KR20070010794A

KR20070010794A - 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR20070010794A
Application number: KR1020050065698A
Authority: KR
Inventors: 최한영; 이용준; 노경록; 유지상
Original assignee: 동우 화인켐 주식회사; (주)카이로드
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2007-01-24
Also published as: KR100939347B1; US20080214837A1; US7652152B2; WO2007011162A1

Abstract

본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법에 관한 것으로, 광학적으로 순수한 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 아민보호기 도입반응, 카르복실산기의 1차 알콜로 환원반응, 아민보호기를 제거하여 아민염을 형성하는 반응, 1차 알콜의 할로겐화 반응 및 아민 고리화 반응을 통하여 경제적이고 공업적인 방법과 간단한 정제방법인 감압증류를 통해서 광학적, 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 제공한다. 또다른 방법으로, 같은 출발물질인 광학적으로 순수한 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 에스테르반응, 락탐고리화 반응 및 환원반응을 통하여 경제적이고 공업적인 방법과 간단한 정제방법인 감압증류를 통해서 광학적, 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 제공한다.

(S)-3-히드록시피롤리딘, 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산

Description

광학적으로 순수한 (Ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법{Synthetic Method of optically pure (S)-3-hydroxypyrrolidine}

본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법에 관한 것으로, 광학적으로 순수한 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 경제적이고 공업적인 방법과 간단한 정제방법인 감압증류를 통해서 광학적, 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-히드록시피롤리딘은 기존에 시판중인 의약품뿐 아니라 임상시험중인 신약의 핵심 카이랄 중간체로 많이 사용되고 있는 의약품제조에 있어 매우 중요한 화합물로서 이에 대한 연구가 많이 진행되어져 왔다.

<화학식 1>

상기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-히드록시피롤리딘의 실제 의약품 제조에 사용되고 있는 예를 문헌에 근거하면 다음과 같다. 혈관 확장제(Calcium antagonist: Barnidipine)의 핵심중간체 원료[유럽특허공개 제160,451, J. Med. Chem. 1986, 29, 2504∼2511, 일본특허공개 소61-267577호, 일본특허공개 소61-63652호], 카바페넴 항생제[Heterocycles, vol 24, No 5, 1986, Tetrahedron Lett. 25, 2793, 1984, 국제특허공개 WO88/08845호, J. Org. Chem. 1992, 57, 4352∼4361], 퀴롤론계 항생제[미국특허 제4,916,141호, 유럽특허공개 제391,169호, 유럽특허공개 제304,087호], 진통제(κ-Receptor agonists) [유럽특허공개 제398,720호, 유럽특허공개 제366, 327호, J. Med. Chem., 1994, 37, 2138∼2144] 그리고 신경 전달제[국제특허공개 WO01/19817호]의 핵심 중간체 원료등, 다양한 키랄 의약품 제조를 위한 핵심 물질로 그 응용 범위가 매우 넓다.

상기에서 언급한 키랄 화합물 제조의 핵심 중간체로서 유용한 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시-피롤리딘의 제조와 관련된 종래의 기술을 살펴보면 다음과 같다.

(R)-3-히드록시-L-프롤린을 출발물질로 하여 탈탄산반응으로, 한 단계 반응에 의해 3-(R)-히드록시피롤리딘을 합성하는 방법이 개시되어 있다[JP2001220372, WO9743256, JP05255204,synlett,1995 55-57, Syn. Comm. 1994, 24, 1381~1387, Korean J. of Med. Chem. 1993, 3, 72~80, Syn. Comm. 1993, 23, 2691~2699, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1. 1993, 1421~1424, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2, 827]. 그러나, (S)-3-히드록시피롤리딘를 제조할 수 있는 (S)-3-히드록시-L-프롤린은 매우 고가이며 따라서 대량생산을 위한 경제적인 방법으로는 이용이 불가능 하다.

D-말릭산을 원료물질로 하여 여러단계를 거쳐 (S)-3-히드록시-피롤리딘을 얻는 방법이 알려져 있다[Syn. Commun. 15, 587∼598, 1985, J. Med. Chem. 1994, 37, 2138∼2144]. 그러나 이 기술은 여러 단계의 공정을 거치는 단점과 환원제로 LiAlH₄ 와 B₂H₆를 사용하므로 값이 비싸며 상업적으로 다루는데 어려운 문제점이 있다. 또한, D-말릭산은 가격이 고가이고 상업적으로 대량생산되고 있지 않아 경제적인 제조방법이 아니다.

최근에는 3,4-에톡시-1-butanol의 아민에 의한 에폭시고리 열림반응에 이은 5환고리 형성반응으로 구성된 신규합성방법이 보고되었다[WO2003097594]. 하지만 이 방법은 원료수급에 많은 문제가 있다. 또한 3,4-에톡시-1-butanol의 유도체인 1,2,4-트리히드록시부탄을 출발물질로하여, 히드록시기의 활성화 반응에 이은 아민의 이중치환반응에 의한 (S)-3-히드록시피롤리딘과 그것의 유도체의 합성에 관하여 보고되었으나[WO2000015610], 이 방법 또한 원료가 비싸다는 문제가 있다.

또한, 유사한 방법으로는 3,4-디히드록시-1-부탄올의 유도체로부터의 합성방법[JP60104061], 3,4-디히드록시-1-부틸아민으로부터의 합성방법[JP57056457], 3-클로로-1,2-프로판디올과 그것의 유도체로부터 시안치환반응과 시안기환원반응에 이은 고리형성반응을 이용한 합성방법[EP431521, EP347818]등이 알려져 있으나, 이 제조방법들 또한 공업적으로 원료를 공급하기가 매우 어렵다는 문제가 있다.

따라서,공업적으로 대량생산이 가능하도록 값싼 광학활성 원료를 출발물질로 하는 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조 방법의 개발이 요구된다. 또한, 공업적으로 손쉽고 경제적으로, 대량으로 제조할 수 있는 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조 방법의 개발이 요구된다.

본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위한 것으로,

광학활성이 있는 값싼 원료인 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 공업적이며 경제적으로 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 반응 과정 중에 별도의 정제과정을 거치지 않고 단순한 감압증류에 의해서 광학적으로나 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 공업적으로 대량 합성이 가능한 공정으로 이루어진 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기의 목적을 실현하는 본 발명은 다음과 같은 특징을 포함한다.

즉, 본 발명은 하기의 화학식 2로 표시되는 광학적으로 순수한 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 아민기에 아민보호기를 형성하는 단계; 카르복실산기를 1차 알콜로 환원하는 단계; 아민보호기를 제거하여 아민염을 형성하는 단계; 상기 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기로 활성화하는 단계; 및 아민 고리화 반응으로 하기의 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계;를 포함하여 이루어진 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법을 특징으로 한다.

<화학식 2> <화학식 1>

또한, 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 아민기에 아민보호기를 형성하는 단계를 통하여 형성된 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 한다.

<화학식 3>

(상기 식에서 R¹은 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이거나 벤질기이다.)

또한, 상기 카르복실산기를 1차 알콜로 환원하는 단계는, 상기 카르복실산기를 에스테르화 반응으로 하기의 화학식 4로 표시되는 에스테르 화합물로 형성한 후 환원반응으로 에스테르기를 1차 알콜로 환원하는 것을 특징으로 한다.

<화학식 4>

(상기 식에서 R은 아민보호기, R²는 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이거나 벤질기이다.)

또한, 상기 아민보호기를 제거하여 아민염을 형성하는 단계를 통하여 형성된 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 한다.

<화학식 5>

(상기식에서 HX는 할로겐산, 황산이다.)

또한, 상기 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기로 활성화시키는 단계를 통하여 형성된 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 한다.

<화학식 6>

(상기 식에서 HX는 할로겐산, 황산이며, X¹은 할로겐이다.)

또한, 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 아민기에 아민보호기를 형성하는 단계의 반응용매는 물, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어지는 군에서 하나이상 선택되는 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기로 활성화시키는 단계는, 상기 1차 알콜을 브롬화하는 경우, 브롬산과 초산, 무수 브롬산 또는 아세틸브로마이드를 사용하는 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기로 활성화시키는 단계는 반응용매로 카르복시산기를 갖는 C₁ ~ C₄의 액상의 알킬용매를 사용하고, 반응온도는 0 ~ 100℃ 범위인 것을 특징으로 한다.

또한, 아민 고리화 반응으로 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계는 반응용매로 물 또는 C₁ ~ C₄의 선형 또는 가지형의 알코올 또는 이 들의 혼합용매를 사용하며, 염기로 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)₂, 또는 TEA를 사용하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또다른 양태(樣態)로,

본 발명은 하기의 화학식 2로 표시되는 광학적으로 순수한 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 카르복실산기의 에스테르화 반응을 통해 에스테르 화합물을 형성하는 단계; 상기 에스테르 화합물의 락탐 고리화 반응을 통해 락탐 화합물을 형성하는 단계; 상기 람탐 화합물의 아미드환원반응을 통해 하기의 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계;를 포함하여 이루어진 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법을 특징으로 한다.

<화학식 2> <화학식 1>

또한, 상기 에스테르 화합물은 하기의 화학식 7로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 한다.

<화학식 7>

(상기 식에서 R³은 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이거나 벤질기이며, HX²는 할로겐산 또는 황산이다.)

또한, 상기 에스테르 화합물의 락탐 고리화 반응을 통해 락탐 화합물이 형성되는 단계는, 염기로 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 3차 알킬아민을 사용하는 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 락탐 화합물의 아미드환원반응을 통해 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계는, 반응용매로 디글라임을 사용하는 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 락탐 화합물의 아미드환원반응을 통해 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘이 합성되는 단계는, 환원제로 상기 락수소화붕소나트륨이 락탐 화합물에 대해 1 ~ 10 당량, 황산 2 ~ 4 당량 사용되며 반응온도는 20 ~ 150℃인 것을 특징으로 한다.

이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명은 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 하기의 반응식 1의 방법 또는 후술할 반응식 2의 방법으로 마일드한 조건과 간단한 정제방법으로 화학적 및 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 제공한다.

우선, 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 하기의 반응식 1의 방법으로 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 설명한다.

<반응식 1>

상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 1) 화합물 2에 아민보호기 도 입하여 화합물 3을 형성하는 단계, 2) 화합물 3의 카르복실산기를 1차 알콜로 환원하여 화합물 5를 형성하는 단계, 3) 화합물 5의 아민보호기를 제거하여 아민염 6을 형성하는 단계, 4) 아민염 6의 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기가 활성화된 화합물 7을 형성하는 단계, 5) 화합물 7을 아민 고리화 반응을 통하여 (S)-3-히드록시피롤리딘 1을 형성하는 단계를 포함하여 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 화합물 2에 아민보호기 도입하여 화합물 3을 형성하는 단계는, 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 아민 보호기를 도입할 수 있다. 그 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있으므로 자세한 설명은 생략한다.

C₁ ~ C₁₂의 지방족 또는 방향족 알킬카르복실 할라이드(또는 에스테르등의 좋은 이탈기)를 사용하여 아미드 형태로 아민보호기를 도입할 수 있으며, 또한, 프탈릭 안하이드라이드(Phthalic anhydride)를 사용하여 프탈이미드 형태로 아민보호기를 도입할 수 있다.

바람직하기로는 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬 또는 벤질클로로포메이트(또는 염소대신에 다른 할로겐, 알콕시등의 좋은 이탈기일 수 있음)를 사용하여 하기의 화합물 3a와 같이 아민보호기를 도입하는 것이 바람직하다.

(상기 식에서 R¹은 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이거나 벤질기인 것이 바람직하다.)

반응용매로는 제한되지 않지만 물, 1,4-Dioxane, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴을 단독 또는 혼합용매 중에서 선택함이 바람직하다.

다음, 상기 화합물 3의 카르복실산기를 1차 알콜로 환원하여 화합물 5를 형성하는 단계는, 본 기술분야에서 알려진 카르복실산기를 1차 알콜로 직접 환원하는 방법이 제한되지 않고 사용될 수 있다. 이에 사용되는 환원제로는 수소화붕소(BH₃)[JACS, 92, 1637, 1970, JOC 38 2786, 1973], 9-BBN[JOC, 42, 512, 1977], 촉매 존재하에 수소화붕소나트륨[JACS 78, 2582, 1956, Syn 695, 1980], 수소화알루미늄리튬[JACS, 109, 7816, 1987] 등을 사용할 수 있다. 자세한 환원방법은 상기의 문헌을 참고할 수 있으므로 자세한 설명은 생략한다.

보다 수율이 높고 공업적 대량생산이 가능한 바람직한 환원방법으로, 상기 화합물 3의 카르복실산기를 에스테르화시켜 하기의 에스테르 화합물 4를 형성한 후 에스테르 화합물 4의 에스테르기를 환원반응을 통해 1차 알콜로 환원된 화합물 5를 합성하는 것이 좋다. 에스테르화 반응은 본 발명의 기술분야에서 공개된 카르복실산의 에스테르화 반응을 제한되지 않고 사용할 수 있다.

(상기 식에서 R은 아민보호기, R²는 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이거나 벤질기인 것이 바람직하다.)

상기 에스테르 화합물 4의 환원방법은 본 기술분야에서 알려진 에스테르기를 알콜로 환원하는 방법을 제한되지 않고 사용할 수 있다. 바람직하기로는 수소화붕소나트륨을 환원제로 하여 1~10 당량 바람직하기로는 2~5 당량을 사용하는 것이 좋다.

다음, 상기 화합물 5의 아민보호기를 제거하여 아민염 6을 형성하는 단계는, 할로겐산, 황산 등의 산을 가하고 교반 또는 환류교반하여 아민보호기를 제거할 수 있다. 때로는 염기 또는 히드라진을 가하여 아민보호기를 제거한 후에 다량의 산을 가하여 아민염 6을 형성할 수도 있다. 가장 바람직하기로는 브롬산을 사용하는 것이 좋다.

다음, 상기 아민염 6의 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기가 활성화된 화합물 7을 형성하는 단계는, 1차 알콜을 선택적으로 할로겐화하여야 한다. 이를 위해 본 발명에서 1차 알콜을 선택적으로 활성화는 할로겐화 반응에 의해 이루어질 수 있다.

할로겐화 반응을 수행하는 경우, 일반적인 할로겐화제 모두가 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 반응성을 위해 브롬화를 하는 것이 좋이며 브롬화제로 무수 브롬산, 바람직하기로는 아세틸브로마이드, 브롬산/초산을 사용하는 것이 좋다. 이 경우 2차알콜이 먼저 아세틸화된 중간체가 생성되고 그 후 알콜을 가하여 승온하여 반응시키면 일차알콜이 브롬화된 원하는 물질을 얻을 수 있다. 반응용매로는 C1~C4의 알킬카르복시산기를 갖는 액상의 화합물을 사용할 수 있으며 바람직하게는 초산을 사용하며, 반응온도는 0~100℃범위이며 바람직하게는 10~50℃에서 진행한다. 반응시간은 1 ∼ 24 시간 바람직하기로는 3 ∼ 6 시간이다.

다음, 상기 화합물 7을 아민 고리화 반응을 통하여 (S)-3-히드록시피롤리딘 1을 형성하는 단계는, 반응용매로는 물, C1~C4의 선형 또는 가지형의 알코올을 단독 또는 혼합용매 중에서 선택되어 사용하며 염기로는 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)₂ 또는 TEA를 사용할 수 있다.

반응 후에 반응혼합액을 감압농축하여 용매를 제거한 후에 간단한 정제방법 인 감압 증류를 통해서 화학적, 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 1을 손쉽게 얻을 수 있다.

상기 아민 고리화 반응은, 아민염 6의 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기가 활성화된 화합물 7을 형성하는 단계와 독립적으로, 또는 인시츄(In-situ)로 수행할 수 있다.

본 발명은 또다른 방법인 하기의 반응식 2의 방법으로 마일드한 조건과 간단한 정제방법으로 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 화학적 및 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 방법을 제공한다.

<반응식 2>

(R³은 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이거나 벤질기, HX²는 할로겐산, 황산, 질산 또는 지방산이 바람직하다.)

상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 1) 출발물질 2의 카르복실산기를 에스테르화 반응을 통해서 에스테르 화합물 8을 형성하는 단계, 2) 에스테르 화합물 8을 락탐 고리화반응을 통하여 락탐 화합물 9를 형성하는 단계, 3) 락탐 화합물 9의 카르보닐기를 아미드환원반응을 통해 환원하는 단계를 포함하여 (S)-3-히드록시피롤리딘 1을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 에스테르화 반응과 상기 락탐 고리화 반응은 단계별로 정제과정을 거칠 수도 있으나 정제 과정없이 인시츄(In-situ)로 수행하는 것이 바람직하다.

상기 출발물질 2의 카르복실산기를 에스테르화 반응을 통해서 에스테르 화합물 8을 형성하는 단계에서는, C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬 또는 벤질 알콜을 첨가하고 1 ~ 10 당량, 바람직하기로는 1 ~ 2 당량의 할로겐산, 황산, 질산, 또는 유기산등을 첨가한 산조건하에서 0 ~ 150℃(또는 환류반응)의 온도로 반응시킨다. 용매는 제한되지 않고 사용될 수 있으며 바람직하기로는 첨가되는 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬 또는 벤질 알콜을 용매로 사용할 수 있다.

다음, 상기 에스테르 화합물 8을 락탐 고리화반응을 통하여 락탐 화합물 9를 형성하는 단계는, 출발물질 2의 카르복실산기를 에스테르화 반응을 통해서 에스테르 화합물 8을 형성하는 단계후에 별도의 정제과정을 거칠 수도 있으나, 인시츄 (In-situ)로 시행하는 것이 보다 바람직하다.

사용되는 염기로는 제한되지 않으나 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 동일하거나 다른 종류의 C1~C4의 선형 또는 가지형의 3차 알킬아민이 사용되는 것이 바람직하며, 반응용매는 제한되지 않으나 물, 알콜등이 사용될 수 있으며, 화합물 8을 제조하는 용매와 동일용매가 사용되는 것이 바람직하다.

다음, 상기 락탐 화합물 9의 카르보닐기를 아미드환원반응을 통해 환원하는 단계는, 반응용매로 디글라임을 사용하는 것이 바람직하며, 수소화붕소나트륨 1~10 당량 바람직하기로는 2~5 당량을 사용하며 황산 2~4 당량을 사용하여 반응온도 20~150℃, 바람직하기로는 70~100℃범위에 반응을 진행한다. 반응 종료 후 반응액을 pH 7이상에서 처리한 후에 감압농축하여 용매를 제거한 후에 간단한 정제방법인 감압 증류를 통해서 화학적, 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 1을 손쉽게 얻을 수 있다.

이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하기 위함이 아니며 기재되지 않은 본 발명의 다른 실시예들은 기재된 실시예를 통해서 본 발명의 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있음은 당연하며 본 발명의 범위에 포함된다.

<실시예 1> 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-2-히드록시부틸산 3의 제조:

1000ml의 둥근바닥 플라스크에 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 2 (0.84mol, 100g) 과 정제수(150ml) 를 가하고 수산화나트륨(1.68mol, 67g)을 가하여 모두 용해한 후, 온도를 5℃ 이하로 냉각하였다. 에틸 클로로포메이트(1.00mol, 109g)를 1,4-dioxane(100ml) 에 녹인 용액을 천천히 적가한 후, 반응온도를 상온으로 유지하며 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한 다음, 감압농축하고 온도를 다시 10℃까지 냉각한 후, 진한 염산을 가해 pH를 1.2 이하로 낮춘다. 여기에 에틸아세테이트(450ml)를 가하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트를 가하여 건조, 여과한 다음, 농축하여 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-2-히드록시부틸산 3 153g을 얻었다.

1H-NMR(D₂O): δ 4.05-4.22 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 2H), 3.15 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 1.7-2.0 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 3H).

<실시예 2> 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에틸에스테르 4의 제조:

500ml의 둥근바닥 플라스크에 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-2-히드록시부틸산 3(0.523mol, 100g)과 240ml 의 무수에탄올을 가하여 모두 녹인 다음, 5g의 진한 황산을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 환류하여 반응을 완결하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 중탄산나트륨을 가하여 중화한 다음, 감압 농축하여 110g의 정제되지 않은 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에틸에스테르 4를 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 4.03-4.2 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.2-2.0 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 6H).

<실시예 3> 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-1,2-부탄디올 5의 제조:

1000ml의 삼경 둥근바닥 플라스크에 수소화붕소나트륨(1.00mol, 37.8g)을 200ml의 무수에탄올에 넣고, 반응온도를 5℃까지 냉각하였다. 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에틸에스테르 4(0.502mol, 110g)를 240ml의 무수에탄올에 녹인 용액을 반응온도가 15℃가 넘지 않도록 주의하면서 천천히 가한 다음, 반응온도를 20℃를 유지하며 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 확인한 다음, 반응 혼합물을 냉각하여 5℃ 이하로 유지하였다. 100ml의 메탄올을 가하고 1시간 동안 교반하여 수소화붕소나트륨을 비활성화 하였다. 여기에 진한 염산을 가해 pH 1.2이하로 맞추고 5℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 결정을 감압여과하여 제거하고 얻어진 여액을 감압농축하여 89g의 정제되지 않은 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-1,2-부탄디올 5을 얻었다.

1H-NMR (D2O): δ 3.9-4.0 (m, 2H), 3.6-3.65 (m, 1H), 3.43-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (1, 1H), 3.0-3.08 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 6.9 Hz).

<실시예 4> 4-아미노-(S)-1,2-부탄디올 브롬산염 6의 제조:

500ml의 둥근바닥 플라스크에 4-에톡시카르보닐아미노-(S)-1,2-부탄디올 5(0.564mol, 100g)과 48% HBr(285g)을 가하여 모두 녹인 다음, 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되었음을 확인한 후, 감압농축하여 109g의 정제되지 않은 4-아미노-(S)-1,2-부탄디올 브롬산염 6을 얻었다.

1H-NMR (D2O): δ 3.62-3.68 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 2H).

<실시예 5> 4-아미노-1-브로모-(S)-2-부탄올 브롬산염 7의 제조:

500ml의 둥근바닥 플라스크에 4-아미노-(S)-1,2-부탄디올 브롬산염 6(0.537mol, 100g)과 33%의 브롬산이 용해된 아세트산(185g)을 가하고 2시간 동안 40℃에서 교반 하였다. TLC를 통해 반응 중간체의 생성되었음을 확인하고 무수에탄올(285g)을 가했다. 반응혼합물을 3시간 동안 환류 교반하여 반응을 완결시킨 후, 반응혼합액을 감압농축하여 용매를 모두 제거하여 115g의 정제되지 않은 4-아미노-1-브로모-(S)-2-부탄올 브롬산염 7을 얻는다.

1H-NMR (D2O): δ 3.97-4.02 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.43-3.5 (m, 1H), 3.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.86-2.01 (m, 2H).

<실시예 6> (S)-3-히드록시피롤리딘 1의 제조:

3000ml의 둥근바닥 플라스크에 4-아미노-1-브로모-(S)-2-부탄올 브롬산염 7 (2.001mol, 500g)과 에탄올(1500ml)을 넣어 녹인 후, 여기에 탄산칼륨(555g) 을 가하고 4시간 동안 환류교반하여 반응을 완결하였다. 반응이 완결되었음을 확인한 후, 상온까지 냉각하고 수산화 칼륨(250g)을 가하고 다시 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온까지 냉각한 후, 감압여과하여 생성된 염을 제거하였다. 얻어진 여액을 감압농축하여 정제되지 않은 170g의 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 얻을 수 있었다. 얻어진 화합물을 3mmHg, 120oC 조건에서 감압증류하여 127g의 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 1을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3): δ 4.3-4.4 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.0 (bs, 2H), 2.75-2.9 (m, 3H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 1H).

<실시예 7> (S)-3-히드록시피롤리딘 1의 제조:

실시예 6과 동일한 원료를 사용하고 염기로 수산화 칼슘 100g을 가하여 반응을 진행하여도 (S)-3-히드록시피롤리딘 1을 얻을 수 있었다.

<실시예 8> (S)-3-히드록시-2-피롤리딘온 9의 제조:

500mL 둥근바닥 플라스크에 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 2(0.1mol, 11.91g)를 메탄올(1.5mol, 48.06g) 용매에 녹인 후 25℃에서 황산 (1~2당량) 투입하였다. 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 2가 모두 녹으면 80℃까지 승온하여 4h 동안 환류교반하여 반응이 완결되어 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 메틸에스테르 황산염 8을 NMR로 확인했다.

1H-NMR (D2O): δ 4.46(dd, 1H, J = 8.4 Hz, 4.2Hz), 3.78 (s, 3H), 3.17 (t, 2H, J = 7.2Hz), 2.18-2.35 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 1H).

반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 물(11.91g)과 탄산칼륨을 넣고 상온에서 12시간을 교반시키면 (S)-3-히드록시-2-피롤리딘온이 형성됨을 NMR로 확인할 수 있었다. 여과 후 농축하고 잔사에 메탄올 넣어 석출되는 무기물을 2회 여과로 제거하고 여액을 감압농축하면 (S)-3-히드록시-2-피롤리딘온 9을 (89% 수율) 얻을 수 있었다.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.6 (bs, 1H), 5.4 (bs, 1H), 3.97 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 1H).

<실시예 9> (S)-3-히드록시피롤리딘 1의 제조:

500mL 삼경둥근바닥 플라스크에 (S)-3-히드록시-2-피롤리딘온 9(0.1mol, 10.11g), 디글라임(1.13mol, 151.65g)과 NaBH4(0.4mol, 15.13g)을 25℃에서 투입하고, 황산(20.2g)을 1시간 동안 천천히 적가하였다. 적가 후, 80℃까지 온도를 상승시켜 12시간을 유지하면 반응이 종결된다. 반응이 완결되면 메탄올을 투입하여 반응을 비활성화 시켜주고 묽은 염산(0.4mol, 41.67g)을 투입하여 중화하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액(10N 35mL)으로 pH를 11 이상으로 만들어 주고 석출된 염을 여과하여 제거한 후 감압농축하여 (S)-3-히드록시피롤리딘 1 잔사를 얻었다. 잔사를 감압증류하여 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 1을 얻을 수 있었다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 광학활성이 있는 값싼 원료인 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 (S)-3-히드록시피롤리딘을 공업적이며 경제적으로 제조할 수 있고, 반응 과정 중에 별도의 정제과정을 거치지 않고 단순한 감압증류에 의해서 광학적으로나 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조할 수 있으며, 또한, 마일드한 조건에서 반응이 이루어지므로 공업적으로 대량 합성이 가능한 효과를 제공한다.

Claims

하기의 화학식 2로 표시되는 광학적으로 순수한 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 아민기에 아민보호기를 형성하는 단계;

카르복실산기를 1차 알콜로 환원하는 단계;

아민보호기를 제거하여 아민염을 형성하는 단계;

상기 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기로 활성화하는 단계; 및

아민 고리화 반응으로 하기의 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계;를 포함하여 이루어진 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.

<화학식 2> <화학식 1>
제1항에 있어서, 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 아민기에 아민보호기를 형성하는 단계를 통하여 형성된 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 인 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.

<화학식 3>

(상기 식에서 R¹은 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이거나 벤질기이다.)
제1항에 있어서, 상기 카르복실산기를 1차 알콜로 환원하는 단계는, 상기 카르복실산기가 에스테르화 반응으로 하기의 화학식 4로 표시되는 에스테르 화합물로 형성된 후 환원반응으로 에스테르기가 1차 알콜로 환원되는 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.

<화학식 4>

(상기 식에서 R은 아민보호기, R²는 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이 거나 벤질기이다.)
제1항에 있어서, 상기 아민보호기를 제거하여 아민염을 형성하는 단계를 통하여 형성된 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.

<화학식 5>

(상기식에서 HX는 할로겐산 또는 황산이다.)
제1항에 있어서, 상기 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기로 활성화시키는 단계를 통하여 형성된 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.

<화학식 6>

(상기 식에서 HX는 할로겐산, 황산이며, X¹은 할로겐이다.)
제1항에 있어서, 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 아민기에 아민보호기를 형성하는 단계의 반응용매는 물, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어지는 군에서 하나이상 선택되는 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기로 활성화시키는 단계는, 상기 1차 알콜을 브롬화시키는 경우 브롬산과 초산, 무수 브롬산 또는 아세틸브로마이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 1차 알콜을 할로겐화하여 이탈기로 활성화시키는 단계는, 반응용매로 카르복시산기를 갖는 C₁ ~ C₄의 액상의 알킬용매를 사용하고, 반응 온도는 0 ~ 100℃ 범위인 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.
제1항에 있어서, 아민 고리화 반응으로 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계는 반응용매로 물 또는 C₁ ~ C₄의 선형 또는 가지형의 알코올 또는 이들의 혼합용매를 사용하며, 염기로 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)₂, 또는 TEA를 사용하는 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.
하기의 화학식 2로 표시되는 광학적으로 순수한 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산을 출발물질로 하여 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 카르복실산기의 에스테르화 반응을 통해 에스테르 화합물을 형성하는 단계;

상기 에스테르 화합물의 락탐 고리화 반응을 통해 락탐 화합물을 형성하는 단계; 및

상기 람탐 화합물의 아미드환원반응을 통해 하기의 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계;를 포함하여 이루어진 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.

<화학식 2> <화학식 1>
제10항에 있어서, 상기 에스테르 화합물은 하기의 화학식 7로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.

<화학식 7>

(상기 식에서 R³은 C₁ ~ C₁₂의 선형 또는 가지형의 알킬기이거나 벤질기이며, HX²는 할로겐산, 황산이다.)
제10항에 있어서, 상기 에스테르 화합물의 락탐 고리화 반응을 통해 락탐 화합물을 형성하는 단계는, 염기로 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼 륨, 수산화나트륨 또는 3차 알킬아민이 사용되는 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 락탐 화합물의 아미드환원반응을 통해 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계는, 반응용매로 디글라임을 사용하는 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 락탐 화합물의 아미드환원반응을 통해 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시 피롤리딘을 합성하는 단계는, 환원제로 상기 수소화붕소나트륨을 락탐 화합물에 대해 1 ~ 10 당량 사용하고, 황산을 1~4 당량 사용하며, 반응온도는 20 ~ 150℃인 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산의 카르복실산기의 에스테르화 반응을 통해 에스테르 화합물을 형성하는 단계와 상기 에스테르 화합물의 락탐 고리화 반응을 통해 락탐 화합물을 형성하는 단계는 인시츄(In-situ)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 (S)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법.