BRPI0619449A2 - processo para a sìntese estereosseletiva de uma (4s ou 4r)-4-benzil-3-[2r ou 2s]-(1-hidroxicicloexil)-(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona e de um enantiÈmero de uma 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilamina ou seu sal e compostos - Google Patents

processo para a sìntese estereosseletiva de uma (4s ou 4r)-4-benzil-3-[2r ou 2s]-(1-hidroxicicloexil)-(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona e de um enantiÈmero de uma 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilamina ou seu sal e compostos Download PDF

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BRPI0619449A2
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benzyl
oxazolidin
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acetyl
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Paige Erin Mahaney
Madelene Miyoko Antane
Jerry Shunneng Sun
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Wyeth Corp
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Abstract

PROCESSO PARA A SìNTESE ESTEREOSSELETIVA DE UMA (4S OU 4R)-4-BENZIL-3-[2R OU 25)-(l- HIDROXICICLOEXIL)-(METOXIFENIL) ACETIL]-l,3-OXAZOLIDIN- 2-ONA E DE UM ENANTIÈMERO DE UMA 2-FENIL-2-(1- HIDROXICICLOALQUIL) ETILAMINA OU SEU SAL E COMPOSTOS Descreve-se um processo para a sintese enantiosseletiva de um (5)- ou (R)-1-[(2-dimetilamino)- l-(metoxifenil) etil] cicloexanol e seus análogos ou sais. O método envolve as etapas de (a) reação de uma (5)- ou (R>-4-benziloxazolidinona com um anidrido misto de um ácido metoxifenilacético, sob condições queformem uma oxazolidinona, (4S)- ou (4R)-4-benzil-3- [(metoxifenil) acetill-oxazolidin-2--ona; (b) tratamento da (4S)- ou (4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetilJ-l,3- oxazolidin-2-ona com uma base de amina aprótica e cloreto de titânio em um solvente clorado, sob condições que permitam a formação do ânion correspondente; (c) misturação do ániou correspondente com cloreto de titânio e cicloexanona, sob condições que permitam que uma reação de aldol forme a (4S)- ou (4R) -4-benzil-3-- E (2R) -2- (1-hidroxicicloexil) -2- (metoxi- fenil) acetil] -1, 3-oxazolidin-2-ona correspondente; (d) hidrólise da (4S)- ou (4R)-4-benzil-3-[(2R)-2-(1-hidroxicicloexil) -2- (metoxifenhl) acetil]-1,3-oxazo-lidin-2-ona para formar um ácido (2R ou 2S)-(1- hidroxicicloexil) metoxifenil) acético quiral; (e) acoplamento do ácido fenilacético quiral a uma amina secundária, para formar uma amida; e (f) redução da amida para formar um (S)- ou (R)-1-{(2-dimetilamino)-1- (metoxifenil) etil] cicloexanol ou seu sal.

Description

"PROCESSO PARA A SÍNTESE ESTEREOSSELETIVA DEUMA (4S OU 4R)-4-BENZIL-3-[2R OU 2S)-(1-HIDROXICICLOEXIL)-(ΜΕΤΟΧΙFENIL) ACETIL]-1,3-OXAZOLIDIN-2-ONA E DE UM ENANTIÔMERO DE UMA 2-FENIL-2-(1-HIDROXICICLOALQUIL) ETILAMINA OU SEU SAL E COMPOSTOS"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Venlafaxina, (±) 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil]-cicloexanol, é um composto nãotriciclico que foi descrito para uso no tratamento dedepressão, transtornos genéricos de ansiedade esintomas vasomotores.
A venlafaxina e seus sais de adição de ácidosão descritos na patente norte-americana n° 4.535.186.Esses compostos foram amplamente estudados e descrito,por exemplo, na patente norte-americana n° 4.761.501 eem Pento, J. T. Drugs of the Future 13 (9) :839-840(1988) .
0 sal cloridrato de venlafaxina atualmente écomercialmente disponível nos Estados Unidos sob o nomecomercial Effexor®. Effexor®, que é uma misturaracêmica dos enantiômeros (+) e (-) de venlafaxina, éindicado para o tratamento de depressão. Esse fármaco étipicamente administrado por via oral a adultos naforma de comprimidos tomados duas ou três vezes ao dia,dentro da faixa de 75 a 350 mg/dia.
A patente européia n° 0639374 descreve o usode venlafaxina no tratamento de obesidade, transtornodo pânico, transtorno de estresse pós-traumático,transtorno disfórico da fase lútea tardia, transtornode déficit de atenção, síndrome de Gilles de IaTourette, bulimia nervosa, transtorno generalizado deansiedade ou sindrome de Shy Drager. O pedido depatente européia n° 654264 ensina o uso de venlafaxinano tratamento de incontinência. A patente norte-americana n° 5.506.270 Upton et al. ) reivindica o usode venlafaxina em métodos de tratamento de amenorréiahipotalâmica em mulheres não deprimidas. A patentenorte-americana n° 5.530.013 (Husbands et al. )reivindica o uso de venlafaxina para melhora cognitiva.
Sintomas vasomotores (SVM), chamados defogachos e suores noturnos, são os sintomas mais comunsassociados à menopausa, ocorrendo em 60% a 80% de todasas mulheres após a menopausa natural ou induzidacirurgicamente. Esses sintomas também foram descritosem pacientes que sofreram quimioterapia, por exemplo,para câncer de mama. A venlafaxina foi descrita para otratamento de SVM, por exemplo, no pedido de patentenorte-americana publicado n° 2005 01435979 e nosdocumentos ai citados.
A síntese de venlafaxina e outros análogos de2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilamina foidescrita, por exemplo, em JP Yardley, et al., J. Med.Chem., 1990, 33, 2899-2905.
2-Fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminasutilizáveis adicionais foram descritas, por exemplo, noUS20050143394.
São necessários métodos e intermediáriosalternativos utilizáveis para a síntese de compostos devenlafaxina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta um processopara a síntese seletiva do enantiômero desejado de umintermediário utilizável na produção de 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminas de fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que X é OCH3 ou CF3, Ri e R2 são, cada umindependentemente, selecionados de Ci - C3 alquila ou,juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados,formam um anel 1, 4-piperazina, em que o dito anelpiperazina é substituído com 0 a 2 grupos metila.
Em uma modalidade, o processo da invençãocompreende as etapas de:
tratamento de uma (4 S ou 4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil)acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona com aestrutura:
em que X é selecionado do grupo que consisteem metóxi ou trifluorometóxi;
com uma base, sob condições que permitam aformação do ânion correspondente; e
misturação do ânion correspondente comcicloexanona, sob condições que permitam que uma reaçãode aldol forme a (4S ou 4R)-4-benzil-3-[(2R ou 2S)-2-(1-hidroxicicloexil)-(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona correspondente.
Em algumas modalidades, a base é uma aminaaprótica.Em algumas modalidades, o ânion é formado emum solvente, o dito solvente compreendendo pelo menosum hidrocarboneto clorado.
Em algumas modalidades, a reação entre oânion e a cicloexanona é realizada na presença de umácido de Lewis.
Em algumas modalidades, a reação entre oânion e a cicloexano é realizada na presença de TiCl4.
Em outro aspecto, a invenção apresenta uma 4-benzil-3-[2-(1-hidroxicicloexil)-2-(3-trifluorometoxi-fenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona, em que o ditocomposto tem a estrutura:
apresenta um diastereômero essencialmente único de 4-benzil-3-[2-(1-hidroxicicloexil)-2-(3-trifluorometoxi-fenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona, em que o ditodiastereômero é:
Em algumas modalidades, esta invenção<formula>formula see original document page 7</formula>
Em outra modalidade, esta invenção apresentaum composto com a estrutura:
Em algumas modalidades, esta invençãoapresenta um diastereômero essencialmente único, em queo dito diastereômero é:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em certas modalidades, esta invençãoapresenta um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 8</formula>
Em algumas modalidades, esta invençãoapresenta um enantiômero essencialmente único, em que odito enantiômero é:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em um aspecto adicional, a invenção apresentaum processo para a síntese seletiva de um enantiômerode um composto de fórmula I ou seu derivado ou sal.
Esse método compreende as etapas de:
(a) reação de uma (S)- ou (R)-4-benziloxazolidinona com um anidrido misto de um ácidometoxifenilacético, sob condições que formem uma (4S ou4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona com a estrutura:<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X é metóxi ou trifluorometóxi;
(b) tratamento da (4 S)— ou (4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona com umabase de amina aprótica e cloreto de titânio em umsolvente clorado, sob condições que permitam a formaçãodo ânion correspondente;
(c) misturação do ânion correspondente comcloreto de titânio e cicloexanona, sob condições quepermitam que uma reação de aldol forme a (4S)— ou (4R)-4-benzil-3-[(2R ou 2S)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona correspon-dente com a estrutura mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X é OCH3 ou OCF3;(d) hidrólise da (4S)- ou (4R)-4-benzil-3-[(2 R ou 2S)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(metoxifenil)acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona para formar ácido (2R ou2S)-(1-hidroxicicloexil) metoxifenil) acético quiralcom a estrutura mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que X é OCH3 ou OCF3:
(e) acoplamento do ácido acético quiral comuma amina secundária NR1R2, para formar uma amida com aestrutura mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que X é OCH3 ou OCF3, R1 e R2 são, cada umindependentemente, selecionados de Ci - C3 alquila ou,juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados,formam um anel 1,4-piperazina, em que o dito anelpiperazina é substituído com 0 a 2 grupos metila; e
(f) redução da amida para formar um (S)- ou(R)-1-[(2-amino)-1-(metoxifenil) etil] cicloexanol(composto de fórmula I) ou seu sal farmaceuticamenteaceitável.
Em um aspecto adicional, a invenção apresentaum ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil) (metoxifenil)acético. Em uma modalidade, o composto pode serselecionado de ácido (2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(4-metoxifenil) acético e ácido (2R)-2-(l-hidroxicicloexil)-2-(3-trifluorometoxifenil) acético.
Em ainda outro aspecto, a invenção apresentaum composto de (2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(metoxifenil)-NRiR2 dimetilacetamida. Em umamodalidade, o composto pode ser selecionado de (2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2- ( 4-metoxifenil)-N,N-dimetiIace-tamida e 1-(3, 5-dimetil-piperazin-l-il)-2-(R) -(1-hidróxi-cicloexil)-2-(3-trifluorometoxifenil)-etanona.
A invenção também apresenta um processoenantiosseletivo para a produção de um enantiômeroespecifico de venlafaxina ou seu sal ou derivado.
Outros aspectos e vantagens deste pedidòficarão claros com a descrição detalhada da invenção aseguir.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção apresenta um métodopara síntese enantiômero específica de venlafaxina,compreendendo as etapas aqui descritas.
Vantajosamente, a presente invenção, aopermitir a seleção do enantiômero R ou S davenlafaxina, permite que se ajuste a razão de inibiçãoda recaptação de norepinefrina/inibição de serotoninada venlafaxina. Por exemplo, o enantiômero R devenlafaxina é aproximadamente 10 vezes mais seletivopara o transportador de serotonina em comparação com otransportador de norepinefrina. O enantiômero S devenlafaxina, por outro lado, é aproximadamente 75 vezesmais seletivo para o transportador de serotonina emcomparação com o transportador de norepinefrina, aopasso que o racemato de venlafaxina é cerca de 20 vezesmais seletivo para o transportador de serotonina emcomparação com o transportador de norepinefrina. Váriosusos para inibidores seletivos da recaptação deserotonina/norepinefrina são conhecidos por aquelesversados na técnica.
De acordo com a presente invenção,"enantiômero específico" ou "enantiômero essencialmenteúnico" se refere a uma reação que forneçapreferencialmente de 90% a 100% de um enantiômero (S)ou de 90% a 100% de um enantiômero (R) do composto. Porexemplo, uma reação da invenção pode fornecer pelomenos 95%, pelo menos 97% ou pelo menos 99% de umenantiômero (R) do composto, que tem menos de 5%, menosde 3% ou menos de 1% de enantiômero (S) . Em outroexemplo, uma reação da invenção pode fornecer pelomenos 95%, pelo menos 97% ou pelo menos 99% de umenantiômero (S) do composto, que tem menos de 5%, menosde 3% ou menos de 1% de enantiômero (R).
0 método da invenção fornece venlafaxinaopticamente pura, isto é, (S)- ou (R)-venlafaxina. Alémdisso, a reação pode ser usada para gerardesmetilvenlafaxina opticamente pura. Esse compostopode ser gerado por desmetilação da venlafaxinapreparada de acordo com a presente invenção, usando-seos métodos descritos. Entretanto, outras 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminas opticamente puras podemser sintetizadas usando-se o método da invenção. Assim,(S)-2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminas ou (R)-2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminas e suasmisturas podem ser sintetizadas utilizando-se o métododa invenção, com etapas adicionais opcionais utilizadaspara gerar um derivado selecionado, de acordo comtécnicas conhecidas.
0 termo "opticamente puro" se refere a, porexemplo, venlafaxina ou outras 2-fenil-2-(1-hidroxiclicloalquil) etilaminas conforme aqui definidasque sejam uma (R)-venlafaxina ou outras (R)-2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminas substancialmentelivres de seu estereoisômero (S), ou (S)-venlafaxina ououtras (S)-2-fenil-2-(1-hidroxiclicloalquil) etilaminassubstancialmente livres de seus estereoisômeros (R).
Conforme aqui usado, "substancialmente livre"significa que as composições contêm pelo menos 90%,pelo menos 95%, pelo menos 97% ou pelo menos 99% ou100% em peso de uma (R)- ou (S)-venlafaxina com umaúnica rotação óptica e 10%, 3%, 1% ou menos em peso deuma venlafaxina com a rotação oposta. Essasporcentagens se baseiam na quantidade total devenlafaxina na composição. Os termos "isômero (R)substancialmente puro opticamente de venlafaxina" ou"isômero (S) substancialmente puro opticamente devenlafaxina" e "isômero (R) opticamente puro devenlafaxian" e "isômero (S) opticamente puro devenlafaxian" também estão englobados pelas quantidadesacima descritas.Os compostos opticamente puros da invençãotambém englobam compostos que possam ser diastereômerosessencialmente únicos. 0 termo "diastereômeroessencialmente único" se refere a compostos que sejamsubstancialmente livres de outro diastereômero, isto é,dentro das faixas apresentadas no parágrafo precedente.
Conforme aqui usado, o termo venlafaxian serefere a 1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil]cicloexanol ou seus sais. Por exemplo, estão englobadospor esse termo o sal cloridrato de 1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil] cicloexanol e outros saisderivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Estainvenção também considera 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminas adicionais e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, em que sejam preparadosvários isômeros metóxi ou trifluorometóxi, ou em queestejam presentes aminas diferentes da dimetilamina. Emalgumas modalidades desta invenção, processos destainvenção são utilizáveis para a preparação de compostosde fórmula I, conforme mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 15</formula>em que X é OCH3 ou CF3, R1 e R2 são, cada umindependentemente, selecionados de C1 - C3 alquila ou,juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados,formam um anel 1,4-piperazina, em que o dito anelpiperazina é substituído com 0 a 2 grupos metila.
Exemplos específicos de 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminas que podem servantajosamente preparadas pelos processos aquidescritos são 1-{ (IS)-2-[ cis-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-1-[3-(trifluorometóxi) fenil] etil} cicloexanol,que é descrito no pedido de patente norte-americanapublicado n° 2005-01435979, O-desmetilvenlafaxina[pedido de patente norte-americana publicado n°20030105358] e o sal succinato de O-desmetilvenlafaxina, conforme descrito no pedido depatente norte-americana publicado n° 20050096479;pedido de patente norte-americana publicado n°20040190952; pedido de patente norte-americana n°11/486.324 (depositado internacionalmente comoPCT/US06/2710 6); pedido de patente norte-americana n°11/485.693; pedido de patente norte-americana n°11/486.335; e pedido de patente norte-americana n°11/485.663 (depositado internacionalmente comoPCT/US0 6/2 6991).Para fins desta invenção, o termo"metoxifenil", quando usado como parte de uma estruturanomeada, mas quando não se indica a localização dogrupo metóxi, refere-se a uma estrutura genérica em queo anel fenila está substituído com um grupo metóxi outrifluorometóxi em qualquer posição do anel fenila.
Também para fins desta invenção, o termo "amino",quando usado como parte de uma estrutura nomeada, -masem que o grupo amino não seja adicionalmente definido,refere-se genericamente a um composto em que o grupoamino é uma amina terciária. A título de exemplos nãolimitativos, "amino", quando não estiver já definido,pode ser dimetilamino ou cis-3,5-dimetilpiperazina-lila.
Sais de venlafaxina e seus derivados incluem,mas não se limitam a, os seguintes sais com ácidosorgânicos e inorgânicos, como acético, lático, cítrico,tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico,mandélico, málico, clorídrico, bromídrico, fosfórico,nítrico, sulfúrico, metanossulfônico, toluenossulfônicoe outros ácidos aceitáveis conhecidos, e suas misturas.
Outros sais incluem sais com metais alcalinos ou metaisalcalino-terrosos, como sódio (por exemplo, hidróxidode sódio), potássio (por exemplo, hidróxido depotássio), cálcio ou magnésio.
Esses sais, assim como outros compostos aquidescritos, podem estar na forma de ésteres, carbamatose outras formas de "pró-fármacos" convencionais, que,quando administrados nessa forma, se convertam nafração ativa in vivo. Em uma modalidade atualmentepreferida, os pró-fármacos são ésteres. Veja, porexemplo, B. Testa e J. Caldwell, "Prodrugs Revisited:The "Ad Hoc" Approach as a Complement to LigandDesign", Medicinal Research Reviews, 16 ( 3) :233-241,ed., John Wiley & Sons (1996).
SÍNTESE
Em uma modalidade, uma (4S)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona é tratadacom uma base, em alguns casos com uma base de aminaaprótica, e um ácido de Lewis, em alguns caos cloretode titânio, em um solvente, por exemplo, um solventeclorado, sob condições que permitam que se forme oânion correspondente. 0 ânion é, então, opcionalmentemisturado com um ácido de Lewis, em alguns casoscloreto de titânio, e cicloexanona, para formar uma(4S)-4-benzil-3-[(2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(metoxi-fenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona.Esse composto pode ser usado para váriasfinalidades, incluindo para sintetizar um composto defórmula I (por exemplo, (S)-venlafaxina) mediante, porexemplo, hidrólise da oxazolidinona, formação de umaamida terciária e redução na amina terciária desejada.
Alternativamente, (4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil)acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona pode ser usada parapreparar o antipoda óptico (por exemplo, (R) -venlafaxina).
Os reagentes usados nesta invenção podem serobtidos comercialmente ou podem ser preparados porprocedimentos padronizados descritos na literatura. Oscompostos usados na presente invenção podem serpreparados usando-se os métodos descritos abaixo,juntamente com métodos sintéticos conhecidos nastécnicas de síntese orgânica ou variações dessesmétodos por aqueles versados na técnica. [Veja,genericamente, Comprehensive Organic Synthesis,"Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern OrganicChemistry", ed. , I. Fleming, Pergamon Press, New York(1991); Comprehensive Organic Synthesis, "The Synthesisand Reactions of Organic Compounds", ed., J.F.Stoddard, Pergamon Press, New York (1979)]. Métodosadequados incluem, mas não se limitam a, aquelesdelineados abaixo.
De acordo com esta invenção, cloridrato de S-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil] cicloexanol(cloridrato de (S)-venlafaxina) pode ser produzido peloseguinte esquema de reação (Esquema 1).
Alternativamente, se se desejar preparar cloridrato deR-I-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil] cicloexa-nol (cloridrato de R(-)-venlafaxina) , isso pode serrealizado usando-se a química do Esquema 1, massubstituindo-se (S)-4-benziloxazolidinona por (R)-4-benziloxazolidinona.
Da mesma forma, outras 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilaminas, incluindo sais, podemser geradas usando-se o método da invenção com osácidos apropriados substituindo o ácido 4-metoxifenilacético (composto I) e/ou HCl na etapa de redução.
Em outra modalidade, um único enantiômero deuma 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilamina é geradode acordo com o método da invenção, em que materiais departida apropriados substituem a amina e o ácidofenilacético no esquema. Por exemplo, em umamodalidade, também conforme mostrada no Esquema 1, aamina é 2 , 6-(eis)-dimetilpiperazina (em vez dedimetilamina), e ο material de partida é ácido 3-(trifluorometóxi) fenilacético, em vez de ácido 4-metoxifenilacético. A 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil)etilamina resultante é 1-{ (IS)-2-[cis-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-1-[3-(trifluorometóxi) fenil]etil}-cicloexanol, que é um potente inibidor darecaptação de norepinefrina. Caso desejado,evidentemente, seu antipoda óptico pode ser preparadousando-se o mesmo método.
Em outra modalidade, um único enantiômero deuma 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilamina éproduzido por uma ou mais modificações feitas a umenantiômero de uma 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil)etil-amina produzida de acordo com o método da invenção.
Por exemplo, para gerar O-desmetilvenlafaxina, pode-seacrescentar uma etapa adicional após a etapa de reduçãofinal, isto é, remover a metila do grupo metoxifenila.
Isso pode ser realizado por qualquer métodoconvencional para a conversão de um grupo metóxiaromático em um fenol. Reagentes adequados incluemácidos de Lewis. Por exemplo, tribrometo de boro podeser utilizado em combinação com cicloexeno comoremovedor de HBr, ou tricloreto de boro em combinaçãoem combinação com iodeto de tetrabutilamônio [PR Brookset al., J. Org. Chem., 1999, 64:97619].
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
A oxazolidinona (composto II) pode serformada a partir de um ácido metoxifenilacético(composto I) de acordo com procedimentos padronizados,como aqueles descritos na literatura.
O anidrido misto do ácido metoxifenilacéticopode primeiro ser formado usando-se o composto I com umcloreto ácido (por exemplo, cloreto de pivaloila), napresença de uma base (por exemplo, trietilamina) . Oanidrido misto é, então, reagido com o ânion litio debenziloxazolidinona com a quiralidade desejada. A litiobenziloxazolidinona pode ser formada por pré-mistura dabenzil oxazolidinona com n-butil litio a temperaturasentre -50°C e -90°C. A reação ocorre a temperaturasentre -78°C e 20°C, para fornecer, por exemplo, (4S)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona(composto II).Conforme ilustrado no Esquema 1, em umamodalidade da invenção, (4S ou 4R)-4-benzil-3-[(4-metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona (composto II)é formada a partir do anidrido misto de ácido 4-metoxifenilacético (formado com um cloreto ácido, depreferência cloreto de pivaloila, na presença de umabase, por exemplo, trietilamina ou hidreto de sódio, atemperaturas entre -78°C e 20°C) e é reagida com oânion litio de benziloxazolidinona com a quiralidadedesejada. Em outra modalidade da invenção, (4S ou 4R)-4-benzil-3-{[3-(trifluorometóxi) fenil] acetil}-l,3-oxazolidon-2-ona é formada a partir do anidrido mistode ácido 3-trifluorometoxifenilacético usando-se oprocedimento descrito acima. Em uma modalidade, édesejável o procedimento de anidrido misto mediado portrietilamina.
O composto II é tratado com uma base de aminaaprótica, por exemplo, diisopropiletilamina, e cloretode titânio (IV) em um solvente clorado, por exemplo,cloreto de metileno, a temperaturas entre -50°C e -90°C. Deixa-se, então, o ânion se formar a temperaturasentre -20°C e 20°C. Depois da formação, o ânion énovamente resfriado entre -50°C e -90°C, adiciona-se umequivalente adicional de cloreto de titânio (IV),seguido por cicloexanona, e a reação é aquecida entre -20°C e 20°C, quando ocorre a reação de aldol.
De acordo com o método da invenção, o centroquiral na síntese de venlafaxina enantiomericamenteespecifica é formado pela reação de aldol mediada portitânio [Takacs, et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 2742-2748] de (4S)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetil]-l,3-oxazolidin-2-ona (composto II) com cicloexanona, paraformar o intermediário oxazolidinona, (4S)-4-benzil-3-[(2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona (composto III). Adequadamente,essa reação pode ser interrompida com um reagente definalização adequado, por exemplo, bicarbonato de sódioaquoso, fosfato de potássio aquoso, cloreto de amônioou outro. Tipicamente, o pH final da fase aquosa é demais de cerca de 3 ou está na faixa de cerca de 2 acerca de 6. Outras condições de reação adequadas serãoprontamente aparentes para aqueles versados na técnica.
Em uma modalidade desejável, e em contrastecom as reações de aldol descritas na literatura,descobriu-se que tempos de reação mais curtosproporcionam uma melhor razão de material de partidapara produto nas reações da invenção (por exemplo,17:83, em comparação com 35:65 com tempos de reaçãomais longos). Assim, embora tempos de reação de 60minutos ou mais tenham sido descritos como desejáveisou necessários na literatura, tempos de reação maiscurtos (por exemplo, 15 a 25 minutos, ou 15 a 20minutos, ou 18 minutos) proporcionam uma razãodesejável de produto para material de partida.
0 ácido quiral, por exemplo, ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil) (metoxifenil) acético (composto IV),é sintetizado a partir de (4S)-4-benzil-3-[(2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona (composto III) mediante hidrólise daoxazolidinona. De acordo com uma modalidade destainvenção, um ácido [(1-hidroxicicloexil) (metóxi)fenil] acético é sintetizado por hidrólise comhidroperóxido de litio da 4-benzil-2-oxazolidinonaquiral. 0 hidroperóxido de litio pode ser formado porpré-mistura de hidróxido de litio e peróxido dehidrogênio. Em uma modalidade, usam-se 2 equivalentesde hidróxido de litio monoidratado. Adequadamente,podem-se conseguir melhores rendimento e perfil deimpurezas com a adição lenta de um equivalente dehidróxido de litio monoidratado a uma solução daoxazolidinona e peróxido de hidrogênio em THF. Issotanto minimiza a via retro-aldol, quanto melhora arazão de subproduto para produto.
Entretanto, outros métodos convencionais paraa hidrólise de uma oxazolidinona que não causemracemização podem ser utilizados para essa conversão.
De acordo com uma modalidade desta invenção,(S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(metoxifenil) etil] cicloexa-nol (S venlafaxina) é sintetizado a partir do ácidoquiral, (ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil) (metoxifenil)acético (composto IV), mediante reação de acoplamentoseguida por uma redução com amida.
Qualquer meio convencional para acoplamentode um ácido fenilacético quiral a uma amina secundáriapode ser utilizado para essa conversão; da mesma forma,qualquer método convencional para redução de uma amidapara formar uma amina pode ser utilizado para essaconversão.
De acordo com uma modalidade desta invenção,ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil) (4-metoxifenil) acético(composto IV) é acoplado com dimetilamina usando-sehexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi) tris(dimetilamino) fosfônio, na presença de uma base emsolvente clorado, por exemplo, cloreto de metileno. Emuma modalidade, um excesso de dimetilamina, um excessode trietilamina ou trimetilamina (por exemplo, cerca de10 eq.) é adicionado para levar a reação ao término. Omaterial pode ser purificado por cromatografia ououtros meios adequados. Essa reação de acoplamentotambém pode ser efetuada por uma reação da amina com ocloreto ácido de ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil) (4-metoxifenil) acético (composto IV) , conforme relatadona literatura; [Yardley, John P.; Husbands, G. E.Morris; Stack, Gary; Butch, Jacqueline; Bicksler,James; Moyer, John A.; Muth, Eric A.; Andree, Terrance;Fletcher, Horace, III, et al. , J. Med. Chem. 1990,33(10), 2899-905],
Em uma modalidade, a amida (V) é reduzidausando-se o complexo de borano-tetraidrofurano atemperaturas entre 55°C e 85°C em tetraidrofurano. Ocomplexo de borano resultante pode ser dissociado comácido diluído, por exemplo, ácido clorídrico a 2 N, oumetanol. O material pode ser purificado porcristalização a partir de um solvente misto de etanol eéter dietílico como o sal dicloridrato, que é, então,triturado duas vezes com etanol quente. Outrosprocedimentos de purificação serão percebidos poraqueles versados na técnica.A invenção apresenta um método de geração decompostos enantiomericamente puros, fornecendo, assim,compostos com uma razão de inibição da recaptação deserotonina para inibição da recaptação de norepinefrinadiferente da dos inibidores duplos de recaptação deserotonina e norepinefrina (SNRIs) atualmentedisponíveis. Esse atributo é muito atraente paraindicações como síndrome do intestino irritável (SII),em que a atividade mais elevada sobre NE dos SNRIslimita sua aplicação, por causa dos efeitos colateraisde constipação. Essa menor atividade sobre NE também éatraente para pacientes que tenham riscoscardiovasculares relacionados ao efeito colateral dehipertensão. Também têm aplicação ao lidar comincontinência urinária. As composições da presenteinvenção podem ser usadas para tratar ou prevenirtranstornos do sistema nervoso central, incluindo, masnão limitados a, depressão (incluindo, mas não limitadaa, transtorno depressivo maior, transtorno bipolar edistimia), fibromialgia, ansiedade, transtorno dopânico, agorafobia, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual (tambémconhecido como síndrome pré-menstrual), transtorno dedéficit de atenção (com e sem hiperatividade),transtorno obsessivo compulsivo (incluindotricotilomania), transtorno de ansiedade social,transtorno generalizado de ansiedade, autismo,esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimianervosa, sindrome de Gilles de Ia Tourette, fogachovasomotor, dependência de cocaína e álcool, disfunçãosexual (incluindo ejaculação prematura), transtornolimítrofe de personalidade, sindrome da fadiga crônica,incontinência (incluindo incontinência fecal,incontinência de transbordamento, incontinênciapassiva, incontinência reflexa, incontinência urináriade estresse, incontinência de urgência, incontinênciaurinária por esforço e incontinência urinária) , dor(incluindo, mas não limitada a, enxaqueca, dor crônicadas costas, dor de membro fantasma, dor central, dorneuropática, como neuropatia diabética e neuropatiapós-herpética), sindrome de Shy Drager, sindrome deRaynaud, doença de Parkinson, epilepsia e outros.
Compostos e composições da presente invenção tambémpodem ser usados para prevenir o relapso ou recorrênciade depressão; para tratar prejuízo cognitivo; parainduzir uma melhora cognitiva em pacientes que soframde demência senil, doença de Alzheimer, perda dememória, amnésia e sindrome de amnésia; e em regimespara parar de fumar ou outros usos do tabaco. Alémdisso, compostos e composições da presente invençãopodem ser usados para tratar amenorréia hipotalâmica emmulheres deprimidas e não deprimidas.
Os exemplos a seguir são apresentados parailustrar a invenção e não limitar seu âmbito. Aquelesversados na técnica perceberão que, embora reagentes econdições especificas sejam delineados nos exemplos aseguir, podem-se fazer modificações que sejamenglobadas pelo espirito e âmbito da invenção.
EXEMPLO 1 - Síntese de cloridrato de (S)-I-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil] cicloexanol
<formula>formula see original document page 31</formula>Uma solução de ácido 4-metoxifenilacético(1,0 g, 6,02 mmoles) em tetraidrofurano seco (15 mL)sob nitrogênio foi resfriada a -78°C e tratada gota agota com trietilamina (1,01 mL, 7,23 mmoles), seguidopor cloreto de pivaloila (0,78 mL, 6,32 mmoles) . Asolução resultante foi agitada a -78°C durante 15 min efoi, então, deixada aquecer a 0°C, quando foi agitadadurante 1,5 horas para formar o anidrido misto. Aomesmo tempo, em um balão separado, uma solução de (S)-4-benziloxazolidinona (2,13 g, 12,04 mmoles) emtetraidrofurano seco, sob nitrogênio, foi resfriada a -78°G e foi tratada gota a gota com n-butil litio(solução a 2,35 M em hexanos, 4,86 mL, 12,16 mmoles).
Essa solução foi agitada a -78°C durante 15 min, antesde ser transferida, mediante uma cânula, para a misturacontendo o anidrido misto que havia sido novamenteresfriado a -78°C. Depois da adição, a mistura dereação foi agitada a -78°C durante 15 minutos, antes dese deixar que aquecesse à temperatura ambiente, quandofoi agitada durante 12 horas. A reação, foi, então,finalizada pela adição de uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio, e o tetraidrofurano foiremovido a vácuo. O resíduo resultante foi divididoentre água (20 mL) e acetato de etila (30 mL) , e ascamadas foram separadas. A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila (3 χ 30 mL), e os extratosorgânicos combinados foram secados sobre sulfato demagnésio e concentrados. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia Biotage™ Horizon (FLASH 40M, sílica, gradiente de 5% de acetato de etila/hexano a40% de acetato de etila/hexano), para fornecer 1,88 g(96%) de (4 S)-4-benzil-3-[2-(4-metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona como um sólido amarelo pálido. MS(ESI) m/z 326; [a]D25 = +193° (c = 0,010 g/mL, EtOH).
Uma solução de (4S)-4-benzil-3-[2-(4-metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona (2,5 g, 7,68mmoles) em cloreto de metileno seco (50 mL) foiresfriada a -78°C e tratada com diisopropiletilamina(1,09 g, 8,45 mmoles), seguido por tetracloreto detitânio (0,88 mL, 8,06 mmoles). A reação resultante foiaquecida a 0°C, quando foi agitada durante 1 h, durantea qual a reação ficou roxo escuro. A reação foi, então,novamente resfriada a -78°C e foi tratada com outraporção de tetracloreto de titânio (0,88 mL, 8,06mmoles), seguido por uma solução de cicloexanona (0,91mL, 8,83 mmoles) em cloreto de metileno (10 mL). Depoisda adição, a reação foi aquecida a 0°C, quando foiagitada durante 2 h, após as quais a reação foicuidadosamente finalizada com a adição de uma soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a misturafoi agitada a O0C durante 30 minutos. A reação foifiltrada para remover o sal de titânio que haviaprecipitado, e as camadas do filtrado foram, então,separadas. A camada aquosa foi lavada com cloreto demetileno (3 χ 30 mL). O precipitado sólido foi, então,coletado e agitado vigorosamente em uma solução aquosaa 2 N de ácido clorídrico (50 mL) durante 20 minutos,após os quais o produto restante foi extraído da camadaaquosa com cloreto de metileno (3 χ 60 mL) , e osextratos orgânicos combinados (do filtrado e do salliberado) foram secados sobre sulfato de magnésio econcentrados a vácuo. 0 produto foi puriicado porcromatografia Biotage™ Horizon (FLASH 40 M, sílica,gradiente de 10% de acetato de etila/hexano a 45% deacetato de etila/hexano), para fornecer 2,67 g (82%) de(4S)-4-benzil-3-[(2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(4-meto-xifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona como uma espumaincolor. MS (ESI) m/z 406; [a] D25 = +109° (c = 0,010g/mL, EtOH).
Uma solução de (4S)-4-benzil-3-[(2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(4-metoxifenil) acetil]-1,3-oxazo-lidin-2-ona (1,02 g, 2,4 mmoles) em tetraidro-furano/água a 4:1 (25 mL) a O0C foi tratada gota a gotacom uma solução pré-misturada de peróxido de hidrogênio(50% em água, 0,59 mL, 9,6 mmoles) e hidróxido de litiomonoidratado (115 mg, 4,8 mmoles) em água (1 mL) . Areação foi agitada a 25°C durante 2 h, após as quais otetraidrofurano foi evaporado a vácuo, e a camadaaquosa foi tratada com uma solução aquosa a 2 N dehidróxido de sódio (5 mL). A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila (2 χ 15 mL) , seguido por cloretode metileno (2 χ 15 mL) , e a camada aquosa foiacidificada a pH = 2 com uma solução aquosa a 2 N deácido clorídrico. O produto foi extraído com acetato deetila (3 χ 50 mL) , e os extratos orgânicos combinadosforam secados sobre sulfato de magnésio e concentradospara fornecer um sólido branco, que foi recristalizadoa partir de acetato de etila/hexano, para fornecer 565mg (89%) de ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil)-2-(4-metoxifenil) acético. MS (ESI) m/z 263; [a]D25 = +71° (c= 0,010 g/mL, EtOH) ; HRMS: calc. para Ci5H2004+NH4+,282,16998; encontrada (ESI-FT/MS, [M+NH4] 1+), 282,1706;excesso enantiomérico > 99%. A pureza enantiomérica foideterminada e comparada ao racemato, sob as seguintescondições de Cromatografia Fluida Supercrítica, usando-se Cromatografia Fluida Supercritica Analítica (BergerInstruments, Inc., Newark, DE, EUA):
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Uma solução de ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil)-2-(4-metoxifenil) acético (156 mg,0,59 mmoles) em cloreto de metileno (1 mL) foi tratadacom hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi) tris(dimetilamino) fosfônio (313 mg, 0,71 mmoles) edimetilamina (2,0 M em tetraidrofurano, 1,5 mL, 2,95mmoles). A reação foi agitada a 25°C durante 1,5 h,após as quais o solvente foi evaporado, e o produto foipurificado por cromatografia Biotage™ Horizon (FLASH 25M, sílica, gradiente de 5% de acetato de etila/hexano a36% de acetato de etila/hexano sobre 650 mL) , parafornecer 160 mg (93%) de (2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(4-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida como um sólidobranco. MS (ESI) m/z 292; [a]D25 = +81° (c = 0,010 g/mL,EtOH).
Uma solução de (2R) -2-(1-hidroxicicloexil)-2-(4-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida (135 mg, 0,46mmoles) em tetraidrofurano seco (1 mL) foi tratada comuma solução de borano (1,0 M em tetraidrofurano, 1,02mL, 1,02 mmoles). A reação foi aquecida a 75°C durante1,5 h e foi resfriada a 0°C e tratada gota a gota comuma solução aquosa a 2 N de ácido clorídrico. A reaçãofoi, então, aquecida a 75°C durante 20 minutos, areação foi resfriada, e ao tetraidrofurano foi removidoa vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água (3mL) e foi lavado com acetato de etila (6 mL) . A camadaaquosa foi, então, basificada a pH = 10 com uma soluçãoaquosa a 2 N de hidróxido de sódio, e o produto foiextraído com cloreto de metileno (3 χ 15 mL) . Osextratos orgânicos combinados foram secados sobresulfato de magnésio e concentrados a vácuo, parafornecer (IS)-1-[2-dimetilamino-l-(4-metoxifenil) etil]cicloexanol como um óleo incolor. O óleo foi dissolvidoem metanol (0,5 mL) e foi tratado com uma soluçãometanólica saturada de ácido clorídrico, seguido porsuficiente éter dietílico para causar a cristalização,fornecendo 127 mg (88%) de cloridrato de S-I-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil] cicloexanol comoum sólido branco. MS (ESI) m/z 278; [a]D25 = -1,0° (c =0,010 g/raL, EtOH) (Yardley, John P.; Husbands, G. E.Morris; Stack, Gary; Butch, Jacqueline; Bicksler,James; Moyer, John A.; Muth, Eric A.; Andree, Terrance;Fletcher, Horace, III, et ai. , J. Med. Chem. 1990,33(10), 2899-905) ([a]D25 = -4o, c = 0, 095 g/mL, EtOH) ;excesso enantiomérico > 99%. A pureza enantiomérica foideterminada e comparada ao racemato, sob as seguintescondições de Cromatografia Fluida Supercritica, usando-se Cromatografia Fluida Supercritica Analítica (BergerInstruments, Inc., Newark, DE, EUA):
<table>table see original document page 38</column></row><table>
EXEMPLO 2 - Síntese de 1-[ { (IS)-2-[cis-3, 5-dimetilpiperazina-l-il]-1-3-(trifluorometóxi) fenil]etil}-cicloexanolEsse composto foi preparado usando-seessencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo1, usando-se os materiais de partida apropriados emsubstituição à amina, isto é, 2,β-dimetilpiperazina emvez de dimetilamina, e ao ácido fenilacético, isto é,ácido 3-(trifluorometóxi) fenilacético em vez de ácido4-metoxifenilacético. Outras modificações doprocedimento são descritas neste exemplo.
A. Síntese de (4S)-4-benzil-3-{ [3-(trifluorometóxi) fenil] acetil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Dois métodos para a formação de (4S)-4-benzil-3-{[3-(trifluorometóxi) fenil] acetil}-l,3-oxazolidin-2-ona foram investigados.
Duas reações de 5 g, usando as condições deprocesso otimizadas (1 equivalente cada de todos osreagentes) para preparar (4 S)-4-benzil-3-{ [3-(trifluorometóxi) fenil] acetil}-1,3-oxazolidin-2-ona,foram investigadas. O uso do procedimento de anidridomisto mediado com Et3N forneceu 5,75 g (analiticamentepuro, 69,6%) de (4S)-4-benzil-3-{[3-(trifluorometóxi)fenil] acetil}-1, 3-oxazolidin-2-ona cromatograficamenteisolada. Alternativamente, o uso de um anidrido mistomediado com NaH nesse procedimento forneceu 5, 16 g(analiticamente puro, 63,1%) de (4S)-4-benzil-3-{ [3-(trifluorometóxi) fenil] acetil}-1,3-oxazolidin-2-onacromatograficamente isolada. 0 procedimento de anidridomisto mediado com NaH gera gás hidrogênio, ao passo queo procedimento de anidrido misto mediado com EtaN usacondições que resultam na precipitação de cloreto detrietilamônio, criando uma mistura heterogênea que éaparentemente não reativa a -78°C com o reagenteauxiliar quiral litiado.
0 procedimento de anidrido misto mediado comEtaN forneceu ligeiramente mais produto e mais limpo(69,6% versus 63,1%) do que um procedimento de anidridomisto mediado com NaH.
B. Condensação de aldol mediada com titânio(4 S)-4-Benzil-3-{ (2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-[3-(trifluorometóxi) fenil] acetil}-1,3-oxazolidin-2-ona foi sintetizada por uma condensação de aldolmediada com titânio. Foram usados tempos de reação maiscurtos, e, em contraste com as referências naliteratura, descobriu-se que fornecem uma melhor razãode material de partida para produto (17:83 versus35:65). Também era importante usar material de partidacromatograficamente puro. Além disso, esse exemploilustra a finalização em que o pH final era de 6,0, emvez de < 3,0 ou 8,5. Um total de 36,8 g de (4S)-4-benzil-3-{(2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-[3-(trifluoro-metóxi) fenil] acetil}-1,3-oxazolidin-2-ona foramsintetizados. 0 material final continha entre 2,7% e5,5% de cicloexanona e foi usado sem purificaçãoadicional na etapa subseqüente.
Os seguintes experimentos descrevem algunsdos dados que sustentam essas conclusões.
Em um balão de 2 L com 3 gargalos, equipadocom um agitador mecânico, tubo de entrada de nitrogênioe septo, colocou-se ( 4S)-4-benzil-3-[3-(trifluoro-metóxi) fenil] acetil}-1,3-oxazolidin-2-ona (19,56 g,51,6 mmoles) em cloreto de metileno (344 mL) . A reaçãofoi colocada sob nitrogênio e resfriada a -78°C. Após15 min, adicionou-se diisopropiletil amina (9,89 mL,56,8 mmoles), seguida por tetracloreto de titânio (5,94mL, 54,18 mmoles). Preferiu-se TiCl4 puro à solução a 1M em cloreto de metileno. Após 5 min, a mistura dereação roxa foi agitada a 0°C durante 20 min.
A mistura de reação roxa foi novamenteresfriada a -78°C. Após 15 min, adicionou-setetracloreto de titânio (5,94 mL, 54,18 mmoles),seguido por cicloexanona (6,4 mL, 61,9 mmoles). 0 tempode adição total foi de 5 min. A mistura de reação roxafoi colocada em um banho de gelo e, após 8 min, asolução era menos roxa e mais marrom. Depois de mais 7min (o tempo total a O0C é de 15 min) , a reação foivertida em uma solução sob agitação de gelo (500 g) ,fosfato de potássio monobásico (74 g) , bicarbonato desódio (23 g), água (1 L) e acetato de etila (800 mL) .Depois de agitar vigorosamente, a temperatura internaera de 5,7°C, e o pH da parte aquosa era de 6,0, queimediatamente caiu para 3,0. Adicionou-se maisbicarbonato de sódio (20,8 g) para manter um pH de 6,0;a temperatura interna é de 6, 4°C. A solução é vertidaem um funil separador e agitada vigorosamente. A camadaaquosa turva é removida, e a camada de acetato de etilaturva foi lavada com salmoura (300 mL) e, então, secada(sulfato de sódio). A camada de acetato de etila turvafoi passada através de um chumaço de Celite™ ou umpapel de filtro Whatman I, e o solvente foi removidosob pressão reduzida. Os 26 g de material bruto forampassados através de um tampão de gel de silica (1 kg)em um funil Buchner de 2 L com acetato de etila a 10%em hexanos (frações 1-5, porções de 1,8 L) , então,acetato de etila a 20% em hexanos (fração 6, porção de1,8 L). As frações 2-5 forneceram 15,58 g (63%) de umóleo, que continha 2,7% do produto de cicloexanona.Esse material foi usado sem· purificação adicional naetapa subseqüente.
C. Reação de hidrólise
Ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil) [3-(trifluo-rometóxi) fenil] acético foi sintetizado por hidrólisecom hidroperóxido de litio da (S)-4-benzil-2-oxazolidinona quiral. Um total de 14,9 g de ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil) [3-(trifluorometóxi) fenil]acético foram sintetizados a partir de 25,5 g de (4S)-4-benzil-3-{[3-(trifluorometóxi) fenil] acetil}-l,3-oxazolidin-2-ona.
Os experimentos a seguir descrevem alguns dosdados que sustentam essas conclusões.
Em um balão de 2 L com 3 gargalos e com umabarra de agitação magnética, adaptador de entrada denitrogênio, termômetro e entrada de bomba peristáltica,colocou-se (4S)-4-benzil-3-{(2R)-2-(1-hidroxiciclo-exil)-2-[3-(trifluorometóxi) fenil] .acetil}-1,3-oxazolidin-2-ona (13,56 g, 28,4 mmoles) em THF (142mL). A reação foi colocada sob nitrogênio e resfriada a0°C (banho de gelo/gelo seco).
Quando a temperatura interna atingiu 0,5°C,hidróxido de litio (1,19 g, 28,4 mmoles) e H2O2 em água(56,8 mL) foram adicionados a uma taxa de 0,3 mL/min. Aadição estava completa em 3 h. A reação foi agitadadurante mais 45 min (a temp. interna era de 1°C) .Retiraram-se alíquotas intermitentemente por diluiçãoda mistura de reação (< 0,1 mL) em CH3CN (1 mL) (vejaTabela).
Tabela. Picos de HPLC das alíquotas demistura de reação
<table>table see original document page 44</column></row><table>
A mistura de reação fria foi vertida emporções em uma solução sob agitação de sulfito de sódio(63 g) em água (500 mL) e gelo (200 g) . A temperaturainterna aumentou de 1°C a 26°C. Adicionou-se gelo (200g) para manter a temperatura baixa. O pH final dasolução aquosa era de 8,5. Em uma modalidade, aquantidade de peróxido de hidrogênio pode ser reduzidade 10 equivalentes para 4 equivalentes, para reduzir areação exotérmica.A solução aquosa foi extraída com cloreto demetileno (400 mL). A camada de cloreto de metilenolevemente opaca, que agora continha o auxiliar quiral,foi removida. A camada aquosa foi vertida em um béquere acidificada com ácido cítrico monoidratado sólido(59,7 g) a pH 3, então, extraída com acetato de etila(400 mL).
Depois de secar a camada de acetato de etilasobre sulfato de sódio, filtrar e remover o solventesob pressão reduzida, obtiveram-se 9,27 g de um óleo. A1H NMR indicou a presença do produto desejado, assimcomo de ácido cítrico, ácido acético e acetato deetila. O óleo foi recolhido em cloreto de metileno (80mL) e deixado em repouso à temperatura ambiente,enquanto agulhas de ácido cítrico cristalizavam.
Após 12 h, a solução em cloreto de metilenofoi filtrada, concentrada sob pressão reduzida edeixada em uma bomba de vácuo durante uma noite pararemover o acetato de etila e o ácido acético residuais.Isso forneceu 7,9 g (87,8%) de ácido (2R)-(1-hidroxicicloexil) [3-(trifluorometóxi) fenil] acético,que foram combinados com 7 g (87,5%) de outra operaçãode 12 g.D. Reação de aminação
Em um experimento,· hexafluorofosfato de(benzotriazol-l-ilóxi) tris (dimetilamino) fosfônio(41,73 g, 94,35 mmoles) e trietilamina (88 mL, 630mmoles) foram adicionados a uma mistura de ácido (R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(3-trifluorometóxi) fenil)acético (20,0 g, 62,9 mmoles) e cis-2,6-dimetilpiperazina (7,17, 62,9 mmoles) em cloreto demetileno (150 mL) à TA. Depois de agitar durante 18 h,a mistura foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foipurificado·por cromatografia flash em gel de sílica (50a 100% de acetato de etila em heptano), para fornecer1-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-2-(R) -(1-hidroxiciclo-exil)-2-( 3-trif lorometoxif enil) etanona (24,3 g, 93%).
<formula>formula see original document page 46</formula>
E. Reação de redução
A uma solução de 1-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-2-(R) -(1-hidroxicicloexil)-2-(3-triflorometoxi-fenil) etanona (24,7 g, 59,6 mmoles) em THF (140 mL),adicionou-se BH3THF (300 mL, 1 Μ, 300 imoles) . Amistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 22h. Em menor escala, essa reação leva apenas cerca de 2h. Depois de resfriar, adicionou-se HCl aquoso a 2 N(500 mL) à mistura. Depois de aquecer ao refluxodurante 1 h, deixou-se a istura resfriar à TA, e seextraiu com acetato de etila (300 mL) . A fase aquosafoi basificada com NaOH a 50% a pH = 12 e extraída comacetato de etila (400 mL χ 4) . Os extratos orgânicosforam secados sobre Na2S04 e concentrados.a vácuo, parafornecer l-{(IS)-2-[cis-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-1-[3-(trifluorometóxi) fenil] etil} cicloexanol bruto(14,6 g, 61%).
A l-{ (IS)-2-[cis-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-1-[3-(trifluorometóxi) fenil] etil} cicloexanol bruto(11,4 g), adicionou-se EtOH (200 graus, 140 mL). Algummaterial insolúvel foi removido por filtração. Àsolução clara resultante, adicionou-se gota a gota HCla 2 N em éter (75 mL) à· TA. Os cristais se formaramlentamente e foram coletados por filtração e lavadosprimeiro com uma mistura de EtOH e EtOAc, então, comheptano, para fornecer 1-{ (IS)-2-[cis-3,5-dimetilpiperazina-l-il]-1-[3-(trifluorometóxi) fenil]etil} cicloexanol (8,2 g, pureza de 95,23% por HPLC).O material acima foi aquecido ao refluxo emEtOH (80 mL, 200 graus) durante 1 h. Com oresfriamento, a mistura foi filtrada para fornecer oproduto (6,9 g, pureza de 99,1% por HPLC, pureza quiralde 100% por HPLC).
Todas as publicações citadas neste relatóriosão aqui incorporadas por referência. Embora a invençãotenha sido descrita com referência a uma modalidadeparticularmente preferida, deve-se perceber que sepodem fazer modificações sem sair do espirito dainvenção. Essas modificações devem estar dentro doâmbito das reivindicações anexas.

Claims (17)

1. Processo para a síntese estereosseletivade uma (4S ou 4R)-4-benzil-3-[(2R ou 2S)-(1-hidroxicicloexil) (metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin--2-ona com a estrutura:em que X é metóxi ou trifluorometóxi;caracterizado pelo fato de que compreende asetapas de:tratamento de uma (4 S ou 4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil)acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona com aestrutura:em que X é metóxi ou trifluorometóxi;com uma base de amina aprótica e tetracloretode titânio em um solvente clorado, sob condições quepermitam a formação do ânion correspondente; emisturação do ânion correspondente comtetracloreto de titânio e cicloexanona, sob condiçõesque permitam que uma reação de aldol forme a dita (4Sou 4R)-4-benzil-3-[(2R ou 2S)-2-(1-hidroxicicloexil)(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona.
2. Processo, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que a (4S ou 4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona éuma (4S ou 4R)-4-benzil-3-[(trifluorometoxifenil)acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona.
3. Processo, de acordo com a reivindicação-1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a base de aminaaprótica é diisopropiletilamina.
4. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que osolvente clorado é cloreto de metileno.
5. Composto, caracterizado pelo fato de quetem a estrutura:
6. Processo para a síntese estereosseletivade um enantiômero de uma 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilamina ou seu sal com aestrutura: <formula>formula see original document page 51</formula> em que X é OCH3 ou CF3, Ri e R2 são, cada umindependentemente, selecionados de Ci - C3 alquila ou,juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados,formam um anel 1,4-piperazina, em que o dito anelpiperazina é substituído com 0 a 2 grupos metila;o dito método caracterizado pelo fato de quecompreende as etapas de:(a) reação de uma (S)- ou (R)-4-benzil-l, 3-oxazolidin-2-ona com um anidrido misto de um ácidometoxifenilacético, sob condições que formem uma (4S ou4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona com a estrutura:em que X é OCH3 ou OCF3;(b) tratamento da (4S)- ou (4R)-4-benzil-3-[(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona com umabase de amina aprótica e tetracloreto de titânio em umsolvente clorado, sob condições que permitam a formaçãodo ânion correspondente;(c) misturação do ânion correspondente comtetracloreto de titânio e cicloexanona, sob condiçõesque permitam que uma reação de aldol forme a (4S) — ou(4R)-4-benzi1-3-[(2R ou 2S)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(metoxifenil) acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona correspon-dente com a fórmula:em que X é OCH3 ou OCF3;(d) hidrólise da (4 S)- ou (4R)-4-benzil-3-[(2R ou 2S)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(metoxifenil)acetil]-1,3-oxazolidin-2-ona. para formar ácido (2R ou-2S)-(1-hidroxicicloexil) metoxifenil) acético quiralcom a fórmula: <formula>formula see original document page 53</formula> em que X é OCH3 ou OCF3:(e) acoplamento do ácido fenilacético quiralcom uma amina secundária NR1R2, para formar uma amidacom a fórmula: <formula>formula see original document page 53</formula> em que X é OCH3 ou OCF3, Ri e R2 são, cada umindependentemente, selecionados de Ci - C3 alquila ou,juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados,formam um anel 1,4-piperazina, em que o dito anelpiperazina é substituído com 0 a 2 grupos metila; e(f) redução da amida para formar um (S)- ou(R)-2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilamina;(g) e opcionalmente conversão da base livreem seu sal.
7. Processo, de acordo com a reivindicação-6, caracterizado pelo fato de que a etapa de reação (a)compreende a reação do anidrido misto de um ácidometoxifenilacético com um ânion litio de benzil-1,3-oxazolidin-2-ona a uma temperatura de -78°C a 20°C.
8. Processo, de acordo com a reivindicação-6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a base na etapade reação (b) é diisopropiletilamina.
9. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que osolvente clorado da etapa (b) é cloreto de metileno.
10. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que aetapa de acoplamento (e) compreende o acoplamento doácido fenilacético quiral com hexafluorofosfato debenzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamino) fosfônio (BOP)na presença de uma base em um solvente clorado.
11. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que aetapa de redução (f) compreende a redução da amidaformada pela etapa (e) usando um borano emtetraidrofurano, a temperaturas de 55°C a 85°C, paraformar um complexo de borano, e a dissociação docomplexo de borano para fornecer um enantiômero de 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil) etilamina.
12. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que Xé 4-metóxi.
13. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que Xé 3-trifluorometóxi.
14. Composto com a fórmula: <formula>formula see original document page 55</formula> caracterizado pelo fato de que X é OCH3 ouOCF3, e o dito composto é substancialmente livre dooutro enantiômero.
15. Composto, de acordo com a reivindicação-14, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste em ácido (2R)-2-(l-hidroxicicloexil)-2-(4-metoxifenil) acético e ácido(2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(3-trifluorometoxifenil;acético.
16. Composto com a fórmula: <formula>formula see original document page 56</formula> caracterizado pelo fato de que X é OCH3 ouCF3, R1 e R2 são, cada um independentemente,selecionados de Ci - C3 alquila ou, juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel 1,4-piperazina, em que o dito anel piperazina é substituídocom 0 a 2 grupos metila, e o dito composto ésubstancialmente livre do outro enantiômero.
17. Composto, de acordo com a reivindicação-16, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste em (2R)-2-(1-hidroxicicloexil)-2-(4-metoxifenil)-N,N-dimetilacetamida e (2R)-2-(l-hidroxicicloexil)-2-(3-trifluorometoxifenil)-N, N-dime-tilacetamida.
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