CN105801572B

CN105801572B - 一种利伐沙班的制备方法

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Publication number: CN105801572B
Application number: CN201610311586.2A
Authority: CN
Inventors: 侯俊凯; 王乐会; 李华
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co., Ltd.
Priority date: 2016-05-12
Filing date: 2016-05-12
Publication date: 2018-11-06
Anticipated expiration: 2036-05-12
Also published as: CN105801572A

Abstract

本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，以(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈(化合物1)为原料，经邻苯二甲酰亚胺钾盐取代、腈基水解、Hofmann重排关环、Ullmann偶联、肼解、酰胺化得到利伐沙班；本发明替换易挥发、毒性大、不稳定的(S)‑环氧氯丙烷引入手性中心，安全性更高；全合成路线中总过程中避免了使用贵重的催化剂、原料以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种利伐沙班的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班(rivaroxaban)，化学名为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是拜耳和强生公司联合研发的高选择性凝血因子Xa抑制剂，2008年9月以商品名Xarelto首次在欧盟和加拿大上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成，与传统抗凝药相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。其化学结构式如下所示：

目前关于利伐沙班的制备已报道的几种合成方法，如下：

路线一：德国拜耳公司在中国获得授权的专利文献CN1262551C报道了以3-吗啉酮与对硝基苯胺为原料，经过六步反应得到利伐沙班。其中使用了手性的环氧氯丙烷为手性源，并采用了邻苯二甲酰亚胺保护，其原子经济性差。合成工艺路线如下所示：

此路线中中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨基吡啶，致使生产成本高。采用用甲胺水溶液脱去邻苯二甲酰亚胺保护基，而甲胺水溶液因其毒性和易爆等性质而不宜大规模使用。

中国专利CN1906191A报道了相似的制备方法，合成路线如下所示：

路线二：德国Christian公司在美国申请的专利US2007149522中报道的合成路线如下：

此路线在由式2-1化合物合成式2-2化合物时，需要使用醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，由式2-2化合物合成式2-3化合物时需要使用有毒试剂甲苯做为溶剂，由式2-3化合物合成利伐沙班过程中也要用到有毒物质1-甲基-2-吡咯烷和羰基二咪唑做为反应试剂，这些有毒物质必须从最终产物中除掉，直到达到各种规定的最大许可限度，这就意味着生产成本的增加。

路线三：德国拜耳公司在中国获得的授权专利CN101821260中公布的路线如下：

此路线中底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺在间苯二甲酸作用下与2-(氯甲基)环氧乙烷在回流条件下反应生成式3-1化合物，此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺容易成盐，使底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺反应不完全，由式3-1化合物生成式1-4化合物以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流到150℃，反应温度高。由式1-4化合物合成式e化合物也需要用到羰基二咪唑，因此此条路线在工业化时也会遇到诸多的问题。

路线五：WO2004060887公开了一种利伐沙班的制备方法，其合成路线如下所示：

其中，a：1,2-2羟基丙胺盐酸；b：HBr；c：4-(4-氨基苯基)-3吗啉酮；d：碳酰氯(光气)或碳酰氯类似物。该方法以5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅰ)和1,2-2羟基丙胺盐酸发生亲核加成反应生成5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺(Ⅱ)，经过溴化反应生成5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-溴-2-羟基丙基]-酰胺(Ⅲ)，再以三甲基吡啶为催化剂和4-(4-氨基苯基)-3吗啉酮反应生成5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺(Ⅳ)，最后和碳酰氯(光气)或碳酰氯类似物环合生成目标产物利伐沙班。在该路线中使用了氢溴酸进行选择性溴代反应的化学区域选择性不高，副反应多，杂质含量较高，产品不易纯化。该方法用到了HBr、三甲基吡啶和碳酰氯，三甲基吡啶不太常用，价格较高，氢溴酸是强腐蚀性液体，碳酰氯(光气)毒性强，不利于工业化生产。引入手性中心的试剂为(S)-3-氨基-1,2-丙二醇，该原料成本较高。PCT专利WO2005068456A1也报道了类似的路线。

路线六：PCT专利WO2006055951A2报道了以5-氯噻吩-2-酰氯为原料，经缩合、氧化、与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应后环合得到消旋的利伐沙班，再经过手性柱分离得到利伐沙班。该路线明显不适合工业化生产。合成路线如下所示：

路线七：专利WO2010124385A1报道了以4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺为原料制备利伐沙班的方法。该合成过程中需要使用n-BuLi、NaH等危险试剂，且环合反应的收率较低，反应过程中需要苛刻的无水、超低温反应条件，不适合工业化生产。合成路线如下所示：

综述上述路线，在制备利伐沙班的过程中存在如下缺陷：均使用价格昂贵的含碘有机化合物和/或卤代戊酰氯，直接使用的中间体均不容易得到，辅助使用的试剂用量大且价格较为昂贵。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种利伐沙班的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)以(S)-4-氯-3-羟基丁腈(化合物1)为原料，与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应得到化合物2；

2)化合物2在相转移催化剂、氧化试剂和碱性条件下经水解将氰基转化为酰胺基得到化合物3；

3)化合物3经Hofmann重排反应，分子内关环得到化合物4；

4)化合物4与化合物5偶联得到化合物6；

5)化合物6在水合肼的作用下水解得到化合物7；

6)化合物7与化合物8(2-氯甲酰-5-氯噻吩)在碱性条件下反应得到利伐沙班；其合成路线如下：

作为优选的，步骤1)中，反应溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)；化合物1和邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1：1.0～1.2；反应温度60℃～90℃，反应时间3～5h。

作为优选的，步骤2)中，反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；所用氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠或过硼酸钾，优选为过氧化氢或过硼酸钠。

作为优选的，步骤2)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵(TBAB)。

作为优选的，步骤3)中，所述Hofmann重排反应在二(三氟乙酸)碘苯(PIFA)的作用下进行，反应溶剂为乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)，室温反应1-5小时；化合物3与二(三氟乙酸)碘苯的摩尔比为1：1-1.2。

作为优选的，其特征在于：步骤4)中，反应是在催化剂、反应配体、非质子极性溶剂和碱存在的条件下进行的偶联反应；所述催化剂为CuO、Cu₂O、CuI、CuCl、CuBr、Cu(OAc)₂中的一种或两者以上的混合物；所述反应配体为N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-环已二胺、甘氨酸、脯氨酸中的一种或两者以上的混合物；所述碱为CH₃ONa、K₃PO₄、K₂CO₃、CsCO₃中的一种或两者以上的混合物；所述非质子极性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种或两者以上的混合物。作为优选的，步骤4)中，化合物4、化合物5、催化剂、配体和碱的摩尔比为1.0～1.2：1：0.03-0.15：0.05-0.15：1.0-2.5。更优选的，步骤4)中，反应以CuI为催化剂、(±)-反式-1,2-环己二胺为配体、在K₂CO₃作用下60～120℃温度反应8～20小时；反应溶剂为1,4-二氧六环、DMSO或DMF。

作为优选的，步骤5)中，反应时间为1～8小时，反应温度为40℃～90℃，反应溶剂为甲醇、乙醇和/或1,4-二氧六环。

作为优选的，步骤6)中，所述碱为吡啶或三乙胺；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二氯甲烷；化合物7、化合物8与碱的摩尔比为1：1.0～1.4：1～3。

(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，化学名为：(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺，CAS号为：161596-47-0，是合成利伐沙班的关键中间体。利伐沙班结构式中的唯一的手性中心即是由(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺带入的。

目前，(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺常见的合成路线有以下几种：

(1)文献：Gutcait,Alexander.etal,TetrahedronAsymmetry,1996(7)：p1641-1648和Tetrahedron,2004(60)：p7679-7692中，报道了(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的一种合成方法。此合成方法以邻苯二甲酰亚胺和(R)-环氧丙醇为起始化合物，通过一步光延反应(Mitsunobu反应)制备得到(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，反应式如下所示：

但由于该反应使用的DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)是易爆试剂，而且光延反应的副产物不易去除，所得的产品需柱层析进行分离和纯化，操作繁琐，得率低，不适合于工业化生产。

(2)文献：J.Org.Chem.,1963(28)：P1589-1593和J.Am.Chem.Soc.,1995(117)P11220-11229中都报道，邻苯二甲酰亚胺钾盐在(S)-环氧氯丙烷中回流反应得到(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，反应式如下所示：

由于反应温度太高(114℃)，反应产物在反应时产生消旋，使得产物的光学活性很低(60％)，无药用价值。

(3)专利US6875875B2中报道了，邻苯二甲酰亚胺金属盐与(S)-环氧氯丙烷在醇类溶剂中反应，然后在碱金属醇盐的作用下，关环得到(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，反应式如下所示：

该方法需要大量刺激性、易挥发、不稳定且毒性较高的(S)-环氧氯丙烷；而且在后处理时，需要加入水，反应体系变为强碱性，导致产品部分消旋，光学纯度只有98％或更低。

现有技术中利伐沙班分子结构中的手性中心由用(S)-2-氯代环氧丙烷和邻苯二甲酰亚胺制备得到S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺引入的。众所周知，(S)-2-氯代环氧丙烷为剧毒品，工业上的使用受到很多限制。另外，噁唑烷酮环上氮原子被邻苯二甲酰亚胺保护，需进一步用甲胺水溶液脱去保护基，而甲胺水溶液因其毒性和易爆等性质而不宜大规模使用。

相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：

1)本发明创新性的以(S)-4-氯-3-羟基丁腈(化合物1)为原料代替易挥发、毒性大、不稳定的(S)-环氧氯丙烷引入手性中心，安全性更高；先以邻苯二甲酰亚胺钾盐胺化取代后生成化合物2的光学纯度高(≥99.0％)，从而保证了利伐沙班的光学纯度。化合物2在碱性条件下，利用过氧化氢氧化的方法可在室温下短时间内水解腈为伯酰胺，反应条件温和，并且采用相转移催化剂促进反应进度，提高收率至95％以上。

2)采用了经典的Hofmann重排反应进行化合物4的合成，Hofmann重排反应实现了酰胺类化合物到异氰酸酯、胺、氨基甲酸酯等的转化，二(三氟乙酸)碘苯(PIFA)可以引发Hofmann重排，使伯酰胺失去一个碳原子生成伯胺。当酰胺的β位具有亲和性的羟基时，在发生Hofmann重排生成异氰酸酯后，可以被分子内的羟基捕获，实现分子内的关环反应，生成噁唑烷酮类化合物。本反应采用易得、易处理、低毒性的二(三氟乙酸)碘苯(PIFA)实现了噁唑烷酮的高效制备，该方法较为操作简单、条件温和、产物易于分离，便于操作，无需使用金属催化剂，反应快速，产品收率高达95％以上；重排后的产物构型保持，即重排不影响手性。

3)在化合物4与化合物5经Ullmann偶联反应得到化合物6，本发明采用在碘化亚铜配体和无机碱的条件下非氮气保护条件下温和的条件下进行，产品收率达85％以上。

4)本发明提供的新的合成利伐沙班的方法，以(S)-4-氯-3-羟基丁腈(化合物1)为原料，经邻苯二甲酰亚胺钾盐取代、腈基水解、Hofmann重排关环、Ullmann偶联、肼解、酰胺化得到利伐沙班；全合成路线中总过程中避免了使用贵重的催化剂、原料以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1-1：化合物2的合成

反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(55.6g，0.3mol)、(S)-4-氯-3-羟基丁腈(化合物1，35.9g，0.3mol)和300mLDMF，加热至80℃反应3h，反应液倒入400mL水中，搅拌10min，抽滤，减压干燥，得白色固体63.7g(化合物2)，收率92.3％。

实施例1-2：化合物2的合成

反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(66.7g，0.36mol)、(S)-4-氯-3-羟基丁腈(化合物1，35.9g，0.3mol)和300mLDMF，加热至70℃反应4h，反应液倒入400mL水中，搅拌10min，抽滤，减压干燥，得白色固体66.9g(化合物2)，收率96.8％。

实施例2-1：化合物3的合成

在磁力搅拌下，将实施例1-1制得的化合物2(57.6g，0.25mol)加入二氯甲烷(300mL)在冰浴中冷却，加入30％过氧化氢(110mL)，四丁基硫酸氢铵(17g，50mmol)，和20％的氢氧化钠水溶液(100mL)。反应混合物搅拌下加热至室温，1.5小时后，加入二氯甲烷，有机层分离，用盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压去除溶剂得白色固体化合物3(60.7g)，HPLC纯度为99.5％，收率97.3％。

实施例2-2：化合物3的合成

在磁力搅拌下，将实施例1-2制得的化合物2(57.6g，0.25mol)加入三氯甲烷(300mL)在冰浴中冷却，加入30％过氧化氢(110mL)，四丁基溴化铵(16.1g，50mmol)，和20％的氢氧化钠水溶液(100mL)。反应混合物搅拌下加热至室温，2小时后，加入三氯甲烷，有机层分离，用盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压去除溶剂得白色固体化合物3(59.6g)，HPLC纯度为99.6％，收率95.6％。

实施例3-1：化合物4的合成

将DMF(600mL)和54.9g实施例2-1制得的化合物3(0.22mol)加入到反应瓶中，搅拌10min，缓慢加入二(三氟乙酸)碘苯(94.6g，0.22mol)，反应混合物在室温下继续搅拌2h，用薄层色谱法监测完成后，倾出反应液，减压蒸馏蒸除溶剂，残渣用少量正己烷洗涤去除碘苯，所得52.8g化合物4，收率97.5％，纯度99.5％。

实施例3-2：化合物4的合成

将乙腈(500mL)和54.8g实施例2-2制得的化合物3(0.22mol)加入到反应瓶中，搅拌10min，缓慢加入二(三氟乙酸)碘苯(113.5g，0.264mol)，反应混合物在室温下继续搅拌2h，反应混合物在室温下搅拌4h，并用薄层色谱法监测完成后，倾出反应液，减压蒸馏蒸除溶剂，残渣用正己烷洗涤去除碘苯，所得52.2g化合物4，收率96.3％，纯度99.5％。

实施例4-1：化合物6的合成

反应瓶中依次加入实施例3-1制得的54.4g化合物4(0.2mol)、CuI(1.9g，10mmol)、(±)-反式-1,2-环己二胺(2.28g，20mmol)、碳酸钾(0.5mol)和1,4-二氧六环300mL，搅拌下再加入化合物5(69.1g，0.2mol)，放入100℃油浴中反应15小时；待反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏去除溶剂，倾入500mL水中，用乙酸乙酯分三次萃取(3×500mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物再用乙酸乙酯重结晶，得到72.9g化合物6，收率86.4％，纯度为99.5％。

实施例4-2：化合物6的合成

反应瓶中依次加入实施例3-2制得的49.5g化合物4(0.22mol)、CuI(1.9g，10mmol)、N，N’-二甲基乙胺(30mmol，1.5mL)、碳酸钾(0.5mol)和300mL二氯甲烷，搅拌下再加入化合物5(69.1g，0.2mol)，将反应瓶封好，放入100℃油浴中反应15小时；待反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏去除溶剂，倾入500mL水中，用乙酸乙酯分三次萃取(3×500mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物再用乙酸乙酯重结晶，得到77.7g化合物6，收率92.2％，纯度为99.6％。

实施例5-1：化合物7的合成

在反应瓶中加入实施例4-1制得的63.5g化合物6(0.15mol)、甲醇1000mL，在室温下滴加80％水合肼(0.8mmol)，然后升温至加热回流2h，TLC监控反应，将反应液冷却至室温，减压蒸馏去除溶剂，加入1000mL的水，用二氯甲烷提取2次(500mL×2)。二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液旋蒸去除溶剂，得到白色固体，真空干燥得到化合物7(45.9g)；收率93.3％，纯度为99.7％。

实施例5-2：化合物7的合成

在反应瓶中加入实施例4-2制得的63.5g化合物6(0.15mol)、乙醇1000mL，在室温下滴加80％水合肼(0.825mmol)，然后升温至加热回流2h，TLC监控反应，将反应液冷却至室温，减压蒸馏去除溶剂，加入1000mL的水，用二氯甲烷提取2次(500mL×2)。二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液旋蒸去除溶剂，得到白色固体，真空干燥得到化合物7(45.9g)；收率95.4％，纯度为99.7％。

实施例6-1：利伐沙班的合成

反应瓶中加入32.9g实施例5-1制得的化合物7(0.1mol)、300mL的N,N-二甲基甲酰胺、30.4g(0.3mol)三乙胺、19.9g化合物8(0.11mol)，搅拌均匀，30℃到40℃下反应5小时，TLC监控反应完全，减压蒸馏去除溶剂，残渣用200mL纯化水洗涤，再用体积比为5：1的二氯甲烷-乙酸乙酯混合液重结晶，减压烘干，得利伐沙班37.9g，摩尔收率86.9％，HPLC化学纯度99.8％，光学纯度99.9％。

实施例6-2：利伐沙班的合成

反应瓶中加入32.9g实施例5-2制得的63.5g化化合物7(0.1mol)、300mL的二氯甲烷、15.8g(0.2mol)吡啶、25.3g化合物8(0.14mol)，搅拌均匀，30℃到40℃下反应5小时，TLC监控反应完全，减压蒸馏去除溶剂，残渣用200mL纯化水洗涤，再用体积比为5：1的二氯甲烷-乙酸乙酯混合液重结晶，减压烘干，得利伐沙班40.4g，摩尔收率92.8％，HPLC化学纯度99.8％，光学纯度100.0％。

Claims

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)以(S)-4-氯-3-羟基丁腈(化合物1)为原料，与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应得到化合物2，其中，化合物1和邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1：1.0～1.2；

2)化合物2在相转移催化剂、氧化试剂和碱性条件下经水解将氰基转化为酰胺基得到化合物3，其中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵；

3)化合物3经Hofmann重排反应，分子内关环得到化合物4，其中所述Hofmann重排反应在二(三氟乙酸)碘苯(PIFA)的作用下进行，反应溶剂为乙腈或二甲基甲酰胺，化合物3与二(三氟乙酸)碘苯的摩尔比为1：1.0～1.2；

4)化合物4与化合物5偶联得到化合物6，其中，反应是在催化剂、反应配体、非质子极性溶剂和碱存在的条件下进行的偶联反应，所述反应配体为N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-环已二胺、甘氨酸、脯氨酸中的一种或两者以上的混合物，化合物4、化合物5、催化剂、配体和碱的摩尔比为1.0～1.2：1：0.03～0.15：0.05～0.15：1.0～2.5；

5)化合物6在水合肼的作用下水解得到化合物7；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)；反应温度60℃～90℃，反应时间3～5h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；所用氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠或过硼酸钾。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所用氧化试剂为过氧化氢或过硼酸钠。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，室温反应1-5小时。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述催化剂为CuO、Cu₂O、CuI、CuCl、CuBr、Cu(OAc)₂中的一种或两者以上的混合物；所述碱为CH₃ONa、K₃PO₄、K₂CO₃、CsCO₃中的一种或两者以上的混合物；所述非质子极性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种或两者以上的混合物。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应以CuI为催化剂、(±)-反式-1,2-环己二胺为配体、在K₂CO₃作用下60～120℃温度反应8～20小时；反应溶剂为1,4-二氧六环、DMSO或DMF。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5)中，反应时间为1～8小时，反应温度为40℃～90℃，反应溶剂为甲醇、乙醇和/或1,4-二氧六环。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤6)中，所述碱为吡啶或三乙胺；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二氯甲烷；化合物7、化合物8与碱的摩尔比为1：1.0～1.4：1～3。