CN105622546B - 沃替西汀的一种制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及沃替西汀的一种制备方法，属于药物化学领域。其制备步骤包括：2‑溴苯硫酚与N‑甲基哌嗪在碱性条件下发生缩合反应生成2‑(1‑甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)，2‑(1‑甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)在碱性条件下与2，4‑二甲基碘苯(V)反应得到式(VI)1‑甲基4‑[2‑（2,4‑甲基苯基硫基）]哌嗪，1‑甲基4‑[2‑（2,4‑甲基苯基硫基）]哌嗪与氯甲酸苯酯反应得到式(VII)，式(VII)脱去甲酸苯酯基后得到沃替西汀(I)。

Description

沃替西汀的一种制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及了一种沃替西汀的新的合成工艺研究。
背景技术
Vortioxetine属于新一代抗抑郁药，被开发用于重度抑郁症患者的治疗。武田（Takeda）与灵北（Lundbeck）宣布，已向FDA 提交了其新型多模式抗抑郁药vortioxetine（Lu AA21004）的新药申请（NDA）, 用于重度抑郁症（MDD）成人患者的治疗。如果获批，武田及灵北计划在美国及日本联合推出该药。该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（reuptakeinhibition）。体外研究表明，vortioxetine是5-HT3和5-HT7 受体拮抗剂、5-HT1B 受体部分激动剂、5-HT1A 受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，vortioxetine能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。Vortioxetine的多模式作用属性（multimodal activity profile），有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重度抑郁症患者带来临床益处。
中国专利CN2819025用邻二氯苯的二茂铁络合物与树脂保护的哌嗪反应得到Vortioxetine中间体，再与2,4- 二甲基苯硫酚反应，然后通过光照解络合、树脂断裂得到产品。该方法步骤长，需要用到二茂铁等危险有毒试剂，而且收率很低，最后一步反应收率只有14%，不适合大规模生产。
中国专利CN2819025还提到类似物1-[2-(4- 氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪的合成，由2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺重氮化后与4-氯硫代苯酚铜反应得到，但是收率很低，只有11%，也不适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的、方便的、收率较高的Vortioxetine制备方法
Figure 402519DEST_PATH_IMAGE001
沃替西汀 (Vortioxetine，I)
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种沃替西汀(I)的制备方法，
Figure 501056DEST_PATH_IMAGE002
其制备步骤包括：2-溴苯硫酚(II)与N-甲基哌嗪(III)在碱性条件下发生缩合反应生成2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)，2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)在碱性条件下与2，4-二甲基碘苯(V)反应得到1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(VI)，1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪与氯甲酸苯酯反应得到式(VII)化合物，式(VII)化合物脱去甲酸苯酯基，最后得到沃替西汀(I)。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例一：2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)的制备
5.0g 2-溴苯硫酚(II)（26.4mmol）、2.65g N-甲基哌嗪(III)（26.4mmol）、3.0g碳酸钾（21.7mmol）于甲苯（30ml）中回流搅拌3h至反应完全。加水（30ml），抽滤，分液，有机层用盐水洗，干燥，浓缩至干，得到黄色油状物6g，收率83.6%。
实施实例二：1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(VI)的制备
20.16g将Pd(dba) (1.14mmol)、0.36g rac-BINAP (0.58mmol)、50mL甲苯和16.14g叔丁醇钠(168mmol)依次加入100mL三口瓶中，搅拌，将5.0g 2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)（24.0mmol）、5.57g 2,4-二甲基碘苯(V)（24.0mmol）加入体系，回流搅拌24h至反应完全，加水（30ml），抽滤，分液，有机层用盐水洗，干燥，浓缩至干，得到褐色油状物4.8g，收率70.3%。
实施实例三：化合物 (VII)的制备
将5.0g甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(VI)(16mmol)和30mLN,N-二甲基甲酰胺置于100mL三口瓶中，搅拌，加入3.0g氯甲酸苯酯(19.2mmol)，搅拌回流6h至反应完全。加水（30ml），抽滤，分液，有机层用盐水洗，干燥，浓缩至干，得到油状物4.0g，收率59.4%。
实施实例四：沃替西汀(I)的制备
5.0g 1-甲酸苯酯基-4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(VII)（12mmol）、2.3g碳酸钾（24mmol）于甲苯（30ml）中回流搅拌4h至反应完全，加水（50ml），抽滤，分液，有机层用盐水洗两次，干燥，浓缩至干，得到土黄色固体3.1g，收率86.6%。

Claims (5)

1.一种制备沃替西汀(I)的方法，其特征在于包含以下几步：
Figure 690924DEST_PATH_IMAGE001
（1） 2-溴苯硫酚(II)与N-甲基哌嗪(III)在碱性条件下发生缩合反应生成2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)；
（2） 2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)在碱性条件下与2，4-二甲基碘苯(V)反应得到1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(VI)；
（3）1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪与氯甲酸苯酯反应得到化合物(VII)；
（4）化合物(VII)脱去甲酸苯酯基，得到沃替西汀(I)；
其中步骤（3）反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺；（VI）与氯甲酸苯酯的摩尔比为1.0 ：1～1.5:1，步骤（3）中的反应温度为80℃～100℃。
2.根据权利要求1所述，步骤（1）反应溶剂选自甲苯、二甲基亚砜或N,N- 二甲基甲酰胺，甲苯；碱为叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；反应温度为100℃～120℃。
3.根据权利要求1所述，步骤（1）中(II)和(III)的摩尔比为1.0：1～1.5:1。
4.根据权利要求1所述，步骤（2）中化合物(IV)和(V)的摩尔比为1.0：1～1.5:1；反应溶剂为甲苯或DMF；碱为叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾，叔丁醇钠；催化剂为Pd(dba)2和rac-BINAP。
5.根据权利要求1所述，步骤（4）中碱为叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N- 二甲基甲酰胺。
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