JP4634326B2 - ピロリジン誘導体 - Google Patents
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で表されるピロリジン誘導体〔以下、「ピロリジン誘導体(1)」と略称する。他の一般式で表される化合物においても同様に略称する。〕を提供するものである。
ジアルキル化工程
合成既知の原料であるプロリン誘導体(2)は、少なくとも1つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。
本工程で用いるハロゲン化剤としては、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドや、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、三臭化リン等を挙げることができる。
本工程で用いるアジド化剤としては、アジ化ナトリウム等のアジ化金属試薬、アジ化トリメチルシランなどを挙げることができる。通常は、取り扱いの面からアジ化ナトリウムが好ましい。
本工程は遷移金属触媒を用いた水素添加反応によって行うことができる。遷移金属触媒としては、Pd/C等のPd系触媒、Ru/C、Ru/Al2O3、RuO2等のRu系触媒、Rh/C、Rh/Al2O3等のRh系触媒、Pt/C、PtO2等のPt系触媒、ラネーニッケル等のNi系触媒などが挙げられる。これらの中では、Pd/Cが収率の点から好ましい。これらの触媒は、単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
N-アルキル化工程(モノ又はジハロアルカンによる)
本工程のアルキル化剤としては、塩化メタン、臭化メタン、ヨウ化メタン、臭化エタン、塩化n-プロパン、臭化n-プロパン、臭化イソプロパン、臭化n-ブタン、臭化t-ブタン、塩化n-ヘキサン、臭化n-ヘキサン、ヨウ化n-ヘキサン、臭化シクロヘキサン、臭化n-オクタン、臭化n-ドデカン、ヨウ化n-ドデカン、2-ブロモエタノール、6-ブロモヘキサノール、2-クロロエチルメチルエーテル等のモノハロアルカン;1,3-ジクロロプロパン、1,3-ジブロモプロパン、1,4-ジクロロブタン、1,4-ジブロモブタン、1,4-ジヨードブタン、1,5-ジブロモペンタン、1,4-ジブロモペンタン、1,6-ジブロモヘキサン、2,5-ジブロモヘキサン等のジハロアルカンが挙げられる。
本工程のN-アルキル化(特にN-メチル化)は、ホルムアルデヒド等のアルデヒド類とギ酸等の還元剤を用いたロイカルト反応によって行うことができる。
N-アシル化工程、及びこれに続くアミド基の還元工程は、例えば、特開2004-26790号公報記載の手法を用いて行うことができる。
還元剤としては、水素化試薬を用いることが可能であり、LiAlH4、NaAlH4、NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2(Red-Al(登録商標))、LiAlH(OMe)3、LiAlH(OEt)3、Ca[AlH2[O(iso-Bu)]2]2・THF、AlH3、AlH[CH2CH(CH3)2]2(DIBAL−H)、Al2H3(OCH2CH2OCH3)3、AlH2Cl、NaBH4、LiBH4、Bu4NBH4、NaBH3(OAc)、NaBH3(O2CPh)、NaBH3(O2CCCl3)、NaBH3・NMe2、NaBH3・NH(tert-Bu)、BH3、及びボラン錯体(B2H6、BH3・NH3、BH3・S(CH3)2、BH3・ピリジン、BH3・THF、BH3・P(C4H9)3等)を挙げることができる。
本工程で用いるアミンは下記一般式(5)で表される。
ジアルキル化工程
3L4つ口ナスフラスコに3.0Mエチルマグネシウムブロマイド/ジエチルエーテル溶液380mL(1.14mol)を仕込み、窒素雰囲気、氷冷下で撹拌した。その後、1-エチルプロリンエチルエステル65.05g(0.38mol)/トルエン600mL溶液を反応溶液が15℃以下になるように約1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液を50℃に加熱し、3時間撹拌した。
10%塩化アンモニウム水溶液600gを加え、有機層を分取した後、更に水層をジイソプロピルエーテル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して黄色液体を得た。得られた液体より、減圧蒸留(133.33Pa,90℃)による精製を行って、無色液体として目的物であるプロリノール誘導体52.96g(収率75%)を得た。
500mL4つ口ナスフラスコに前記プロリノール誘導体15.02g(0.081mol)、トリエチルアミン12.35g(0.122mol)、及びジクロロメタン165mLを仕込み、窒素雰囲気、氷冷下で撹拌した。その後、メタンスルホニルクロライド10.65g(0.093mol)を反応溶液が10℃以下になるように、約20分かけて滴下した。滴下終了後、滴下ロートをジクロロメタン15mLで洗い、室温まで昇温させ、1昼夜撹拌した。
氷冷下、水150gを加え、有機層を分取した後、更に水層をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去してクロロ化物15.02gを橙色液体として得た。
本品は、更に精製を行うことなく次のアジド化工程に用いた。
20Lコルベンに前記のクロロ化物820g(4.02mol)、アジ化ナトリウム550g(8.46mol)、及びDMF 12Lを仕込み、40℃で4時間撹拌した。
反応溶液を氷水9kgに加えた後、ジクロロメタン(12L×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物1076gを得た。得られた粗生成物より、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製を行い、アジド化物610gを赤褐色液体として得た。
20Lオートクレーブ反応容器に前記のアジド化物605g(2.87mol)、メタノール8L、及び10%Pd/C(wet)136gを仕込み、水素圧0.5MPaで30分毎に入れ替えながら4時間撹拌した。
ろ過によって触媒を除去した後、ろ液を濃縮し、粗生成物461gを淡黄褐色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(533Pa,70℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン204g(収率39%)を得た。
σ0.80-0.86(6H), 1.03-1.06(3H), 1.10(2H), 1.19-1.28(1H), 1.31-1.49(3H), 1.61-1.77(4H), 2.41-2.49(2H), 2.62-2.72(2H), 2.90-2.95(1H)
σ70.18, 56.97, 54.52, 53.16, 29.56, 27.52, 26.82, 25.43, 14.91, 8.13, 7.86
N-アルキル化工程
脱水管を設置した1L4つ口ナスフラスコに実施例1で得られた2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン30.04g(0.16mol)、1,4-ジブロモブタン69.12g(0.32mol)、炭酸水素ナトリウム67.30g(0.80mol)、及びトルエン500mLを仕込み、110℃で、生じる水を除きながら140時間撹拌した。
ろ過によって塩を除去し、溶媒を減圧留去して粗生成物74.35gを黄色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(33Pa,105℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン25.50g(収率68%)を得た。
σ0.83-0.89(6H), 1.00-1.02(3H), 1.42-1.83(12H), 2.26-2.36(2H), 2.68-2.76(2H), 2.79-2.84(2H), 2.88-2.94(1H), 2.95-3.01(2H)
σ70.68, 61.53, 54.09, 52.82, 46.46, 27.84, 26.37, 25.51, 24.98, 24.39, 14.81, 9.59, 9.46
N-アルキル化工程
300mL4つ口ナスフラスコに実施例1で得られた2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン15.04g(0.081mol)、37%ホルムアルデヒド水溶液65.80g(0.811mol)、及びギ酸37.36g(0.812mol)を仕込み、85℃で8時間撹拌した。
氷冷下、48%水酸化ナトリウム水溶液100gを加え、クロロホルム(150mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物18.89gを黄色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留(13Pa,105℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン12.25g(収率76%)を得た。
σ0.85-0.88(6H), 1.00-1.04(3H), 1.30-1.53(5H), 1.62-1.75(4H), 2.30-2.42(5H), 2.69-2.78(2H), 2.91-2.96(1H)
σ69.92, 58.97, 54.20, 53.03, 29.11, 27.14, 26.69, 26.53, 25.11, 14.83, 8.64, 8.49
N-アシル化工程
200mL4つ口ナスフラスコに実施例3で得られた1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン5.25g(0.026mol)、トリエチルアミン3.65g(0.036mol)、及びジクロロメタン50mLを仕込み、窒素雰囲気、氷冷下、撹拌した。そこにアセチルクロライド2.43g(0.031mol)/ジクロロメタン5mL溶液を反応溶液を10℃以下に保ちながら、約10分かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温に戻し、18時間撹拌した。
水20gを加え、クロロホルム(50mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してアミド化物4.79g(粗収率80%)を得た。
本品は、更に精製を行うことなく次の還元工程に用いた。
窒素雰囲気、氷冷下、500mL4つ口ナスフラスコにTHF 100mL、及び水素化リチウムアルミニウム2.18g(0.057mol)を仕込み、撹拌した。そこに前記のアミド化物6.64g(0.028mol)/THF40mL溶液を、反応液が10℃以下になるように約30分かけて滴下した。滴下終了後、滴下ロートをTHF 20mLで洗い、加熱還流下12時間撹拌した。
氷冷下、水10gを加えた後、ろ過で塩を除去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物4.79gを黄色液体として得た。
粗生成物より減圧蒸留(13Pa,90-93℃)により精製を行い、無色透明液体として目的物である1-エチル-2-[1-エチル-1-(N-エチル-N-メチルアミノ)プロピル]ピロリジン2.89g(収率45%)を得た。
σ0.84-0.89(6H), 0.96-1.02(6H), 1.45-1.70(7H), 1.73-1.81(1H), 2.30-2.36(2H), 2.38(3H), 2.63-2.76(4H), 2.85-2.91(1H)
σ70.76, 63.28, 53.81, 52.83, 44.80, 35.15, 27.99, 26.68, 25.33, 24.79, 15.48, 14.92, 9.73, 9.52
合成メラニン(アルドリッチ社)を用い、ガラス容器に下記表に示す溶液を調製し、30分後の吸光度(600nm)を分光計(日立製U-3300)にて測定し、合成メラニンの分解率(脱色率)を求めた。合成メラニン分解率は、化合物1〜4のいずれを使用した場合においても、比較参考例1に比べて良好であった。この結果から、ピロリジン誘導体(1)のカビ取り剤の配合成分としての有用性が示唆される。
Claims (11)
- 下記一般式(1)
で表されるピロリジン誘導体。 - 一般式(1)において、R1、R3及びR4が水素原子、又は炭素数1〜6のアルキル基若しくは環状炭化水素基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜6のアルキル基又は環状炭化水素基であり、R5が水素原子、水酸基、又は炭素数1〜6のアルキル基若しくは環状炭化水素基である請求項1記載のピロリジン誘導体。
- 一般式(1)において、R1、R3及びR4が水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜4のアルキル基であり、R5が水素原子である請求項1記載のピロリジン誘導体。
- 一般式(1)において、R1がメチル基又はエチル基であり、R3及びR4が水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基であり、又はR3及びR4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、R2が炭素数1〜4のアルキル基であり、R5が水素原子である請求項1記載のピロリジン誘導体。
- 下記一般式(2)
で表されるプロリン誘導体に、R2aMgX1(R2aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、X1はハロゲン原子を示す。)で表される1種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させて下記一般式(3)
で表されるプロリノール誘導体を得、次いでこのプロリノール誘導体をハロゲン化して下記一般式(4)
で表されるハロゲン化体を得、更に、このハロゲン化体をアジド化して次の一般式(7)
で表されるアジド化体を得、このアジド化体を還元させる、次の一般式(1a)
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。 - R2aMgX1(R2a及びX1は前記と同じ意味を示す。)で表されるアルキルマグネシウムハライドが、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド及びブチルマグネシウムブロマイドから選ばれるものである請求項5記載のピロリジン誘導体の製造方法。
- 下記一般式(1a)
で表されるピロリジン誘導体に対し、R3aX3(R3aは炭素数1〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、X3はハロゲン原子を示す。)で表されるモノハロアルカンを反応させる、次の一般式(1b)
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。 - 下記一般式(1a)
で表されるピロリジン誘導体に対し、X4−R7−X4(R7は炭素数2〜12のアルキレン基を示し、X4はハロゲン原子を示し、同一でも異なってもよい。)で表されるジハロアルカンを反応させる、下記一般式(1c)
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。 - 下記一般式(1a)
で表されるピロリジン誘導体に対し、アルデヒド類と還元剤を用いたロイカルト反応を行う、次の一般式(1b)
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。 - ロイカルト反応で用いるアルデヒドがホルムアルデヒド、還元剤がギ酸である、請求項9記載のピロリジン誘導体の製造方法。
- 下記一般式(1b)
で表されるピロリジン誘導体の2級アミノ基をN-アシル化した後、アミド基の還元を行う、下記一般式(1d)
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
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