KR20020063294A - 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체 - Google Patents

치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20020063294A
KR20020063294A KR1020027008700A KR20027008700A KR20020063294A KR 20020063294 A KR20020063294 A KR 20020063294A KR 1020027008700 A KR1020027008700 A KR 1020027008700A KR 20027008700 A KR20027008700 A KR 20027008700A KR 20020063294 A KR20020063294 A KR 20020063294A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
dimethylaminomethyl
methoxy
benzoic acid
rac
Prior art date
Application number
KR1020027008700A
Other languages
English (en)
Inventor
퓌츠클라우디아
슈트라쓰부르거볼프강
쾨겔바베테-이폰네
Original Assignee
그뤼넨탈 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 그뤼넨탈 게엠베하 filed Critical 그뤼넨탈 게엠베하
Publication of KR20020063294A publication Critical patent/KR20020063294A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체 및 이의 제조방법, 약제를 제조하기 위한 이의 용도 및 이러한 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.

Description

치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체{Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives}
본 발명은 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체 및 이의 제조방법, 약제를 제조하기 위한 이의 용도 및 이러한 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
만성 상태의 통증과 만성이 아닌 상태의 통증을 치료하는 것은 의약 분야에서 상당히 중요하다. 만성 상태와 만성이 아닌 상태의 통증을 해당 환자에 적절하게 표적-지시 치료하는데 우수한 작용을 나타냄으로써 환자에게 성공적이고도 만족스러운 통증 치료로 인식될 통증 치료에 대한 여망이 전세계적으로 퍼져있다. 이러한 여망은 최근 수 년간 응용 진통제 분야와 외상 수용(nociception) 분야의 기초 연구에 관해 공표된 상당 수의 과학적 업적으로 나타난다.
통상적인 아편양 제제(opioid), 예를 들면, 모르핀은 심각하거나 극심한 통증 치료에 우수한 작용을 나타낸다. 그러나, 이들의 사용은 공지된 부작용, 예를 들면, 호흡기 함요, 구토, 진정, 변비, 중독증, 의존증 및 내성 발생으로 인해 제한된다. 따라서, 이들은 특별한 안전 예방책을 취한 경우, 예를 들면, 특정한 처방 지시를 내린 경우에만 비교적 장기간에 걸쳐 또는 비교적 고용량으로 투여할 수 있다[참조: Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics,Pergamon Press, New York 1990]. 더우기, 이들은 몇몇 통증 상태, 특히 신경병증 통증에 대해서는 활성이 낮다.
트라마돌 하이드로클로라이드 - (1RS,2RS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올 하이드로클로라이드 - 는 심각한 통증을 치료하는데 사용하는 것으로 공지된 또 다른 치료제이다. 이 치료제는 중추 신경계에 대해 작용하는 진통제 중에서 특별한 위치를 차지하고 있는데, 이는 상기 활성 화합물이 아편양 제제의 공지된 부작용을 나타내지 않으면서 통증을 강력히 억제하기 때문이며[참조: J. Pharmacol. Expt1. Ther. 267, 33(1993)], 트라마돌의 에난티오머와 트라마돌 대사물의 에난티오머 둘 다가 진통 작용에 관여하고 있다[참조: J. Phramacol. Exp. Ther. 260, 275(1992)]. 말할 필요도 없이, 트라마돌 역시 부작용을 나타낸다.
본 발명의 목적은 진통 작용을 나타내고 통증 치료에 적합한 물질을 제공하는 것이다. 이들 물질은 또한, 가능한 한 부작용(예: 오심, 의존증, 호흡기 함요 또는 변비)이 거의 없어야 한다.
상기 목적은 본 발명에 따르는 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체에 의해 달성된다. 따라서, 본 발명은 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의, 다음 화학식 I 및 Ia의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체를 제공한다.
위의 화학식 I 및 Ia에서,
R1및 R1'는 서로 독립적으로 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, F, Cl, Br, I, NR6R6', NO2, CN, OR6, SR6, OC(O)R6, C(O)OR6, C(O)R6또는 C(O)NR6R6'에 의해 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐[여기서, R6및 R6'은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 N, S 또는 O로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다] 중에서 선택되거나,
R1및 R1'은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성[여기서, 형성된 나프틸 시스템은 일치환 또는 다치환될 수 있다]하고,
X는 H, F, Cl, Br, I, CF3, OS(O2)C6H4-pCH3, OR7및 OC(O)R7[여기서, R7은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 N, S 또는 O로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다] 중에서 선택되거나,
당해 화합물이 X를 함유하지 않는 경우, 화학식 Ia에 따라서 C 원자 A와 C 원자 B 또는 C 원자 B와 C 원자 C 사이에 이중 결합이 형성되며,
R4및 R5는 서로 독립적으로 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 N, S 또는 O로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되거나,
R4및 R5는 함께 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR8(여기서, R8은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고,
R2와 R3은 서로 독립적으로 R9및 YR9중에서 선택된다{여기서, Y는 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고, R9는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR10(여기서,R10은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; OR11, OC(O)R11, OC(O)OR11, OC(S)R11, C(O)R11, C(O)OR11, C(S)R11, C(S)OR11, SR11, S(O)R11또는 S(O2)R11[여기서, R11은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR12(여기서, R12는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다]; NR13R14, NR13C(O)R14, C(O)NR13R14또는 S(O2)NR13R14[여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로, H, O; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR15(여기서, R15는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되거나, R13및 R14는 함께 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR16(여기서, R16는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다]; 또는 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴, 아릴 또는 헤테로아릴,
특히및<여기서, R17, R18, R19및 R20은 서로 독립적으로 R21및 ZR21중에서 선택되며, Z는, 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고, R21은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR22(여기서, R22는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴, 아릴 또는 헤테로아릴; OR23, OC(O)R23, OC(O)OR23, OC(S)R23, C(O)R23, C(O)OR23, C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23또는 S(O2)R23[여기서, R23은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR24(여기서, R24는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다]; NR25R26, NR25C(O)R26, C(O)NR25R26또는 S(O2)NR25R26[여기서, R25및 R26은 서로 독립적으로 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR27(여기서, R27은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되거나, R25및 R26은 함께 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR27(여기서, R27은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다] 중에서 선택된다> 중에서 선택된다.
알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬, 및 "상응하는 헤테로사이클릭 라디칼"과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 용어 "치환된"이란 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH로 대체되는 것을 의미하고, 다치환된 라디칼은 상이한 원자와 동일한 원자 모두에서 1회 이상 치환되는, 예를 들면, CF3의 경우에서와 같이, 동일한 C 원자 상에서 3회 치환되거나, 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 치환되는 라디칼을 의미한다.
더우기, -C(O)-는 다음을 의미하고, 이는 또한, -C(S)- 또는 -S(O)- 및 -S(O2)에도 적용된다:
본 발명의 맥락에서 용어 "C1-C8-알킬" 또는 "C1-C10-알킬"은 각각 탄소수 1 내지 8 또는 10의 탄화수소를 의미한다. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부탄, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜탄, 네오펜틸, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난 또는 n-데칸이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "C1-C18-알킬"은 탄소수 1 내지 18의 탄화수소를 의미한다. 언급될 수 있는 예는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부탄, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜탄, 네오펜틸, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난, n-데칸, n-운데칸, n-도데칸, n-트리데칸, n-테트라데칸,n-펜타데칸, n-헥사데칸, n-헵타데칸 또는 n-옥타데칸이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "C2-C10-알케닐" 또는 "C2-C10-알키닐", 또는 "C2-C18-알케닐" 또는 "C2-C18-알키닐"은 각각 탄소수 2 내지 8 또는 2 내지 18의 탄화수소를 의미한다. 언급될 수 있는 예는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되는, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되는, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 또는 옥티닐이다.
본 발명의 맥락에서 용어 C3-C7-사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 언급될 수 있는 예는 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화의, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐이다. 본 발명의 맥락에서, "상응하는 헤테로사이클릭 라디칼"은 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 N으로 대체된 C3-C7-사이클로알킬을 의미한다. 이에 대해 언급될 수 있는 예는 피롤리딘, 피란, 티올란, 피페리딘 또는 테트라하이드로푸란이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 용어 "알킬아릴"은 적어도 C1-C10-알킬렌에 의해 치환된 아릴을 의미하고, 용어 아릴 및 알킬은 상기와 동일한 의미를 갖는다. 이러한 그룹 중에서, 특히 벤즈아릴이 언급될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 용어 "헤테로아릴"은 융합된 환 시스템이 임의로 제공되고 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 화합물을 의미한다. 이러한 그룹에서 언급될 수 있는 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진 또는 퀴나졸린이다.
아릴, 알킬아릴 또는 헤테로아릴과 관련해서, 본 발명의 맥락에서 일치환 또는 다치환시키는 것은 환 시스템 내의 1개 또는 각종 원자를 F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, CF3; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐; 또는 아릴, 특히 페닐에 의해 치환시키는 것을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염이란 표현은 특히 사람 및/또는 포유류에게서 사용할 경우에 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 특정 활성 화합물과의 염을 의미한다. 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 바람직한 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체에서는, R2및 R3이 상이한 의미를 갖고/갖거나 R3이 H 또는 CH3, 바람직하게는 H인 반면, R1, R1', R2, R4, R5및 X가 이들에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이다.
본 발명에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 추가로 바람직한 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체에서는, R2가또는
중에서 선택되거나, 또는
R2가 C1-3-알킬 중에서 선택되고,
R17, R18, R19및 R20, 및 R1, R1', R3, R4, R5및 X가 이들에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이다.
본 발명에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 추가로 바람직한 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체에서는, R2가이고, R19및 R20이 H인 반면, R1, R1', R3, R4, R5, X, 및 R17및 R18이 이들에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이다.
본 발명에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 추가로 바람직한 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체에서는, R2가또는중에서 선택되고,
R17및 R18이 상이한 의미를 갖고/갖거나 R18이 R21이고, R21이 H, F, Cl, Br, I, CF3또는 OR23(여기서, R23은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이다) 중에서 선택되는 반면,
R1, R1', R3, R4, R5및 X, 및 R17, R19및 R20이 이들에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이다.
본 발명에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 추가로 특히 바람직한 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체에서는, R2가또는중에서 선택되고, R17이
R21[여기서, R21은 H, F, Cl, Br, I, CF3, OR23, OC(O)R23, C(O)R23또는 C(O)OR23, 바람직하게는 H, F, Cl, C(O)OR23(여기서, R23은 H; 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐, 특히 C1-C4-알킬 중에서 선택되며; 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸, 특히 H, CH3, C2H5또는 이소부틸이다);C(O)NR25R26(여기서, R25및 R26는 서로 독립적으로, H, O; 분지되거나 분지되지 않으며, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, 특히 C1-C4-알킬 중에서 선택되며, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸, 특히 C2H5이다) 중에서 선택된다]; 또는
ZR21[여기서, Z는 CH2또는 C2H4, 바람직하게는 CH2이고, R21은 OR23, OC(O)R23, C(O)R23또는 C(O)OR23, 바람직하게는 OR23(여기서, R23은 H; 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐, 특히 C1-C4-알킬 중에서 선택되며; 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸, 특히 H이다); C(O)NR25R26(여기서, R25및 R26는 서로 독립적으로, H, O; 분지되거나 분지되지 않으며, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, 특히 C1-C4-알킬 중에서 선택되며, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이다) 중에서 선택된다] 중에서 선택되는 반면,
R1, R1', R3, R4, R5및 X, 및 R18, R19및 R20이 이들에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이다.
본 발명에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 추가로 특히 바람직한 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체에서는,
R1이 H, F, Cl, Br, I, CF3, SCH3또는 OR6중에서 선택되고, 바람직하게는 OR6[여기서, R6은 H; 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 H 또는 CH3이다]이고/이거나,
R1'이 H, F, Cl, SCH3또는 OCH3중에서 선택되고, 바람직하게는 H이고/이거나,
X가 H, F, Br, I, Cl 또는 OR7중에서 선택되며, 바람직하게는 H, F, Cl 또는 OR7[여기서, R7은 H 또는 CH3, 바람직하게는 H이다]이거나, 또는 당해 화합물이 X를 함유하지 않은 경우, 화학식 Ia에 따라서 C 원자 A와 C 원자 B 또는 C 원자 B와 C 원자 C 간에 이중 결합이 형성되고/되거나,
R4및 R5가 서로 독립적으로, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 중에서 선택되며, 바람직하게는 CH3인 반면,
R2및 R3이 이들에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이다.
본 발명에 따르는 다음의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체 및 이의 염, 특히 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하다:
rac-시스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
rac-트랜스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
rac-트랜스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
rac-시스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
E-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-[3-(2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥실)-페놀,
rac-트랜스-E-3-(5-벤질리덴-2-다메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르,
E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
rac-트랜스-Z-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
Z-3-[2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
Z-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르,
rac-트랜스-E-[3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸)-페닐)-메탄올],
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 이소부틸 에스테르,
Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
Z-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
E-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
Z-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
E-3-[3-(4-클로로-벤질리덴)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[3-클로로-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
(+)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
(-)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
E-[4-에틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
[4-이소프로필리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
E-[2-(3-메톡시-페닐)-4-프로필리덴-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
E-[4-부틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민.
본 발명은 또한, 화학식 II 또는 IIa의 사이클로헥산온을 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 화학식 III의 알킬트리페닐포스포늄 염과 위티그(Wittig) 반응으로 반응시키는 것을 포함하여, 화학식 I 또는 Ia의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I
화학식 Ia
상기식에서,
R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 상기 언급된 의미들 중의 하나이고,
R28은 R1에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이며,
R28'은 R1'에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이고,
A는 클로라이드 또는 브로마이드를 의미하며,
서로 독립적으로, R29는 R2에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이고,
R30은 R3에 대해 상기 언급된 의미들 중의 하나이다.
당해 반응에서 바람직한 유기 용매는 벤젠, 톨루엔 또는 염소화 탄화수소이고, 칼륨 3급-부틸레이트 또는 수소화나트륨이 염기로서 바람직하게 사용된다. 추가로, 반응 온도, 특히 위티그 반응 동안의 온도는 바람직하게는 50 내지 90℃로 유지시킨다.
OH, SH 및 NH2그룹은 언급된 반응 조건 하에서 바람직하지 못한 부반응을 진행할 수 있다. 따라서, 이들 그룹에 보호 그룹을 제공하거나, 또는 NH2의 경우에는 이를 NO2로 대체시키고, 보호 그룹을 분리시키거나 위티그 반응 후에 NO2그룹을 환원시키는 것이 바람직하다. 따라서, 본 출원은 화학식 II 또는 IIa에 따르는 R28및/또는 R28'및/또는 화학식 III에 따르는 R29및/또는 R30에서, 1개 이상의 OH 그룹을 OSi(Ph)23급-부트 그룹으로 대체시키고, 1개 이상의 SH 그룹을 S-p-메톡시벤질 그룹으로 대체시키며/시키거나 1개 이상의 NH2그룹을 NO2그룹으로 대체시키고, 위티그 반응을 완료한 후, 1개 이상의 OSi(Ph)23급-부트 그룹을 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 분리시키고/시키거나 1개 이상의 p-메톡시벤질 그룹을 금속 아민, 바람직하게는 나트륨 아민으로 분리시키고/시키거나 1개이상의 NO2그룹을 NH2로 환원시키는, 상기 언급된 방법의 변형법을 또한 제공한다.
더우기, 카복실산 또는 티오카복실산 그룹은 위티그 반응 조건 하의 특정 상황하에서 안정적이지 못하기 때문에, 이의 메틸 에스테르를 위티그 반응으로 반응시킨 다음, 이러한 위티그 반응으로부터의 공정 생성물을 40 내지 60℃에서 메탄올 중의 KOH 용액 또는 NaOH 용액으로 가수분해시키는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 상기 위티그 반응 후, 1개 이상의 C(O)OCH3, OC(0)OCH3및/또는 C(S)OCH3그룹을 갖는 공정 생성물을 40 내지 60℃에서 메탄올 중의 KOH 용액 또는 NaOH 용액으로 가수분해시키는, 상기 언급된 방법의 변형법을 제공한다.
당해 반응은 특정하게 고수율로 진행된다. 그럼에도 불구하고, 개개의 반응 순서시 수득된 화합물, 특히 최종 생성물을 정제하는 것이 통상 필요하다. 이러한 정제 공정은 결정화 또는 크로마토그래피 방법, 특히 칼럼 크로마토그래피를 통하여 수행하는 것이 바람직하다.
당해 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 자체 공지된 방법으로, 생리학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산을 사용하여 이들의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염 형성은 용매, 예를 들면, 디이소프로필 에테르, 아세트산 알킬 에스테르, 아세톤 및/또는 2-부탄온 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 수용액 중의 트리메틸클로로실란이 하이드로클로라이드를 제조하는데 특히 적합하다.
화학식 II 및 IIa의 사이클로헥산온은 먼저, 3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5.5]운데칸-8-온을 다음 화학식 IV의 임모늄 염 또는 다음 화학식 V의 아민 및 포름알데히드와 반응시킴으로써 제조한다. 이어서, 이러한 방식으로 수득된 만니히(Mannich) 염기를 다음 화학식 VI의 유기 금속성 화합물(여기서, Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 리튬이다)과 반응시킨다. 상기 만니히 염기와 화학식 VI의 그리냐드 화합물(여기서, Z는 MgCl, MgBr 또는 MgI) 또는 화학식 VI의 유기 리튬 화합물(여기서, Z는 Li이다)과의 반응은 -70 내지 60℃의 온도 하에, 지방족 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르 및/또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행할 수 있다. 화학식 VI의 그리냐드 화합물과의 반응은 동조화(entraining) 시약을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 수행할 수 있다. 동조화 시약을 이용한 경우, 1,2-디브로모에탄이 바람직하다.
이러한 방식으로, 다음 화학식 VII의 생성물을 먼저 수득한다:
화학식 IIa의 화합물은 화학식 VII의 생성물을 실온 하에 산, 예를 들면, 염산, 포름산 또는 아세트산과 반응시킴으로써 수득한다. 이어서, 이러한 방식으로 수득된 생성물을, 촉매로서 작용하는, 지지체 물질(예: 활성 목탄) 상에 흡착된 촉매적으로 활성화된 수소, 백금 또는 팔라듐을 이용하여 수소화시키면, X가 H인 화학식 II의 화합물이 생성된다. 이러한 수소화 반응은 0.1 내지 10바 및 20 내지 80℃에서 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 C1-C4-알킬 알코올 중에서 수행한다.
X가 OH인 화학식 II의 화합물은 화학식 VII의 생성물을 5 내지 10℃에서 산, 예를 들면, 염산과 반응시킴으로써 수득한다.
X가 F, Cl, Br, I 또는 CF3인 화학식 II의 화합물은 OH를 공지된 방법에 의해 F, Cl, Br, I 또는 CF3로 대체시킴으로써 수득한다.
X가 OR7인 화학식 II의 화합물은 OH 그룹을 다음 화학식 VIII의 할라이드로에테르화 반응시킴으로써 수득한다:
R7Cl
X가 OC(O)R7인 화학식 II의 화합물은 OH 그룹을 다음 화학식 IX의 산 클로라이드로 에스테르화 반응시킴으로써 수득한다:
R7COCl
당해 제조 방법에 사용된 대부분의 치환된 알킬트리페닐포스포늄 염은 시판되고 있다. 그러나, 몇몇 예외의 경우에는, 이들을 합성해야만 한다. 치환된 알킬트리페닐포스포늄 염의 합성 예로서 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 언급할 수 있다:
이는 다음과 같이 제조한다: 3-톨루산을 황산의 존재하에 메탄올을 이용하여 3-톨루산 메틸 에스테르로 전환시키고, 이를 N-브로모석신이미드와 반응시켜 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 수득한다. 브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 트리페닐포스판과 반응시키면, 최종적으로 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 브로마이드가 생성된다.
본 발명에 따르는 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체는 독성학적으로 허용되므로, 이들은 의약에서 약제학적 활성 화합물로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 활성 화합물로서, 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의, 화학식 I 또는 Ia의 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체를 포함하는 약제를 제공한다:
화학식 I
화학식 Ia
상기식에서,
R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 제1항에서 언급된 의미들 중의 하나를 갖는다.
활성 화합물로서, 다음 그룹 중에서 선택된, 자유 염기로서 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의, 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체를 포함하는 약제가 특히 바람직하다:
rac-시스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
rac-트랜스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
rac-트랜스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
rac-시스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
E-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-[3-(2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥실)-페놀,
rac-트랜스-E-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르,
E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
rac-트랜스-Z-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
Z-3-[2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]페놀,
Z-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르,
rac-트랜스-E-[3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸)-페닐)-메탄올],
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 이소부틸 에스테르,
Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
Z-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
E-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
Z-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
E-3-[3-(4-클로로-벤질리덴)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[3-클로로-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
(+)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
(-)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)벤조산,
rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
E-[4-에틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
[4-이소프로필리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
E-[2-(3-메톡시-페닐)-4-프로필리덴-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
E-[4-부틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민.
본 발명에 따르는 약제는 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체 이외에도, 담체 물질, 충진제, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제를 포함하고, 이는 주사 용제, 점적제 또는 주스 형태의 액상 약제 형태, 또는 과립제, 정제, 펠릿, 패치, 캅셀제, 플라스터 또는 에어로솔 형태의 반고형 약제 형태로서 투여할 수 있다. 이용될 보조 물질의 선택과 이의 양은 해당 약제가 경구, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 볼내, 직장 또는 국소, 예를 들면, 피부, 점막 및 눈의 감염시 국소 투여되는지에 따라서 결정된다. 정제, 제피정, 캅셀제, 과립제, 점적제, 주스 및 시럽제 형태의 제형이 경구 투여용으로 적합하고; 용제, 현탁제, 용이하게 재구성 가능한 무수 제형 및 분무제가 비경구, 국부 및 흡입 투여용으로 적합하다. 피부 내로의 침투를 증진시키는 제제가 임의로 첨가된, 용해된 형태의 데포 또는 패치 형태의 본 발명에 따르는 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체가 경피 투여용으로 적합한 제형이다. 경구 또는 경피적으로 사용될 수 있는 제형 형태는 본 발명에 따르는 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체를 지연 방식으로 방출시킬 수 있다. 환자에게 투여될 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 방식, 질병 징후 및 중증도에 따라서 결정된다. 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체 50 내지 500mg/kg이 통상 투여된다.
본 발명에 따르는 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체는 바람직하게는 통증 치료에 이용되기 때문에, 본 발명은 또한, 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의, 화학식 I 또는 Ia의 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체의 용도를 제공한다:
화학식 I
화학식 Ia
상기식에서,
R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 상기 언급된 의미들 중의 하나를 갖는다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체가 추가의 징후들, 특히 요실금, 소양증 및/또는 설사, 및 기타 징후들을 치료하는데 매우 적합하다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, 본원은 염증성 및 알레르기성 반응, 우울증, 약물 및/또는 알코올 남용, 위염, 심혈관성 질환, 기도 질환, 기침, 정신병 및/또는 간질, 및 특히 요실금, 소양증 및/또는 설사 치료용 약제를 제조하기 위한, 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의, 화학식 I 또는Ia의 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체의 용도를 제공한다:
화학식 I
화학식 Ia
상기식에서,
R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 상기 언급된 의미들 중의 하나를 갖는다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예
다음 실시예는 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 제조 방법, 및 이들을 사용하여 수행된 활성 연구를 나타낸다.
다음 정보가 일반적으로 적용된다:
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않은 것이다.
모든 온도는 정확하지 않다.
다름슈타츠, 이. 머크(Darmstadt, E. Merck)로부터의 실리카 겔 60(0.040-0.063mm)이 칼럼 크로마토그래피용 정지 상으로서 사용된다.
박층 크로마토그래피 연구는 HPTLC 예비피복된 판, 다름슈타츠, 이. 머크로부터의 실리카 겔 60 F 254를 이용하여 수행하였다.
모든 크로마토그래피 연구에 대한 이동 상의 혼합 비는 항상 용적/용적으로 언급된다.
용어 에테르는 디에틸 에테르를 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 비점 범위가 50 내지 70℃인 석유 에테르가 사용된다.
화합물에 번호를 매겼으며, 괄호 안의 숫자는 원칙상, 배정된 화합물의 번호에 상응한다.
실시예 1
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(9) 및 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(10)
칼륨 3급-부틸레이트 42.6g과 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 169.8g을 실온에서 질소 대기 하에 1.5ℓ분석용 등급 톨루엔에 현탁시킨 다음, 이 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 100ml 분석용 등급 톨루엔 중의 4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-엔온 10g을 상기 온도에서 가하고 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물 500ml로 급냉시킨다. 상을 분리시키고, 수성 상을 각각 200ml 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 진공하에 용매를 제거시킨다. 이러한 방식으로 수득된 잔사를 150ml 에틸 아세테이트와 150ml 디이소-에테르의 혼합물에 흡수시킨다. 이로써 침전된 고체를 여과 제거하고, 디이소-에테르로 세척한다. 합한 유기 상으로부터 진공 하에 용매를 제거시킨다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 5.3g을 오렌지-황색 오일 형태로 제1 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 상기 오일을 100ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 표제 화합물(10) 5g(이론치의 30.7%)을 백색 결정 형태로 수득한다. Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 4g을 또한 오렌지-황색 오일 형태로 제2 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 오일을 100ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 표제 화합물 3.5g(이론치의 21.5%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 2
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(7) 및 rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(8)
실시예 1에서의 디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-엔온 대신 rac-트랜스-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산온을 이용하고 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(8) 및
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(7)를 수득한다.
실시예 3
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6) 및 rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5)
실시예 1에서의 디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-엔온 대신 rac-시스-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산온을 이용하고 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5) 및
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6)를 수득한다.
실시예 4
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(14)
염기로서, 실시예 1에 따라서 제조된 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 3g을 30ml 메탄올에 용해시키고, 30ml 1N 수산화칼륨 용액을 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, pH 4로 고정될 때까지 1N 염산을 상기 혼합물에 가한다. 상을 분리시키고, 수성 상을 각각 20ml 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 진공하에 용매를 제거시킨다. 이러한 방식으로 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 염기 2.7g을 오렌지-황색 오일 형태로 수득한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 상기 염기를 10ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(14) 2.4g(이론치의 77%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 5
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(15)
실시예 4에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 1에 따라서 제조된 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기를 이용하고 실시예 4에 기재된 과정을 사용하여, E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(15)를 수득한다.
실시예 6
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(17)
실시예 4에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 2에 따라서 제조된 rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸] -벤조산 메틸 에스테르 염기를 이용하고 실시예 4에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(17)를 수득한다.
실시예 7
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(18)
실시예 4에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 2에 따라서 제조된 rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸] -벤조산 메틸 에스테르 염기를 이용하고 실시예 4에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(18)를 수득한다.
실시예 8
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(27)
실시예 4에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 3에 따라서 제조된 rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기를 이용하고 실시예 4에 기재된 과정을 사용하여, rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(27)를 수득한다.
실시예 9
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(26)
실시예 4에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 3에 따라서 제조된 rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기를 이용하고 실시예 4에 기재된 과정을 사용하여, rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(26)를 수득한다.
실시예 10
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(34)
실시예 4에 따라서 제조된 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 염기 1.8g을 50ml 분석용 등급 디메틸포름아미드에 용해시키고, 2g DDC와 1.1g 하이드록시석신이미드를 0 내지 15℃에서 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 2ml 디에틸아민을 상기 온도에서 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반시킨 다음, 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 300ml 포화 염화나트륨 용액 상으로 따라 부은 다음, 이 혼합물을 각각 250ml 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 50ml 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=6/5을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이러한 방식으로 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 염기 0.87g을 오렌지-황색 오일 형태로 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 오일을 5ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 표제 화합물(34) 0.52g(이론치의 22.1%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 11
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(31)
실시예 10에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 대신, 실시예 5에 따라서 제조된 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산을 염기로서 이용하고 실시예 10에 기재된 과정을 사용하여, E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(31)를 수득한다.
실시예 12
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(36)
실시예 10에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 대신, 실시예 6에 따라서 제조된 rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산을 염기로서 이용하고 실시예 10에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(36)를 수득한다.
실시예 13
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(32)
실시예 10에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 대신, 실시예 7에 따라서 제조된 rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산을 염기로서 이용하고 실시예 10에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(32)를 수득한다.
실시예 14
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(35)
실시예 10에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 대신, 실시예 9에 따라서 제조된 rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산을 염기로서 이용하고 실시예 10에 기재된 과정을 사용하여, rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드(35)를 수득한다.
실시예 15
Z-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올 하이드로클로라이드(25)
50ml 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(톨루엔 중의 25중량% 용액)을 질소 대기 하에 반응 용기 내로 초기에 도입한다. 이어서, 100ml 분석용 등급 톨루엔 중에 용해된, 실시예 1에 따라서 제조된 1g Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기를 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한다. 반응이 완료되면, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 25ml 에탄올과 20ml 물의 혼합물로 급냉시킨다. 침전된 침전물을 흡인 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이러한 방식으로 표제 화합물 580mg을 염기로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 염기를 20ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 Z-(3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐)-메탄올 하이드로클로라이드(25) 550mg(이론치의 52.9%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 16
E-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올 하이드로클로라이드(16)
실시예 15에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 1에 따라서 제조된 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기를 이용하고 실시예 15에 기재된 과정을 사용하여, E-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올 하이드로클로라이드(16)를 수득한다.
실시예 17
Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(40) 및 Z-3-[2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(24)
100ml 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(톨루엔 중의 25중량% 용액)을 질소 대기 하에 반응 용기 내로 초기에 도입한다. 이어서, 100ml 분석용 등급 톨루엔 중에 용해된, 실시예 1에 따라서 제조된 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 1g을 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한다. 반응이 완료되면, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 25ml 에탄올과 20ml 물의 혼합물로 급냉시킨다. 침전된 침전물을 흡인 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 200mg Z-3-[2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 염기를 제1 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 염기를 20ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 Z-3-[2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(24) 180mg(이론치의 17.9%)을 백색 결정 형태로 수득한다. Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 염기 440mg을 제2 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 염기를 20ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가하고, 이러한 방식으로 Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(40) 410mg(이론치의 40.9%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 18
E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(22)
실시예 17에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 1에 따라서 제조된 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기를 이용하고 실시예 17에 기재된 과정을 사용하여, E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(22) 만을 수득한다.
실시예 19
rac-트랜스-E-[3-(2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥실]-페놀 하이드로클로라이드(19)
실시예 17에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 2에 따라서 제조된 rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸] -벤조산 메틸 에스테르 염기를 이용하고 실시예 17에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-E-[3-(2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥실]-페놀 하이드로클로라이드(19) 만을 수득한다.
실시예 20
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(11) 및 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(12)
실시예 1에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신, 3-(나프틸-1-카복실산 에틸 에스테르)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하고 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여, Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(11) 및 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(12)를 수득한다.
실시예 21
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(13)
실시예 1에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신, (2-플루오로-3-벤조산 에틸 에스테르)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하고 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여, Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(13)를 수득한다.
실시예 22
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(21)
실시예 1에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신, (3-벤조산 3급-부틸 에스테르)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하고 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여, E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(21) 만을 수득한다.
실시예 23
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(33)
실시예 1에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신, (3-벤조산 에틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하고 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여, E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(33)를 수득한다.
실시예 24
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 이소부틸 에스테르 하이드로클로라이드(39)
실시예 1에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신, (3-벤조산 이소부틸 에스테르)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하고 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여, Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 이소부틸 에스테르 하이드로클로라이드(39)를 수득한다.
실시예 25
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(28)
실시예 2에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신, (3-벤조산 3급-부틸 에스테르)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하고 실시예 2에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(28)만을 수득한다.
실시예 26
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(30)
실시예 3에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신, (3-벤조산 에틸 에스테르)-메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하고 실시예 3에 기재된 과정을 사용하여, rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(30) 만을 수득한다.
실시예 27
Z-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(41) 및 E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(46)
칼륨 3급-부틸레이트 21.6g과 4-클로로벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 65g을 실온에서 질소 대기 하에 800ml 분석용 등급 톨루엔에 현탁시킨 다음, 이 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 100ml 분석용 등급 톨루엔 중의 4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-엔온 11.5g을 상기 온도에서 가하고 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물 500ml로 급냉시킨다. 상을 분리시키고, 수성 상을 각각 200ml 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 진공하에 용매를 제거시킨다. 이로써 침전된 고체를 여과 제거하고, 디이소-에테르로 세척한다. 합한 유기 상으로부터 진공 하에 용매를 제거시킨다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 염기 5.2g을 제1 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 상기 염기를 50ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 표제 화합물(46) 4.7g(이론치의 27.6%)을 백색 결정 형태로 수득한다. Z-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 염기 3.5g을 제2 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 염기를 50ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 표제 화합물(41) 3g(이론치의 17.6%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 28
E-3-[3-(4-클로로-벤질리덴)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(47)
50ml 분석용 등급 톨루엔 중에 용해된, 실시예 27에 따라서 제조된 E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 염기 850mg을 50ml 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(톨루엔 중의 25중량% 용액)에 가한다. 이 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열한다. 이 반응 용액을 연속해서 100ml 에탄올로 급냉시킨 다음 100ml 물로 급냉시킨다. 침전된 침전물을 흡인 여과시키고 톨루엔으로 세척한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다. 이러한 방식으로 표제 화합물(47) 500mg을 염기로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 표제 화합물을 50ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 E-3-[3-(4-클로로-벤질리덴)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(47) 430mg(이론치의 52.5%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 29
Z-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(43) 및 E-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(42)
칼륨 3급-부틸레이트 21.6g과 4-플루오로벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 70g을 실온에서 질소 대기 하에 800ml 분석용 등급 톨루엔에 현탁시킨 다음, 이 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 100ml 분석용 등급 톨루엔 중의 4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-엔온 11.5g을 상기 온도에서 가하고 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물 500ml로 급냉시킨다. 상을 분리시키고, 수성 상을 각각 200ml 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 합한유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 용매를 제거시킨다. 이로써 침전된 고체를 여과 제거하고, 디이소-에테르로 세척한다. 합한 유기 상으로부터 진공 하에 용매를 제거시킨다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. E-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 5.4g을 제1 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 상기 염기를 50ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 표제 화합물(42) 5.1g(이론치의 30%)을 백색 결정 형태로 수득한다. Z-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 4.2g을 제2 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 염기를 50ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 표제 화합물(43) 3.9g(이론치의 22.9%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 30
Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(45)
실시예 28에서의 E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 염기 대신, Z-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 염기를 이용하고 실시예 28에 기재된 과정을 사용하여, Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(45)를 수득한다.
실시예 31
E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(44)
실시예 28에서의E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 염기 대신, E-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민 염기를 이용하고 실시예 28에 기재된 과정을 사용하여, E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀 하이드로클로라이드(44)를 수득한다.
실시예 32
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(38) 및 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(37)
칼륨 3급-부틸레이트 8.1g과 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 35.4g을 실온에서 질소 대기 하에 800ml 분석용 등급 톨루엔에 현탁시킨 다음, 이 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 100ml 분석용 등급 톨루엔 중의 3-(3-3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-사이클로헥스-2-엔온 7g을 상기 온도에서 가하고 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물 500ml로 급냉시킨다. 상을 분리시키고, 수성 상을 각각 200ml 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 진공하에 용매를 제거시킨다. 이러한 방식으로 수득된 잔사를 150ml 에틸 아세테이트와 150ml 디이소-에테르의 혼합물에 흡수시킨다. 이로써 침전된 고체를 여과 제거하고, 디이소-에테르로 세척한다. 합한 유기 상으로부터 진공 하에 용매를 제거시킨다. 잔사(16.7g)를 70ml 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 16.7ml 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가한다. 10분 간의 반응 시간 후, 이 반응 용액을 50ml 물로 급냉시키고 각각 50ml 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. E-[3-(4-디메틸아미노메틸)-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 2.5g을 제1 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 염기를 50ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(37) 2g(이론치의 36.8%)을 수득한다. Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 1.8g(이론치의 27.6%)을 제2 생성물 분획으로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 염기를 50ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(38) 1.5g(이론치의 27.6%)을 수득한다.
실시예 33
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(51) 및 rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(50)
실시예 32에서의 3-(3-3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-사이클로헥스-2-엔온 대신 rac-시스-3-(3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐)-사이클로헥산온을 이용하고 실시예 32에 기재된 과정을 사용하여, rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(51) 및 rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(50)를 수득한다.
실시예 34
Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(48)
실시예 32에 따라서 제조된, 염기로서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 3g을 30ml 메탄올에 용해시키고, 30ml 1N 수산화칼륨 용액을 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, pH 4로 고정될 때까지 1N 염산을 상기 혼합물에 가한다. 상을 분리시키고, 수성 상을 각각 20ml 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 진공하에 용매를 제거시킨다. 이러한 방식으로 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 2.7g을 오렌지-황색 오일 형태로 수득한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 상기 염기를 10ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드 2.4g(이론치의 77.7%)을 수득한다.
실시예 35
E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(49)
실시예 34에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, 실시예 32에 따라서 제조된 E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸] -벤조산 메틸 에스테르를 염기로서 이용하고 실시예 34에 기재된 과정을 사용하여, E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(49)를 수득한다.
실시예 36
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(52)
실시예 34에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르를 염기로서 이용하고 실시예 34에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(52)를 수득한다.
실시예 37
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(53)
실시예 34에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 염기 대신, rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르를 염기로서 이용하고 실시예 34에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 하이드로클로라이드(53)를 수득한다.
실시예 38
rac-트랜스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(3) 및 rac-트랜스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(2)
실시예 1에서의 디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-엔온 대신 rac-트랜스-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산온을 이용하고, 실시예 1에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하며 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민하이드로클로라이드(3) 및 rac-트랜스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(2)를 수득한다.
실시예 39
rac-트랜스-Z-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(23)
140ml 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(톨루엔 중의 25중량% 용액)을 질소 대기 하에 반응 용기 내로 초기에 도입한다. 이어서, 20ml 분석용 등급 톨루엔 중에 용해된, 실시예 39에 따라서 제조된 2.4g rac-트랜스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 염기를 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한다. 반응이 완료되면, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 25ml 에탄올과 20ml 물의 혼합물로 급냉시킨다. 침전된 침전물을 흡인 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를, 에틸 아세테이트/메탄올=9/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이러한 방식으로 표제 화합물 1g을 염기로서 수득한다. 하이드로클로라이드를 유리시키기 위해, 상기 염기를 20ml 아세톤에 용해시키고, 등몰량의 트리메틸클로로실란과 물을 가한다. 이러한 방식으로 rac-트랜스-Z-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(23) 300mg(이론치의 17.1%)을 백색 결정 형태로 수득한다.
실시예 40
rac-트랜스-E-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(20)
실시예 39에서의 rac-트랜스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 염기 대신, rac-트랜스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 염기를 이용하고 실시예 39에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-E-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(20)를 수득한다.
실시예 41
rac-시스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(4) 및 rac-시스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(1)
실시예 1에서의 디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-엔온 대신 rac-시스-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산온을 이용하고, 실시예 1에서의 3-(벤조산 메틸 에스테르)-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 대신 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드를 이용하며 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여, rac-시스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(4) 및 rac-시스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민 하이드로클로라이드(1)를 수득한다.
실시예 42
rac-트랜스-E-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-페닐}-메탄올 하이드로클로라이드(29)
실시예 15에서의 Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르 대신, 실시예 2에 따라서 제조된 rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르를 이용하고 실시예 15에 기재된 과정을 사용하여, rac-트랜스-E-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-페닐}-메탄올 하이드로클로라이드(29)를 수득한다.
실시예 43
상기 언급된 지시 사항에 따라서 다음 화합물을 제조한다. 특정 구조는 NMR 스펙트럼에 의해 입증된다:
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[3-클로로-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
(+)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
(-)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
E-[4-에틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
[4-이소프로필리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
E-[2-(3-메톡시-페닐)-4-프로필리덴-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
E-[4-부틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
실시예 44
약리학적 연구:
몸부림 시험
문헌[참조: I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)]에 기재된 바와 같이 변형시킨, 페닐퀴논-유도된 몸부림 시험에서 마우스를 대상으로 하여, 본 발명에 따르는 화합물의 항외상수용 활성을 평가한다. 이를 위해 체중이 25 내지 30g인 숫컷 NMRI 마우스를 사용한다. 물질 용량에 따라 10마리 동물 그룹에게, 본 발명에 따르는 화합물을 정맥내 투여한지 10분 후에 0.02% 페닐퀴논 수용액(페닐벤조퀴논, Sigma, Deisenhofen; 5% 에탄올을 첨가하면서 상기 용액을 제조하고, 이를 45℃ 수욕 속에서 저장한다) 0.3ml/마우스를 복강내 투여한다. 이 동물을 개별적으로 관찰용 우리에 놓아둔다. 페닐퀴논을 투여한후 5 내지 20분 동안 푸쉬-버튼(push-button) 계수기를 사용하여, 통증-유도된 스트레칭 움직임 수(소위 몸부림 반응 = 후지 스트레칭에 따라 신체가 곧게 펴지는 현상)를 계수한다. 생리 식염수와 페닐퀴논이 정맥내 투여된 동물을 대조군으로서 사용하였다.
모든 물질을 10mg/kg의 표준 용량으로 시험하였다. 특정 물질에 의한 몸부림 반응의 억제율(억제%)은 다음 식에 따라서 계산하였다:
억제% = 100-[WR처리된 동물/WR대조군 x 100]
조사된 본 발명에 따르는 모든 화합물은 적당하거나 강력한 진통 작용을 나타내었다.
선택된 몸부림 조사 결과가 다음 표 1에 요약되어 있다.
마우스를 대상으로 한 몸부림 시험에서 진통 시험
화합물 몸부림 반응의 억제율(%)10mg/kg의 표준 용량
8 98
10 84
13 85
14 94
15 100
16 98
17 85
18 100
19 82
20 84
21 79
22 93
23 88
24 100
25 100
26 87
28 100
29 94
30 84
32 100
33 90
34 78
35 100
36 100
37 91
39 78
48 98

Claims (17)

  1. 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의 다음 화학식 I 및 Ia의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체.
    화학식 I
    화학식 Ia
    위의 화학식 I 및 Ia에서,
    R1및 R1'는 서로 독립적으로 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, F, Cl, Br, I, NR6R6', NO2, CN, OR6, SR6, OC(O)R6, C(O)OR6, C(O)R6또는 C(O)NR6R6'에 의해 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐[여기서, R6및 R6'은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 N, S 또는 O로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다] 중에서 선택되거나,
    R1및 R1'은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성[여기서, 형성된 나프틸 시스템은 일치환 또는 다치환될 수 있다]하고,
    X는 H, F, Cl, Br, I, CF3, OS(O2)C6H4-pCH3, OR7및 OC(O)R7[여기서, R7은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 N, S 또는 O로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다] 중에서 선택되거나,
    당해 화합물이 X를 함유하지 않는 경우, 화학식 Ia에 따라서 C 원자 A와 C 원자 B 또는 C 원자 B와 C 원자 C 사이에 이중 결합이 형성되며,
    R4및 R5는 서로 독립적으로 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 N, S 또는 O로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되거나,
    R4및 R5는 함께 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR8(여기서, R8은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고,
    R2와 R3은 서로 독립적으로 R9및 YR9중에서 선택된다{여기서, Y는 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고, R9는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR10(여기서, R10은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; OR11, OC(O)R11, OC(O)OR11, OC(S)R11, C(O)R11, C(O)OR11, C(S)R11, C(S)OR11, SR11, S(O)R11또는 S(O2)R11[여기서, R11은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR12(여기서, R12는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다]; NR13R14, NR13C(O)R14, C(O)NR13R14또는 S(O2)NR13R14[여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로, H, O; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR15(여기서, R15는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되거나, R13및 R14는 함께 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR16(여기서, R16는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다]; 또는 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴, 아릴 또는 헤테로아릴,
    특히및<여기서, R17, R18, R19및 R20은 서로 독립적으로 R21및 ZR21중에서 선택되며, Z는, 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고, R21은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR22(여기서, R22는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 알킬아릴, 아릴 또는 헤테로아릴; OR23, OC(O)R23, OC(O)OR23, OC(S)R23, C(O)R23, C(O)OR23, C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23또는 S(O2)R23[여기서, R23은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR24(여기서, R24는 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 및, 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다]; NR25R26, NR25C(O)R26, C(O)NR25R26또는 S(O2)NR25R26[여기서, R25및 R26은 서로 독립적으로 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR27(여기서, R27은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 알킬아릴; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지않은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되거나, R25및 R26은 함께 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 C3-C7-사이클로알킬, 또는 환 내의 1개의 C 원자가 S, O 또는 NR27(여기서, R27은 H; 각각의 경우, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐 중에서 선택된다)로 대체되는 상응하는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다] 중에서 선택된다> 중에서 선택된다}.
  2. 제1항에 있어서, R2및 R3이 상이한 의미를 갖고/갖거나 R3이 H 또는 CH3, 바람직하게는 H인 반면, R1, R1', R2, R4, R5및 X가 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나임을 특징으로 하는, 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가및중에서 선택되거나,
    R2가 C1-3-알킬 중에서 선택되고,
    R17, R18, R19및 R20, 및 R1, R1', R3, R4, R5및 X가 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나임을 특징으로 하는, 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가이고, R19및 R20이 H인 반면, R1, R1', R3, R4, R5, X, 및 R17및 R18이 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나임을 특징으로 하는, 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가및중에서 선택되고,
    R17및 R18이 상이한 의미를 갖고/갖거나 R18이 R21이고, R21이 H, F, Cl, Br, I, CF3및 OR23(여기서, R23은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이다) 중에서 선택되는 반면,
    R1, R1', R3, R4, R5및 X, 및 R17, R19및 R20이 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나임을 특징으로 하는, 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가및중에서 선택되고, R17이
    R21[여기서, R21은 H, F, Cl, Br, I, CF3, OR23, OC(O)R23, C(O)R23또는 C(O)OR23, 바람직하게는 H, F, Cl, C(O)OR23(여기서, R23은 H; 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐 및 C2-C8-알키닐, 특히 C1-C4-알킬 중에서 선택되며; 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸, 특히 H, CH3, C2H5또는 이소부틸이다); C(O)NR25R26(여기서, R25및 R26는 서로 독립적으로 H, O; 분지되거나 분지되지 않으며, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, 특히 C1-C4-알킬 중에서 선택되며, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,부틸 또는 이소부틸, 특히 C2H5이다) 중에서 선택된다] 및
    ZR21[여기서, Z는 CH2또는 C2H4이고, R21은 OR23, OC(O)R23, C(O)R23또는 C(O)OR23, 바람직하게는 OR23(여기에서, R23은 H; 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐 및 C2-C8-알키닐, 특히 C1-C4-알킬 중에서 선택되며; 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸, 특히 H이다); C(O)NR25R26(여기서, R25및 R26는 서로 독립적으로 H, O; 분지되거나 분지되지 않으며, 포화 또는 불포화되고 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C18-알킬, 특히 C1-C4-알킬 중에서 선택되며, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이다) 중에서 선택된다] 중에서 선택되는 반면,
    R1, R1', R3, R4, R5및 X, 및 R18, R19및 R20이 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나임을 특징으로 하는, 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, F, Cl, Br, I, CF3, SCH3및 OR6중에서 선택되고, 바람직하게는 OR6[여기서, R6은 H; 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지않은 C1-C4-알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 H 또는 CH3이다]이고/이거나,
    R1'이 H, F, Cl, SCH3및 OCH3중에서 선택되고, 바람직하게는 H이고/이거나,
    X가 H, F, Br, I, Cl 및 OR7중에서 선택되며, 바람직하게는 H, F, Cl 또는 OR7[여기서, R7은 H 또는 CH3, 바람직하게는 H이다]이거나, 당해 화합물이 X를 함유하지 않은 경우, 화학식 Ia에 따라서 C 원자 A와 C 원자 B 또는 C 원자 B와 C 원자 C 사이에 이중 결합이 형성되고/되거나,
    R4및 R5가 서로 독립적으로 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-C4-알킬 중에서 선택되며, 바람직하게는 CH3인 반면,
    R2및 R3이 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나임을 특징으로 하는, 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 화합물 및 이의 염, 특히 하이드로클로라이드 염임을 특징으로 하는, 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체.
    rac-시스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    rac-트랜스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    rac-트랜스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    rac-시스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이틀로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
    E-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-(2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥실)-페놀,
    rac-트랜스-E-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르,
    E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    rac-트랜스-Z-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
    Z-3-[2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    Z-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸)-페닐)-메탄올],
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 이소부틸 에스테르,
    Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    Z-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
    E-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
    Z-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
    E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
    E-3-[3-(4-클로로-벤질리덴)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-히이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-E-3-[3-클로로-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    (+)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    (-)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
    rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
    rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)벤조산,
    rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트린스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산
    E-[4-에틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
    [4-이소프로필리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
    E-[2-(3-메톡시-페닐)-4-프로필리덴-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민 또는
    E-[4-부틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민.
  9. 화학식 II 또는 IIa의 사이클로헥산온을 염기의 존재하에 유기 용매 속에서 화학식 III의 알킬트리페닐포스포늄 염과 위티그 반응시킴을 특징으로 하여, 화학식 I 또는 Ia의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 Ia
    화학식 II
    화학식 IIa
    화학식 III
    위의 화학식 I, Ia, II, IIa 및 III에서,
    R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나이고,
    R28은 R1에 대해 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나이며,
    R28'은 R1'에 대해 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나이고,
    A는 클로라이드 또는 브로마이드를 의미하며,
    R29는 서로 독립적으로 제1항에서 R2에 대해 정의한 의미들 중의 하나이고,
    R30은 제1항에서 R3에 대해 정의한 의미들 중의 하나이다.
  10. 제9항에 있어서, 유기 용매가 벤젠, 톨루엔 또는 염소화 탄화수소이고/이거나, 칼륨 3급-부틸레이트 또는 수소화나트륨이 염기로서 사용되고/되거나, 반응 온도, 특히 위티그 반응 동안의 온도가 50 내지 90℃로 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 화학식 II 또는 IIa에 따르는 R28및/또는 R28'및/또는 화학식 III에 따르는 R29및/또는 R30에서, 1개 이상의 OH 그룹을 OSi(Ph)23급-부트 그룹으로 대체시키고, 1개 이상의 SH 그룹을 S-p-메톡시벤질 그룹으로 대체시키고/시키거나 1개 이상의 NH2그룹을 NO2그룹으로 대체시키고, 위티그 반응을 완료한 후, 1개 이상의 OSi(Ph)23급-부트 그룹을 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 분리시키고/시키거나 1개 이상의 p-메톡시벤질 그룹을 금속 아민, 바람직하게는 나트륨 아민으로 분리시키고/시키거나 1개 이상의 NO2그룹을 NH2로 환원시킴을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 위티그 반응 후, 1개 이상의 C(O)OCH3및/또는 C(S)OCH3그룹을 갖는 공정 생성물을 40 내지 60℃에서 메탄올 중의 KOH 용액 또는 NaOH 용액으로 가수분해시킴을 특징으로 하는 방법.
  13. 활성 화합물로서, 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체를 포함하는 약제.
    화학식 I
    화학식 Ia
    위의 화학식 I 및 Ia에서,
    R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나를 갖는다.
  14. 제13항에 있어서, 활성 화합물로서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 자유 염기로서의 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체를 포함하는 약제.
    rac-시스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    rac-트랜스-E-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    rac-트랜스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    rac-시스-Z-[4-벤질리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실메틸]-디메틸아민,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-나프탈렌-1-카복실산 에틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
    E-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-[3-(2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥실)-페놀,
    rac-트랜스-E-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르,
    E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    rac-트랜스-Z-3-(5-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥시)-페놀,
    Z-3-[2-디메틸아미노메틸-5-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    Z-{3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-페닐}-메탄올,
    rac-시스-E-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 3급-부틸 에스테르,
    rac-트랜스-E-[3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸)-페닐)-메탄올],
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미드,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 에틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-N, N-디에틸-벤즈아미드,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N, N-디에틸-벤즈아미드,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-N, N-디에틸-벤즈아미드,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 이소부틸 에스테르,
    Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시메틸-벤질리덴)-사이클로헥스-1-en에닐]-페놀,
    Z-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
    E-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
    Z-[4-(4-플루오로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
    E-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    Z-3-[6-디메틸아미노메틸-3-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    E-[4-(4-클로로-벤질리덴)-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸-아민,
    E-3-[3-(4-클로로-벤질리덴)-6-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐]-페놀,
    Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-E-3-[3-클로로-4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    (+)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    (-)-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-(4-디메티아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
    rac-시스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
    rac-트랜스-Z-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페닐-사이클로헥실리덴메틸)-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-트랜스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-트랜스-Z-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산,
    rac-시스-E-3-[4-디메틸아미노메틸-3-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴메틸]-벤조산
    E-[4-에틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
    [4-이소프로필리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민,
    E-[2-(3-메톡시-페닐)-4-프로필리덴-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민 또는
    E-[4-부틸리덴-2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥스-2-에닐메틸]-디메틸아민.
  15. 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체의 용도.
    화학식 I
    화학식 Ia
    위의 화학식 I 및 Ia에서,
    R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나를 갖는다.
  16. 요실금, 소양증 및/또는 설사 치료용 약제를 제조하기 위한, 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체의 용도.
    화학식 I
    화학식 Ia
    위의 화학식 I 및 Ia에서,
    R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나를 갖는다.
  17. 염증성 및 알레르기성 반응, 우울증, 약물 및/또는 알코올 남용, 위염, 심혈관성 질환, 기도 질환, 기침, 정신병, 및/또는 간질 치료용 약제를 제조하기 위한, 부분입체이성체 또는 에난티오머 형태, 및 자유 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과 형성된 염, 특히 하이드로클로라이드 염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 하나 이상의 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체의 용도.
    화학식 I
    화학식 Ia
    위의 화학식 I 및 Ia에서,
    R1, R1', R2, R3, R4, R5및 X는 제1항에서 정의한 의미들 중의 하나를 갖는다.
KR1020027008700A 2000-01-05 2000-12-27 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체 KR20020063294A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000312.5 2000-01-05
DE10000312A DE10000312A1 (de) 2000-01-05 2000-01-05 Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
PCT/EP2000/013281 WO2001049654A2 (de) 2000-01-05 2000-12-27 Substituierte aminomethyl-phenyl-cyclohexanderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020063294A true KR20020063294A (ko) 2002-08-01

Family

ID=7626853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027008700A KR20020063294A (ko) 2000-01-05 2000-12-27 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6673794B2 (ko)
EP (1) EP1246793B1 (ko)
JP (1) JP2003519210A (ko)
KR (1) KR20020063294A (ko)
CN (1) CN100379719C (ko)
AR (1) AR033506A1 (ko)
AT (1) ATE282021T1 (ko)
AU (1) AU780547B2 (ko)
BR (1) BR0016942A (ko)
CA (1) CA2396304A1 (ko)
CO (1) CO5251382A1 (ko)
CZ (1) CZ20022337A3 (ko)
DE (2) DE10000312A1 (ko)
ES (1) ES2231312T3 (ko)
HK (1) HK1050889A1 (ko)
HU (1) HU225102B1 (ko)
IL (2) IL150557A0 (ko)
MX (1) MXPA02006700A (ko)
NO (1) NO20022985L (ko)
NZ (1) NZ520467A (ko)
PE (1) PE20011044A1 (ko)
PL (1) PL364873A1 (ko)
PT (1) PT1246793E (ko)
RU (1) RU2002120905A (ko)
SK (1) SK286836B6 (ko)
WO (1) WO2001049654A2 (ko)
ZA (1) ZA200206151B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100684436B1 (ko) * 2005-09-08 2007-02-16 주식회사 다원 항산화, 지질과산화 억제에 따른 항노화, 항염증 및 거담 활성을 갖는 단풍마 및 가시오가피 혼합추출물을 함유하는 조성물

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10112198A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine
DE10224107A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
HUE033042T2 (en) 2002-11-22 2017-11-28 Gruenenthal Gmbh Combination of selected analgesics with COX II inhibitors
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE102005034973A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-15 Grünenthal GmbH Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen
DE102005061430A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazolin-Derivate
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102005061427A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
BRPI0811639A2 (pt) 2007-05-31 2014-09-30 Sepracor Inc Cicloaquilaminas fenil substituídas como inibidores da recaptação de monoamina
CN113197935B (zh) * 2021-04-13 2022-06-24 开平健之源保健食品有限公司 一种厚朴提取物的提取方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223541A (en) * 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
IL112569A (en) * 1994-02-10 1999-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical compositions comprising cyclohexylamine derivatives certain such novel compounds and their preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19547766A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19857475A1 (de) * 1998-12-14 2000-06-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100684436B1 (ko) * 2005-09-08 2007-02-16 주식회사 다원 항산화, 지질과산화 억제에 따른 항노화, 항염증 및 거담 활성을 갖는 단풍마 및 가시오가피 혼합추출물을 함유하는 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP1246793A2 (de) 2002-10-09
HUP0204001A3 (en) 2005-04-28
IL150557A (en) 2007-03-08
PE20011044A1 (es) 2001-11-24
NO20022985L (no) 2002-08-28
CN100379719C (zh) 2008-04-09
CN1437576A (zh) 2003-08-20
AR033506A1 (es) 2003-12-26
AU780547B2 (en) 2005-03-24
IL150557A0 (en) 2003-02-12
HUP0204001A2 (hu) 2003-11-28
ATE282021T1 (de) 2004-11-15
BR0016942A (pt) 2003-06-10
NO20022985D0 (no) 2002-06-20
MXPA02006700A (es) 2002-09-30
US6673794B2 (en) 2004-01-06
CZ20022337A3 (cs) 2002-11-13
NZ520467A (en) 2004-02-27
DE10000312A1 (de) 2001-07-12
ZA200206151B (en) 2003-11-03
WO2001049654A2 (de) 2001-07-12
CA2396304A1 (en) 2001-07-12
RU2002120905A (ru) 2004-01-10
DE50008626D1 (en) 2004-12-16
JP2003519210A (ja) 2003-06-17
SK9812002A3 (en) 2003-02-04
HU225102B1 (en) 2006-06-28
AU2843801A (en) 2001-07-16
CO5251382A1 (es) 2003-02-28
SK286836B6 (sk) 2009-06-05
US20030069288A1 (en) 2003-04-10
HK1050889A1 (en) 2003-07-11
PT1246793E (pt) 2005-03-31
ES2231312T3 (es) 2005-05-16
PL364873A1 (en) 2004-12-27
WO2001049654A3 (de) 2002-05-16
EP1246793B1 (de) 2004-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU703890B2 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
RU2167146C2 (ru) Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения
CZ302984B6 (cs) Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
KR20020063294A (ko) 치환된 아미노메틸-페닐-사이클로헥산 유도체
US6828345B2 (en) O-substituted 6-methyltramadol derivatives
KR100748378B1 (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
US6288278B1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
US7064236B2 (en) Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid