HU225102B1 - Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU225102B1 HU225102B1 HU0204001A HUP0204001A HU225102B1 HU 225102 B1 HU225102 B1 HU 225102B1 HU 0204001 A HU0204001 A HU 0204001A HU P0204001 A HUP0204001 A HU P0204001A HU 225102 B1 HU225102 B1 HU 225102B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- dimethylamino
- methoxyphenyl
- benzoic acid
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- ULRBJKIRTCBMRW-UHFFFAOYSA-N (1-phenylcyclohexyl)methanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(CN)CCCCC1 ULRBJKIRTCBMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 145
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 117
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 101
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 88
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 74
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 25
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- LRCJLISEXSAJRV-QGOAFFKASA-N 1-[(4e)-4-[(4-chlorophenyl)methylidene]-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C\C=2C=CC(Cl)=CC=2)CN(C)C)=C1 LRCJLISEXSAJRV-QGOAFFKASA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZSJPGCPNQPGMG-LHHJGKSTSA-N 1-[(4e)-4-ethylidene-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C\C)CN(C)C)=C1 BZSJPGCPNQPGMG-LHHJGKSTSA-N 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- XWUNRYNRMAOMLL-JWFOREFBSA-N 1-[(1r,2r,4z)-4-benzylidene-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CCC(/C2)=C/C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 XWUNRYNRMAOMLL-JWFOREFBSA-N 0.000 claims description 4
- LRCJLISEXSAJRV-AQTBWJFISA-N 1-[(4z)-4-[(4-chlorophenyl)methylidene]-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C/C=2C=CC(Cl)=CC=2)CN(C)C)=C1 LRCJLISEXSAJRV-AQTBWJFISA-N 0.000 claims description 4
- XDYNHGYEFOZFNS-AQTBWJFISA-N 1-[(4z)-4-[(4-fluorophenyl)methylidene]-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C/C=2C=CC(F)=CC=2)CN(C)C)=C1 XDYNHGYEFOZFNS-AQTBWJFISA-N 0.000 claims description 4
- ZCBQRXNCPRAAIB-SFQUDFHCSA-N 3-[(3e)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-[(4-fluorophenyl)methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C(CN(C)C)CC\C1=C/C1=CC=C(F)C=C1 ZCBQRXNCPRAAIB-SFQUDFHCSA-N 0.000 claims description 4
- ZCBQRXNCPRAAIB-ATVHPVEESA-N 3-[(3z)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-[(4-fluorophenyl)methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C(CN(C)C)CC\C1=C\C1=CC=C(F)C=C1 ZCBQRXNCPRAAIB-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 4
- IRQOWQQKJKWVFF-JWGURIENSA-N 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(\C=C\2C=C(C(CN(C)C)CC/2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 IRQOWQQKJKWVFF-JWGURIENSA-N 0.000 claims description 4
- CXNXHDWYHBMJID-BDYUSTAISA-N CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)N(CC)CC)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)N(CC)CC)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC CXNXHDWYHBMJID-BDYUSTAISA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- COMKDUHVLDBKIV-KQWNVCNZSA-N ethyl 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=1\C=C(C=1C)\CCC(CN(C)C)C=1C1=CC=CC(OC)=C1 COMKDUHVLDBKIV-KQWNVCNZSA-N 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- XWUNRYNRMAOMLL-HHMCTSDTSA-N 1-[(1r,2s,4e)-4-benzylidene-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2[C@@H](CCC(/C2)=C\C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 XWUNRYNRMAOMLL-HHMCTSDTSA-N 0.000 claims description 3
- XDYNHGYEFOZFNS-QGOAFFKASA-N 1-[(4e)-4-[(4-fluorophenyl)methylidene]-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C\C=2C=CC(F)=CC=2)CN(C)C)=C1 XDYNHGYEFOZFNS-QGOAFFKASA-N 0.000 claims description 3
- IRQOWQQKJKWVFF-CJLVFECKSA-N 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(\C=C/2C=C(C(CN(C)C)CC\2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 IRQOWQQKJKWVFF-CJLVFECKSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CXNXHDWYHBMJID-VPUSJEBWSA-N CN(C)C[C@@H]1[C@@H](CC(CC1)=CC=1C=C(C(=O)N(CC)CC)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound CN(C)C[C@@H]1[C@@H](CC(CC1)=CC=1C=C(C(=O)N(CC)CC)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC CXNXHDWYHBMJID-VPUSJEBWSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- COMKDUHVLDBKIV-XQNSMLJCSA-N ethyl 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=1\C=C(C=1C)/CCC(CN(C)C)C=1C1=CC=CC(OC)=C1 COMKDUHVLDBKIV-XQNSMLJCSA-N 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 3
- MOCXANJBYVNVGM-RCCKNPSSSA-N tert-butyl 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C\C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)CN(C)C)=C1 MOCXANJBYVNVGM-RCCKNPSSSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XWUNRYNRMAOMLL-UDLLKNRZSA-N 1-[(1r,2r,4e)-4-benzylidene-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CCC(/C2)=C\C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 XWUNRYNRMAOMLL-UDLLKNRZSA-N 0.000 claims description 2
- XWUNRYNRMAOMLL-APKUOOJESA-N 1-[(1r,2s,4z)-4-benzylidene-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2[C@@H](CCC(/C2)=C/C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 XWUNRYNRMAOMLL-APKUOOJESA-N 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XWUNRYNRMAOMLL-XMHGGMMESA-N 1-[(4e)-4-benzylidene-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCC(/C2)=C\C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 XWUNRYNRMAOMLL-XMHGGMMESA-N 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- YUZMKJDSGXIGRL-UNOMPAQXSA-N [3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C/C=2C=C(CO)C=CC=2)CN(C)C)=C1 YUZMKJDSGXIGRL-UNOMPAQXSA-N 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- XCTLDQQOHIEUCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 XCTLDQQOHIEUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- UHJNNDYQCKWWFH-IUQUCOCYSA-N Cl.CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC UHJNNDYQCKWWFH-IUQUCOCYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- WUWDIHJGJIWSBK-XNYPEJCWSA-N 1-[(1r,2r,4e)-4-benzylidene-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CCC(/C2)=C\C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 WUWDIHJGJIWSBK-XNYPEJCWSA-N 0.000 description 9
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- GMXBFVANGQDTHM-ZHZULCJRSA-N methyl 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(\C=C\2C(=C(C(CN(C)C)CC/2)C=2C=C(OC)C=CC=2)C)=C1 GMXBFVANGQDTHM-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- JCFAKSUFPDAPAB-VVTVMFAVSA-N 3-[(3Z)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-[[3-(hydroxymethyl)phenyl]methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CC/C(/C=C1C=1C=C(C=CC1)O)=C/C1=CC(=CC=C1)CO JCFAKSUFPDAPAB-VVTVMFAVSA-N 0.000 description 6
- VFIMVFBNXXBHGX-KYXQEVASSA-N 3-[(Z)-[(3R,4R)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohexylidene]methyl]benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H]1[C@@H](C\C(\CC1)=C/C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)O VFIMVFBNXXBHGX-KYXQEVASSA-N 0.000 description 6
- ZKOKCWFNIWRXFQ-PDGQHHTCSA-N 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C/C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CN(C)C)=C1 ZKOKCWFNIWRXFQ-PDGQHHTCSA-N 0.000 description 6
- SRJCOBJUMWKQAO-IFYQUOOLSA-N Cl.CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)N(CC)CC)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)N(CC)CC)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC SRJCOBJUMWKQAO-IFYQUOOLSA-N 0.000 description 6
- BRTPZYSUTOPLJR-NUJBCGRKSA-N tert-butyl 3-[(E)-[(3R,4R)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexylidene]methyl]benzoate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)OC(C1=CC(=CC=C1)/C=C\1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O BRTPZYSUTOPLJR-NUJBCGRKSA-N 0.000 description 6
- WUWDIHJGJIWSBK-DJZBOQHWSA-N 1-[(1r,2r,4z)-4-benzylidene-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CCC(/C2)=C/C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 WUWDIHJGJIWSBK-DJZBOQHWSA-N 0.000 description 5
- OWAAGIKJLBLARV-AAKIMCHBSA-N 1-[(4Z)-4-[(4-chlorophenyl)methylidene]-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-N,N-dimethylmethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(\C=C\2/C=C(C(CC2)CN(C)C)C2=CC(=CC=C2)OC)C=C1 OWAAGIKJLBLARV-AAKIMCHBSA-N 0.000 description 5
- HYOQPADGTVTETN-AAKIMCHBSA-N 1-[(4Z)-4-[(4-fluorophenyl)methylidene]-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-N,N-dimethylmethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C(\C=C\2/C=C(C(CC2)CN(C)C)C2=CC(=CC=C2)OC)C=C1 HYOQPADGTVTETN-AAKIMCHBSA-N 0.000 description 5
- JEVWUSNCDACZQJ-YDHFHHHVSA-N 2-methylpropyl 3-[(Z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C(C)C)OC(C1=CC(=CC=C1)\C=C\1/C=C(C(CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O JEVWUSNCDACZQJ-YDHFHHHVSA-N 0.000 description 5
- PZFOIYRYRJSTEZ-LGXUXRDGSA-N 3-[(1R,2R,5E)-5-benzylidene-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.C(/C1=CC=CC=C1)=C\1/CC[C@H]([C@@H](C1)C=1C=C(C=CC1)O)CN(C)C PZFOIYRYRJSTEZ-LGXUXRDGSA-N 0.000 description 5
- PZFOIYRYRJSTEZ-GSDPUDPKSA-N 3-[(1R,2R,5Z)-5-benzylidene-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.C(/C1=CC=CC=C1)=C/1\CC[C@H]([C@@H](C1)C=1C=C(C=CC1)O)CN(C)C PZFOIYRYRJSTEZ-GSDPUDPKSA-N 0.000 description 5
- VIQHRNTUNGRGSR-KCUXUEJTSA-N 3-[(3E)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-[(4-fluorophenyl)methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CC\C(\C=C1C=1C=C(C=CC1)O)=C/C1=CC=C(C=C1)F VIQHRNTUNGRGSR-KCUXUEJTSA-N 0.000 description 5
- JCFAKSUFPDAPAB-NWBUNABESA-N 3-[(3E)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-[[3-(hydroxymethyl)phenyl]methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CC\C(\C=C1C=1C=C(C=CC1)O)=C/C1=CC(=CC=C1)CO JCFAKSUFPDAPAB-NWBUNABESA-N 0.000 description 5
- NLSBNJFHGWMXHW-YHLMHSEJSA-N 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]-n,n-diethylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(\C=C/2C=C(C(CN(C)C)CC\2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 NLSBNJFHGWMXHW-YHLMHSEJSA-N 0.000 description 5
- FASUEOWMLHVNQI-XMMWENQYSA-N 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C\C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CN(C)C)=C1 FASUEOWMLHVNQI-XMMWENQYSA-N 0.000 description 5
- JHMRKWFHIMVDJU-CAMRTORRSA-N Cl.COC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound Cl.COC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O JHMRKWFHIMVDJU-CAMRTORRSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- WDHAOFHKJACVOS-OJKHZBFNSA-N [3-[(E)-[(3R,4R)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexylidene]methyl]phenyl]methanol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H]1[C@@H](C\C(\CC1)=C\C=1C=C(C=CC1)CO)C1=CC(=CC=C1)OC WDHAOFHKJACVOS-OJKHZBFNSA-N 0.000 description 5
- WFESXUVAMSCRFY-JHMJKTBASA-N [3-[(Z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]phenyl]methanol hydrochloride Chemical compound CN(C)CC1CC/C(=C/C2=CC=CC(=C2)CO)/C=C1C3=CC(=CC=C3)OC.Cl WFESXUVAMSCRFY-JHMJKTBASA-N 0.000 description 5
- WFESXUVAMSCRFY-NNTHFVATSA-N [3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]phenyl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C\C=2C=C(CO)C=CC=2)CN(C)C)=C1 WFESXUVAMSCRFY-NNTHFVATSA-N 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- OBJBALXWGVBDPX-YGCQTIHHSA-N ethyl 3-[(Z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]naphthalene-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=1\C=C(C=1C)\CCC(CN(C)C)C=1C1=CC=CC(OC)=C1 OBJBALXWGVBDPX-YGCQTIHHSA-N 0.000 description 5
- TWUFPRAJTPMLKV-NYAKATHWSA-N ethyl 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexylidene]methyl]-2-fluorobenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=CC(\C=C\2CC(C(CN(C)C)CC/2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1F TWUFPRAJTPMLKV-NYAKATHWSA-N 0.000 description 5
- FJMZWYZKRWBWQB-UWRQUICRSA-N methyl 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(\C=C\2C=C(C(CN(C)C)CC/2)C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 FJMZWYZKRWBWQB-UWRQUICRSA-N 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- SZUVKNROOOZXBW-NEMIEIFKSA-N tert-butyl 3-[(E)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)OC(C1=CC(=CC=C1)/C=C\1/C=C(C(CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O SZUVKNROOOZXBW-NEMIEIFKSA-N 0.000 description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VIQHRNTUNGRGSR-HBPAQXCTSA-N 3-[(3Z)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-[(4-fluorophenyl)methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CC/C(/C=C1C=1C=C(C=CC1)O)=C/C1=CC=C(C=C1)F VIQHRNTUNGRGSR-HBPAQXCTSA-N 0.000 description 4
- HWUHYZDJMGFFGR-VVTVMFAVSA-N 3-[(5Z)-2-[(dimethylamino)methyl]-5-[[3-(hydroxymethyl)phenyl]methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=C(C\C(\CC1)=C/C1=CC(=CC=C1)CO)C=1C=C(C=CC1)O HWUHYZDJMGFFGR-VVTVMFAVSA-N 0.000 description 4
- YXKQKPJOVOODAG-SJDTYFKWSA-N 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C(CN(C)C)CC\C1=C/C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 YXKQKPJOVOODAG-SJDTYFKWSA-N 0.000 description 4
- FASUEOWMLHVNQI-UWRQUICRSA-N 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2)=C/C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CN(C)C)=C1 FASUEOWMLHVNQI-UWRQUICRSA-N 0.000 description 4
- QRQZXONDVGVNQH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(=O)C=2)CN(C)C)=C1 QRQZXONDVGVNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFIMVFBNXXBHGX-ZVBNRBNHSA-N Cl.CN(C)C[C@H]1[C@@H](C\C(\CC1)=C\C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)O Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H]1[C@@H](C\C(\CC1)=C\C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)O VFIMVFBNXXBHGX-ZVBNRBNHSA-N 0.000 description 4
- JHMRKWFHIMVDJU-XYOGLKKJSA-N Cl.COC(C1=CC(=CC=C1)C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound Cl.COC(C1=CC(=CC=C1)C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O JHMRKWFHIMVDJU-XYOGLKKJSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJMZWYZKRWBWQB-XMMWENQYSA-N methyl 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(\C=C/2C=C(C(CN(C)C)CC\2)C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 FJMZWYZKRWBWQB-XMMWENQYSA-N 0.000 description 4
- IYUYGDYHSXDXLI-RANVTSCRSA-N methyl 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(\C=C/2C(=C(C(CN(C)C)CC\2)C=2C=C(OC)C=CC=2)C)=C1 IYUYGDYHSXDXLI-RANVTSCRSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HYOQPADGTVTETN-PUBYZPQMSA-N 1-[(4E)-4-[(4-fluorophenyl)methylidene]-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-N,N-dimethylmethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C(\C=C/2\C=C(C(CC2)CN(C)C)C2=CC(=CC=C2)OC)C=C1 HYOQPADGTVTETN-PUBYZPQMSA-N 0.000 description 3
- UZICBKKNLJXWFD-KCUXUEJTSA-N 3-[(3E)-3-[(4-chlorophenyl)methylidene]-6-[(dimethylamino)methyl]cyclohexen-1-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(\C=C/2\C=C(C(CC2)CN(C)C)C=2C=C(C=CC2)O)C=C1 UZICBKKNLJXWFD-KCUXUEJTSA-N 0.000 description 3
- YBUVQHYYHOZGGO-FDVLFSPDSA-N 3-[(e)-[(3r,4r)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CCC(/C2)=C\C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CN(C)C)=C1 YBUVQHYYHOZGGO-FDVLFSPDSA-N 0.000 description 3
- NLSBNJFHGWMXHW-IVVDCSPYSA-N 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]-n,n-diethylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(\C=C\2C=C(C(CN(C)C)CC/2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 NLSBNJFHGWMXHW-IVVDCSPYSA-N 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGBYEBAFHYWXIT-RANVTSCRSA-N ethyl 3-[(E)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)OC(C1=CC(=CC=C1)/C=C\1/C=C(C(CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O SGBYEBAFHYWXIT-RANVTSCRSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- IYUYGDYHSXDXLI-VSOKSMTPSA-N methyl 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(\C=C\2C(=C(C(CN(C)C)CC/2)C=2C=C(OC)C=CC=2)C)=C1 IYUYGDYHSXDXLI-VSOKSMTPSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- HJPSHWFGNDBKHV-BBRMVZONSA-N (3R,4R)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CCC(=O)C2)CN(C)C)=C1 HJPSHWFGNDBKHV-BBRMVZONSA-N 0.000 description 2
- OWAAGIKJLBLARV-PUBYZPQMSA-N 1-[(4E)-4-[(4-chlorophenyl)methylidene]-2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-N,N-dimethylmethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(\C=C/2\C=C(C(CC2)CN(C)C)C2=CC(=CC=C2)OC)C=C1 OWAAGIKJLBLARV-PUBYZPQMSA-N 0.000 description 2
- PYIROITXFKVXOY-UYRXBGFRSA-N 3-[(Z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(/C=2C)=C/C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CN(C)C)=C1 PYIROITXFKVXOY-UYRXBGFRSA-N 0.000 description 2
- DCJXICVNWLSYNR-GZTJUZNOSA-N 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C(CN(C)C)CC\C1=C/C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DCJXICVNWLSYNR-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- YXKQKPJOVOODAG-CULRIWENSA-N 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C(CN(C)C)CC\C1=C\C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 YXKQKPJOVOODAG-CULRIWENSA-N 0.000 description 2
- PBZUCQIDSIRNFM-UNMCSNQZSA-N 3-[[(3R,4R)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-fluorophenyl)cyclohexylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=CC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)F PBZUCQIDSIRNFM-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYIROITXFKVXOY-CPNJWEJPSA-N CN(C)CC1C(=C(\C(\CC1)=C\C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound CN(C)CC1C(=C(\C(\CC1)=C\C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C)C1=CC(=CC=C1)OC PYIROITXFKVXOY-CPNJWEJPSA-N 0.000 description 2
- ZAOTZYDAHWQLIJ-VXKWHMMOSA-N CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC=CC=C1 ZAOTZYDAHWQLIJ-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 2
- YTFCWMRQDKIXHH-GYACYKCWSA-N COC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound COC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O YTFCWMRQDKIXHH-GYACYKCWSA-N 0.000 description 2
- LNFGLRFDOFQLMN-GOTSBHOMSA-N COC(C1=CC(=CC=C1)C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC(C1=CC(=CC=C1)C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)=O LNFGLRFDOFQLMN-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N heptadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXBFVANGQDTHM-XSFVSMFZSA-N methyl 3-[(e)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(\C=C/2C(=C(C(CN(C)C)CC\2)C=2C=C(OC)C=CC=2)C)=C1 GMXBFVANGQDTHM-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- XFEYHOSPEZRHLP-PDGQHHTCSA-N methyl 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(\C=C\2C=C(C(CN(C)C)CC/2)C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 XFEYHOSPEZRHLP-PDGQHHTCSA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RAHOAHBOOHXRDY-UHFFFAOYSA-M (4-chlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(Cl)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RAHOAHBOOHXRDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBHDAHHYMRXLIP-UHFFFAOYSA-M (4-fluorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CBHDAHHYMRXLIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAFIFOBAFRWKR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methoxyphenyl)-4-propan-2-ylidenecyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(C=2)=C(C)C)CN(C)C)=C1 KEAFIFOBAFRWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFVEBWIBVLQKP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-10-one Chemical compound O1CC(C)(C)COC11CC(=O)CCC1 NHFVEBWIBVLQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKBYNBNBZFFNY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2CCCC(=O)C=2)=C1 YFKBYNBNBZFFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGRSOYVIQZTCC-WQRHYEAKSA-N 3-[(3z)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-[[3-(hydroxymethyl)phenyl]methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C(CN(C)C)CC\C1=C\C1=CC=CC(CO)=C1 YUGRSOYVIQZTCC-WQRHYEAKSA-N 0.000 description 1
- RGJHPUWGXMRYDT-WQRHYEAKSA-N 3-[(5z)-2-[(dimethylamino)methyl]-5-[[3-(hydroxymethyl)phenyl]methylidene]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C1CC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C\C1=C/C1=CC=CC(CO)=C1 RGJHPUWGXMRYDT-WQRHYEAKSA-N 0.000 description 1
- XZARYMGSWCQSSW-UNMCSNQZSA-N 3-[(Z)-[(3R,4R)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohexylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)O XZARYMGSWCQSSW-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- DCJXICVNWLSYNR-BOPFTXTBSA-N 3-[(z)-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)C(CN(C)C)CC\C1=C\C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DCJXICVNWLSYNR-BOPFTXTBSA-N 0.000 description 1
- ZKOKCWFNIWRXFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCC(C=2)=CC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CN(C)C)=C1 ZKOKCWFNIWRXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUVQHYYHOZGGO-GMAHTHKFSA-N CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound CN(C)C[C@H]1[C@@H](CC(CC1)=C/C=1C=C(C(=O)O)C=CC1)C1=CC(=CC=C1)OC YBUVQHYYHOZGGO-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- AIAXBQOUKAKNQT-ZXEMQFLKSA-N CN(C)C[C@H]1[C@@H](C\C(\CC1)=C\C=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CN(C)C[C@H]1[C@@H](C\C(\CC1)=C\C=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F AIAXBQOUKAKNQT-ZXEMQFLKSA-N 0.000 description 1
- FIHLKIIYQFKSHW-QTFBSDJCSA-N COC(=O)C1=CC=CC(\C=C\2C[C@H]([C@H](CN(C)C)CC/2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(\C=C\2C[C@H]([C@H](CN(C)C)CC/2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 FIHLKIIYQFKSHW-QTFBSDJCSA-N 0.000 description 1
- FIHLKIIYQFKSHW-FDVLFSPDSA-N COC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)F)=O Chemical compound COC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)F)=O FIHLKIIYQFKSHW-FDVLFSPDSA-N 0.000 description 1
- LNFGLRFDOFQLMN-SEJIEREQSA-N COC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)=O LNFGLRFDOFQLMN-SEJIEREQSA-N 0.000 description 1
- YTFCWMRQDKIXHH-UPVQGACJSA-N COC(C1=CC(=CC=C1)C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound COC(C1=CC(=CC=C1)C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O YTFCWMRQDKIXHH-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- QXVDDUNGKMAJDK-UPLWABSASA-N tert-butyl 3-[(E)-[(3R,4R)-4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-methoxyphenyl)cyclohexylidene]methyl]benzoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C1=CC(=CC=C1)/C=C1/C[C@H]([C@@H](CC1)CN(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O QXVDDUNGKMAJDK-UPLWABSASA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N thiocarboxylic acid group Chemical group C(=S)O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Description
Találmányunk helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékokra, előállításukra, valamint e vegyületek gyógyászati készítmények előállítására történő felhasználására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A krónikus és nem krónikus fájdalomállapotok kezelése a gyógyászatban nagy jelentőségű. Világméretekben igény jelentkezik a krónikus és nem krónikus fájdalomállapotoknak a betegek számára megfelelő és célorientált kezelése iránt; ez alatt a sikeres és a beteg számára kielégítő fájdalomkezelést értjük. Ezt bizonyítja az alkalmazott analgetika, illetve a nocicepció alapkutatása terén az utóbbi időben megjelent tudományos közlemények nagy száma.
A klasszikus opioidok (például morfin) a gyógyászatban az erőstől a legerősebbig terjedő fájdalmak kezelésére hatékonyan alkalmazhatók. A klasszikus opioidok alkalmazását azonban ismert mellékhatásaik (például légzésdepresszió, hányás, szedálás, székrekedés, hozzászokás, függőség és tolerancia kifejlődése) gátolják. Ezért a klasszikus opioidokat hosszabb időn át vagy nagyobb dózisokban csak külön biztonsági intézkedések (például speciális felhasználási előírások) betartása mellett lehet alkalmazni [Goodman, Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York (1990)]. Ezenkívül a klasszikus opioidok bizonyos fájdalomállapotok (különösen neuropátiás fájdalmak) kezelésénél csupán gyenge hatékonyságot mutatnak.
Erős fájdalmak kezelésére használatos ismert gyógyászati hatóanyag a tramadol-hidroklorid-(1RS,2RS)2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid. A tramadol a központi idegrendszerre ható analgetikumok között különleges helyet tölt be, minthogy ez a hatóanyag erős fájdalomcsillapító hatását az opioidok ismert mellékhatásai nélkül fejti ki [J. Pharmacol. Exptl. Ther., 267, 331 (1993)]; az analgetikus hatás előidézésében a tramadol enantiomerjei és a tramadolmetabolitok enantiomerjei egyaránt részt vesznek [J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 275 (1992)]. A tramadol azonban mellékhatásoktól nem teljesen mentes.
Találmányunk célkitűzése a fájdalomterápiában fel30 használható analgetikus hatású vegyületek kifejlesztése. Találmányunk célkitűzése továbbá mellékhatásokat (például émelygés, hányás, függőség, légzésdepresszió vagy székrekedés) a lehető legkisebb mértékben kifejtő hatóanyagok kifejlesztése.
A fenti célkitűzést a találmány szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok segítségével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok
- a diasztereomek vagy enantiomerjeik, vagy a szabad bázisok vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik, különösen a hidrokloridsók alakjában is.
A fenti általános képletekben R1 és R1'jelentése egymástól függetlenül hidrogén45 atom, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; mimellett a fenti csoportok helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek lehetnek;
vagy fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, NR6R6’, nitro-, cianocsoport, OR6, SR6, OC(O)R6, C(O)OR6, C(O)R6 vagy C(O)NR6R6' csoport; mimellett
R6 és R6’ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy el55 ágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy he60 lyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
HU 225 102 Β1 vagy a gyűrű egyik szénatomja helyett nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó megfelelő heterociklus; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagy
R1 és Rr együtt -CH=CH-CH=CH- csoportot képez, mimellett az ily módon kialakított naftilrendszer egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet;
X jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, OS(O2)C6H4-pCH3, OR7 vagy OC(O)R7; ahol
R7 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; az egyik gyűrűszénatom helyén nitrogén-, kénvagy oxigénatomot tartalmazó megfelelő heterociklus; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagy ha X nincs jelen, úgy az (la) általános képletű vegyietekben az A és B szénatom vagy a B és C szénatom között kettős kötés van jelen;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; az egyik gyűrűszénatom helyén nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó megfelelő heterociklus; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagy
R4 és R5 együtt telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy -NR8 atomot tartalmazó megfelelő heterociklust képez, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; és
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül R9 vagy YR9; ahol
Y jelentése egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
R9 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR10 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; ahol R10 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
továbbá R9 jelentése OR11, OC(O)R11, OC(O)OR11,
OC(S)R11, C(O)R11, C(O)OR11, C(S)R11,
C(S)OR11, SR11, S(O)R11, illetve S(O2)R11 csoport; ahol
R11 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR12 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus;
ahol
R12 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
továbbá R11 jelentése telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport;
továbbá R9 jelentése NR13R14, NR13C(O)R14, C(O)NR13R14 vagy S(O2)NR13R14; ahol R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy -NR15 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; ahol
R15 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítet3
HU 225 102 Β1 len 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
továbbá R13 és R14 jelentése telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagy
R13 és R14 együtt telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigénvagy NR16 atomot tartalmazó megfelelő heterociklust képez, ahol
R16 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenilvagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
továbbá R9 jelentése egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-, aril- vagy heteroarilcsoport; különösen (A) vagy (B) általános képletű csoport; ahol R17, R18, R19és R20 jelentése egymástól függetlenül R21 vagy ZR21, ahol Z jelentése egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
R21 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen
1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesltetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR22 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; ahol
R22 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
továbbá R21 jelentése egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-, aril- vagy heteroarilcsoport;
továbbá R21 jelentése OR23, OC(O)R23,
OC(O)OR23, OC(S)R23, C(O)R23, C(O)OR23, C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23, illetve S(O2)R23; ahol
R23 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy a gyűrű egyik szénatomja helyén kén-, oxigén- vagy NR24 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; ahol
R24 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport;
továbbá R21 jelentése NR25R26, NR25C(O)R26,
C(O)NR25R26 vagy S(O2)NR25R26, ahol R25 és R26 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR27 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; ahol
R27 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenilvagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; továbbá R25 és R26 jelentése telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagy R25 és R26 együtt telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR28 atomot tartalmazó megfelelő heterociklust képez; ahol R28 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénato4
HU 225 102 Β1 mos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport.
A jelen szabadalmi leírásban használt definíciók értelmezése a következő.
Az alkil-, alkenil-, alkinil- és cikloalkilcsoport, illetve a megfelelő heterociklus vonatkozásában a „helyettesített” jelző azt jelenti, hogy a csoport egyik hidrogénatomja helyén fluor-, klór-, bróm-, jódatom, amino-, merkapto- vagy hidroxilcsoport van jelen; a többszörösen helyettesített csoportok a több helyettesítőt ugyanazon vagy különböző atomokon hordozhatják, így például a trifluor-metil-csoport esetében ugyanahhoz a szénatomhoz három helyettesítő kapcsolódik; vagy pedig a helyettesítők különböző atomokhoz kapcsolódnak, például a -CH(OH)-CH=CH-CHCl2 csoport esetében. Q
II
A —C(O)— csoport jelentése -C-; ez a -C(S)- vagy —S(O)—, illetve -S(O2)- csoportra is vonatkozik.
Az „1-8 szénatomos alkilcsoport”, illetve „1-10 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen 1-8, illetve 1-10 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szekunder butil-, tercier buti!-, η-pentil-, neopentil-, η-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil- vagy n-decil-csoport.
Az „1-18 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-18 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-bután-, szekunder butil-, tercier butil-, n-pentán-, neopentil-, η-hexán-, n-heptán-, η-oktán-, n-nonán-, n-decán-, n-undekán-, n-dodekán-, η-tridekán-, n-tetradekán-, n-pentadekán-, η-hexadekán-, n-heptadekán- vagy n-oktadekán-csoport. A fenti csoportok helyettesítetlenek lehetnek, vagy egy vagy több helyettesítőt hordozhatnak.
A „2-10 szénatomos alkenilcsoport”, „2-10 szénatomos alkinilcsoport”, „2-18 szénatomos alkenilcsoport”, illetve „2-18 szénatomos alkinilcsoport” kifejezésen 2-10, illetve 2-18 szénatomot tartalmazó telítetlen szénhidrogéncsoportok értendők, például helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített propenil-, butenil-, pentenil-, hexenil-, heptenil-, oktenil-, propinil-, butinil-, pentinil-, hexinil-, heptinil- vagy oktinilcsoport.
A „3-7 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezésen
3-7 szénatomot tartalmazó gyűrűs szénhidrogéncsoportok értendők, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklohexenil- vagy cikloheptenilcsoport. Ezek a csoportok telítettek vagy telítetlenek, illetve helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek. A „megfelelő heterociklus” kifejezés olyan 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokra vonatkozik, amelyekben az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy nitrogénatom van jelen, például pirrolidin-, pirán-, tiolán-, piperidinvagy tetrahidrofurángyűrű.
Az „arilcsoport” kifejezés a fenil- és naftilcsoportra vonatkozik. Az „alkil-aril-csoport” kifejezésen 1-10 szénatomos alkiléncsoporttal helyettesített árucsoportok értendők, amelyekben az aril- és alkilcsoport jelentése a korábbiakban megadott. Az alkil-aril-csoport különösen előnyösen benzarilcsoport lehet.
A „heteroarilcsoport” kifejezés 5 vagy 6 tagú, adott esetben kondenzált, egy vagy két nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó aromás csoportokra vonatkozik, például furán-, tiofén-, pírról-, piridin-, pirimidin-, kinolin-, izokinolin-, ftalazin- vagy kinazolingyűrű.
Az „arilcsoport, „alkil-aril-csoport” vagy „heteroarilcsoport” a gyűrű egy vagy több atomján egy vagy több fluor-, klór-, bróm-, jód-, amino-, merkapto-, hidroxi-, trifluor-metil-helyettesítőt; egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinilhelyettesítőt és/vagy arilhelyettesítőt, előnyösen fenilhelyettesítőt hordozhat.
A „gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sók” kifejezésen valamely, a humán- és/vagy állatgyógyászatban felhasználható, gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savval képezett sók értendők. Különösen előnyösek a hidrokloridok.
Az (I), illetve (la) általános képletű vegyületekben előnyösen R2 és R3 különböző jelentésű, és/vagy R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot képvisel, míg R1, R1', R2, R4, R5 és X jelentése a fent megadott.
A találmányunk szerinti (I), illetve (la) általános képletű vegyületek másik előnyös kiviteli alakja szerint R2 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport (ahol R17, R18, R19 és R20, illetve R1, R1’, R3, R4, R5 és X jelentése a korábbiakban megadott), vagy R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A találmányunk szerinti (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexánszármazékok további előnyös kiviteli alakja szerint R2 jelentése (B) általános képletű csoport (ahol R19 és R20 jelentése hidrogénatom, míg R1, R1’, R3, R4, R5, X, R17 és R18 jelentése a fent megadott).
A találmány szerinti (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok további előnyös kiviteli alakja szerint R2 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport (ahol R17 és R18 különböző jelentésű, és/vagy R18 jelentése R21, ahol R21 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport vagy OR23, ahol R23 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport és R1, R1', R3, R4, R5, és X, R17, R19 és R2° jelentése a fent megadott).
Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok, amelyekben R2 jelentése valamely (A) vagy (B) általános képletű csoport; ahol
R17 jelentése R21;
R21 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, OR23, OC(O)R23, C(O)R23 vagy C(O)OR23 csoport, előnyösen hidrogén-, fluor-, klóratom, C(O)OR23 csoport, ahol R23 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomos
HU 225 102 Β1 alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport; különösen előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy izobutilcsoport;
C(O)NR25R26, ahol
R25 és R26 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport, különösen előnyösen etilcsoport; vagy
ZR21,ahol
Z jelentése CH2 vagy C2H4, előnyösen CH2; ahol R21 jelentése OR23, OC(O)R23, C(O)R23 vagy
C(O)OR23 csoport, előnyösen OR23 csoport; ahol
R23 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom;
C(O)NR25R26, ahol
R25 és R26 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport;
mimellett R1, R1', R3, R4, R5, X, R18, R19 és R20 jelentése a korábbiakban megadott.
Találmányunk további különösen előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok, amelyekben
R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-, metil-merkapto- vagy OR6 csoport, előnyösen OR6 csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport és/vagy
R1’jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil-merkapto- vagy metoxicsoport, előnyösen hidrogénatom; és/vagy
X jelentése hidrogén-, fluor-, bróm-, jód-, klóratom, OR7 csoport; előnyösen hidrogén-, fluor-, klóratom, OR7, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom; vagy ha X nincs jelen, úgy az (la) általános képletű vegyületekben az A és B szénatom vagy a B és C szénatom között kettős kötés van jelen; és/vagy
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport;
mimellett R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott.
A találmány szerinti helyettesített amino-metilfenil-ciklohexán-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
racém-cisz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;
racém-transz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;
racém-transz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metilj-dimetil-amin;
racém-cisz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metilj-dimetil-amin;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metilészter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metilciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metilciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-2-fluor-benzoesav-etil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metilj-benzoesav;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;
E-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-[3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3hidroxi-metil)-benzilidén]-ciklohexil]-fenol;
racém-transz-E-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-aminometil)-ciklohexil]-fenol;
HU 225 102 Β1
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-tercier butil-észter;
E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
racém-transz-Z-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-aminometil)-ciklohexil]-fenol;
Z-3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
Z-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol;
racém-cisz-E-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-tercier butil-észter;
racém-transz-E-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-fenil]-metanol;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-etil-észter; E-3-[4-(dim etil-ami no-m éti 1)-3-( 3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;
racém-transz-E-3-(4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-feníl)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N, N-dietilbenzamid;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-etil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-izobutilészter;
Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
Z-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;
E-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2enil-metil]-dimetil-amin;
Z-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2enil-metil]-dimetil-amin;
E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4-fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4-fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;
E-3-[3-(4-klór-benzilidén)-6-(dimetil-amino-metil)-ciklohex-1-enil]-fenol;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil) ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3 (3-hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3 (3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoe sav-metil-észter;
racém-cisz-E-3-[3-klór-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-me toxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil észter;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3 (3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav metil-észter;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3 (3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav metil-észter;
(+)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
(-)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenil-ciklo hexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3 fenil-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenil-ciklo hexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenil-ciklo hexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenil ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3 (trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoe sav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil )-3-(3 (trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoe sav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluor fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluor fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluor fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluor fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluor fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluor fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
E-[4-etilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-di metil-amin;
[4-izopropilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil metil]-dimetil-amin;
HU 225 102 Β1
E-[2-(3-metoxi-fenil)-4-propilidén-ciklohex-2-enilmetilj-dimetil-amin;
E-[4-butilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetilj-dimetil-amin;
továbbá e vegyületek sói, különösen hidrokloridsói.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metilfenil-ciklohexán-származékok előállítására (mely képletekben R1, R1', R2, R3, R4, R5 és X jelentése a korábbiakban megadott), azzal jellemezve, hogy valamely (II), illetve (lla) általános képletű ciklohexanont (mely képletekben R4, R5 és X jelentése a fent megadott; R28 jelentése R1 jelentésénél megadott és R28’ jelentése R1’ jelentésénél megadott) Wittig-reakcióban szerves oldószerben, valamely bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű alkil-trifenil-foszfónium-sóval reagáltatunk (mely képletben A jelentése klorid- vagy bromidion és R29 és R30 jelentése egymástól függetlenül R2 és R3 jelentésénél megadott).
Szerves oldószerként előnyösen benzolt, toluolt vagy valamely klórozott szénhidrogént, míg bázisként előnyösen kálium-tercier-butilátot vagy nátrium-hidridet alkalmazhatunk. A Wittig-reakció alatt a hőmérsékletet előnyösen 50-90 °C-on tartjuk.
A fenti reakciókörülmények között a jelen levő hidroxi-, merkapto- és aminocsoportok nemkívánatos mellékreakciókba léphetnek. Ezért ezeket a csoportokat előnyösen védőcsoportok segítségével megvédjük, vagy az aminocsoportot nitrocsoporttá alakítjuk, majd a Wittig-reakció után a védőcsoportokat lehasítjuk, illetve a nitrocsoportot redukáljuk.
Találmányunk tárgya továbbá a fenti eljárás azon változata, amelynél a (II), illetve (lla) általános képletű vegyületben R28 és/vagy R28’ és/vagy a (III) általános képletben R29 és/vagy R30 csoportban legalább egy hidroxilcsoport helyén OSi(Ph)2terc.butil-csoport, legalább egy merkaptocsoport helyén S-p-metoxibenzil-csoport és/vagy legalább egy aminocsoport helyén nitrocsoport van jelen, a Wittig-reakció lejátszódása után legalább egy OSi(Ph)2terc.butil-csoportot tetrabutil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban lehasítunk, és/vagy legalább egy p-metoxi-benzil-csoportot valamely fém-aminnal, előnyösen nátrium-aminnal lehasítunk, és/vagy legalább egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk.
Minthogy a karbonsav- vagy tiokarbonsavcsoportok a Wittig-reakció körülményei között nem stabilak, előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a Wittig-reakcióban a megfelelő metil-észtereket alkalmazzuk, majd a Wittig-reakció eljárástermékét a reakció lejátszódása után metanolos kálium-hidroxid-oldattal, illetve nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk.
Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően a fenti eljárás olyan változata, amelynél a Wittig-reakció eljárástermékében legalább egy C(O)OCH3-, OC(O)OCH3- és/vagy C(S)OCH3- csoportot 40-60 °C-on metanolos kálium-hidroxid-oldattal, illetve nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítunk.
A reakciók specifikusan és jó kitermeléssel végezhetők el. Az egyes reakciók elvégzése után kapott vegyületek - különösen a végtermékek - tisztítására van szükség. A tisztítást kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel (különösen oszlopkromatográfia) végezhetjük el.
Az (I), illetve (la) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikká. A sóképzéshez például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, mandulasav, fumársav, tejsav, citromsav, glutaminsav és/vagy aszparaginsav alkalmazható. A sóképzést előnyösen oldószerben (például diizopropil-éter, ecetsav-alkil-észterek, aceton és/vagy
2-butanon) végezhetjük el. A hidrokloridokat különösen előnyösen víztartalmú oldószerben trimetil-klór-szilánban állíthatjuk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált (II), illetve (lla) általános képletű ciklohexanonszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy 3,3-dimetil-1,5-dioxa-spiro[5.5]undekán-8-ont valamely (IV) általános képletű immóniumsóval, illetve formaldehiddel és valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az ily módon kapott Mannich-bázist ezután valamely (VI) általános képletű szerves fémvegyülettel hozzuk reakcióba (ahol Z jelentése MgCI, MgBr, Mgl vagy lítium). A Mannich-bázis és a (VI) általános képletű Grignard-vegyület (ahol Z jelentése MsgCI, MgBr vagy Mgl) vagy (VI) általános képletű szerves lítiumvegyület (ahol Z jelentése Li) reakcióját alifás éterben (például dietil-éter és/vagy tetrahidrofurán) -70 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (VI) általános képletű Grignard-vegyülettel történő reagáltatást valamely, a reakciót elősegítő reagens jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. A reakciót elősegítő reagensként előnyösen 1,2-dibróm-etánt alkalmazhatunk. A reakció során (VII) általános képletű vegyületet kapunk.
A (lla) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten savval (például sósav, hangyasav, ecetsav) reagáltatjuk. A kapott termék katalitikusán aktivált hidrogénnel történő hidrogénezésekor X helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk. Katalizátorként előnyösen aktív szénre felvitt platinát vagy palládiumot alkalmazhatunk. A hidrogénezést oldószerben (például etil-acetát vagy 1-4 szénatomos alkanolok) 0,1-10 bar nyomáson és 20-80 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületet 5-10 °C-on savval (például sósav) reagáltatjuk.
Az X helyén fluor-, klór-, bróm-, jódatomot vagy trifluor-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hidroxilcsoportot ismert eljárásokkal fluor-, klór-, bróm-, illetve jódatomra, illetve trifluor-metil-csoportra cseréljük le.
Az X helyén OR7 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a hidroxilcsoport valamely (Vili) általános képletű vegyülettel végzett éterezésével állíthatjuk elő.
HU 225 102 Β1
Az X helyén OC(O)R7 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a hidroxilcsoport valamely (IX) általános képletű savkloriddal végzett észterezésével állíthatjuk elő.
Az eljárásnál felhasznált helyettesített alkiltrifenil-foszfónium-sók nagy része a kereskedelmi forgalomban beszerezhető. Néhány ilyen vegyületet azonban kivételes esetekben szintetikusan kell előállítani. így például a szintézisnél felhasznált helyettesített alkil-trifenil-foszfónium-sók közül a 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-bromid előállítását az I. reakciósémán tüntetjük fel.
A 3-toluilsavat metanolban kénsav jelenlétében
3-toluilsav-metil-észterré alakítjuk, amelyet N-brómszukcinimiddal hozunk reakcióba. A kapott 3-(brómmetil)-benzoesav-metil-észtert trifenil-foszfánnal reagáltatva 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-bromidot nyerünk.
A találmányunk szerinti helyettesített amino-metilfenil-ciklohexán-származékok toxikológiai szempontból problémamentesek, ezért a gyógyászatban gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékot (mely képletekben R1, R1’, R2, R3, R4, R5 és X jelentése a fent megadott) diasztereomer vagy enantiomer formájában, illetve a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savval képezett sója, különösen hidrokloridsó alakjában tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként különösen előnyösen valamely alábbi helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékot tartalmaznak:
racém-cisz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;
racém-transz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metilj-dimetil-amin;
racém-transz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;
racém-cisz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-2-fluor-benzoesav-etil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;
E-[3-[4-(di meti l-am ino-meti 1)-3-( 3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-[3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3-hidroxi-metil)-benzilidén]-ciklohexil]-fenol;
racém-transz-E-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-aminometil)-ciklohexil]-fenol;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-tercier butil-észter;
E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
racém-transz-Z-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-aminometil)-ciklohexil]-fenol;
Z-3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
Z-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol;
racém-cisz-E-4-(dimetil-amino-rnetil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-tercier butil-észter:
racém-transz-E-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-fenil]-metanol;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-etil-észter;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid; rácém-transz-E-3-[4-(dimeti l-am ino-metiI)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]Ν,Ν-dietil-benzamid;
E-3-[4-(di meti l-am ino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-etil-észter; Z-3-[4-(di meti l-am ino-metiI)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid·, racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;
E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-izobutilészter;
HU 225 102 Β1
Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
Z-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;
E-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2enil-metilj-dimetil-amin;
Z-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2enil-metil]-dimetil-amin;
E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4-fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4-fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;
E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;
E-3-[3-(4-klór-benzilidén)-6-(dimetil-amino-metil)-ciklohex-1-enil]-fenol;
Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
E-3-[4-(d imetil-am in o-m éti 1)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
rácé m-transz-E-3-[4-(d imetil-am ino-m etil )-3(3-hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav; racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
racém-cisz-E-3-[3-klór-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
(+)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
(-)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3fenil-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter; racém-transz-Z-3-[4-(dim etil-amin o-metil)-3fenil-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter; racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metil]-benzoesav; racém-t ransz-E-3-[4-(d imetil-am in o-m etil )-3fenil-ciklohexilidén-metilj-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
E-[4-etilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;
[4-izopropilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;
E-[2-(3-metoxi-fenil)-4-propilidén-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;
E-[4-butilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;
a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik - különösen előnyösen hidrokloridsóik formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I), illetve (la) általános képletű helyettesített aminometil-fenil-ciklohexán-származék mellett hordozóanyagokat, töltőanyagokat, oldószereket, hígítószereket, színezőanyagokat és/vagy kötőanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények folyékony (például injekciós oldatok, cseppek vagy ivófolyadékok) vagy szilárd (például granulátumok, tabletták, pelletek, tapaszok, kapszulák) vagy aeroszol formában állíthatók elő. A hatóanyag, illetve mennyiségének megválasztása az adagolási módtól függ. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan, perorálisan, parenterálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intradermálisan, intramuszkulárisan, intranazálisan, bukkálisan, rektálisan vagy helyi úton (például a bőrön, nyálkahártyákon vagy a szemeken fellépő fertőzések esetében) adagolhatok. Orális adagolás céljaira tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, cseppeket, ivófolyadékokat és szirupokat alkalmazhatunk. Parenterálisan, helyi úton és belélegeztetés útján történő adagoláshoz oldatokat, szuszpenziókat, könnyen összeállítható száraz készítményeket, valamint sprayt használhatunk. Perkutáns adagoláshoz a találmány szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékokat depotban oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő szer jelenlétében alkalmazhatjuk. A találmány szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok az orális vagy perkutáns adagolási formákból késleltetve szabadíthatok fel. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a betegség súlyosságától függ. Az (I) általános képletű vegyületeket általában 50-500 mg/kg dózisban adagolhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás fájdalom kezelésére oly módon, hogy a kezelésre rászoruló betegnek a fájdalom kezelésére hatékony mennyiségben
HU 225 102 Β1 legalább egy (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékot beadunk. A találmány szerinti gyógyászati hatóanyagokat a diasztereomerek vagy enantiomerek formájában, illetve a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sók - különösen hidrokloridok - alakjában alkalmazhatjuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexánszármazékok további indikációkban - különösen vizeletinkontinencia, viszketés és/vagy hasmenés kezelésére Is kitűnően alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá legalább egy (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metilfenil-ciklohexán-származék (mely képletben R1, R1’, R2, R3, R4, R5 és X jelentése a fent megadott) felhasználása a diasztereomerek vagy enantiomeijeik alakjában, illetve a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik - különösen hidrokloridok - alakjában gyulladásos és allergiás reakciók, depressziók, kábítószer- és/vagy alkohol-visszaélés, gastritis, kardiovaszkuláris megbetegedések, légúti megbetegedések, köhögés, lelki betegségek és/vagy epilepszia, különösen vizeletinkontinencia, viszketés és/vagy hasmenés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Példák
A példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását, valamint biológiai hatásuk bizonyítását tüntetjük fel.
A példákra vonatkozó általános Ismertetés
Az előállított vegyületek kitermelései nem optimalizált értékek.
A megadott hőmérsékletek korrigálatlanok.
Az oszlopkromatografálásnál stacioner fázisként kovasavgél 60-at (0,040-0,063 mm; gyártó cég; E. Merck, Darmstadt) alkalmazunk.
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatoknál kovasavgél 60 F 254 HPTLC készlemezeket alkalmazunk (gyártó cég: E. Merck, Darmstadt).
Valamennyi kromatográfiás vizsgálatnál a futtatószerként felhasznált oldószerkeverékek összetételét térfogat/térfogat arányban adjuk meg.
Az „éteri’ kifejezés dietil-étert jelent.
A példákban 50-70 °C forráspont-tartományú petrolétert alkalmazunk, feltéve, hogy mást nem közlünk.
A vegyületeket a kémiai nevük után zárójelben feltüntetett számmal számozzuk meg.
1. példa
Z-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]benzoesav-metil-észter-hidroklorid (9) és E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]benzoesav-metil-észter-hidroklorid (10)
42,6 g kálium-tercier-butilátot és 169,8 g 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 1,5 liter analitikai tisztaságú toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 1 órán át 70 °C-on keverjük. Ezen a hőmérsékleten 10 g 4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enon 100 ml analitikai tisztaságú toluollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 70 °C-on 3 napon át keverjük, majd a reakciót 500 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 3*200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot 150 ml etil-acetát és 150 ml diizopropil-éter elegyében felvesszük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és diizopropil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Első termékfrakcióként narancssárga olaj alakjában 5,3 g E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]benzoesav-metil-észtert kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott olajat 100 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal vizes közegben reagáltatjuk. Fehér kristályok alakjában 5 g (10) képletű cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 30,7%. Második termékfrakcióként szintén narancssárga olaj alakjában 4 g Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]benzoesav-metil-észtert kapunk. A hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy a kapott olajat 100 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal és vízzel elegyítjük. Fehér kristályok alakjában 3,5 g cím szerinti (9) képletű vegyületet kapunk. Kitermelés 21,5%.
2. példa
Racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter-hidroklorid (7) és racém-transz-E-3-[4(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexllidén-metil]-benzoesav-metil-észter-hidrokloríd (8) Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy 4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enon helyett racém-transz-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexanont alkalmazunk. Ily módon racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észterhidrokloridot (8) és racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]benzoesav-metil-észter-hidrokloridot (7) kapunk.
3. példa
Racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metilészter-hidroklorid (6) és racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidénmetilj-benzoesav-metil-észter-hidroklorid (5)
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 4-(dimetil-amino-me11
HU 225 102 Β1 til)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enon helyett racémcisz-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanont alkalmazunk. Ily módon racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot (5) és racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észterhidrokloridot (6) kapunk.
4. példa
Z-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-hidroklorid (14) g, az 1. példa szerint előállított Z-3-[4-(dimetilamino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2enilidén-metilj-benzoesav-metil-észter-bázist 30 ml metanolban oldunk, és az oldatot 30 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd a pH-t 1 n sósav hozzáadásával 4-re állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 3x20 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. Narancssárga olaj alakjában 2,7 g Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metilj-benzoesavat kapunk. A hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy a bázist 10 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal és vízzel elegyítjük. Fehér kristályok alakjában
2,4 g Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-hidrokloridot (14) kapunk. Kitermelés 77,7%.
5. példa
E-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-hidroklorid (15)
A cím szerinti E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-hidrokloridot (15) oly módon állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metilészter-bázis helyett a 4. példa szerinti eljárásnál az 1. példa szerint előállított E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metiljbenzoesav-metil-észter-bázist alkalmazzuk.
6. példa
Racém-transz-Z-3-[4-(dlmetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]benzoesav-hidrokloríd (17)
A cím szerinti racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]benzoesav-hidrokloridot (17) a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő úgy, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metilészter-bázís helyett a 2. példa szerint előállított racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-bázist alkalmazzuk.
7. példa
Racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavhidroklorid (18)
A cím szerinti racém-transz-E-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metiljbenzoesav-hidrokloridot (18) a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő úgy, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metilészter-bázis helyett a 2. példa szerint előállított racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-bázist alkalmazzuk.
8. példa
Racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metH)-3-(3-metoxl-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-hidroklorid (27)
A cím szerinti racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metiljbenzoesav-hidrokloridot (27) a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő úgy, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metii-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metilészter-bázis helyett a 3. példa szerint előállított racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-bázist alkalmazzuk.
9. példa
Racém-cisz-E-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenll)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-hidrokloríd (26)
A cím szerinti racém-cisz-E-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metiljbenzoesav-hidrokloridot (26) a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő úgy, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metilészter-bázis helyett a 3. példa szerint előállított racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-bázist alkalmazzuk.
10. példa
Z-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietilbenzamid-hidroklorid (34)
1,8 g, a 4. példa szerint előállított Z-3-[4-(dimetilamino-metil)-3-(3-metoxí-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metilj-benzoesav-bázist 50 ml analitikai tisztaságú dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 0-15 °C-on 2 g DCC-t és 1,1 g hidroxi-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 2 ml dietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 4 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 300 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és 3*25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 50 ml telített nátrium-klo12
HU 225 102 Β1 rid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 6:5 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Narancssárga olaj alakjában 0,87 g Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietilbenzamidot kapunk. A hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy a kapott olajat 5 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánt és vizet adunk. Fehér kristályok alakjában 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 22,1%.
11. példa
E-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N, N-dietilbenzamid-hidroklorid (31)
A cím szerinti E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietilbenzamid-hidrokloridot (31) a 10. példában ismertetett eljárással úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]benzoesav helyett az 5. példa szerint előállított E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-bázist alkalmazzuk.
12. példa
Racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietilbenzamid-hidroklorid (36)
A cím szerinti racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-N,Ndietil-benzamid-hidrokloridot (36) a 10. példában ismertetett eljárással úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav helyett a 6. példa szerint előállított racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-bázist alkalmazzuk.
13. példa
Racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidénmetil]-N, N-dietil-benzamid-hidroklorid (32)
A cím szerinti racém-transz-E-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]N,N-dietil-benzamid-hidrokloridot (32) a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav helyett a 7. példa szerint előállított racém-transz-E-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]benzoesav-bázist alkalmazzuk.
14. példa
Racém-cisz-E-3-[4-(dimetll-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietilbenzamid-hidroklorid (35)
A cím szerinti racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-N,Ndietil-benzamid-hidrokloridot (35) a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav helyett a 9. példa szerint előállított racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavbázist alkalmazzuk.
15. példa
Z-[3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol-hidroklorid (25)
A készülékbe nitrogénatmoszférában 50 ml 25 tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot mérünk be. Szobahőmérsékleten az 1 g, az 1. példa szerint előállított Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter 100 ml analitikai tisztaságú toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakció lejátszódása után 0 °C-ra hűtjük, és a reakciót 25 ml etanol és 25 ml víz elegyének hozzáadásával leállítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen végzett oszlopkromatografálással és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 580 mg cím szerinti bázist kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 20 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánt és vizet adunk hozzá. Fehér kristályok alakjában 550 mg Z-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol-hidrokloridot (25) kapunk. Kitermelés 52,9%.
16. példa
E-[3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol-hidroklorid (16)
A cím szerinti E-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol-hidrokloridot (16) a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metilj-benzoesav-metil-észter-bázis helyett az 1. példa szerint előállított E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]benzoesav-metil-észter-bázist alkalmazzuk.
17. példa
Z-3-[6-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidroklorid (40) és Z-3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidroklorid (24)
A készülékbe nitrogénatmoszférában 100 ml 25 tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot mérünk be. Szobahőmérsékleten 1 g, az 1. példa szerint előállított Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesavmetil-észter-bázis 100 ml analitikai tisztaságú toluollal
HU 225 102 Β1 képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció lejátszódása után 0 °C-ra hűtjük, és a reakciót 25 ml etanol és 20 ml víz elegyének hozzáadásával leállítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen végzett oszlopkromatografálással és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Első termékfrakcióként 200 mg Z-3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3-hidroxi-metil-benzilidén)-ciklohex-1 -enil]-fenol-bázist kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 20 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánt és vizet adunk hozzá. Fehér kristályok alakjában 180 mg Z-3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3-hidroxi-metil-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidrokloridot (24) kapunk. Kitermelés 17,9%. Második termékfrakcióként 440 mg Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metil-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-bázist kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 20 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánt és vizet adunk hozzá. Fehér kristályok alakjában 410 mg Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidrokloridot (40) kapunk. Kitermelés 40,9%.
18. példa
E-3-[6-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroximetil-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidroklorid (22)
A cím szerinti E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3(hidroxi-metil-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidrokloridot (22) a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metilj-benzoesav-metil-észter-bázis helyett az 1. példa szerint előállított E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metiljbenzoesav-metil-észter-bázist alkalmazzuk.
19. példa
Racém-transz-E-[3-[2-(dimetil-amino-metil)-5(3-hidroxi-metil-benzilidén)-ciklohexil]-fenol-hidroklorid (19)
A cím szerinti racém-transz-E-[3-[2-(dimetil-aminometil)-5-(3-hidroxi-metil-benzilidén)-ciklohexil]-fenol-hidrokloridot (19) a 17. példában ismertetett eljárással úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metiljbenzoesav-metil-észter-bázis helyett a 2. példa szerint előállított racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-bázist alkalmazzuk.
20. példa
Z-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter-hidroklorid (11) és
E'3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1 -karbonsav-etil-észter-hidroklorid (12)
A cím szerinti Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-feníl)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot (11) és E-3[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metilciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot (12) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-klorid helyett 3-(naftil-1-karbonsav-etil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
21. példa
Z-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-2-fluor-benzoesavetil-észter-hidroklorid (13)
A cím szerinti Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-2-fluor-benzoesav-etil-észter-hidrokloridot (13) az 1. példában ismertetett eljárással úgy állítjuk elő, hogy 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-klorid helyett (2fluor-3-benzoesav-etil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
22. példa
E-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fanil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-tercier-butilészter-hidroklorid (21)
A cím szerinti E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-tercier-butil-észter-hidrokloridot (21) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-klorid helyett (3-benzoesav-tercierbutil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
23. példa
E-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-eniHdén-metil]-benzoesavetil-észter-hidroklorid (33)
A cím szerinti E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesavetil-észter-hidrokloridot (33) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 3-(benzoesav-metil-észterj-metil-trifenil-foszfónium-klorid helyett (3-benzoesav-etil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
24. példa
Z-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-izobutilészter-hidrokloríd (39)
A cím szerinti Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesavizobutil-észter-hidrokloridot (39) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium14
HU 225 102 Β1 klorid helyett (3-benzoesav-izobutil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
25. példa
Racém-transz-E-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidénmetilj-benzoesav-tercier-butil-észter-hidroklorid (28)
A cím szerinti racém-transz-E-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metiljbenzoesav-tercier-butil-észter-hidrokloridot (28) kizárólagos reakciótermékként a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-klorid helyett (3-benzoesav-tercier-butil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
26. példa
Racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]benzoesav-etil-észter-hidrokloríd (30)
A cím szerinti racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]benzoesav-etil-észter-hidrokloridot (30) kizárólagos termékként a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 3-(benzoesav-metil-észterj-metil-trifenil-foszfónium-klorid helyett (3-benzoesav-etÍI-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
27. példa
Z-[4-(4-Klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-hidroklorid (41) és E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-hidroklorid (46)
21,6 g kálium-tercier-butilátot és 65 g 4-klórbenzil-trifenil-foszfónium-kloridot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 800 ml analitikai tisztaságú toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 70 °C-on 1 órán át keverjük. Ezen a hőmérsékleten 11,5 g 4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enon 100 ml analitikai tisztaságú toluollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 70 °C-on 3 napon át keverjük, majd a reakciót 500 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 3*200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és diizopropil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgél oszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Első termékfrakcióként 5,2 g E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-bázist kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 50 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trímetil-klór-szilánt és vizet adunk hozzá. Fehér kristályok alakjában 4,7 g E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-hidrokloridot (46) kapunk. Kitermelés 27,6%. Második termékfrakcióként
3.5 g Z-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-bázist kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a bázist 50 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánt és vizet adunk hozzá. Fehér kristályok alakjában 3 g Z-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-hidrokloridot (41) kapunk. Kitermelés 17,6%.
28. példa
E-3-[3-(4-Klór-benzilidén)-6-(dimetil-amino-metil)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidroklorid (47) ml 25 tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldathoz 850 mg, a 27. példa szerint előállított E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-bázis 50 ml analitikai tisztaságú toluollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakciót 100 ml etanol és 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és toluollal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk bázis alakjában. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 50 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal és vízzel elegyítjük. Fehér kristályok alakjában 430 mg E-3-[3-(4-klór-benzilidén)-6-(dimetil-amino-metil)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidrokloridot (47) kapunk. Kitermelés 52,5%.
29. példa
Z-[4-(4-Fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-hidroklorid (43) és E-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-hidroklorid (42)
21,6 g kálium-tercier-butilátot és 70 g 4-fluorbenzil-trifenil-foszfónium-kloridot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 800 ml analitikai tisztaságú toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 70 °C-on 1 órán át keverjük. Ezen a hőmérsékleten
11.5 g 4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enon 100 ml analitikai tisztaságú toluollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át 70 °C-on keverjük, majd a reakciót 500 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 3*200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és diizopropil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot kovasav oszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Első termékfrakcióként 5,4 g E-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amint kapunk.
HU 225 102 Β1
A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 50 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal és vízzel elegyítjük. Fehér kristályok alakjában 5,1 g E-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-hidrokloridot (42) kapunk. Kitermelés 30%. Második termékfrakcióként 4,2 g Z-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amint kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 50 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal és vízzel elegyítjük. Fehér kristályok alakjában
3,9 g Z-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-hidrokloridot (43) kapunk. Kitermelés 22,9%.
30. példa
Z-3-[6-(Dimetil-amino-metil)-3-(4-fluorbenzilídén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidroklorid (45)
A cím szerinti Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidrokloridot (45) a 28. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy E-[4-(4-klór-benzilidén)2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-bázis helyett Z-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-bázist alkalmazunk.
31. példa
E-3-[6-(Dimetil-amino-metil)-3-(4-fluorbenzilidén)-ciklohex-1 -enil]-fenol-hidroklorid (44)
A cím szerinti E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol-hidrokloridot (44) a 28. példában ismertetett eljárással úgy állítjuk elő, hogy E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin-bázis helyett E-f4-(4fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metilj-dimetil-amin-bázist alkalmazunk.
32. példa
Z-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metilészter-hidroklorid (38) és E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]benzoesav-metil-észter-hidroklorid (37)
8,1 g kálium-tercier-butilátot és 35,4 g 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 800 ml analitikai tisztaságú toluolban szuszpendálunk. Az elegyet 1 órán át 70 °C-on keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 7 g 3-(3-tercier-butil-difenil-szilanil-oxi)-ciklohex-2-enon 100 ml analitikai tisztaságú toluollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át 70 °C-on keverjük, majd a reakciót 500 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 3*200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesitjük. A maradékot 150 ml etil-acetát és 150 ml diizoéter elegyében felvesszük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és diizoéterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot (16,7 g) 70 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 16,7 ml tetrabutil-ammónium-fluoridddal elegyítjük. A reakciót 10 perces reakcióidő után 50 ml víz hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot kovasav oszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Első termékfrakcióként 2,5 g E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-bázist kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 50 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal és vízzel elegyítjük. 2 g E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot (37) kapunk. Kitermelés 36,8%. Második termékfrakcióként 1,8 g Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés 27,6%. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 50 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánt és vizet adunk hozzá. 1,5 g Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesavmetil-észter-hidrokloridot (38) kapunk. Kitermelés 27,6%.
33. példa
Racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter-hidroklorid (51) és racém-ciszE-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-hidroklorid (50)
A cím szerinti racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot (51) és racém-ciszE-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metilj-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot (50) a 32. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 3-[3-(tercier-butil-difenil-szilaniloxi)-ciklohex-2-enon helyett racém-cisz-3-[3-(tercier-butil-difenil-szilanil-oxi)-fenil]-ciklohexanont alkalmazunk.
34. példa
Z-3-[4-(Dimetit-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metíl]-benzoesav-hidrokloríd (48) g, a 32. példa szerint előállított Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-bázist 30 ml metanolban oldunk, és 30 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd a pH-t 1 n sósavval 4-re állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 3*20 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. Narancssárga olaj
HU 225 102 Β1 alakjában 2,7 g Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesavat kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 10 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal és vízzel elegyítjük. 2,4 g Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-hidrokloridot kapunk. Kitermelés 77,7%.
35. példa
E-3-[4-(Dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-hidroklorid (49)
A cím szerinti E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-hidrokloridot (49) a 34. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy Z3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter helyett a 32. példa szerint előállított E-3-[4-(dimetilamino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-bázist alkalmazzuk.
36. példa
Racém-transz-Z-3-[4-(dlmetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohexilídén-metil]-benzoesavhidrokloríd (52)
A cím szerinti racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-hidrokloridot (52) a 34. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter-bázis helyett racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metilészter-bázist alkalmazunk.
37. példa
Racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]benzoesav-hidroklorid (53)
A cím szerinti racém-transz-E-3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-hidrokloridot (53) a 34. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metilj-benzoesav-metil-észter-bázis helyett racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk.
38. példa
Racém-transz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxifenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin-hidroklorid (3) és racém-transz-E-[4-benzilidén-2-(3metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-aminhidroklorid (2)
A cím szerinti racém-transz-Z-[4-benzilidén-2(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin-hidrokloridot (3) és racém-transz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin-hidrokloridot (2) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy (dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enon helyett racém-transz-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanont és 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfóniumklorid helyett benzil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
39. példa
Racém-transz-Z-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-amino-metil)-ciklohexil]-fenol-hidroklorid (23)
A készülékbe nitrogénatmoszférában 140 ml tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot mérünk be. Ezután szobahőmérsékleten 2,4 g, a
38. példa szerint előállított racém-transz-Z-[4benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin-bázis 20 ml analitikai tisztaságú toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakció befejeződése után 0 °C-ra hűtjük, és a reakciót 25 ml etanol és 20 ml víz elegyének hozzáadásával leállítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot kovasavgél oszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1 g cím szerinti bázist kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist 20 ml acetonban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű trimetil-klór-szilánnal és vízzel elegyítjük. Fehér kristályok alakjában 300 mg racém-transz-Z-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-amino-metil)-ciklohexil]-fenol-hidrokloridot (23) kapunk. Kitermelés 17,1%.
40. példa
Racém-transz-E-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-amino-metil)-ciklohexil]-fenol-hidroklorid (20)
A cím szerinti racém-transz-E-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-amino-metil)-ciklohexil]-fenol-hidrokloridot (20) a
39. példában ismertetett eljárással úgy állítjuk elő, hogy racém-transz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin-bázis helyett racém-transz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metilj-dimetil-amin-bázist alkalmazunk.
41. példa
Racém-cisz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)ciklohexil-metil]-dimetil-amin-hidroklorid (4) és racém-cisz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxifenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-aminhidroklorid (1)
A cím szerinti racém-cisz-Z-[4-benzilidén-2-(3metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin-hidrokloridot (4) és racém-cisz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin-hidrokloridot (1) az
1. példában ismertetett eljárással oly módon állítjuk elő, hogy (dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fe17
HU 225 102 Β1 nil)-ciklohex-2-enon helyett racém-cisz-4-(dimetilamino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanont és 3-(benzoesav-metil-észter)-metil-trifenil-foszfónium-klorid helyett benzil-trifenil-foszfónium-kloridot alkalmazunk.
42. példa
Racém-transz-E-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-fenil]-metanol-hidroklorid (29)
A cím szerinti racém-transz-E-[3-[4-(dimetil-aminometil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-fenil]-metanol-hidrokloridot (29) a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter helyett a
2. példa szerint előállított racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-feníl)-ciklohexilidén-metil]benzoesav-metil-észtert alkalmazzuk.
43. példa
A fenti eljárásokkal analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő. A vegyületek szerkezetét NMRspektrummal bizonyítjuk.
Racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-E-3-[3-klór-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hdiroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
(+)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
(-)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav-metil-észter;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino)-3-fenil-ciklohexilidén-metilj-benzoesav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenil-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3(trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3(trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metíl)-3-(3fluor-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metilészter;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3fluor-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;
racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;
E-[4-etilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;
[4-izopropilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;
E-[2-(3-metoxi-fenil)-4-propilidén-ciklohex-2-enilmetilj-dimetil-amin;
E-[4-butilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetilj-dimetil-amin.
44. példa
Farmakológiai vizsgálatok Rángatódzóteszt
A találmány szerinti vegyületek antinociceptív hatását egéren fenil-kinon által kiváltott rángatódzóteszten határozzuk meg. A módszert I. C. Hendershot és J. Forsaith által módosított eljárással [J. Pharmacol Exp. Ther., 125, 237-240 (1959)] végezzük el. A vizsgálatokhoz 25-30 g testtömegű hím NMRI-egereket alkalmazunk. 10-10 egérből álló csoport állatainak tesztvegyületdózisonként 10 perccel a találmány szerinti tesztvegyület intravénás beadása után egerenként 0,3 ml mennyiségben intraperitoneálisan 0,02%-os vizes fenil-kinon-oldatot fecskendezünk be (fenil-benzokinon; gyártó cég: Sigma, Deisenhofen; az oldatot 5% etanol hozzáadása közben állítjuk elő és vízfürdőn 45 °C-on tároljuk). Az állatokat egyenként megfigyelőketrecekbe helyezzük. A fenil-kinon beadása után 5-20 perccel a fájdalom által kiváltott nyújtózó mozdulatok számát (úgynevezett rángatódzó reakciók=a test hátranyomása a hátsó végtagok kinyújtásával) nyomóbillentyűs számláló segítségével megszámláljuk. Kontrollként iv. fiziológiás konyhasóoldattal és iv. fenil-kinonnal kezelt állatokat alkalmazunk.
Minden tesztvegyületet 10 mg/kg standard dózisban vizsgálunk.
A tesztvegyületek által a rángatódzóreakcióban előidézett százalékos gátlást az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
%-os gátlás=100-[kezelt állatok rángatódzóreakciói/kontroll-rángatódzóreakciói* 100]
Valamennyi vizsgált találmány szerinti vegyület közepes-erőstől erősig terjedő analgetikus hatást mutat.
A találmány szerinti vegyületeknek a fenti rángatódzótesztben mutatott aktivitásértékeit az 1. táblázatban tüntetjük fel.
HU 225 102 Β1
1. táblázat
Rángatódzóteszttel egéren végrehajtott analgéziavizsgálat
| Tesztvegyület, példa sorszáma | Rángatódzóreakciók %-os gátlása 10 mg/kg iv. |
| 8. | 98 |
| 10. | 84 |
| 13. | 85 |
| 14. | 94 |
| 15. | 100 |
| 16. | 98 |
| 17. | 85 |
| 18. | 100 |
| 19. | 82 |
| 20. | 84 |
| 21. | 79 |
| 22. | 93 |
| 23. | 88 |
| 24. | 100 |
| 25. | 100 |
| 26. | 87 |
| 28. | 100 |
| 29. | 94 |
| 30. | 84 |
| 32. | 100 |
| 33. | 90 |
| 34. | 78 |
| 35. | 100 |
| 36. | 100 |
| 37. | 91 |
| 39. | 78 |
| 48. | 98 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) és (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok, a diasztereomerek és enantiomerek alakjában is, illetve a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik, különösen hidrokloridsóik formájában [mely képletbenR1 és R1’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; mimellett a fenti csoportok helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek lehetnek, vagy fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, NR6R6’, nitro-, cianocsoport, OR6, SR6, OC(O)R6,C(O)OR6, C(O)R6 vagy C(O)NR6R6' csoport; mimellettR6 és R6’ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy a gyűrű egyik szénatomja helyett nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó megfelelő heterociklus; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagyR1 és Rr együtt -CH=CH-CH=CH- csoportot képez, mimellett az ily módon kialakított naftilrendszer egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet;X jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, OS(O2)C6H4-pCH3, OR7 vagy OC(O)R7; aholR7 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; az egyik gyűrüszénatom helyén nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó megfelelő heterociklus, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagy ha X nincs jelen, úgy az (la) általános képletű vegyületekben az A és B szénatom vagy a B és C szénatom között kettős kötés van jelen;R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; az egyik gyűrűszénatom helyén nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó megfelelő heterociklus; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagyR4 és R5 együtt telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy -NR8 atomot tartalmazó megfelelő heterociklust képez, aholHU 225 102 Β1R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; ésR2 és R3 jelentése egymástól függetlenül R9 vagy YR9; aholY jelentése egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;R9 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR10 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; ahol R10 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;továbbá R9 jelentése OR11, OC(O)R11, OC(O)OR11,OC(S)R11, C(O)R11, C(O)OR11, C(S)R11,C(S)OR11, SR11, S(O)R11, illetve S(O2)R11 csoport; aholR11 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR12 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; ahol R12 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;továbbá R11 jelentése telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport;továbbá R9 jelentése NR13R14, NR13C(O)R14,C(O)NR13R14 vagy S(O2)NR13R14; ahol R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy -NR15 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; ahol R15 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;továbbá R13 és R14 jelentése telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagyR13 és R14 együtt telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR16 atomot tartalmazó megfelelő heterociklust képez, aholR16 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;továbbá R9 jelentése egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-, arilvagy heteroarilcsoport; különösen (A) vagy (B) általános képletű csoport; aholR17, R18, R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül R21 vagy ZR21, aholZ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;R21 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen1- 18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR22 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; aholR22 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy
- 2- 10 szénatomos alkinilcsoport;továbbá R21 jelentése egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-, aril- vagy heteroarilcsoport;továbbá R21 jelentése OR23, OC(O)R23,OC(O)OR23, OC(S)R23, C(O)R23, C(O)OR23,HU 225 102 Β1C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23, illetve S(O2)R23; aholR23 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen1- 18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy 2-18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy a gyűrű egyik szénatomja helyén kén-, oxigén- vagy NR24 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; aholR24 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport;továbbá R21 jelentése NR25R26, NR25C(O)R26,C(O)NR25R26 vagy S(O2)NR25R26, ahol R25 és R26 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkil-, 2-18 szénatomos alkenil- vagy2- 18 szénatomos alkinilcsoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR27 atomot tartalmazó megfelelő heterociklus; aholR27 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport;továbbá R25 és R26 jelentése telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-aril-csoport; vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport; vagyR25 és R26 együtt telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy az egyik gyűrűszénatom helyén kén-, oxigén- vagy NR28 atomot tartalmazó megfelelő heterociklust képez; ahol R28 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport].2. Az 1. igénypont szerinti helyettesített aminometil-fenil-ciklohexán-származékok, amelyekben R2 és R3 különböző jelentésű, és/vagy R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot képvisel, és R1, R1', R2, R4, R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok, amelyekben R2 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport (ahol R17, R18, R19, R20 ,R1, R1’, R3, R4, R5 és X jelentése az előző igénypontokban megadott), vagy R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok, amelyekben R2 jelentése (B) általános képletű csoport és R19 és R20 jelentése hidrogénatom és R1, R1’, R3, R4, R5 X, R17 és R18 jelentése az előző igénypontokban megadott.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok, amelyekben R2 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport (mely képletekben R17 és R18 különböző jelentésű, és/vagy R18 jelentése R21; R21 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport vagy OR23; R23 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport és R1, R1, R3, R4, R5, X, R17, R19 és R20 jelentése az előző igénypontokban megadott).
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok, amelyekben R2 jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport;R17 jelentése R21; ésR21 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, OR23, OC(O)R23, C(O)R23 vagy C(O)OR23 csoport, előnyösen hidrogén-, fluor-, klóratom, C(O)OR23 csoport, ahol R23 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport; különösen előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy izobutilcsoport;C(O)NR25R26, aholR25 és R26 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izobutil-, butil- vagy izobutilcsoport, különösen előnyösen etilcsoport; vagyHU 225 102 Β1ZR21, aholZ jelentése CH2 vagy C2H4; ahol R21 jelentéseOR23, OC(O)R23, C(O)R23 vagy C(O)OR23 csoport, előnyösen OR23 csoport; ahol R23 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-6 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom;C(O)NR25R26, aholR25 és R26 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport; mimellett R1, R1', R3, R4, R5, X, R18, R19 és R20 jelentése a korábbiakban megadott.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok, amelyekbenR1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, metil-merkapto-csoport vagy OR6, előnyösen OR6;R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport; és/vagyR1 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, metil-merkapto- vagy metoxicsoport, előnyösen hidrogénatom; és/vagyX jelentése hidrogén-, fluor-, bróm-, jód-, klóratom, OR7; előnyösen hidrogén-, fluor-, klóratom vagy OR7;R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom; vagy ha X nincs jelen, úgy az (la) általános képletű vegyietekben az A és B szénatom vagy a B és C szénatom között kettős kötés van jelen; és/vagyR4 és R5 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport; ésR2 és R3 jelentése az előző igénypontokban megadott.
- 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alábbi helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok: racém-císz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;racém-transz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;racém-transz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;racém-cisz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metilj-dimetil-amin;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexílidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetíl-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metilciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metilciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-2-fluor-benzoesav-etil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;E-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;rácé m-transz-E-3-[4-(d imeti l-amino-metil )-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav; racém-transz-E-[3-[2-(dimetil-amino-metil)-5(3-hidroxi-metil)-benzilidén]-ciklohexil]-fenol;racém-transz-E-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-aminometil)-ciklohexil]-fenol;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metilj-benzoesav-tercier butil-észter;E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metil-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;racém-transz-Z-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-aminometil)-ciklohexil]-fenol;Z-3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;Z-[3-[4-(dimeti l-amino-metil )-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol;racém-cisz-E-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-tercier butil-észter;racém-transz-E-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-fenil]-metanol;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-etil-észter;HU 225 102 Β1E-3-[4-(d im etil-ami no-m éti 1)-3-( 3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietilbenzamid;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-etil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-izobutilészter;Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;Z-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metilj-dimetil-amin;E-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2enil-metilj-dimetil-amin;Z-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2enil-metil]-dimetil-amin;E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4-fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4-fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;E-3-[3-(4-klór-benzilidén)-6-(dimetil-amino-metil)-ciklohex-1-enil]-fenol;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-t ransz-E-3-[4-(dimetil-a mi no-m etil )-3(3-hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav; racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-cisz-E-3-[3-klór-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metilészter;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;(+)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;(-)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3fluor-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metilészter;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;E-[4-etilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;[4-izopropilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;E-[2-(3-metoxi-fenil)-4-propilidén-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;E-[4-butilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;és e vegyületek sói, különösen hidrokloridsói.
- 9. Eljárás (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletekben R1, R1', R2, R3, R4, R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy valamely (II), illetve (lla) általános képletű ciklohexanont (mely képletekben R4, R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott; R28 jelentése az 1. igénypontban R1 jelentésével kapcsolatban megadott és R28’ jelentése az 1. igénypontban R1’ jelentésével kapcsolatban megadott) szerves oldószerben bázis jelenlétében Wittig-reakcióban valamely (III) általános képletű alkil-trifenil-foszfónium-sóval reagáltatunk (mely képletben A jelentése klorid- vagy bromidion és R29 jelentése az 1. igénypontban R2 jelentésével kapcsolatban megadott és R30HU 225 102 Β1 jelentése az 1. igénypontban R3 jelentésével kapcsolatban megadott).
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként benzolt, toluolt vagy valamely klórozott szénhidrogént alkalmazunk, és/vagy bázisként kálium-tercier-butilátot vagy nátrium-hidridet használunk, és/vagy a reakció-hőmérsékletet - különösen a Wittig-reakció alatt - 50-90 °C között tartjuk.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II), illetve (Ha) általános képletű vegyületekben R28 és/vagy R28’ helyén és/vagy a (III) általános képletű vegyületekben R29 és/vagy R30 helyén levő legalább egy hidroxilcsoportot OSi(Ph)2terc.butil-csoportra, legalább egy merkaptocsoportot S-p-metoxibenzil-csoportra és/vagy legalább egy aminocsoportot nitrocsoportra cserélünk le, majd a Wittig-reakció befejeződése után legalább egy OSi(Ph)2terc.butil-csoportot tetrahidrofuránban tetrabutil-ammónium-fluoriddal lehasítunk, és/vagy legalább egy p-metoxi-benzil-csoportot valamely fém-aminnal, előnyösen nátrium-aminnal lehasítunk, és/vagy legalább nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk.
- 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Wittig-reakcióban kapott, legalább egy C(O)OCH3 és/vagy C(S)OCH3 csoportot tartalmazó reakcióterméket metanolos kálium-hidroxid-oldattal vagy nátrium-hidroxid-oldattal 40-60 °C-on elszappanosítunk.
- 13. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékot (mely képletekben R1, R1’, R2, R3, R4, R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott) tartalmaz, egy diasztereomer vagy enantiomer alakjában, illetve a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savval képezett sója, előnyösen hidrokloridsója formájában.
- 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy vagy több alábbi (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származékot tartalmaz a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savval képezett sói, különösen hidrokloridsói formájában:racém-cisz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;racém-transz-E-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metilj-dimetil-amin;racém-transz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;racém-cisz-Z-[4-benzilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohexil-metil]-dimetil-amin;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metilészter;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metilészter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metilj-benzoesav-metilészter;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metilészter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metil]-naftalin-1-karbonsav-etil-észter;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-ciklohex-2-enilidén-metilj-naftalin-1-karbonsav-etil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metilj-2-fluor-benzoesav-etil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;E-[3-[4-(d im etil-ami no-m etil )-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilídén-metil]-fenil]-metanol;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav; racém-transz-E-[3-[2-(dim etil-ami no-metil )-5(3-hidroxi-metil)-benzilidén]-ciklohexil]-fenol;racém-transz-E-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-aminometil)-ciklohexil]-fenol;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-tercierbutil-észter;E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;racém-transz-Z-3-[5-benzilidén-2-(dimetil-aminometil)-ciklohexil]-fenol;Z-3-[2-(dimetil-amino-metil)-5-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;Z-[3-[4-(d im etil-ami no-metil )-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-fenil]-metanol;racém-cisz-E-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-tercier butil-észter;racém-transz-E-[3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-fenil]-metanol;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-etil-észter;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-N, N-dietilbenzamid;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-etil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;HU 225 102 Β1 racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-N,N-dietil-benzamid;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-izobutil-észter;Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-metilbenzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;Z-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;E-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2enil-metil]-dimetil-amin;Z-[4-(4-fluor-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2enil-metilj-dimetil-amin;E-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4-fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;Z-3-[6-(dimetil-amino-metil)-3-(4-fluor-benzilidén)-ciklohex-1-enil]-fenol;E-[4-(4-klór-benzilidén)-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;E-3-[3-(4-klór-benzilidén)-6-(dimetil-amino-metil)-ciklohex-1-enil]-fenol;Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxi-fenil)ciklohex-2-enilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3(3-hidroxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-hidroxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;racém-cisz-E-3-[3-klór-4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metilészter;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;racém-cisz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-hidroxi-3(3-metoxi-fenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesavmetil-észter;(+)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;(-)-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-metoxifenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenil-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenil-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav, racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-fenilciklohexilidén-metilj-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3(trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]benzoesav;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-[3(trifluor-metil)-fenil]-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav-metil-észter;racém-transz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-transz-Z-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;racém-cisz-E-3-[4-(dimetil-amino-metil)-3-(3-fluorfenil)-ciklohexilidén-metil]-benzoesav;E-[4-etilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enil-metil]-dimetil-amin;[4-izopropilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;E-[2-(3-metoxi-fenil)-4-propilidén-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin;E-[4-butilidén-2-(3-metoxi-fenil)-ciklohex-2-enilmetil]-dimetil-amin.
- 15. Legalább egy (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származék (mely képletekben R1, R1', R2, R3, R4, R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott), diasztereomerjei vagy enantiomerjei alakjában, illetve a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói, különösen hidrokloridsói formájában, felhasználása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 16. Legalább egy (I), illetve (la) általános képletű helyettesített amino-metil-fenil-ciklohexán-származék (mely képletekben R1, R1', R2, R3, R4, R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott), a diasztereomerek vagy enantiomerek alakjában, illetve a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói, különösen hidrokloridsói formájában, felhasználása vizeletinkontinencia, viszketés és/vagy hasmenés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 17. Legalább egy (I), illetve (la) általános képletű vegyület (mely képletekben R1, R1’, R2, R3, R4, R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott) felhasználása - a diasztereomerek vagy enantiomerek alakjában, illetve a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói, különösen hidrokloridsó formájában - gyulladásos és allergiás reakciók, depressziók, kábítószerés/vagy alkohol-visszaélés, gastritis, kardiovaszkuláris megbetegedések, légúti megbetegedések, köhögés, lelki betegségek és/vagy epilepszia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10000312A DE10000312A1 (de) | 2000-01-05 | 2000-01-05 | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
| PCT/EP2000/013281 WO2001049654A2 (de) | 2000-01-05 | 2000-12-27 | Substituierte aminomethyl-phenyl-cyclohexanderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204001A2 HUP0204001A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0204001A3 HUP0204001A3 (en) | 2005-04-28 |
| HU225102B1 true HU225102B1 (en) | 2006-06-28 |
Family
ID=7626853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204001A HU225102B1 (en) | 2000-01-05 | 2000-12-27 | Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6673794B2 (hu) |
| EP (1) | EP1246793B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003519210A (hu) |
| KR (1) | KR20020063294A (hu) |
| CN (1) | CN100379719C (hu) |
| AR (1) | AR033506A1 (hu) |
| AT (1) | ATE282021T1 (hu) |
| AU (1) | AU780547B2 (hu) |
| BR (1) | BR0016942A (hu) |
| CA (1) | CA2396304A1 (hu) |
| CO (1) | CO5251382A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20022337A3 (hu) |
| DE (2) | DE10000312A1 (hu) |
| ES (1) | ES2231312T3 (hu) |
| HK (1) | HK1050889A1 (hu) |
| HU (1) | HU225102B1 (hu) |
| IL (2) | IL150557A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02006700A (hu) |
| NO (1) | NO20022985L (hu) |
| NZ (1) | NZ520467A (hu) |
| PE (1) | PE20011044A1 (hu) |
| PL (1) | PL364873A1 (hu) |
| PT (1) | PT1246793E (hu) |
| RU (1) | RU2002120905A (hu) |
| SK (1) | SK286836B6 (hu) |
| WO (1) | WO2001049654A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200206151B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| DE10112198A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine |
| DE10224107A1 (de) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz |
| PT1562567T (pt) | 2002-11-22 | 2017-08-24 | Gruenenthal Gmbh | Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| DE102005034973A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-15 | Grünenthal GmbH | Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen |
| KR100684436B1 (ko) * | 2005-09-08 | 2007-02-16 | 주식회사 다원 | 항산화, 지질과산화 억제에 따른 항노화, 항염증 및 거담 활성을 갖는 단풍마 및 가시오가피 혼합추출물을 함유하는 조성물 |
| DE102005061427A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte Oxadiazol-Derivate |
| DE102005061428A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
| DE102005061430A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazolin-Derivate |
| NZ580429A (en) | 2007-05-31 | 2012-04-27 | Sepracor Inc | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| CN113197935B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-06-24 | 开平健之源保健食品有限公司 | 一种厚朴提取物的提取方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223541A (en) * | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
| IL112569A (en) * | 1994-02-10 | 1999-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical compositions comprising cyclohexylamine derivatives certain such novel compounds and their preparation |
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| DE19525137C2 (de) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| DE19547766A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| DE19857475A1 (de) * | 1998-12-14 | 2000-06-15 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung |
-
2000
- 2000-01-05 DE DE10000312A patent/DE10000312A1/de not_active Withdrawn
- 2000-12-27 RU RU2002120905/04A patent/RU2002120905A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-12-27 NZ NZ520467A patent/NZ520467A/en unknown
- 2000-12-27 BR BR0016942-0A patent/BR0016942A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-27 SK SK981-2002A patent/SK286836B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 EP EP00993710A patent/EP1246793B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 CZ CZ20022337A patent/CZ20022337A3/cs unknown
- 2000-12-27 MX MXPA02006700A patent/MXPA02006700A/es active IP Right Grant
- 2000-12-27 AT AT00993710T patent/ATE282021T1/de active
- 2000-12-27 DE DE50008626T patent/DE50008626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-27 AU AU28438/01A patent/AU780547B2/en not_active Ceased
- 2000-12-27 JP JP2001550194A patent/JP2003519210A/ja active Pending
- 2000-12-27 IL IL15055700A patent/IL150557A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-27 WO PCT/EP2000/013281 patent/WO2001049654A2/de active IP Right Grant
- 2000-12-27 HU HU0204001A patent/HU225102B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 KR KR1020027008700A patent/KR20020063294A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-27 CA CA002396304A patent/CA2396304A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-27 PL PL00364873A patent/PL364873A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 PT PT00993710T patent/PT1246793E/pt unknown
- 2000-12-27 CN CNB008192650A patent/CN100379719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-27 ES ES00993710T patent/ES2231312T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-02 AR ARP010100009A patent/AR033506A1/es unknown
- 2001-01-04 PE PE2001000010A patent/PE20011044A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-04 CO CO01000528A patent/CO5251382A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-20 NO NO20022985A patent/NO20022985L/no unknown
- 2002-07-03 IL IL150557A patent/IL150557A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 US US10/189,190 patent/US6673794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-01 ZA ZA200206151A patent/ZA200206151B/xx unknown
-
2003
- 2003-04-04 HK HK03102441A patent/HK1050889A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU703890B2 (en) | 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients | |
| KR100439283B1 (ko) | 약제학적활성성분으로서의1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올화합물 | |
| RU2167146C2 (ru) | Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения | |
| KR101294014B1 (ko) | 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민 | |
| HU218481B (hu) | 1-Fenil-3-dimetilamino-propán-vegyületek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás e vegyületek előállítására | |
| US6710080B2 (en) | Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives | |
| NZ193987A (en) | Secondary amines and pharmaceutical compositions | |
| HU225102B1 (en) | Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20040039014A1 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders | |
| US6890959B2 (en) | Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives | |
| US20040171640A1 (en) | Substituted 1-phenethylpiperidine compounds used as inter alia analgesics | |
| EP1232141B1 (en) | Ethers of o-desmethyl venlafaxine | |
| US7064236B2 (en) | Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds | |
| WO1996002494A1 (en) | Benzocycloalkylamine derivatives as calcium channel antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |