CN100336797C - 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物，结构通式为下式，其制备方法：化合物I与无水乙腈在惰性溶剂中经Lewis酸催化得到中间体三羟基苯乙酮业胺盐酸盐，再经酸性水解得到化合物II，在碱性条件下经烷基化试剂的选择性醚化可得到化合物III，在碱性条件下与各种芳香醛缩合得到化合物IV，在质子性溶剂中，在酸和甲醛的存在下与各种仲胺反应生成目标化合物V。本发明提供了一类结构全新的化合物，制备方法合理，对肿瘤细胞具有较强的抑制作用，最好的IC50值可达0.8μM，可在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属有机化合物的合成，涉及四取代查耳酮衍生物的制备方法，尤其涉及2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制备方法，及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
查耳酮衍生物具有抗肿瘤作用。2001年C.Pouget等报道了一系列的二取代或三取代的2-羟基查耳酮衍生物具有抗肿瘤作用，其中2’，4’-二羟基查耳酮和2’-羟基-4’-甲氧基查耳酮对乳腺癌细胞MCF-7有效，其IC50值分别为16.3和18.3μM。该文所提供的查耳酮衍生物的结构是较为常见的，芳环上无取代或只具有含氧功能基(羟基和甲氧基)取代，同时作者仅对这些化合物进行了初步的活性和构效关系的探讨，而未对其抗肿瘤作用的机制作进一步的深入研究；2003年S.K.Kumar等报道一系列的含硼的二取代或三取代的查耳酮衍生物对人乳腺癌细胞株亦具有拮抗作用，经MTT法测得IC50值的范围为3.5-100μM。作者在前人提出的MDM2(Mouse Double Minute 2)致癌基因是乳腺癌治疗的靶点之一的基础上，结合前人报道过含羧酸的查耳酮衍生物与MDM2的结合模式，引入了电子等排的概念，用硼酸基代替羧酸基而合成了一系列含硼酸的查耳酮衍生物。含硼化合物以前曾作为荧光探针而用于氟化合物和糖类物质的检测，该文仅对其抗乳腺癌的活性进行了报道，而未进一步阐明其作用机制。
发明内容
本发明的目的是提供一类含有氮原子的查耳酮衍生物，主要指2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物，是一类结构新颖的查耳酮衍生物，本发明是改变2-羟基查耳酮衍生物的结构，在3-位上引入不同的胺亚甲基结构，合成了一系列的2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物，本发明提供的2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物结构通式为：
其中
R1为氢原子或1至3个碳原子的直链或支链烷烃；
Ar为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，苯环上的取代基可为氢原子、卤原子、羟基、硝基、二甲胺基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；
R2是开链或环状的叔胺结构NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同，它们可以是甲基、乙基，含1-4个碳原子的烷基醇及其酯，含1-4个碳原子的羧酸及其酯，含1-4个碳原子的烷基胺，或R3、R4分别与碳、氧及氮原子环合成五元或六元环。
本发明的另一个目的是提供2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：
本发明的合成路线：
(1)化合物I与无水乙腈在惰性溶剂中经路易斯酸(Lewis酸)催化得到中间体三羟基苯乙酮亚胺盐酸盐，该反应通常以乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等为溶剂，所用的路易斯酸有氯化锌、三氟化硼乙醚溶液等，反应可在0-5℃之间进行，通常是反应6-8小时，中间体三羟基苯乙酮亚胺盐酸盐再经酸性水解得到化合物II，反应可在100-105℃之间进行，回流1-5小时，通常是回流2小时，所得产物II无需纯化，可直接进行下一步反应；
(2)化合物II在碱性条件下经烷基化试剂的选择性醚化可得到化合物III，经过重结晶可得纯品。反应通常在极性溶剂如丙酮中进行，常用的碱性物质有碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，反应温度可以在10-30℃之间进行，通常在室温下进行；
(3)化合物III在碱性条件下与各种芳香醛缩合得到化合物IV，反应通常在质子性混合溶剂中进行，如甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水等，常用的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。反应温度可以在10-30℃之间进行，通常在室温下进行，得到产品通过重结晶可得纯品；
(4)所得的IV在质子性溶剂中，在酸和甲醛的存在下与各种仲胺反应生成目标化合物V，所用的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，所用的甲醛可以为甲醛水溶液、三聚甲醛和多聚甲醛等。反应通常在50-90℃之间进行。所得产物经过柱层析可得纯品。
化合物I可直接购买，化合物II可按文献方法(K.C.Gulati et al，Org Synth，Coll.Vol.II，522)制得，化合物III可按文献方法(K.Y.T.Juntend et al，EP0292576)制得，化合物IV可按文献方法(Xiaoyong Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。
本发明的又一个目的是2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的药理实验发现它们对多种肿瘤细胞株，包括Bel-7402，PC-3，ECA-2，A549，MCF-7等均有较好的体外抑制增殖作用，其中Vb作用较为突出，对上述5种肿瘤细胞株的IC50值在1.7-3.1μM之间，表明其抗瘤谱较广；化合物Vg对人前列腺癌细胞PC-3的抑制率最高，其IC50值达到3nM，表明其选择性较高。
本发明的特点是以具有活性的2-羟基查耳酮为先导化合物，在2-羟基-4，6-二甲氧查耳酮母核上，通过Mannich反应得到2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二甲氧查耳酮衍生物。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明这些化合物均具有较好的抗肿瘤活性，有些化合物的抗瘤谱很广，有些化合物的选择性很好。本发明所用原材料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简单，生产成本较低，适于工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、2-羟基-4，6-二甲氧基-苯乙酮(III)：参照文献方法(K.Y.T.Juntend et al，EP 0292576)制得。
M.p.77-78℃
1HNMR(δ，CDCl3)：14.06(s，1H)，6.05(d，1H，J＝2.4Hz)，5.92(d，1H，J＝2.4Hz)，3.90(s，3H)，3.62(s，3H)，2.63(s，3H)
实施例2、2’-羟基-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IV)：参照文献方法(Xiaoyong Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。
M.p.123-124℃
1HNMR(δ，CDCl3)：14.20(s，1H)，8.12-8.16(d，1H，J＝15.6Hz)，7.85-7.89(d，1H，J＝15.2Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，6.10-6.11(d，1H，J＝2.4Hz)，5.95-5.96(d，1H，J＝2.4Hz)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).
实施例3、2’-羟基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Va)：
将化合物IV1.59g(4.99mmol)、甲醛水溶液1.24g(15.30mmol)、N-甲基哌嗪1.10g(10.98mmol)、甲醇12.5ml和盐酸数滴加入反应瓶中，回流2h。冷却，减压回收溶剂，加水稀释，碱化，二氯甲烷提取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝200ml∶400ml∶9.6ml)，得到黄色固体1.17g，收率56％。m.p.146-148℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.96-8.00(d，1H，J＝15.6Hz)，7.67-7.70(m，1H)，7.38-7.42(d，1H，J＝15.6Hz)，7.39-7.41(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，6.00(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.71(s，2H)，2.60-2.61(m，4H)，2.44-2.45(m，4H)，2.26(s，3H).
实施例4、2’-羟基-3’-(哌啶-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vb)：
操作过程参见实施例3，只是用哌啶代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率50％。m.p.159-162℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.92-7.96(d，1H，J＝16.0Hz)，7.66-7.69(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.20-7.23(d，1H，J＝16.0Hz)，5.99(s，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.66(s，2H)，2.40-2.50(m，4H)，1.55-1.59(m，4H)，1.40-1.42(m，2H).
实施例5、2’-羟基-3’-(吡咯-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vc)：
操作过程参见实施例3，只是用吡咯代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率50％。m.p.125-127℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：8.03-8.07(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.52-7.56(d，1H，J＝15.6Hz)，7.40-7.43(m，1H)，7.28-7.30(m，2H)，6.02(s，1H)，3.94(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，32H)，2.86(brs，4H)，1.89(brs，4H).
实施例6、2’-羟基-3’-(吗啉-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vd)：
操作过程参见实施例3，只是用吗啉代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率61％。m.p.162-164℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：8.02-8.06(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.55-7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.41-7.43(m，1H)，7.28-7.30(m，2H)，6.02(s，1H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.70-3.72(t，4H，J1＝8.8Hz，J2＝4.4Hz)，3.67(s，2H)，2.55-2.57(t，4H，J1＝8.8Hz，J2＝4.4Hz).
实施例7、2’-羟基-3’-(N，N-二甲胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Ve)：
操作过程参见实施例3，只是用N，N-二甲胺代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率63％。m.p.188-190℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：8.03-7.99(d，1H，J＝15.6Hz)，7.65-7.68(m，1H)，7.50-7.54(d，1H，J＝16.0Hz)，7.38-7.40(m，1H)，7.25-7.27(m，2H)，5.99(s，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58(s，2H)，2.30(s，6H).
实施例8、2’-羟基-3’-(N，N-二乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vf)：
操作过程参见实施例3，只是用N，N-二乙胺代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率71％。m.p.187-190℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：14.71(s，1H)，8.15-8.19(d，1H，J＝15.6Hz)，7.78-7.82(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.70(m，1H)，7.44-7.45(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，6.06(s，1H)，4.17(s，2H)，4.07(s，3H)，3.99(s，3H)，3.12(brs，4H)，1.45-1.49(t，6H，J1＝14.0Hz，J2＝6.8Hz).
实施例9、2’-羟基-3’-(N，N-甲乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vg)：
操作过程参见实施例3，只是用N，N-甲基乙基胺代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率70％。m.p.187-190℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：14.71(s，1H)，8.17-8.21(d，1H，J＝15.6Hz)，7.81-7.85(d，1H，J＝15.2Hz)，7.69-7.72(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.33-7.35(m，2H)，6.09(s，1H)，4.22(s，2H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.16(brs，2H)，2.72(s，3H)，1.51-1.54(t，3H，J1＝14.8Hz，J2＝7.2Hz).
实施例10、2’-羟基-3’-(N-甲基-N-β-羟乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vh)：
操作过程参见实施例3，只是用N-甲基-N-β-羟乙胺代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率74％。m.p.127-130℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：8.11-8.15(d，1H，J＝15.6Hz)，7.78-7.82(d，1H，J＝15.6Hz)，7.69-7.71(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，6.03(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)，3.65-3.68(t，2H，J1＝10.8Hz，J2＝5.2Hz)，3.61(s，2H)，2.63-2.66(t，2H，J1＝10.8Hz，J2＝5.2Hz)，2.27(s，3H).
实施例11、2’-羟基-3’-(N-甲基-N-β-乙酰氧乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vi)：
将化合物Vh2.03g(5.01mmol)溶于CH2Cl225ml中，加入醋酐0.55ml，室温搅拌2h。减压回收溶剂，用稀盐酸调pH至8，二氯甲烷提取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝400ml∶200ml∶8.4ml)，得到黄色固体1.05g，收率47％。m.p.97-99℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：8.02-8.06(d，1H，J＝15.6Hz)，7.67-7.70(m，1H)，7.57-7.61(d，1H，J＝15.6Hz)，7.40-7.42(m，1H)，7.29-7.30(m，2H)，6.01(s，1H)，4.23-4.26(t，2H，J1＝11.2Hz，J2＝5.6Hz)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.68(s，2H)，2.74-2.76(t，2H，J1＝11.2Hz，J2＝5.6Hz)，2.34(s，3H)，2.04(s，3H).
实施例12、2’-羟基-3’-(N-甲基-N-羧甲基胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vj)：
操作过程如例3，只是用肌氨酸代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率54％。m.p.157-159℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.94-7.96(d，1H，J＝7.2Hz)，7.80-7.84(d，1H，J＝15.6Hz)，7.55-7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49-7.53(d，1H，J＝16.0Hz)，7.44-7.47(m，2H)，6.32(s，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.88(s，2H)，3.28(s，2H)，2.41(s，3H).
实施例13、2’-羟基-3’-(N-甲基-N-甲氧羰基甲基胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vk)：
操作过程如例3，只是用肌氨酸甲酯盐酸盐代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率53％。m.p.115-117℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：13.88(brs，1H)，8.10-8.14(d，1H，J＝15.2Hz)，7.73-7.77(d，1H，J＝16.0Hz)，7.70-7.71(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，6.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.82(s，2H)，3.73(s，3H)，3.35(s，2H)，2.47(s，3H).
实施例14、2’-羟基-3’-(N-甲基-N’，N’-二甲基丙基胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(Vl)：
操作过程如例3，只是用N，N’，N’-三甲基丙二胺代替N-甲基哌嗪。得到黄色结晶，收率49％。m.p.86-87℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.90-7.94(d，1H，J＝15.6Hz)，7.59-7.61(m，1H)，7.34-7.38(d，1H，J＝15.2Hz)，7.44-7.46(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，6.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.82(s，2H)，3.73(s，3H)，3.35(s，2H)，2.47(s，3H).
实施例15、抗肿瘤生物活性测试方法：
肿瘤细胞离体培养：
选取肿瘤细胞Molt-4、PC-3，Bel-7402，A549，SGC-823，HL60，ECA-109，LS-174t，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70-90％时传代(贴壁细胞用Puck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
MTT法测定查耳酮衍生物对不同瘤株的体外抑制作用：
将化合物用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞Bel-7402，PC-3，ECA-2，A549，MCF-7在96孔板上种入4000个/200μl/孔，每孔加入化合物2μl，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/ml的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μlDMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50。所得结果见表1：
所合成的12个化合物对不同肿瘤细胞株的IC50(μM)值
从上表可以看出，1)所有的12个化合物对不同的肿瘤细胞株均有一定的抑制活性。2)3-位为六元或五元杂环取代的化合物Va、Vb、Vc和Vd对5种肿瘤细胞株均有较高的抑制率，其IC50值为1.7-22.7μM。3)3-位为开链烷基取代的化合物的活性也较高，随着烷基碳原子数目的减少，对某种肿瘤细胞株的抑制活性大大增强，其中化合物Vg对人前列腺癌细胞PC-3的抑制率最高，其IC50值达到3nM。4)在12个化合物中，只有化合物Vj的活性是最弱的。5)总而言之，该类化合物有较好的抗肿瘤应用前景，因而具良好的商业价值。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (6)
1. 2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物，结构通式为：
其中
R1为氢原子或1至3个碳原子的直链或支链烷烃；
Ar为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，苯环上的取代基为氢原子、卤原子、羟基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基或含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；
R2是开链或环状的叔胺结构NR3R4，其中R3和R4相同或不同，选用甲基、乙基，含1-4个碳原子的烷基醇及其酯，含1-4个碳原子的羧酸及其酯，或含1-4个碳原子的烷基胺，或R3、R4分别与碳、氧或氮原子环合成五元或六元环。
2.根据权利要求1所述的2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
(1)化合物I与无水乙腈在惰性溶剂中经路易斯酸催化得到中间体三羟基苯乙酮亚胺盐酸盐，反应温度为0-5℃，反应6-8小时，中间体三羟基苯乙酮亚胺盐酸盐再经酸性水解得到化合物II，反应温度为100-105℃，回流1-5小时；
(2)化合物II在碱性条件下经烷基化试剂的选择性醚化可得到化合物III，经过重结晶可得纯品，反应在极性溶剂中进行，反应温度为10-30℃；
(3)化合物III在碱性条件下与芳香醛缩合得到化合物IV，反应在质子性混合溶剂中进行，反应温度为10-30℃，得到产品通过重结晶可得纯品；
(4)所得的化合物IV在质子性溶剂中，在酸和甲醛的存在下与仲胺反应生成目标化合物V，反应温度为50-90℃，所得产物经过柱层析可得纯品；
制备方法的合成路线为：
其中，R1、R2、Ar同权利要求1，(HCHO)n是甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛。
3.根据权利要求2所述的2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是：步骤(3)中质子性混合溶剂中选用甲醇-水、乙醇-水或异丙醇-水中任一种。
4.根据权利要求2所述的2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是：步骤(4)中所用的质子性溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇中任一种。
5.根据权利要求2所述的2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物的制备方法，其特征是：步骤(4)中所用的甲醛选用甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛中任一种。
6.根据权利要求1所述的2-羟基-3-胺亚甲基-4，6-二取代查耳酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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