8.36 (m, 1H);
8.43 (d, 1H, J=8.9 Hz)。
【００３７】 （実施例６）1-[3-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル]-
3-フェニルプロペン-1-オン (添付化学式図VIB 166参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-8-
アセチル-3-メチルフラボン(2.71g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8g,
0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しなが
ら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化させる
。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールに
より結晶化させ、2.3 gの生成物を得る。m.p. 83-84℃, 1H-NMR (CDCl3) (:1.67
(s, 3H); 1.70 (s, 3H); 2.18 ( 5, 3H); 4.68 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 5.30-5.
38 (m, 1H); 7.00 (d, 1H, J =16 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 8.9 Hz; 7.24 (d, 1H
, J = 16 Hz); 7.30-7.45 (m, 6H); 7.48-7.54 (m, 4H); 8.30 (d, 1H, J = 8.9
Hz)。
【００３８】 （実施例７）1-[3-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル]-
3-(3-メトキシ)フェニルプロペン-1-オン(添付化学式図VIB 170参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-8-
アセチル-3-メチルフラボン(2.71g, 0.0075モル)および3-メトキシベンズアルデ
ヒド(1.01g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく
攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸
性化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメ
タノールにより結晶化させ、2.2 gの生成物を得る。m.p. 134-36℃, 1H-NMR (CD
Cl3) (: 1.67 (s, 3H); 1.70 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 3.82 (s, 3H) 4.68 (d,
2H, J = 6.4 Hz); 5.30-5.38.(m, 1H); 6.93 (d, 1H, J = 16 Hz); 6.96-7;18 (
m, 3H); 7.09 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7.20 (d, 1H, J = 16 Hz) 7,23-7.30 (m,
1H); 7.35-7.45 (m, 3H); 8.30 (d, 1H, J =8.9 Hz)。
【００３９】 （実施例８）1-[3-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル]-
3-(3,4,5-トリメトキシ) フェニルプロペン-1-オン(添付化学式図VIB 173参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-8-
アセチル-3-メチルフラボン(2.71 g, 0.0075モル)および3,4,5-トリメトキシベ
ンズアルデヒド(1.47g,0.0075モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室
温で激しく攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で
希釈し、酸性化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた
化合物をメタノールにより結晶化させ、2 gの生成物を得る。m.p.153-55℃, 1H-
NMR (CDCl3) (: 1.70 (s, 3H); 1.72 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 3.86-3.91 (m, 9
H); 4.70 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 5.34-5.42 (m, 1H); 6.73 (s, 2H); 6.93 (d,
1H, J = 16 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.22 (d, 1H, J = 16 Hz); 6,96-
7;18 (m, 3H); 7.52-7.58 (m, 2H); 8.32 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００４０】 （実施例９）1-[3-メチル-7-(アリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-フェニルプ
ロペン-1-オン(添付化学式図VIB 164参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-アリルオキシ-8-アセチル-3-メチ
ルフラボン(2.5 g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8g,0.0075 モル) 等
モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う。一夜攪拌
しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化させる。沈殿を濾過によ
り分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結晶化させ、
2.3 gの生成物を得る。m.p.145-47℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 1.77 (s, 3H); 2.20
(s, 3H); 4.73 (d, 2H, J = 5.1 Hz); 5.25-5.45 (m, 2H); 5.91-6.02 (m, 1H);
7.05 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.11 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.38-7.48 (m,7H); 7.
53-7.59 (m, 4H); 8.34 (d, 1H, J= 8.9 Hz)。
【００４１】 （実施例１０）1-[3-メチル-7-(アリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3-メトキ
シフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 168参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-アリルオキシ-8-アセチル-3-メチ
ルフラボン(2.5g,0.0075モル)および3-メトキシベンズアルデヒド(1.01g,0.0075
モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う。
一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化させる。沈殿を
濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結晶
化させ、2.4 gの生成物を得る。m.p. 90-92℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.20 (s, 3H
); 3.84 (s, 3H); 4.74 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 5.1-5.3 (m, 2H); 5.91-6.02 (m
, 1H); 6.96-7.18 (m, 4H); 7.31 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.32-7.35 (m, 1H); 7.
36-7.43 (m, 3H); 7.55-7.59 (m, 2H); 8.34 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００４２】 （実施例１１）1-[3-メチル-7-(アリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3,4,5-ト
リメトキシフェニル)プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 171参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-アリルオキシ-8-アセチル-3-メチ
ルフラボン(2.5 g, 0.0075モル)および3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(1.
47g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌し
ながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化さ
せる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノー
ルにより結晶化させ、2.4 gの生成物を得る。m.p. 121-23(C, 1H-NMR (CDCl3) (
: 2.20 (s, 3H); 3.87 (m, 9H); 4.73 (d, 2H, J = 5.1 Hz); 5.25-5.45 (m, 2H
); 5.91-6.02 (m, 1H); 6.75 (s, 2H); 6.96 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.10 (d, 1H
, J = 8.9 Hz); 7.30 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.42-7.46 (m, 3H); 7.55-7.59 (m,
2H); 8.34 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００４３】 （実施例１２）1-[3-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-
フェニルプロペン-1-オン(添付化学式図VIB 165参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(2-メチルアリルオキシ)-8-アセ
チル-3-メチルフラボン (2.61 g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8g,0.
0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら
行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化させる。
沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールによ
り結晶化させ、2.8 gの生成物を得る。m.p.145-47℃, 1H-NMR (CDCl3) (:1.78 (
s, 3H); 2.20 (s, 3H); 4.62 (s, 2H); 4.98 (d, 2H, J = 18 Hz); 7.06 (d, 1H
, J = 16 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.35-7.45 (m,7H); 7.50-7.55(m, 4
H); 8.32 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００４４】 （実施例１３）1-[3-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(
3-メトキシフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 169参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(2-メチルアリルオキシ)-4-アセ
チル-3-メチルフラボン(2.61 g, 0.0075モル)および3-メトキシベンズアルデヒ
ド(1.01g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪
拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性
化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタ
ノールにより結晶化させ、2.4 gの生成物を得る。m.p. 131-34℃, 1H-NMR (CDCl 3 ) (: 1.76 (s,3H); 2.20 (s, 3H); 3.82 (s, 3H) 4.62 (s, 2H); 5.05 (d, 2H,
J = 18 Hz); 6.95-7.10 (m, 3H); 7.09 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.10 (d, 1H, J =
9 Hz); 7.31 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.40-7.45 (m,3H); 7.55-7.58 (m, 2H); 7.
31 (s, 2H); 8.32 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００４５】 （実施例１４）1-[3-メチル-7-2-メチルアリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3
,4,5-トリメトキシフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 172参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(2-メチルアリルオキシ)-8-アセ
チル-3-メチルフラボン(1.47g, 0.0075モル)および3,4,5-トリメトキシベンズア
ルデヒド(1.47g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激
しく攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し
、酸性化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物
をメタノールにより結晶化させ、2.4gの生成物を得る。m.p. 82-84℃, 1H-NMR (
CDCl3) (: 1.76 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.62 (s, 2H); 5.05 (
d, 2H, J = 18 Hz) ; 6.95-7.10 (m, 3H); 7.09 (d, 1H); 7.10 (d, 1H, J = 9
Hz); 7.31 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.40-7.45 (m, 3H); 7.55-7.58 (m, 2H); 7.31
(s, 2H); 8.32 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００４６】 （実施例１５）1-[3-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル]-3-フ
ェニルプロペン-1-オン(添付化学式図VIB 167参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(プロピ-2-ニルオキシ)-8-アセチ
ル-3-メチルフラボン(2.49g, 0.0075モル)およびベンズアルデヒド(0.8g,0.0075
モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う
。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化させる。沈殿
を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノールにより結
晶化させ、2.8 gの生成物を得る。m.p.157-59℃, 1H-NMR (CDCl3), (: 2.20 (s,
3H); 2.56 (s, 1H); 4.86 (d, 2H, J = 2.2 Hz); 7.05 (d, 1H, J = 16 Hz); 7
.23 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 7.31-7.50 (m, 7H); 7.50-7.57 (m, H); 8,34 (d, 1
H, J = 8.9 Hz)。
【００４７】 （実施例１６）1-［3-メチル-7-(プロピ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(
3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 174参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(プロピ-2-ニルオキシ)-8-アセチ
ル-3-メチルフラボン(2.49 g, 0.0075モル)および3,4,5-トリメトキシベンズア
ルデヒド(1.47g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激
しく攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し
、酸性化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物
をメタノールにより結晶化させ、2.8 gの生成物を得る。m.p.152-54℃, 1H-NMR
(CDCl3) (: 2.02 (s, 3H), 2.56 (m, 1H); 3.86 (m, 9H); 4.86 (d, 2H, J = 2.
2 Hz); 6.75 (s, 2H); 6.98 (d, 1H, J = 16 Hz); 7.24-7.43 (m, 4H); 7.53-7.
56 (m, 3H); 8.36 (d, 1H, J = 8.9 Hz)。
【００４８】 （実施例１７）1-[3-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル
]-3-(2-チエニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 238参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-8-
アセチル-3-メチルフラボン(2.71 g, 0.0075モル)および2-チオフェンカルボキ
シアルデヒド (0.84g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室
温で激しく攪拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で
希釈し、酸性化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた
化合物をメタノールにより結晶化させ、2.5 gの生成物を得る。m.p. 158-160℃,
1H-NMR (CDCl3) (: 1.58 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 4.6 (d, J = 6.6 Hz, 2H),
5.3 (m, 1H), 6.65-8.18 (m, 12H)。
【００４９】 （実施例１８）1-[3-メチル-7-メトキシフラボン-8-イル]-3-(4-シアノフェニ
ル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB 247参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-メトキシ-8-アセチル-3-メチルフ
ラボン(2.31 g, 0.0075モル)および4-シアノベンズアルデヒド(0.98g,0.0075 モ
ル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しながら行う。一
夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化させる。沈殿を濾
過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をエタノールにより結晶化
させ、2.1 gの生成物を得る。m.p. 223-224℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 2.18 (s, 3H
), 3.96 (s, 3H), 7.04-8.36 (m, 13H)。
【００５０】 （実施例１９）1-(2-メチルアリルオキシキサンテン-9-オン-4-イル)-3-(4-フ
ルオロフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB245参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中3-(2-メチルアリルオキシ)-4-アセ
チルキサンテン-9-オン(2.31 g, 0.0075モル)および4-フルオロベンズアルデヒ
ド(0.93g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪
拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性
化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタ
ノールにより結晶化させ、2.2 gの生成物を得る。m.p. 135-137℃, 1H-NMR (CDC
l3) (: 1.7 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 7.0-8.45 (m, 12H)。
【００５１】 （実施例２０）1-(2-アリルオキシキサンテン-9-オン-4-イル)-3-(4-メチルチ
オフェニル)プロペン-1-オン(添付化学式図VIB244参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中3-(アリルオキシ)-4-アセチルキサ
ンテン-9-オン(2.21 g, 0.0075モル)および4-メチルチオベンズアルデヒド(1.13
g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここでこの添加は室温で激しく攪拌しな
がら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化させ
る。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノール
により結晶化させ、2.1 gの生成物を得る。m.p. 142-144℃, 1H-NMR (CDCl3) (:
2.49 (s, 3H), 4.7 (d, 2H), 5.3 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.03-8.41 (m, 12H)
。
【００５２】 （実施例２１）1-[3-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル
]-3-(4-クロロフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB239参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-8-
アセチル-3-メトキシフラボン (2.71g, 0.0075モル)および4-クロロベンズアル
デヒド(1.05g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここで添加は室温で激しく攪
拌しながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性
化させる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタ
ノールにより結晶化させ、1.9gの生成物を得る。m.p.℃, 1H-NMR (CDCl3) (: 1.
69 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.65 (d, 2H), 5.31 (m, 1H), 6.97
-8.42 (m, 13H)。
【００５３】 （実施例２２）1-(2-メチルアリルオキシキサンテン-9-オン-4-イル)-3-(2,6-
ジクロロフェニル)-プロペン-1-オン(添付化学式図VIB246参照) KOHの50% (3 ml)溶液を、95%エタノール中3-(2-メチルアリルオキシ)-4-アセ
チルキサンテン-9-オン(2.31g, 0.0075モル)および2,6-ジクロロベンズアルデヒ
ド(1.31g,0.0075 モル) 等モル溶液に加える。ここで添加は室温で激しく攪拌し
ながら行う。一夜攪拌しながら反応を継続させ、次いで、水で希釈し、酸性化さ
せる。沈殿を濾過により分離し、真空下乾燥させる。得られた化合物をメタノー
ルにより結晶化させ、2.1 gの生成物を得る。m.p. 135-137℃, 1H-NMR (CDCl3)
(: 4.74 (m, 2H), 5.4 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 7.06-8.5 (m, 11H)。
【００５４】 生物学的評価 化合物VIB 167、VIB 178およびVIB 173を、薬物耐性癌細胞に対するそれらの
細胞毒性について、単独およびパクリタクセルとの組合せの双方で試験した。
【００５５】 単独で試験したとき、化合物VIB 167、VIB 178およびVIB 173は、薬物耐性癌
細胞に対して比較的低い細胞毒性を有することが見いだされた(IC50 > 1 μM)。 次いで、パクリタクセルとのこれらの化合物の組合せを、薬物耐性乳癌細胞MD
A-435/LCC6-MDRに対する当該組合せの細胞増殖抑制活性を評価した。
【００５６】 これらの実験では、濃度0.3μMのパクリタクセルとの組合せで当該化合物を使
用した。使用したパクリタクセル単独ではIC50 が426 nMだった。しかし、表１
の結果が示すように、パクリタクセルのIC50が、VIB 167、VIB 178およびVIB 17
3の各々と組み合わせて使用すると、5〜20倍減少、すなわち、パクリタクセル単
独と比較して426 nM から82-21 nMまで減少した。結論として、これらの化合物
の存在は、パクリタクセルが薬物耐性癌細胞に対してその優れた抑制活性を回復
することができる。
【００５７】
【表１】
【００５８】 実験 処置は、インビトロで７２時間本発明の逆行剤化合物(1 μM)の存在または不
存在下でのパクリタクセルについてのMDA-435/LCC-MDR細胞の同時露出から構成
された。細胞毒性（すなわち、細胞増殖抑制）に対する評価をJ. Nat. Cancer I
nst., 82, 1107, 1990中で検討された通りのSkehan等の方法に従って決定した。
【００５９】 簡略に述べると、96ウエル平板で400〜600細胞数／ウエルとなるように平板を
作成し、薬物添加前に15〜18時間37℃でインキュベートし細胞の付着をせしめた
。化合物を100％ DMSO中に可溶化させ、10 mM HEPESを含有するRPMI-1640中にさ
らに希釈した。72時間インキュベート後、各ウエルに100 mlの氷冷50% TCAを加
え、4℃で１時間インキュベートした。次いで、平板を水道水で5回洗い、TCA、
低分子量代謝物および血清蛋白質を除いた。各ウエルにスルホローダミンB(Sulf
orhodamine B :SRB) (0.4%, 50 ml)を添加した。室温で5分インキュベート後、0
.1％酢酸で5回濯ぎ、風乾した。5分間ジャイレートリーシェーカー(gyratory sh
aker)を用いて10 mM トリス塩基(pH 10.5)で結合した染料を溶かした。光学濃度
を570 nmで測定した。
【００６０】
【化５】
【００６１】
【化６】
【００６２】
【化７】
【００６３】
【化８】
【００６４】
【化９】
【００６５】
【化１０】
【００６６】
【化１１】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月１２日（２００２．３．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、Ar は置
換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子を含有する
炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、
ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、任意のヘテロ原
子はN、0およびSから選択され、Ar基上の任意の置換基は独立して(a) Cl、(b) B
r、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、 (g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、
(h) SCH3、(i) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり
、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽
和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、
Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により
置換されていてもよい）ならびに(l) -OCOR11（R11は飽和または不飽和の低級C1 -6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）からなる群
から選択され; RはOH、OR10 またはOCOR11（R10 およびR11は上記の定義の通りである）であ
り;そして (A)R2 およびR3 は各々独立して: (i)置換または未置換、好ましくは芳香族の
5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複素環式基であり、前記環原子は１
または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原
子を含有し、任意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、任意の置換基は独
立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCO
CH3、N(R6)(R8)、 OR10ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義
の通りである）からなる群から選択される炭素環式もしくは複素環式基、(ii) C
l、(iii) Br、(iv) F、(v) OH、(vi) NO2、 (vii) 飽和もしくは不飽和の低級C1 -6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もしくはCl、 Br、 F、OMe
、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されてい
てもよい基、(viii) NHCOCH3、(ix) N(R6)(R8)、(x) SR10、 (xi) OR10および (
xii)OCOR11 （R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りである）から選択さ
れるか;または (B)R2 およびR3 それらに結合する炭素原子と一緒になって５または６個の環
原子を有する炭素環式もしくは複素環式基を形成し、ヘテロ原子はN、0およびS
から選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置
換またはCl、Br、 F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、 SCH3、NHCOCH3、N(R 6 )(R8)、OR10ならびに-OCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りで
ある）から選択される１以上の置換基で置換されている、ただし、当該化合物に
ついて、RがOHであり、R2およびR3が双方ともメチルである場合、Arはフェニル
、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-クロロフェニル、3,4-ジメトキシフ
ェニル、4-メトキシフェニル、4-(N,N-ジメチルフェニル)、2-ヒドロキシフェニ
ルまたは2-ヒドロキシ-1-ナフチルを表さない。
【化２】 を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。式中、置換基RおよびArは請求項１で
定義した通りであり、R2とR3とは一緒になって環Qを表し、当該環Qは５〜６個の
環原子を有する炭素環式または複素環式環であり、ヘテロ原子はN、OまたはSか
ら選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換
かまたはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、 N(R6 )(R8)、OR10 およびOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は請求項１について定義し
た通りである）から選択される１以上の置換基で置換される。
【化２０】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物の使用。式中、Ar
は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子を含
有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形
成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、任意のヘ
テロ原子はN、0およびSから選択され、Ar基上の任意の置換基は独立して(a) Cl
、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、 (g) C1-4 低級アルキル (特に
、CH3)、(h) SCH3、(i) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまた
は異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和ま
たは不飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もし
くはCl、 Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換
基により置換されていてもよい）ならびに(l) -OCOR11（R11は飽和または不飽和
の低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）か
らなる群から選択され; RはOH、OR10 またはOCOR11（R10 およびR11は上記の定義の通りである）であ
り;そして (A)R2 およびR3 は各々独立して: (i)置換または未置換、好ましくは芳香族の
5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複素環式基であり、前記環原子は１
または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原
子を含有し、任意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、任意の置換基は独
立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCO
CH3、N(R6)(R8)、 OR10ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義
の通りである）からなる群から選択される炭素環式もしくは複素環式基、(ii) C
l、(iii) Br、(iv) F、(v) OH、(vi) NO2、 (vii) 飽和もしくは不飽和の低級C1 -6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もしくはCl、 Br、 F、OMe
、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されてい
てもよい基、(viii) NHCOCH3、(ix) N(R6)(R8)、(x) SR10、 (xi) OR10および (
xii)OCOR11 （R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りである）から選択さ
れるか;または (B)R2 およびR3 それらに結合する炭素原子と一緒になって５または６個の環
原子を有する炭素環式もしくは複素環式基を形成し、ヘテロ原子はN、0およびS
から選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置
換またはCl、Br、 F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、 SCH3、NHCOCH3、N(R 6 )(R8)、OR10ならびに-OCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りで
ある）から選択される１以上の置換基で置換される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、Ar は置
換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子を含有する
炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、
ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、任意のヘテロ原
子はN、0およびSから選択され、Ar基上の任意の置換基は独立して(a) Cl、(b) B
r、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、 (g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、
(h) SCH3、(i) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり
、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽
和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、
Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により
置換されていてもよい）ならびに(l) -OCOR11（R11は飽和または不飽和の低級C1 -6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）からなる群
から選択され; RはOH、OR10 またはOCOR11（R10 およびR11は上記の定義の通りである）であ
り;そして (A)R2 およびR3 は各々独立して: (i)置換または未置換、好ましくは芳香族の
5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複素環式基であり、前記環原子は１
または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原
子を含有し、任意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、任意の置換基は独
立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCO
CH3、N(R6)(R8)、 OR10ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義
の通りである）からなる群から選択される炭素環式もしくは複素環式基、(ii) C
l、(iii) Br、(iv) F、(v) OH、(vi) NO2、 (vii) 飽和もしくは不飽和の低級C1 -6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もしくはCl、 Br、 F、OMe
、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されてい
てもよい基、(viii) NHCOCH3、(ix) N(R6)(R8)、(x) SR10、 (xi) OR10および (
xii)OCOR11 （R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りである）から選択さ
れるか;または (B)R2 およびR3 それらに結合する炭素原子と一緒になって５または６個の環
原子を有する炭素環式もしくは複素環式基を形成し、ヘテロ原子はN、0およびS
から選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置
換またはCl、Br、 F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、 SCH3、NHCOCH3、N(R 6 )(R8)、OR10ならびに-OCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りで
ある）から選択される１以上の置換基で置換されている、ただし、化合物につい
て、RがOHであり、R2およびR3が双方ともメチルである場合、Arはフェニル、4-
クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-クロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニ
ル、4-メトキシフェニル、4-(N,N-ジメチルフェニル)、2-ヒドロキシフェニルま
たは2-ヒドロキシ-1-ナフチルを表さない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】 本発明は、抗増殖性薬剤の製造における式(I)：
【化２１】 ［式中、Ar は置換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の
環原子を含有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２
個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み
、任意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、Ar基上の任意の置換基は独立
して(a) Cl、(b) Br、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、 (g) C1-4 低級アル
キル (特に、CH3)、(h) SCH3、(i) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は
同じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R1 0 は飽和または不飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって
未置換もしくはCl、 Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしく
は3個の置換基により置換されていてもよい）ならびに(l) -OCOR11（R11は飽和
または不飽和の低級C1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル
基を表す）からなる群から選択され; RはOH、OR10 またはOCOR11（R10 およびR11は上記の定義の通りである）であ
り;そして (A)R2 およびR3 は各々独立して: (i)置換または未置換、好ましくは芳香族の
5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複素環式基であり、前記環原子は１
または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原
子を含有し、任意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、任意の置換基は独
立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCO
CH3、N(R6)(R8)、 OR10ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義
の通りである）からなる群から選択される炭素環式もしくは複素環式基、(ii) C
l、(iii) Br、(iv) F、(v) OH、(vi) NO2、 (vii) 飽和もしくは不飽和の低級C1 -6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もしくはCl、 Br、 F、OMe
、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されてい
てもよい基、(viii) NHCOCH3、(ix) N(R6)(R8)、(x) SR10、 (xi) OR10および (
xii)OCOR11 （R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りである）から選択さ
れるか;または (B)R2 およびR3 それらに結合する炭素原子と一緒になって５または６個の環
原子を有する炭素環式もしくは複素環式基を形成し、ヘテロ原子はN、0およびS
から選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置
換またはCl、Br、 F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、 SCH3、NHCOCH3、N(R 6 )(R8)、OR10ならびに-OCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りで
ある）から選択される１以上の置換基で置換される。］またはその薬学的に許容
できる塩またはその溶媒和物の使用も提供する。特に、本発明の化合物は、新生
物、特に子宮、卵巣または乳房に生じた新生物の治療または予防のための薬剤の
製造のために有用であることができる。特に、化合物は、パクリタクセル(pacli
taxel)およびドセタクセル(docetaxel)に耐性であるガン細胞の治療用薬剤の製
造のために有用であることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】 本発明の化合物は、さらに更年期障害や骨粗鬆症の治療または予防用薬剤の製
造に使用できる。 本発明は、さらに１種以上の式(I)の化合物（ただし、当該化合物について、R
がOHであり、R2およびR3が双方ともメチルである場合、Arはフェニル、4-クロロ
フェニル、4-メチルフェニル、2-クロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-
メトキシフェニル、4-(N,N-ジメチルフェニル)、2-ヒドロキシフェニルまたは2-
ヒドロキシ-1-ナフチルを表さない。）と１種以上の薬学的に許容できる賦形剤
とを組み合わせて含む医薬組成物がある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 311/84 Ｃ０７Ｄ 311/84 409/06 409/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C062 EE50 HH16 4C063 AA01 BB04 CC92 DD79 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 BA08 BB02 GA02 GA04 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA97 ZB26

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I): 【化１】 の化合物またはその薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物。式中、Ar は置
    換または未置換の、（好ましくは、芳香族の）、５〜１０個の環原子を含有する
    炭素環式もしくは複素環式基を表し、当該環原子は１または２個の環を形成し、
    ここで、その１の環または各環は５または６個の環原子を含み、任意のヘテロ原
    子はN、0およびSから選択され、Ar基上の任意の置換基は独立して(a) Cl、(b) B
    r、(c) F、(d) OH、(e) NO2、(f) CF3、 (g) C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、
    (h) SCH3、(i) NHCOCH3、 (j) N(R6)(R8)（R6 およびR8 は同じかまたは異なり
    、各々はHまたは低級C1-4アルキルを表す）、(k) OR10 （R10は飽和または不飽
    和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であって未置換もしくはCl、
    Br、 F、OMe、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により
    置換されていてもよい）ならびに(l) −OCOR11（R11は飽和または不飽和の低級C
    1-6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基またはフェニル基を表す）からなる群
    から選択され; RはOH、OR10 またはOCOR11（R10 およびR11は上記の定義の通りである）であ
    り;そして (A)R2 およびR3 は各々独立して: (i)置換または未置換、好ましくは芳香族の
    5〜10個の環原子を有する炭素環式もしくは複素環式基であり、前記環原子は１
    または２個の環を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原
    子を含有し、任意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、任意の置換基は独
    立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCO
    CH3、N(R6)(R8)、 OR10ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義
    の通りである）からなる群から選択される炭素環式もしくは複素環式基、(ii) C
    l、(iii) Br、(iv) F、(v) OH、(vi) NO2、 (vii) 飽和もしくは不飽和の低級C1 -6 直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もしくはCl、 Br、 F、OMe
    、NO2 およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されてい
    てもよい基、(viii) NHCOCH3、(ix) N(R6)(R8)、(x) SR10、 (xi) OR10および (
    xii) OCOR11 （R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りである）か
    ら選択されるか;または (B)R2 およびR3 それらに結合する炭素原子と一緒になって５または６個の環
    原子を有する炭素環式もしくは複素環式基を形成し、ヘテロ原子はN、0およびS
    から選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置
    換またはCl、Br、 F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、 SCH3、NHCOCH3、N(R 6 )(R8)、OR10ならびに−OCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通り
    である）から選択される１以上の置換基で置換されている。
  2. 【請求項２】 構造(IA): 【化２】 を有する請求項１に記載の式(I)の化合物。式中、置換基RおよびArは請求項１で
    定義した通りであり、R2とR3とは一緒になって環Qを表し、当該環Qは５〜６個の
    環原子を有する炭素環式または複素環式環であり、ヘテロ原子はN、OまたはSか
    ら選択され、前記炭素環式または複素環式環は飽和または不飽和であり、未置換
    かまたはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル、SCH3、NHCOCH3、 N(R6 )(R8)、OR10 およびOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は請求項１について定義し
    た通りである）から選択される１以上の置換基で置換される。
  3. 【請求項３】 RおよびArは請求項１について定義した通りであり、R2 およ
    びR3 は各々独立して: (i)置換または未置換、好ましくは芳香族の5〜10個の環
    原子を有する炭素環式もしくは複素環式基であり、前記環原子は１または２個の
    環を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原子を含有し、
    ヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2
    、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10なら
    びにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は上記の定義の通りである）からなる群
    から選択される炭素環式もしくは複素環式基、(ii) Cl、(iii) Br、(iv) F、(v)
    OH、(vi) NO2、(vii) 飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状または分枝状ヒド
    ロカルビル基であり未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2 およびCF3から選択さ
    れる1、 2 もしくは3個の置換基により置換されていてもよい基、(viii)NHCOCH3 、(ix) N(R6)(R8)、(x) SR10、(xi) OR10および (xii)OCOR11 （R6、 R8、 R10
    およびR11は請求項１の定義の通りである）から選択される請求項１に記載の式(
    I)の化合物。
  4. 【請求項４】 R2は置換または未置換、好ましくは芳香族の5〜10個の環原
    子を有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、前記環原子は１または２個の環
    を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原子を含有し、任
    意のヘテロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、
    NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、 OR10 ならびにOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は請求項１の定義の通りである）か
    らなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R3はCl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6直
    鎖状または分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2
    およびCF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されていてもよ
    い基、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10 およびR1 1 は請求項１の定義の通りである）からなる群から選択される請求項３に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 R2は置換または未置換、好ましくは芳香族の5〜10個の環原
    子を有する炭素環式もしくは複素環式基を表し、前記環原子は１または２個の環
    を形成し、ここで、その１の環または各環は5もしくは6個の環原子を含有し、ヘ
    テロ原子はN、0およびSから選択され、置換基は独立してCl、Br、F、OH、NO2、C
    F3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、 OR10ならび
    にOCOR11（R6、 R8、 R10 およびR11は請求項１の定義の通りである）から選択
    され、そしてR3はCl、Br、F、OH、NO2、飽和もしくは不飽和の低級C1-6直鎖状ま
    たは分枝状ヒドロカルビル基であり未置換もしくはCl、Br、F、OMe、NO2 および
    CF3から選択される1、 2 もしくは3個の置換基により置換されていてもよい基、
    NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10ならびにOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は請
    求項１の定義の通りである）からなる群から選択される請求項３に記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 R3はCl、Br、F、OH、NO2、C1-4低級アルキル、SCH3、NHCOCH 3 、N(R6)(R8)、OR10、およびOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は請求項１の定義
    の通りである）から選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R3 がC1-4 低級アルキル基である請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 R3 がメチルである請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R2は置換または未置換、好ましくは芳香族の5〜10個の環
    原子を有する炭素環式基を表し、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここ
    で、その１の環または各環は5もしくは6個の環原子を含有し、そして置換基は独
    立してCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCO
    CH3、N(R6)(R8)、 OR10およびOCOR11（R6、R8、R10 およびR11は請求項１の定義
    の通りである）からなる群から選択される請求項１〜９のいずれかに記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 R2は未置換であり、好ましくは芳香族の5〜10個の環原子
    を有する炭素環式基であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、ここで、
    その１の環または各環は5もしくは6個の環原子を含有する請求項１０に記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 R2がフェニルである請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R10 およびR11 は飽和または不飽和のC1-6 直鎖状または
    分枝状ヒドロカルビル基である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R10 およびR11がメチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-
    プロピルから選択される請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Rが-OCH2CH=CMe2、-OCH2CMe=CH2、-OCH2CH=CH2 または-OC
    H2C(-CHである請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ar基は、未置換またはCl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4 低
    級アルキル (特に、CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10およびOCOR11（R6、
    R8、R10 およびR11は請求項１の定義の通りである）からなる群から選択される
    １以上の置換基により置換されることができるフェニルを表す請求項１〜１５の
    いずれかに記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Arはフェニルまたは1、2または3個のメトキシ基で置換さ
    れたフェニルを表す請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Arはトリメトキシフェニル、3-ピリジル、4-ピリジルおよ
    び3-インドリルから選択され、RはOCH2CH=CMe2、OCH2CMe=CH2、OCH2CH=CH2 およ
    びOCH2C(CHから選択される請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Arが、未置換またはCl、Br、F、OMe、NO2、CF3、C1-4 低級
    アルキル(特に、CH3)、NMe2、 NEt2、SCH3 およびNHCOCH3から独立して選択さ
    れる１、２または３個の置換基で置換することができるフェニル、チエニル、2-
    フリル、3-ピリジル、4-ピリジルまたはインドリルを表し; RはOHまたはOCH2R1(
    式中、R1は-CH=CMe2、-CMe=CH2、-CH=CH2および-C(CHから選択される。)を表す
    請求項１〜１８項のいずれかに記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ar基は置換または未置換の好ましくは芳香族複素環式基で
    あり、当該複素環式基は５〜１０個の環原子を含み、その少なくとも１個は窒素
    原子であり、前記環原子は１または２個の環を形成し、その１の環または各環は
    ５または６個の環原子を含有し、環状の置換基は請求項１について定義した通り
    である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ar基はNHCOCH3またはN(R6)(R8)(式中、R6 および R8 は同
    じかまたは異なり、各々はHまたは低級C1-4 アルキルである)から選択される少
    なくとも１個の置換基で置換されている請求項１〜１５のいずれかに記載の化合
    物。
  22. 【請求項２２】 Arは3-ピリジル、4-ピリジル、3-インドリル、4-ジメチル
    アミノフェニルおよび4-アセトアミドフェニルからなる群から選択される請求項
    １〜１５のいずれかに記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 下記: 1-[3-(3-メチルブテ-2-エニルオキシ)キサンテン-9-オン-4-イル]-3-フェニル-
    プロペン-1-オン(VIB 176)、 1-[3-(3-メチルブテ-2-エニルオキシ)キサンテン-9-オン-4-イル]-3-(3-メトキ
    シ-フェニル)-プロペン-1-オン(VIB 177)、 1-[3-(3-メチルブテ-2-エニルオキシ)キサンテン-9-オン-4-イル]-3-(3,4,5-ト
    リ-メトキシフェニル)-プロペン-1-オン(VIB 178)、 1-[3-(アリルオキシ)キサンテン-9-オン-4-イル]-3-フェニル-プロペン-1-オン(
    VIB 175)、 1-[3-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル]-3-フェニル-プ
    ロペン-1-オン(VIB 166)、 1-[3-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3-メトキシ)
    フェニル-プロペン-1-オン(VIB 170)、 1-[3-メチル-7-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3,4,5-トリ-
    メトキシ)フェニル-プロペン-1-オン(VIB 173)、 1-[3-メチル-7-(アリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-フェニル-プロペン-1-オン(
    VIB 164)、 1-[3-メチル-7-(アリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3-メトキシフェニル)-プロ
    ペン-1-オン(VIB 168)、 1-[3-メチル-7-(アリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェ
    ニル)プロペン-1-オン(VIB 171)、 1-[3-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-フェニルプロペン-
    1-オン(VIB 165)、 1-[3-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3-メトキシ-フェ
    ニル)-プロペン-1-オン(VIB 169)、 1-[3-メチル-7-(2-メチルアリルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3,4,5-トリ-メト
    キシフェニル)-プロペン-1-オン(VIB 172)、 1-[3-メチル-7-(プロ-2-イニルオキシ)フラボン-8-イル]-3-フェニル-プロペン-
    1-オン(VIB 167)および 1-[3-メチル-7-(プロ-2-イニルオキシ)フラボン-8-イル]-3-(3,4,5-トリメトキ
    シ-フェニル-プロペン-1-オン(VIB 174)から選択される式(I)の化合物。
  24. 【請求項２４】 抗増殖性薬剤として使用するための請求項１〜２３に記載
    の式(I)の化合物。
  25. 【請求項２５】 新生物の治療または防止のための薬剤を製造するための請
    求項１〜２４に記載の式(I)の化合物の使用。
  26. 【請求項２６】 新生物が子宮、卵巣または乳房に存在する請求項２５に記
    載の使用。
  27. 【請求項２７】 パクリタクセル耐性癌細胞およびドセタクセル耐性癌細胞
    の治療のための薬物を製造するための式(I)の化合物の請求項２５または２６に
    記載の使用。
  28. 【請求項２８】 組合せ療法のための抗増殖性薬剤の製造における式(I)の
    化合物の請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
  29. 【請求項２９】 １種以上の抗新生物剤と組み合わせた抗増殖性薬剤の製造
    における式(I)の化合物の請求項２５〜２８のいずれかに記載の使用。
  30. 【請求項３０】 抗新生物剤がパクリタクセルまたはドセタクセルを含む請
    求項２９に記載の使用。
  31. 【請求項３１】 閉経期障害および骨粗鬆症の治療または防止のための薬剤
    の製造における請求項２５に記載の使用。
  32. 【請求項３２】 請求項１〜３１のいずれかに記載の式(I)の化合物１種以
    上と薬学的に許容できる賦形剤の１種以上とを組み合わせて含む医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 １種以上の抗新生物剤をさらに含む請求項３２に記載の医
    薬組成物。
  34. 【請求項３４】 抗新生物剤がパクリタクセルまたはドセタクセルから選択
    される請求項３２に記載の医薬組成物。
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