CN103755636B

CN103755636B - 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN103755636B
Application number: CN201410024111.6A
Authority: CN
Inventors: 周益峰; 蒋晗; 任峰波; 詹姆斯·李
Original assignee: Magnifique Co; China Jiliang University
Current assignee: Magnifique Co; China Jiliang University
Priority date: 2014-01-20
Filing date: 2014-01-20
Publication date: 2016-08-31
Anticipated expiration: 2034-01-20
Also published as: CN103755636A

Abstract

本发明公开了一种氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，包括如下步骤：（1）式（I）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐与氯代试剂发生氯代反应，得到式（II）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐；（2）式（II）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐在酸催化剂的作用下发生环合反应得到氯卡色林消旋体衍生物。本发明中，以式（I）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐代替盐酸盐进行氯代和环化反应，大大提高了反应的收率，并且简化了操作，便于进行工业化生产。

Description

氯卡色林消旋体衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域中的减肥药物的活性药物成分合成，具体涉及一种氯卡色林消旋体衍生物的合成方法。

背景技术

氯卡色林（Lorcaserin，商品名Belviq）是美国食品药品管理局（FDA）13年来首次批准的一种新型减肥药，2012年6月27日，美国FDA正式批准了Arena制药公司的新减肥药lorcaserin（盐酸氯卡色林）上市。该药获准用于成人体质指数（BMI）≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病（如高血压、2型糖尿病或高脂血症）。其作用机制是激动丘脑下部的5-羟色胺受体来控制食欲，这一受体的激活可帮助患者吃的更少，且增强饱腹感。与目前市售的其他减肥药如芬氟拉明和芬特明相比，本品的优势在于其作用的靶器官只限于脑组织，而不像其他两个药物那样对全身的5-羟色胺受体均有作用，因此不会导致因激动心脏附近的5-羟色胺受体而引起心瓣膜疾病的发生。

氯卡色林消旋体的结构如式（Ⅳ）所示，化学名称为8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，英文名为：8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetr-ahydro-1H-benzo[d]azepine，相对分子质量为195.69。

查阅文献，发现专利文献CN200780045133.9的方法是以1-氨基-2-丙醇和对氯苯乙酸原料，先生成酰胺化合物，在经过还原剂还原，后氯代，关环，等几步反应得到氯卡色林消旋体。该专利使用的是盐酸盐氯代，关环，氯代步骤产率85.82%，关环产率90%。

发明内容

本发明提供了一种氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，该合成方法操作简便，得到的产物的收率高。

一种氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，包括如下步骤：

（1）式（I）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐与氯代试剂发生氯代反应，经过后处理得到式（II）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐；

（2）由步骤（1）得到的式（II）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐在酸催化剂的作用下发生环合反应，经过后处理得到所述的氯卡色林消旋体衍生物；

所述的氯卡色林消旋体衍生物的结构如式（III）所示：

式（Ⅰ）～式（III）中，R¹为H、C₁～C₄烷基、卤素、甲氧基或硝基；作为优选，所述的R¹为氯；

R²为H、C₁～C₄烷基、甲氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、取代或者未取代的苄基；

所述苄基的取代基选自C₁～C₄烷基、OH、C₁～C₄烷氧基、卤素、4-硝基、4-氨基或4-三氟甲基；作为优选，所述的R²为氢。

本发明人发现，采用使用式X化合物的草酸盐或甲磺酸盐代替盐酸盐，进行氯代和关环两步反应，得到氯卡色林消旋体，其中，氯代产率可以达到89%，关环产率高达96%。并且关环反应结束后，通过简单的后处理就能得到所述的氯卡色林消旋体衍生物，适合工业化生产。同时，实验结果表明式（Ⅰ）化合物的草酸盐或甲磺酸盐的稳定性很好，常温（25℃）放置半年纯度没有变化，而式（Ⅰ）化合物的盐酸盐放置半年后纯度降低。

步骤（1）中，所述的氯代试剂为氯化亚砜、磺酰氯、三氯氧磷、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷；作为进一步的优选，所述的氯代试剂为氯化亚砜，此时，所述的氯代反应的效率最高，并且成本更低。

步骤（1）中，所述的氯代试剂和式（I）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐的摩尔比是0.4～8.0：1；优选为1.0～2.5：1。

作为优选，步骤（1）中，所述的氯代反应在如下溶剂中进行：甲苯、苯、二甲苯、正己烷、环己烷、庚烷中的至少一种；作为进一步的优选，所述的氯代反应在甲苯中进行，在甲苯中进行时，副反应最少，转化率高。

作为优选，当所述的氯代试剂为氯化亚砜，所述的氯代反应可以不需要加入其它溶剂，直接在氯化亚砜中进行，反应完成之后，所述的氯化亚砜可以回收套用。

作为优选，步骤（1）中，所述的氯代反应中加入催化剂；

所述的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基苯胺中的至少一种，所述的催化剂可以提高氯代反应的效率；作为进一步的优选，所述的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

所述的催化剂和式VI所示的化合物的摩尔比是0.1～0.9：1，优选为0.2～0.5：1。

作为最优选，步骤（1）中，所述的氯代试剂为氯化亚砜，所述的氯代反应在甲苯中进行；

所述的氯代反应加入N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺作为催化剂，反应在该条件下进行时，反应的转化率最高，副反应最少。

步骤（1）中，所述的氯代反应的温度为0～130℃，优选为40～75℃。所述的氯代反应的时间为1-16小时，优选为3-7小时。

步骤(1)中的反应结束之后，得到式(II)所示的化合物有部分以盐酸盐的形式存在，所述的后处理包括：使用碳酸钾的溶液解离出式(II)所示的化合物，得到的式(II)所示的化合物再与甲磺酸或者草酸成盐生产式(II)所示的化合物的甲磺酸盐或者草酸盐。采用该处理方式可以提高后续环合反应的收率。

作为优选，步骤（2）中，所述的酸催化剂为三氯化铝；作为优选，所述的氯化铝和式（II）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐的摩尔比是0.4～4.0：1；进一步优选为1.0～2.5：1。

作为优选，所述的环合反应的溶剂为二氯苯、硝基苯、二甲苯或其混合物。

作为最优选，所述的酸催化剂为三氯化铝，所述的环合反应的溶剂为邻二氯苯，此时，所述的环合反应的效率最高。

作为优选，所述的R¹为Cl，R²为H；

所述的氯卡色林消旋体衍生物的结构如（Ⅳ）所示

此时，得到的产物通过进一步的拆分就能获得减肥药氯卡色林。

步骤（2）中，所述的环合反应的温度为80～190℃，优选为125～145℃。所述的环化反应的时间为2-28小时，优选为6-16小时。

步骤（2）中的后处理包括：将反应完成后的反应液进行过滤、水洗得到滤液，采用水对该滤液进行萃取，合并水相，调pH值至≥13，环己烷萃取，合并有机相，洗涤，干燥，出去溶剂得到所述的氯卡色林消旋体衍生物。该处理过程操作简单，得到的氯卡色林消旋体衍生物高，可直接用于后续反应。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

（1）使用式（I）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐代替其盐酸盐进行氯代、关环反应，得到氯卡色林消旋体衍生物，使反应产率大大提高，并且后处理更加简单，简化了操作步骤，适合工业化生产。

（2）式（I）所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐的稳定性好，常温（25℃）放置半年纯度没有变化，使得操作更加方便。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。

实施例中所使用原料，试剂，溶剂都是商业购买的。化合物1的Cas：847063-13-2，商业可得。实施例中测试分析使用的仪器为：AV-400核磁共振仪(德国Bruker公司)；LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LCMS仪器Thermo Lcq Fleet2（美国热电公司）。

实施例1

化合物1（38.01g，1.0eq）溶于甲醇（200ml），室温（25℃）滴加草酸（16.06g，1.0eq）的甲醇（60ml）溶液，25-30分钟加完，滴加过程中析出白色固体，加完后室温（T=25℃）搅拌1h。减压除去溶剂后加入乙酸乙酯(250ml)，室温(25℃)搅拌，1h后抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗，收集滤饼，干燥，得到白色固体化合物2（51.85g,Yield=95%）。

实施例2

化合物1(10.0g)溶于甲醇(100ml)，滴加甲基磺酸(4.5g)，室温（25℃）搅拌1小时，溶剂减压旋蒸后加入乙酸乙酯(50ml)，白色固体析出，搅拌2h后抽滤，得到白色固体化合物3(13.75g,Yield=94.8%)。

实施例3

化合物2（1-((4-氯苯基)氨基)丙烷-2-醇草酸盐，1-((4-chlorophenethyl)amino)propan-2-ol oxalate）（150.12g，1.0eq）、N,N-二甲基乙酰胺（12.91g，0.3eq）加入甲苯（550ml）中，换氮气，升温至50-55℃。滴加二氯亚砜（55ml，2.0eq），20-25分钟加完，期间保持温度在50-60℃，加完二氯亚砜后反应液变澄清。加完后升温至60-65℃，7-8h后基本完全反应，1小时降温至15℃左右，甲苯（250ml）加入，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用甲苯洗，收集滤饼。向滤饼中加入异丙醇（320ml）和水（32ml）升温至回流，搅拌1小时后降温，2小时左右降至15℃，保温30分钟后，降温至0-5℃，保温1.5h，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗，收集滤饼，干燥，得到白色固体。将此白色固体溶于20%的碳酸钾溶液中（68g），加入乙酸乙酯萃取（200ml*2），合并有机相。有机相经水饱和食盐水洗、干燥、减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯（500ml），降温至0-5℃。滴加草酸（40.03,1.0eq）的甲醇（70ml）溶液，30-35分钟加完，滴加过程中有大量白色沉淀析出。室温搅拌1h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗一次，后用少量乙酸乙酯洗，收集滤饼，干燥，得到白色固体化合物4（2-氯-N-(4-氯卞基)丙烷-1-胺草酸盐，2-chloro-N-(4-chlorophenethyl)propan-1-amine oxalate）(142.7g,Yield=91.0%，HPLC=99.7%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO d₆)δ：9.55（s,1H），9.15(s,1H)，7.42(d,2H)，7.32(d,2H)，4.58(m,1H)，3.45(m,2H)，3.25(m,2H)，3.02(m,2H)，1.56(d,3H)。LCMS:232.-234(MH)。Prevail^TM Column C18,5μm,4.6nm/250nm,15min run:retenti-on rime:4.8/min,gradient acetonitrile in water(0.01%TFA),5-85%。

化合物4（101.90g，1.0eq）、三氯化铝（84.58g，2.0eq）、邻二氯苯（409.14g），加入反应瓶中，换氮气，升温至138-142℃，反应10-12h。完全反应后降温至30-35℃左右，反应液滴加到硅胶（16.3g）和水（176.2ml）形成的混悬液中。搅拌20分钟后抽滤，滤饼用50-60℃水（78ml）洗。滤液降温至20-25℃搅拌30分钟，分液，收集水相。邻二氯苯相再用水（100ml）萃取2-3次。合并水相，用30%氢氧化钠溶液调节pH≥13，环己烷萃取三次。合并有机相，用水饱和食盐水洗、干燥，减压除去溶剂，得到化合物5（8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，8-chloro-1-me thyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine）(61.36g,Yield=96%,HPLC=98.6%)。可以直接用于光学氯卡色林的制备。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24(s,3H),3.58-3.44(m,1H),3.32-3.16(m,3H),3.03(dd,1H),2.88(dd,2H),1.36(d,3H)。LCMS:196-197(MH)。

实施例4

化合物3（1-((4-氯苯基)氨基)丙烷-2-醇甲磺酸盐，1-((4-chlorophenet hyl)amino)propan-2-ol oxalate）（150.0g，1.0eq）、N,N-二甲基乙酰胺（12.91g，0.3eq）加入甲苯（550ml）中，换氮气，升温至50-55℃。滴加二氯亚砜（44ml，1.6eq），20-25分钟加完，期间保持温度在50-60℃，加完二氯亚砜后反应液变澄清。加完后升温至60-65℃，7-8h后基本完全反应，1小时降温至15℃左右，甲苯（250ml）加入，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用甲苯洗，收集滤饼。向滤饼中加入异丙醇（320ml）和水（32ml）升温至回流，搅拌1小时后降温，2小时左右降至15℃，保温30分钟后，降温至0-5℃，保温1.5h，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗，收集滤饼，干燥，得到白色固体。将此白色固体溶于20%的碳酸钾溶液中（68g），加入乙酸乙酯萃取（200ml*2），合并有机相。有机相经水饱和食盐水洗、干燥、减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯（500ml），降温至0-5℃。滴加甲基磺酸（42.7,1.0eq）的甲醇（70ml）溶液，30-35分钟加完，滴加过程中有大量白色沉淀析出。室温搅拌1h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗一次，后用少量乙酸乙酯洗，收集滤饼，干燥，得到白色固体化合物2（2-氯-N-(4-氯卞基)丙烷-1-胺甲基磺酸盐，2-chloro-N-(4-chlorophenethyl)propan-1-amine o xalate）(147.3g,Yield=88.1%，HPLC=99.6%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO d₆)δ：9.55（s,1H），9.15(s,1H)，7.42(d,2H)，7.32(d,2H)，4.58(m,1H)，3.45(m,2H)，3.25(m,2H)，3.02(m,2H)，1.56(d,3H)。LCMS:232.-234(MH)。Prevail^TM Column C18,5μm,4.6nm/250n m,15min run:retenti-on rime:4.8/min,gradient acetonitrile in water(0.01%T FA),5-85%。

化合物6（101.90g，1.0eq）、三氯化铝（84.6g，2.0eq）、邻二氯苯（4 09.14g），加入反应瓶中，换氮气，升温至138-142℃，反应10-12h。完全反应后降温至30-35℃左右，反应液滴加到硅胶（16.3g）和水（176.2ml）形成的混悬液中。搅拌20分钟后抽滤，滤饼用50-60℃水（78ml）洗。滤液降温至20-25℃搅拌30分钟，分液，收集水相。邻二氯苯相再用水（100ml）萃取2-3次。合并水相，用30%氢氧化钠溶液调节pH≥13，环己烷萃取三次。合并有机相，用水饱和食盐水洗、干燥，减压除去溶剂，得到化合物5（8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，8-chloro-1-me thyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine）(61.36g，Yield=96%,HPLC=98.5%)。可以直接用于光学氯卡色林的制备。

实施例5

我们做了化合物1的草酸盐，甲磺酸盐及盐酸盐的稳定性实验。具体操作步骤为取化合物1的草酸盐，甲磺酸盐及盐酸盐各10g，密封放置室温（10-30℃）半年，每两个月分别取样测HPLC纯度。液相检测方法为Prevail^TM Column C18,5μm,4.6nm/250nm,15min run:retenti-on rime:4.8/mi n,gradient acetonitrile in water(0.01%TFA),5-85%。HPLC纯度数据表见下表：

从上表和也看出化合物1的草酸盐及甲磺酸盐放置半年后HPLC纯度高于化合物1盐酸盐的HPLC纯度。

Claims

1.一种氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)式(I)所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐与氯代试剂发生氯代反应，经过后处理得到式(II)所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐；

所述的后处理包括：使用碳酸钾的溶液解离出式(II)所示的化合物，得到的式(II)所示的化合物再与甲磺酸或者草酸成盐生产式(II)所示的化合物的甲磺酸盐或者草酸盐；

(2)由步骤(1)得到的式(II)所示的化合物的草酸盐或甲磺酸盐在酸催化剂的作用下发生环合反应，经过后处理得到所述的氯卡色林消旋体衍生物；

所述的氯卡色林消旋体衍生物的结构如式(III)所示：

式(Ⅰ)～式(III)中，R¹为Cl；

R²为H。

2.根据权利要求1所述的氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氯代试剂为氯化亚砜、磺酰氯、三氯氧磷、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷。

3.根据权利要求1所述的氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氯代反应在如下溶剂中进行：甲苯、苯、二甲苯、正己烷、环己烷、庚烷中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氯代反应中加入催化剂；

所述的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基苯胺中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氯代试剂为氯化亚砜，所述的氯代反应在甲苯中进行；

所述的氯代反应加入N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺作为催化剂。

6.根据权利要求1所述的氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸催化剂为三氯化铝。

7.根据权利要求1或6所述的氯卡色林消旋体衍生物的合成方法，其特征在于，所述的环合反应的溶剂为二氯苯、硝基苯、二甲苯或其混合物。