KR20100132069A - Ｏ-데스메틸벤라팍신염의 고체 상태 - Google Patents

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타마르 니담
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Abstract

본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 결정질 및 비결정질 염 및 상기 O-데스메틸벤라팍신의 염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 염을 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.

Description

Ｏ-데스메틸벤라팍신염의 고체 상태{SOLID STATES OF O-DESMETHYLVENLAFAXINE SALTS}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 발명은 2008년 6월 16일자에 출원된 미국 가출원 제61/061,864호; 2008년 7월 16일자에 출원된 미국 가출원 제61/081,314호; 및 2008년 8월 16일자에 출원된 미국 가출원 제61/089,696호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 내용은 본원에 참조 문헌으로 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 몇몇 염 형태의 O-데스메틸벤라팍신의 고체 상태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식을 갖는 벤라팍신, (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-에틸옥시페닐)에틸]시클로헥산올은 제1 부류의 항우울제이다:
Figure pct00001
벤라팍신은 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수를 억제함으로써 작용하고, 삼환계 항우울제 및 선택적 재흡수 억제제에 대한 대체물이다.
화학명이 4-[2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시시클로헥실)에틸]페놀이고 하기 화학식을 갖는 O-데스메틸벤라팍신(ODV)은 벤라팍신의 주요 대사체이고 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것으로 보인다[Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)]:
Figure pct00002
O-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법은 미국 특허 제6,197,828호 및 제6,689,912호 및 US 제2005/0197392호에 기재되어 있고, 이들은 본원에 참조 문헌으로 포함된다.
US 제6,689,912호, US 제6,197,828호, WO 제03/048104호 및 US 제2005/0197392호에서 설명된 바대로 벤라팍신 염기를 O-데스메틸벤라팍신의 제조에서 출발 물질로서 사용할 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신의 몇몇 약학적으로 허용되는 염은 미국 특허 제4,535,186호에 기재되어 있다. 실시예 26에서, 푸마레이트염이 제조된다. 생성물은 140℃∼142℃의 융점 범위를 갖는 것으로 보고되어 있다. 실시예 27에서, 하이드로클로라이드염이 제조된다. 생성물은 162℃∼164℃의 융점 범위를 갖는 것으로 보고되어 있다.
O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트, I형, II형, III형 및 IV형을 비롯한 이의 다형 및 이의 제조 방법은 미국 특허 제6,673,838호에 기재되어 있다. 또한, O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트의 결정형이 WO 제2008/047167호 및 WO 제2008/017886호에 개시되어 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 고체 상태의 발견은 의약품에 성능 특성을 개선하는 기회를 제공한다. 이는 제제 과학자가 예를 들면 표적 방출 프로파일 또는 다른 원하는 특징을 갖는 약물의 약학 제형을 설계하기 위해 이용 가능한 물질 목록을 확대시킨다. 당해 분야에서 결정형 또는 비결정형 중 어느 한 형태의 O-데스메틸벤라팍신의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 추가 방법에 대한 수요가 존재한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 5.2, 10.4 및 26.4±0.2°2θ에서의 피크 및 약 11.6, 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크 및 약 5.2, 10.4 11.6, 13.1 및 26.4±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 11.6, 13.1, 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트를 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 5.7, 11.5, 17.3, 19.1 및 23.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 15에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드 Ⅰ형을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 10.2, 13.2 및 16.6±0.2°2θ에서의 피크 및 약 19.2, 25.9, 27.3 및 31.7±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 10.2, 13.2, 16.6, 25.9 및 31.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 17에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드 Ⅱ형을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 12.1, 13.1 및 14.6±0.2°2θ에서의 피크 및 약 5.9, 16.8, 18.8, 20.5 및 21.2±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 12.1, 13.1, 14.6, 18.8 및 20.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 18에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드 Ⅲ형을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 (ａ) O-데스메틸벤라팍신, 숙신산, C1-C4 알콜 및 물의 혼합물을 제공하는 단계; (ｂ) 상기 혼합물을 가열하여 용액을 얻는 단계; (ｃ) 상기 용액을 냉각하여 ODV-숙시네이트의 현탁액을 얻는 단계; (ｄ) 상기 현탁액을 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도로 가열하는 단계; 및 (ｅ) 상기 현탁액을 냉각하여 ODV-숙시네이트의 결정형(Ⅰ형)을 얻는 단계를 포함하는 10.20, 14.91, 20.56, 22.13, 23.71, 24.60 및 25.79°2θ±0.2°2θ에서의 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 ODV-숙시네이트염(Ⅰ형)의 제조 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하이드로클로라이드염, 황산염, 시트레이트염, 말레에이트염, 메실레이트염, 만델레이트염, 말산염, 퀸산염, 타르트레이트염 및 팔미테이트염의 O-데스메틸벤라팍신염의 비결정형을 제공한다.
도 1 및 도 2는 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 3 및 도 4는 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 황산염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 5 및 도 10은 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 메실레이트염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 6은 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 시트레이트염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 7은 순수한 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 시트레이트염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 8 및 도 9는 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 말레에이트염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 11은 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 만델레이트염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 12는 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 말산염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 13은 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 퀸산염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 14는 비결정형 O-데스메틸벤라팍신 타르트레이트염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 15는 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅰ형의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 16은 결정형 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트염의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 17은 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅱ형의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 18은 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅲ형의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "실온"이란 용어는 약 20℃ 내지 약 35℃, 보다 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃, 가장 바람직하게는 약 25℃의 온도를 의미한다.
본원에서 사용되는 "감압 하에"란 용어는 100 mm Hg 미만, 보다 바람직하게는 50 mm Hg 미만, 가장 바람직하게는 10 mm Hg 미만의 압력, 예를 들면 약 2 mm Hg 내지 약 20 mm Hg 또는 약 5 mm Hg 내지 약 8 mm Hg을 의미한다.
비결정형과 관련하여 본원에서 사용되는 "순수한"이란 용어는 O-데스메틸벤라팍신염 중에서 임의의 결정형을 5%(w/w) 미만, 바람직하게는 2%(w/w) 미만, 보다 바람직하게는 1%(w/w) 미만의 양으로 갖는 것을 의미한다. 특정한 결정질 O-데스메틸벤라팍신의 존재는 O-데스메틸벤라팍신염의 결정형에 특징적인 PXRD 피크의 존재에 의해 확인할 수 있다. 결정도의 양은 대부분의 XRD 소프트웨어에 이용가능한 "결정도"와 같은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정량할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 5.2, 10.4 및 26.4±0.2°2θ에서의 피크 및 약 11.6, 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크 및 약 5.2, 10.4 11.6, 13.1 및 26.4±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 11.6, 13.1, 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트를 제공한다.
약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4±0.2°2θ에서의 X선 분말 회절 반사를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 염기, 옥살산 및 C4-C8 에테르를 현탁하여 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트염의 결정형을 제조할 수 있다. 이후, O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트염을 혼합물로부터 회수한다.
상기 현탁액을 바람직하게는 실온에서 약 4 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 유지시킨다.
바람직하게는, 상기 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르이다.
옥살산은 이의 2수화물 형태일 수 있다.
생성된 침전물을 여과와 같은 종래 기법에 의해 회수할 수 있다. 상기 침전물을 주위 조건 또는 감압 또는 고온하에 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 24 시간, 보다 바람직하게는 약 12 시간 동안 건조시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 침전물을 실온에서 약 100 mmHg 미만의 압력에서 건조시킨다.
본 발명은 약 5.2, 10.4 및 26.4±0.2°2θ에서의 피크 및 약 11.6, 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크 및 약 5.2, 10.4, 11.6, 13.1 및 26.4±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트염의 비결정형과 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트염의 결정형의 혼합물의 제조 방법을 더 제공한다. 상기 방법은 O-데스메틸벤라팍신, 옥살산 및 C1-C4 알콜을 혼합하고 바람직하게는 상기 비결정형과 결정형의 혼합물의 증발 건조에 의해 용매를 제거하는 단계를 포함한다
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 5.7, 11.5, 17.3, 19.1 및 23.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 15에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염의 결정형을 제공한다. 이 결정형을 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅰ형이라 칭할 수 있다.
약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4±0.2°2θ에서의 X선 분말 회절 반사를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 염기, 염산 및 C4-C8 에테르를 현탁하여 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅰ형을 제조할 수 있다. 이후, O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅰ형을 혼합물로부터 회수한다.
상기 현탁액을 바람직하게는 실온에서 약 4 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 유지시킨다.
바람직하게는, 상기 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르이다.
염산은 이소프로판올과 같은 알콜과의 혼합물일 수 있다.
생성된 침전물을 여과와 같은 종래 기법에 의해 회수할 수 있다. 상기 침전물을 주위 조건 또는 감압 또는 고온하에 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 24 시간, 보다 바람직하게는 약 12 시간 동안 건조시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 침전물을 실온에서 약 100 mmHg 미만의 압력에서 건조시킨다.
약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4±0.2°2θ에서의 X선 분말 회절 반사를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 염기를 PCT 공보 WO 제2007120925호 및 US 공보 제2009/0137846호에 기재된 바대로 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들면 디데스메틸벤라팍신을 탈메틸화하여 반응 혼합물 중에 트리데스메틸벤라팍신을 얻는 단계; 및 반응 혼합물로부터 트리데스메틸 벤라팍신을 회수하지 않고 트리데스메틸 벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계에 의해 얻을 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 10.2, 13.2 및 16.6±0.2°2θ에서의 피크 및 약 19.2, 25.9, 27.3 및 31.7±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 10.2, 13.2, 16.6, 25.9 및 31.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 17에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염의 결정형을 제공한다. 이 결정형을 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅱ형이라 칭할 수 있다.
비결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드를 C4-C8 에테르와 C1-C4 알콜 군으로부터 선택되는 2종 이상의 용매의 혼합물 중에 현탁하여 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅱ형을 제조할 수 있다. 이후, O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅱ형을 혼합물로부터 회수한다.
하기 기재한 바대로 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드 출발 물질을 제조할 수 있다.
상기 현탁액을 바람직하게는 실온에서 약 4 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 유지시킨다.
바람직하게는, 사용되는 용매는 약 3:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 2:1의 알콜 대 에테르의 비이다.
바람직하게는, C1-C4 알콜의 혼합물은 메탄올 및 이소프로판올(IPA)로 이루어진다.
바람직하게는, 사용되는 에테르는 시클로펜틸 메틸 에테르이다.
일 특정 실시양태에서, 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드를 메탄올, 이소프로판올과 시클로펜틸 메틸 에테르의 혼합물 중에 현탁하여 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅱ형을 얻는다. 바람직하게는, 상기 현탁액은 실온 중에 있다.
생성된 침전물을 여과와 같은 종래 기법에 의해 회수할 수 있다. 상기 침전물을 주위 조건 또는 감압 또는 고온하에 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 24 시간, 보다 바람직하게는 약 12 시간 동안 건조시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 침전물을 실온에서 약 100 mmHg 미만의 압력에서 건조시킨다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 12.1, 13.1 및 14.6±0.2°2θ에서의 피크 및 약 5.9, 16.8, 18.8, 20.5 및 21.2±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 12.1, 13.1, 14.6, 18.8 및 20.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 18에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염의 결정형을 제공한다. 이 결정형을 결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅲ형이라 칭할 수 있다.
비결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드를 C1-C4 알콜 및 C4-C8 에테르 중에 현탁시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅲ형을 제조할 수 있다. 이후, O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염 Ⅲ형을 혼합물로부터 회수한다.
상기 현탁액을 바람직하게는 실온에서 약 4 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 유지시킨다.
바람직하게는, 사용되는 용매는 약 1:1 내지 약 3:1, 바람직하게는 약 2:1의 에테르 대 알콜의 비이다.
바람직하게는, 사용되는 에테르는 시클로펜틸 메틸 에테르이고, 사용되는 알콜은 이소프로판올이다.
생성된 침전물을 여과와 같은 종래 기법에 의해 회수할 수 있다. 상기 침전물을 주위 조건 또는 감압 또는 고온하에 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 24 시간, 보다 바람직하게는 약 12 시간 동안 건조시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 침전물을 실온에서 약 100 mmHg 미만의 압력에서 건조시킨다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 염산 및 C1-C4 알콜의 용액을 제공하고 상기 용매를 제거하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염을 제조할 수 있다.
상기 용액을 실온에서 용매의 환류 온도까지 얻을 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
바람직하게는, 상기 용매는 에탄올 또는 이소프로판올이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 약 10℃ 미만, 바람직하게는 약 0℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 미만, 예를 들면 약 -10℃로 냉각한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)과 혼합한다. 바람직하게는 상기 용액을 MIBK의 첨가 전에 냉각한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 황산염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 황산 및 C1-C4 알콜 및 C3-C8 케톤으로부터 선택되는 용매를 혼합하고 상기 용매를 제거하여 O-데스메틸벤라팍신 황산을 얻는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신을 황산염을 제조할 수 있다.
상기 용액을 실온에서 용매의 환류 온도까지 얻을 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
바람직하게는, 상기 용매는 에탄올 또는 아세톤이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 5 및 도 10에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 메실레이트염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 메탄설폰산 및 C1-C4 알콜을 혼합하고 상기 용매를 제거하여 O-데스메틸벤라팍신 메실레이트를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 메실레이트염을 제조할 수 있다.
상기 용액을 실온에서 용매의 환류 온도까지 얻을 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
바람직하게는, 상기 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 6에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 시트레이트염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 시트르산 및 에탄올의 용액을 제공하고 상기 용매를 제거하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 시트레이트염을 제조할 수 있다.
전형적으로, 상기 용액은 실온에서 얻는다.
바람직하게는, 사용되는 에탄올은 무수 에탄올이다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다.
본 발명은 도 7에 도시된 바와 같은 순수한 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 시트레이트염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 시트르산 및 메탄올의 용액을 제공하고 상기 용매를 제거하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 순수한 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 시트레이트염을 제조할 수 있다.
전형적으로, 상기 용액은 환류 온도에서 얻는다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 8 및 도 9에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 말레에이트염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 말레산 및 C1-C4 알콜 및 C3-C8 에테르로부터 선택되는 용매와 혼합하고 상기 용매를 제거하여 O-데스메틸벤라팍신 말레에이트를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 말레에이트염을 제조할 수 있다.
상기 용액을 실온에서 용매의 환류 온도까지 얻을 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
바람직하게는, 상기 용매는 에탄올 또는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 11에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 만델레이트염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 만델산 및 C1-C4 알콜의 용액을 제공하고 상기 용매를 제거하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 만델레이트염을 제조할 수 있다.
상기 용액을 실온에서 용매의 환류 온도까지 얻을 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
임의로, 만델산은 D-만델산이다.
바람직하게는, 상기 용매는 에탄올이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 약 10℃ 미만, 바람직하게는 약 0℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 미만, 예를 들면 약 -10℃로 냉각한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 헵탄과 혼합한다. 바람직하게는 상기 용액을 헵탄의 추가 첨가 전에 냉각한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 12에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 말산염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 말산 및 C1-C4 알콜의 용액을 제공하고 상기 용매를 제거하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 말산염을 제조할 수 있다.
전형적으로, 상기 용액을 환류 온도에서 얻는다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
임의로, 말산은 D-말산이다.
바람직하게는, C1-C4 알콜은 에탄올이다.
임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 약 10℃ 미만, 바람직하게는 약 0℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 미만, 예를 들면 약 -10℃로 냉각한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 시클로헥산과 혼합한다. 바람직하게는 상기 용액을 시클로헥산의 추가 첨가 전에 냉각한다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 13에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 퀸산염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 퀸산 및 C1-C4 알콜의 용액을 제공하고 상기 용매를 제거하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 퀸산염을 제조할 수 있다.
상기 용액을 실온에서 또는 용매의 환류 온도에서 얻을 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
임의로, 퀸산은 D-퀸산이다.
바람직하게는, 상기 용매은 에탄올이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 약 10℃ 미만, 바람직하게는 약 0℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 미만, 예를 들면 약 -10℃로 냉각한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 톨루엔과 혼합한다. 바람직하게는 상기 용액을 톨루엔의 추가 첨가 전에 냉각한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 14에 도시된 바와 같은 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 타르트레이트염을 제공한다.
O-데스메틸벤라팍신, 타르트산및 C1-C4 알콜의 용액을 제공하고 상기 용매를 제거하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 타르트레이트염을 제조할 수 있다.
상기 용액을 실온에서 또는 용매의 환류 온도에서 얻을 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
임의로, 타르트산은 L-타르타르산이다.
바람직하게는, 상기 용매는 에탄올이다.
고체를 얻기 위해, 상기 용매를 바람직하게는, 증발에 의해, 보다 바람직하게는 감압하에 제거한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 약 10℃ 미만, 바람직하게는 약 0℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 미만, 예를 들면 약 -10℃로 냉각한다. 임의로, 용매 제거 전에, 상기 용액을 톨루엔과 혼합한다. 바람직하게는, 상기 용액을 톨루엔의 추가 첨가 전에 냉각한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 (ａ) O-데스메틸벤라팍신, 숙신산, C1-C4 알콜 및 물의 혼합물을 제공하는 단계; (ｂ) 상기 혼합물을 환류로 가열하여 용액을 얻는 단계; (ｃ) 상기 용액을 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도로 냉각하여 ODV-숙시네이트의 현탁액을 얻는 단계; (ｄ) 상기 현탁액을 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도로 가열하는 단계; 및 (ｅ) 상기 현탁액을 냉각하여 ODV-숙시네이트의 결정형을 얻는 단계를 포함하는 10.20, 14.91, 20.56, 22.13, 23.71, 24.60 및 25.79°2θ±0.2°2θ에서의 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트(ODV-숙시네이트) 염의 결정형(Ⅰ형)의 제조 방법을 제공한다.
당업자라면 ODV-숙시네이트의 침전물을 포함하는 혼합물을 가열하고 상기 현탁액을 추가로 냉각시키는 방법을 수회 반복할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
바람직하게는, 단계 (ｃ)의 온도는 약 5 내지 약 15℃이다. 바람직하게는, 냉각을 약 1 시간 내지 약 6 시간, 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 5 시간, 가장 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 4.5 시간 기간에 걸쳐 수행한다.
바람직하게는, 단계 (ｄ)에서의 혼합물을 약 2 시간 내지 약 10 시간, 보다 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 6 시간 동안 가열한다. 바람직하게는, 단계 (ｄ)에서의 혼합물을 약 55 내지 약 60℃의 온도로 약 2 시간 내지 약 10 시간, 보다 바람직하게는 약 4 시간 내지 약 6 시간 동안 가열한다.
바람직하게는, 단계 (ｅ)에서의 혼합물을 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도로 냉각한다.
바람직하게는, 단계 (ｅ)에서의 혼합물을 약 4 시간 내지 약 30 시간, 예를 들면 약 24 시간, 보다 바람직하게는 약 10 시간 내지 16 시간, 가장 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다.
생성된 침전물을 여과와 같은 종래 기법에 의해 회수할 수 있다. 상기 침전물을 주위 조건 또는 감압 또는 고온하에 건조시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 용매는 이소프로판올이다.
바람직하게는, O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태이다.
본 발명은 (1) 상기 기재된 결정형 및/또는 비결정형 중 어느 하나 또는 이들의 조합 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 (2) 우울증의 치료에 유용한 약학 조성물의 제조에 있어서 상기 기재된 결정형 및/또는 비결정형 중 어느 하나 또는 이들의 조합의 용도를 더 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 고체 또는 비고체 형태일 수 있다. 약학 조성물이 비고체 형태인 경우, 조성물 내에 결정형 및/또는 비결정형 중 어느 하나 또는 이들의 조합은 비고체 약학 조성물 중에 고체(들)로서, 예를 들면 현탁액, 폼제(foam), 연고 등으로서 보유될 수 있다.
상기 기재된 결정형 및/또는 비결정형 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 약학 조성물을 제조할 수 있다. 상기 기재된 본 발명의 임의의 방법에 의해 결정형 및/또는 비결정형을 얻을 수 있다.
약학 조성물을 정제, 산제, 캡슐제, 좌제, 샤세제(sachet), 트로키제 및 로젠지제와 같은 적절한 제형을 제조하기 위해 사용할 수 있다.
특히 약학 조성물 및 제형 중의 본 발명의 상기 기재된 결정형 및/또는 비결정형 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 치료 유효량의 결정형 및/또는 비결정형 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 사람과 같은 포유동물에서 우울증을 치료하는 데 사용할 수 있다. 사용하고자 하는 치료 유효량 또는 적절한 용량은 당업자가 결정할 수 있을 것이고, 투여 방법, 환자의 생체이용율, 연령, 성별, 징후 및 건강 상태 및 치료하고자 하는 질환의 중등도 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서, 특정한 바람직한 실시양태 및 예시적인 실시예와 관련하여 본 발명이 기재되어 있지만, 당업자는 본 명세서에 개시된 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 본 발명에 대한 변경을 기재되고 예시된 바대로 이해할 수 있을 것이다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되지만, 임의의 방식으로 그 범위를 제한하도록 구성되어서는 안 된다.
[실시예]
ARL X선 분말 회절계 모델 X'TRA-019에서 X선 분말 회절을 수행하고, 구리 Kα1 방사선(λ=1.5418 Å)을 사용하였다. 시료 홀더는 원형 제로 배경 판(석영)을 갖는 원형 표준 알루미늄 시료 홀더였다. 스캔 매개변수는 범위: 2-40°2θ; 스캔 모드: 연속 스캔; 단 크기: 0.05°; 및 스캔 속도: 3°/분.
ODV - HCl 의 제법
실시예 1
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(10 g, 37.96 mmol) 및 이소프로판올(IPA)(100ml)을 넣고, 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. HCl/IPA(3 ml, 36.19 mmol)를 실온에서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 교반한 후, 비결정질 ODVㆍHCl 염을 얻기 위해 상기 용액을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
실시예 2
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(9 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. 37% HCl(1.23 g, 12.47 mmol)를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)(6 ml)을 첨가하여 투명한 용액이 나타났다. 비결정질 ODVㆍHCl 염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 2에 도시되어 있다.
ODV - H 2 SO 4 의 제법
실시예 3
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(10 g, 37.96 mmol) 및 아세톤(100 ml)을 넣고, 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 98% H2SO4(3.75 g, 38.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 투명한 용액 및 끈적한 덩어리를 얻었다. 밤새 교반한 후, 비결정질 ODVㆍH2SO4 염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 3에 도시되어 있다.
실시예 4
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(15 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. 98% H2SO4(1.2 g 12.24 mmol)를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 실온에서 교반한 후, 비결정질 ODVㆍH2SO4 염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 4에 도시되어 있다.
ODV - 시트레이트의 제법
실시예 5
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(6 g, 22.78 mmol) 및 EtOH(무수)(60 ml)를 넣고, 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 시트르산(3.37 g 17.54 mmol)을 실온에서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 교반한 후, 비결정질 ODV 시트레이트를 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 6에 도시되어 있다.
실시예 6
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 MeOH(15 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. 시트르산(2.4 g, 12.49 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 교반한 후, 비결정질 ODV-시트레이트염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 7에 도시되어 있다.
ODV - 말레에이트의 제법
실시예 7
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(6 g, 22.78 mmol) 및 메틸 3차 부틸 에테르(MTBE)(60 ml)를 넣고, 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 말레산(2.64 g, 22.74 mmol)을 실온에서 첨가하여 투명한 용액 및 끈적한 덩어리를 얻었다. MeOH(30 ml)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 비결정질 ODV-말레산염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 8에 도시되어 있다.
실시예 8
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(15 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. 말레산(1.45 g, 12.49 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 실온에서 교반한 후, 비결정질 ODV-말레산염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 9에 도시되어 있다.
ODV - 메실레이트의 제법
실시예 9
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(10 g, 37.96 mmol) 및 MeOH(100 ml)를 넣고, 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 메탄 설폰산(2.5 ml, 38.55 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 투명한 용액 및 끈적한 덩어리를 얻었다. 밤새 교반한 후, 비결정질 ODVㆍ메실레이트염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 5에 도시되어 있다.
실시예 10
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(15 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. 메탄 설폰산(1.2 g, 12.49 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 실온에서 교반한 후, 비결정질 ODVㆍ메실레이트염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 10에 도시되어 있다.
ODV - 만델레이트의 제법
실시예 11
자석 교반기가 구비된 100 ml 1목 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(9 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. D-만델산(1.9 g, 12.49 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 헵탄(6 ml)을 첨가하여 투명한 용액이 나타났다. 비결정질 ODVㆍ만델레이트를 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 11에 도시되어 있다.
ODV - 말산의 제법
실시예 12
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(9 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. D-말산(1.68 g, 12.53 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 시클로헥산(6 ml)을 첨가하여 투명한 용액이 나타났다. 비결정질 ODV 말산염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 12에 도시되어 있다.
ODV - 퀸산의 제법
실시예 13
자석 교반기가 구비된 100 ml 1목 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(9 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. D-퀸산(2.4 g, 12.49 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 톨루엔(6 ml)을 첨가하여 투명한 용액이 나타났다. 비결정질 ODV 퀸산염을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 13에 도시되어 있다.
ODV - 타르트레이트의 제법
실시예 14
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(9 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. L-타르트산(2.0 g, 12.57 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 톨루엔(6 ml)을 첨가하여 투명한 용액이 나타났다. 비결정질 ODV 타르트레이트를 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. X선 분말 회절 패턴은 도 14에 도시되어 있다.
ODV - 옥살레이트의 제법
실시예 15
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 ODV 염기(1 g, 3.79 mmol), 옥살산 2수화물(0.55 g, 4.36 mmol) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(10 ml)를 넣었다. 이 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다.
고형분을 감압하에 여과시키고 세척하고 50℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 ODV-옥살레이트 결정형을 얻었다. X선 분말 회절 패턴은 도 16에 도시되어 있다.
결정질 ODV - HCl Ⅰ형의 제법
실시예 16
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 ODV 염기(1 g, 3.79 mmol), 시클로펜틸 메틸 에테르(10 ml) 및 5N 이소프로판올 하이드로클로라이드(1.15 ml, 6.3 mmol)를 넣었다. 이 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다.
고형분을 감압하에 여과시키고 세척하고 50℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 결정질 ODV-HCl Ⅰ형을 얻었다. X선 분말 회절 패턴은 도 15에 도시되어 있다.
실시예 17
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 ODV 염기(5 g, 18.98 mmol) 시클로펜틸 메틸 에테르(50 ml) 및 5N 이소프로판올 하이드로클로라이드(6 ml 32.87 mmol)를 넣었다.
이 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형분을 감압하에 여과시키고 세척하고 50℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 결정질 ODV-HCl Ⅰ형을 얻었다.
결정질 ODV - HCl Ⅱ형의 제법
실시예 18
비결정질 ODV HCl(2 g, 6.7 mmol)을 MeOH(3 ml), 이소프로판올(IPA)(3 ml) 및 시클로펜틸 메틸 에테르(3 ml)에 의해 실온에서 밤새 다시 슬러리화하였다.
상기 혼합물을 여과시키고 50℃에서 진공하에 건조시켜 결정질 ODV-HCl Ⅱ형을 얻었다. X선 분말 회절 패턴은 도 17에 도시되어 있다.
결정질 ODV - HCl Ⅲ형의 제법
실시예 19
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 비결정질 ODV HCl(10 g, 33.34 mmol), 시클로펜틸 메틸 에테르(50 ml) 및 이소프로판올(IPA)(25 ml)을 넣었다. 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다.
고형분을 감압하에 여과시키고 세척하고 50℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 결정질 ODV-HCl Ⅲ형을 얻었다. X선 분말 회절 패턴은 도 18에 도시되어 있다.
ODV - 옥살레이트 - 비결정형과 결정형의 혼합물 - 의 제법
실시예 20
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(6 g, 22.78 mmol) 및 이소프로판올(IPA)(60 ml)를 넣고, 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 옥살산(2.87 g, 31.87 mmol)을 실온에서 첨가하여 투명한 용액 및 끈적한 덩어리를 얻었다. MeOH(20 ml)를 첨가하였고, 밤새 교반한 후 침전물이 보이지 않았다. 이후, ODV 옥살레이트염의 비결정형과 결정형의 혼합물을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다.
실시예 21
자석 교반기가 구비된 100 ml 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(15 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. 옥살산×2H2O(1.58 g, 12.49 mmol)를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 밤새 실온에서 교반한 후, ODV 옥살레이트염의 비결정형과 결정형의 혼합물을 얻기 위해 상기 혼합물을 증발 건조시켰다.
ODV - 팔미테이트의 제법
실시예 22
자석 교반기가 구비된 100 ml 1목 플라스크에 ODV 염기(3 g, 11.39 mmol) 및 95% EtOH(15 ml)를 넣고, 그 현탁액을 환류에서 교반하였다. 팔미트산(3 g, 11.7 mmol)을 첨가하여 탁한 용액이 나타났다. 실온에서 밤새 교반한 후, 슬러리를 얻었다. ODV 염기 및 ODV 팔미테이트염의 혼합물을 얻기 위해 상기 혼합물을 여과시키고 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
ODV - 숙시네이트(Ⅰ형)의 제법
실시예 23
ODV 염기(100 g), 이소프로판올(IPA)(550 ml), 숙신산(58.33 g) 및 물(200 ml)을 교반된 반응기에 넣었다. 상기 혼합물을 환류(약 82℃)로 가열하고 30 분 동안 교반하여 완전 용해를 얻었다. 이후, 상기 용액을 여과시키고 환류로 재가열하여 완전 용해를 보장하였다. 이후, ODV-숙시네이트를 침전시키기 위해 상기 용액을 5∼15℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 1.5∼2 시간 동안 교반한 후, 55∼60℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 이 온도에서 4∼6 시간 동안 교반한 후, 3∼4.5 시간 동안 0∼10℃로 점진적으로 냉각시킨 후, 추가 12 시간 동안 교반하였다. ODV-숙시네이트를 여과시키고 습윤 케이크를 IPA(각각 100 ml 세척)로 2회 세척하였다. 습윤 물질을 진공 오븐에서 <40℃에서 건조시켰다.

Claims (35)

  1. 약 5.2, 10.4 및 26.4±0.2°2θ에서의 피크 및 약 11.6, 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크 및 약 5.2, 10.4 11.6, 13.1 및 26.4±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 11.6, 13.1, 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 16에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트의 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 약 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크 및 5.2, 10.4, 11.6, 13.1 및 26.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 약 11.6, 13.1, 14.4, 16.8 및 19.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
  4. 약 5.7, 11.5, 17.3, 19.1 및 23.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 15에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드의 결정형(Ⅰ형).
  5. 제4항에 있어서, 약 5.7, 11.5, 17.3, 19.1 및 23.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
  6. 약 10.2, 13.2 및 16.6±0.2°2θ에서의 피크 및 약 19.2, 25.9, 27.3 및 31.7±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 10.2, 13.2, 16.6, 25.9 및 31.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 17에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드의 결정형(Ⅱ형).
  7. 제6항에 있어서, 약 10.2, 13.2, 16.6, 25.9 및 31.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
  8. 약 12.1, 13.1 및 14.6±0.2°2θ에서의 피크 및 약 5.9, 16.8, 18.8, 20.5 및 21.2±0.2°2θ에서의 피크의 리스트로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 12.1, 13.1, 14.6, 18.8 및 20.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 18에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드의 결정형(Ⅲ형).
  9. 제8항에 있어서, 약 12.1, 13.1, 14.6, 18.8 및 20.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
  10. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 하이드로클로라이드염.
  11. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 황산염.
  12. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 시트레이트염.
  13. 순수한 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 시트레이트염.
  14. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 말레에이트염.
  15. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 메실레이트염.
  16. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 만델레이트염.
  17. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 말산염.
  18. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 퀸산염.
  19. 비결정질 O-데스메틸벤라팍신 타르트레이트염.
  20. (ａ) O-데스메틸벤라팍신, 숙신산, C1-C4 알콜 및 물의 혼합물을 제공하는 단계;
    (ｂ) 상기 혼합물을 가열하여 용액을 얻는 단계;
    (ｃ) 상기 용액을 냉각하여 ODV-숙시네이트의 현탁액을 얻는 단계;
    (ｄ) 상기 현탁액을 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도로 가열하는 단계; 및
    (ｅ) 상기 현탁액을 냉각하여 ODV-숙시네이트의 결정형(Ⅰ형)을 얻는 단계
    를 포함하는 10.20, 14.91, 20.56, 22.13, 23.71, 24.60 및 25.79°2θ±0.2°2θ에서의 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 ODV-숙시네이트염(Ⅰ형)의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게는 이의 염기 형태인 제조 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, C1-C4 알콜은 이소프로판올인 제조 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ｂ)의 가열 온도는 환류 온도인 제조 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ｃ)에서의 혼합물을 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도로 냉각하는 것인 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 단계 (ｃ)에서의 혼합물을 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도로 냉각하는 것인 제조 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ｄ)에서의 혼합물을 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도로 약 2 시간 내지 약 10 시간 동안 가열하는 것인 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 단계 (ｄ)에서의 혼합물을 약 55℃ 내지 약 60℃의 온도로 약 4 시간 내지 약 6 시간 동안 가열하는 것인 제조 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ｅ)에서의 혼합물을 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도로 냉각하는 것인 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 단계 (ｅ)에서의 혼합물을 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도로 냉각하는 것인 제조 방법.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ｅ)에서의 혼합물을 약 12 시간 동안 유지시키는 것인 제조 방법.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ｄ) 및 단계 (ｅ)를 수 회 반복하는 것인 제조 방법.
  32. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  33. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 제32항의 약학 조성물의 제조 방법.
  34. 의약, 바람직하게는 항우울제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물.
  35. 항우울제를 제조하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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