HU218481B - 1-Fenil-3-dimetilamino-propán-vegyületek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás e vegyületek előállítására - Google Patents

1-Fenil-3-dimetilamino-propán-vegyületek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás e vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218481B
HU218481B HU9502146A HU9502146A HU218481B HU 218481 B HU218481 B HU 218481B HU 9502146 A HU9502146 A HU 9502146A HU 9502146 A HU9502146 A HU 9502146A HU 218481 B HU218481 B HU 218481B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
meta
compounds
Prior art date
Application number
HU9502146A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502146D0 (en
HUT74100A (en
Inventor
Helmut Buschmann
Elmar Friderichs
Wolfgang Strassburger
Original Assignee
Grünenthal GmbH.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6524045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU218481(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Grünenthal GmbH. filed Critical Grünenthal GmbH.
Publication of HU9502146D0 publication Critical patent/HU9502146D0/hu
Publication of HUT74100A publication Critical patent/HUT74100A/hu
Publication of HU218481B publication Critical patent/HU218481B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Adhesive Tapes (AREA)

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű, új 1-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek (mely képletben X jelentése hidroxilcsoport,fluor-, klór- vagy hidrogénatom, vagy –OC(O)R6 csoport, ahol R6 1–3szénatomos alkil- csoportot képvisel; R1 jelentése 1–4 szénatomosalkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomosalkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos, egyenesláncú alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt 4–7 szénatomoscikloalkilcsoportot képez, és amennyiben R5 jelentése hidrogénatom,úgy R4 meta-O–Z csoportot képvisel, ahol Z jelentése hidrogénatom, 1–3 szénatomos alkil-, –PO(OC1–4-alkil)2-, –CO(OC1–5-alkil)-,–CONH–C6H4–(C1–3-alkil)-, –CO–C6H4–R7 csoport, ahol R7 jelentése orto-OC(O)C1–3-alkil-csoport; vagy R4 jelentése meta–S–C1–3-alkil-, meta-klór-, meta-fluor-, meta-CR9R10R11 csoport, ahol R9, R10, R11jelentése hidrogén- vagy fluoratom, vagy para-CR9R10R11 csoport; vagyamennyiben R5 jelentése para-helyzetű klóratom vagy fluoratom, úgy R4meta-helyzetű klóratomot vagy fluoratomot képvisel; vagy R4 és R5együtt 3,4-OCH=CH– csoportot képez; azzal a feltétellel, hogyamennyiben X jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metilcsoport, R4jelentése para-- helyzetű metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom,úgy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű)és gyógyászatilag alkalmas sóik analgetikus hatással rendelkeznek. Atalálmány az (I) általános képletű vegyületekre, ezek előállítására ésfelhasználására vonatkozik gyógyászati készítmények előállítására. ŕ

Description

Találmányunk 1 -fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületekre, ezek előállítási eljárására, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A krónikus és nem krónikus fájdalmak kezelése a gyógyászatban nagyon fontos. Ezt a tényt a vonatkozó közlemények nagy száma is jelzi. így például a 176 049 számú európai szabadalmi leírásban analgetikus-narkotikus hatású l-naftil-3-amino-propán-l-olszármazékok kerültek ismertetésre. Gamma-állású aminocsoportot tartalmazó szekunder és tercier alkoholokat a J. Pharm. Sci., 59, 1038 (1970) és J. Prakt. Chem., 323, 793 (1981) közleményben, míg a p-helyzetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó fenil-dimetil-amino-propanolokat a Chem. Abstr., 54, 20963c (1960) és Chem. Abstr., 63, 6912e (1965) irodalmi helyeken írtak le. Ezek a vegyületek is analgetikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezzel szemben a 3 242 922 számú német közrebocsátási iratban leírt, két fenilcsoportot tartalmazó 3-dimetil-amino-propán-l-ol-származékok antidepresszív hatást mutatnak. A J. Pharm. Sci., 57, 1487 (1968) közleményben leírt 1-fenil-propán-l-ol-származékok a γ-állású azaciklustól függően különböző farmakológiai hatásokat fejtenek ki.
Opioidokat hosszú évek óta alkalmaznak fájdalom kezelésére, bár ezek az anyagok számos mellékhatást idéznek elő (például hozzászokás és függőség, légzésdepresszió, gasztrointesztinális gátló hatás és székrekedés). Ezért az opioid anyagok csak külön szigorú óvatossági előírások foganatosítása mellett adagolhatok hosszabb időn át és magasabb dózisokban [Goodman, Gilman: „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Pergaman Press, New York (1990)].
A Tramadol-hidroklorid - (lRS,2RS)-2-[(dimetilamino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanon-hidroklorid - a központi hatású analgetikumok között különleges helyet foglal el. Ez a hatóanyag ugyanis az opioidok ismert mellékhatásainak kifejtése nélkül erős fájdalomcsillapító hatással rendelkezik [J. Pharmacol. Exptl. Ther., 267, 331 (1993)]. A Tramadol racém vegyület, amely a (+)- és (-)-enantiomer azonos mennyiségéből áll. A hatóanyagból in vivő az O-demetil-tramadol metabolit képződik, amely szintén enantiomer keverék alakjában van jelen. Kísérleti eredmények igazolták, hogy az analgetikus hatás kifejtésében a Tramadol enantiomeijei és a Tramadol-metabolit enantiomerjei egyaránt részt vesznek [J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 275 (1992)].
A Tr. Grúz., Inst. Subtrop. Khoz., 14, 597-603 (1970); LAGIDZE R. M. et al.: „Synthesis and study of psychologically active compounds from polyhydric alcohols and arylalkanols. IV. Synthesis of aliphaticaromatic tertially amines and quaternary ammónium salts from 3-aryl-l-bromobutanes” (CA: 81 63264g) irodalmi helyen egy l-fenil-3-dimetil-amino-propánszármazék került ismertetésre.
Találmányunk célkitűzése erős fájdalmak kezelésére alkalmas, az opioidok tipikus mellékhatásaitól mentes, analgetikus hatású vegyületek előállítása. Találmányunk további célkitűzése a Tramadollal történő kezeléskor bizonyos esetekben fellépő mellékhatásokat (például hányás vagy rosszullét) nem mutató vegyületek kifejlesztése.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a fenti célkitűzéseket megoldják. Bizonyos l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek a fenti említett komoly követelményeknek megfelelnek. Ezek a vegyületek kifejezett analgetikus hatással rendelkeznek, és hatásuk a Tramadol aktivitásánál lényegesen erősebb.
Találmányunk tárgya (I) általános képletü 1-fenil3-dimetil-amino-propán-vegyületek (mely képletben
X jelentése hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy hidrogénatom vagy -OC(O)R6 csoport, ahol R6 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel;
R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, és amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, úgy R4 metaO-Z csoportot képvisel, ahol Z jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, -PO(OC1_4-alkil)2-, -CO(OC,_5-alkil)-, -CONH-C6H4-(C]_3-alkil)-, -CO-C6H4-R7 csoport, ahol R7 jelentése ortoOC(O)C|_3-alkil-csoport; vagy
R4 jelentése meta-S-C1_3-alkil-, meta-klór-, metafluor-, meta-CR’R^R11 csoport, ahol R9, R10, R11 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, vagy paraCR9R10RH csoport; vagy amennyiben R5 jelentése para-helyzetű klóratom vagy fluoratom, úgy R4 meta-helyzetű klóratomot vagy fluoratomot képvisel; vagy
R4 és R5 együtt 3,4-OCH=CH- csoportot képez; azzal a feltétellel, hogy amennyiben X jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metilcsoport, R4 jelentése parahelyzetű metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom, úgy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű), racemátok, diasztereomerek vagy enantiomerek alakjában, továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói.
Előnyösek azok az (I) általános képletü í-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek, amelyekben X jelentése hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy hidrogénatom; R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, úgy R4 meta-helyzetű OC] _3-alkil-, meta-hidroxil-, meta-S-C]_3-alkil-csoportot, meta-fluoratomot, meta-klóratomot, meta-metil-, meta-difluor-metil- vagy meta-trifluor-metil-csoportot, vagy para-helyzetű trifluor-metil-csoportot képvisel; vagy amennyiben R5 jelentése p-helyzetű klór- vagy fluoratom, úgy R4 metahelyzetű klór- vagy fluoratomot képvisel, vagy R4 és R5 együtt 3,4-OCH=CH- csoportot képez.
Különösen előnyösek az R2 és R3 helyén különböző csoportokat tartalmazó (I) általános képletü l-fenil-32
HU 218 481 Β dimetil-amino-propán-vegyületek (la) általános képletű konfigurációjú diasztereomerjei.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű 1-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű β-dimetil-amino-ketont valamely (III) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk (ahol Z jelentése -MgCl, -MgBr, -MgJ vagy Li).
A (II) általános képletű β-dimetil-amino-keton és Z helyén -MgCl-, -MgBr- vagy -MgJ-csoportot tartalmazó (III) általános képletű Grignard-vegyület vagy a Z helyén lítiumatomot tartalmazó (III) általános képletű szerves lítiumvegyület reakcióját alifás éterben (például dietil-éter és/vagy tetrahidrofurán) -70 °C és + 60 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (III) általános képletű szerves lítiumvegyületeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy Z helyén klór-, brómvagy jódatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet n-butil-lítium/hexán-oldattal reagáltatva halogén-lítium cserének vetünk alá.
A (II) általános képletű β-dimetil-amino-ketonokat a (IV) általános képletű ketonokból állíthatjuk elő, éspedig dimetil-amin-hidrokloriddal és formaldehiddel jégecetben vagy 1-4 szénatomos alkanolban történő reagáltatással, vagy dimetil-ammónium-metilén-kloriddal acetonitrilben végzett acetil-klorid-katalízissel [Synthesis 703 (1973)].
Az R2 és R3 helyén különböző csoportokat tartalmazó (II) általános képletű β-dimetil-amino-keton és a (III) általános képletű szer és fémvegyület reakciójakor az (la) általános képletű relatív konfigurációnak megfelelő (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-vegyületeket kapunk. Az (la) általános képletben vegyületekben X és a dimetil-amino-metil-csoport egymáshoz viszonyítva treo-konfigurációjú. Ha azonban a reakciót a 124 521 számú, volt keletnémet szabadalmi leírásban 1-fenil-l-hidroxi-3-amino-propán-vegyületek előállítására leírtak szerint (V) általános képletű β-amino-ketonok és R'MgHal általános képletű alkil-Grignard-vegyületek reakciójával végeznénk el, úgy (Ib) általános képletű relatív konfigurációnak megfelelő vegyületek keletkeznének; az (Ib) általános képletű, vegyületekben a hidroxilcsoport és a dimetil-amino-metil-csoport egymáshoz viszonyítva eritro-konfigurációjú.
Az R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületeket a megfelelő l-(4)-(metoxi-fenil)-3-dimetil-amino-propán-ol-vegyületekből diizobutil-alumínium-hidriddel aromás szénhidrogénben (például toluol) 60 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten végzett szelektív éterhasítással állíthatjuk elő [Synthesis 617 (1975)].
Találmányunk tárgya továbbá eljárás X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 1-fenil3-dimetil-amino-propán-vegyületek előállítására oly módon, hogy a megfelelő, X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet cink-bór-hidriddel, cinkciano-bór-hidriddel és/vagy ón-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk.
A reakciót általában oldószerben (például dietil-éter és/vagy tetrahidrofurán), 0-30 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el.
Az X helyén hidrogénatomot és R4 és/vagy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő metoxi-fenil-vegyületekből tömény bróm-hidrogénsavval végzett többórás hevítéssel állíthatjuk elő [Chem. Rév., 54, 615 (1954); J. Am. Chem. Soc., 74, 1316(1952)].
Találmányunk tárgya továbbá eljárás X helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek előállítására oly módon, hogy a megfelelő, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oldószeres közegben dimetil-amino-kén-trifluoriddal reagáltatjuk, mimellett az (I) általános képletű vegyületekben R4 helyén adott esetben jelen levő hidroxilcsoportot a dimetil-aminokén-trifluoriddal történő reagáltatás előtt előnyösen védőcsoportokkal megvédjük.
Oldószerként például diklór-metánt, 1,1,2-triklóretánt és/vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakciót általában -50 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el [Org. React., 35, 513 (1988)]. X helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ezeket a hidroxilcsoportokat a fluorvegyülettel történő reagáltatás előtt meg kell védeni (például benzoil-kloriddal történő reagáltatással).
Találmányunk tárgya továbbá eljárás X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek előállítására oly módon, hogy a megfelelő, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal reagáltatjuk.
A reakciót általában oldószer nélkül, 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A hidroxilcsoport klóratomcsere alatt a konfiguráció változatlan marad.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás X helyén -OC(O)R6 csoportot tartalmazó (I) általános képletű 1fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek előállítására (ahol R6 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport) oly módon, hogy az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, megfelelő (I) általános képletű vegyületet C1-C(O)R6 általános képletű sav-kloriddal reagáltatjuk.
A reakciót előnyösen oldószerben (például diklórmetán, toluol és/vagy tetrahidrofurán), -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
Az R5 helyén hidrogénatomot és R4 helyén metahelyzetű foszfát-, karbonát-, karbamát- vagy karboxilátcsoportot tartalmazó (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű l-(3-hidroxi-fenil)-3-dimetil-amino-propán-vegyület alkálifémsóját valamely dialkil-klór-foszfát alkálifémsójával, egy klór-hangyasav-alkil-észterrel, aril-izocianáttal vagy karbonsav-kloriddal reagáltatjuk. A fenti reakciókat általában oldószerben (például toluol, diklór-metán, dietil-éter és/vagy tetrahidrofurán), -15 °C és +110 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el [Drugs of the future, 16, 443 (1991); J. Med. Chem., 30. 2008 (1987)
HU 218 481 Β és 32, 2503 (1989); J. Org. Chem., 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett., 1977, 1571; J. Pharm. Sci., 57, 774 (1968)].
Az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas savakkal (például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, mandulasav, fumársav, tejsav, citromsav, glutaminsav és/vagy aszparaginsav) képezett sóikká alakíthatók. A sóképezést előnyösen oldószerben (például dietiléter, diizopropil-éter, ecetsav-alkil-észterek, aceton és/vagy 2-butanon) végezhetjük el. A hidrokloridok készítéséhez előnyösen trimetil-klór-szilán alkalmazható, vizes oldatban.
Az (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-aminopropán-vegyületek toxikológiai szempontból megfelelőek, és ezért gyógyszerek készítésénél gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek mint gyógyászati hatóanyagok.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen fájdalom kezelésére alkalmazhatjuk.
A találmányunk szerinti analgetikus gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületet és hordozóanyagokat, töltőanyagokat, oldószereket, hígítóanyagokat, színezőanyagokat és/vagy kötőanyagokat tartalmaznak. A segédanyagok és az alkalmazott mennyiségek megválasztása az adagolás módjától függ (orális, intravénás, intraperitoneális, intradermális, intramuszkuláris, intranazális vagy helyi adagolás, például fertőzések esetében a bőrön, nyálkahártyákon vagy a szemen). Orális adagolás esetében előnyösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, cseppeket, szörpöket vagy szirupokat alkalmazhatunk. Parenterális, helyi és inhalációs adagolás és alkalmazás esetén oldatok, szuszpenziók, könnyen végső formára hozható szárazkészítmények és sprayk jöhetnek tekintetbe. Perkutáns adagoláshoz az (I) általános képletű vegyületeket valamely depót készítményben oldott formában vagy tapaszban - adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő szer jelenlétében - alkalmazhatjuk. Az orálisan vagy perkután úton adagolt gyógyászati készítményekből az (I) általános képletű vegyület késleltetve szabadulhat fel.
Az (I) általános képletű vegyületek dózisa a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a betegség súlyosságától függ. A (I) általános képletű 1 -fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületeket általában 50-500 mg/kg dózisban adagolhatjuk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az előállított vegyületek kitermelését nem optimalizáltuk.
A megadott hőmérsékleti értékek nem korrigáltak.
Az alkalmazott petroléter forrásponttartománya 50-70 °C, feltéve, hogy más nem közlünk. Az „éter” kifejezésen dietil-éter értendő.
Az oszlopkromatografálásnál stacioner fázisként az E. Merck darmstadti cég által forgalmazott kovasavgél 60-t (0,040-0,063 mm) alkalmazunk.
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz kovasavgél 60 F 254 HPTLC-készlemezeket (E. Merck, Darmstadt) alkalmazunk.
A racemátok szétválasztását Chiracel OD-oszlopon végezzük el.
A kromatográfiás vizsgálatokhoz alkalmazott futtatószerekben a komponensek aránya térfogat/térfogat arányban értendő.
SZH=szobahőmérséklet.
1. példa
Az (1) képletű (2RS,3RS)-l-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid
26,99 g (1,11 mól) magnéziumforgácshoz 150 ml vízmentes tetrahidrofuránba 207,63 (1,11 mól) 3-brómanizol 400 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. A 3-bróm-anizol hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 5-10 °C-on hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 128,30 g (0,89 mól) l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-on 400 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd ismét 5-10 °C-ra hűtjük. Ezután 300 ml 20%-os ammóniumklorid hozzáadásával a Grignard-oldatot megbontjuk. A reakcióelegyet 400 ml éterrel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes réteget 2x250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (212 g) 3200 ml 2-butanonban felvesszük, majd 120,60 g (1,11 mól) trimetil-klór-szilán és 20 ml víz oldatával elegyítjük. A cím szerinti vegyületet 4-5 °C-on kristályosítjuk. 12,15 g (1) képletű hidrokloridot kapunk, kitermelés 38%, olvadáspont: 198—199 °C.
2. példa
Az (1) képletű vegyület enantiomeijei, azaz az (la) képletű ( + )-(2R,3R)-l-dimetil-amino-3-(3metoxi-fenil)-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid; és az (lb) képletű (-)-(2S,3S)-l-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid
Az (1) képletű hidrokloridból a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldatot szárítjuk, majd a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A racemátot királis HPLC-oszlopon szétválasztjuk. A kapott enantiomerekből a 150-151 °C-on olvadó hidrokloridokat 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal állítjuk elő.
Az (lb) képletű enantiomer kitermelése 42%, [a]^ZH=-31,8° (c=0,99, metanol).
Az (la) képletű enantiomer kitermelése 41%, [α]8ΖΗ = + 33,0ο (c=0,96, metanol).
3. példa
A (2) képletű (2RS,3RS)-3-(3,4-diklór-fenil)-l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid
HU 218 481 Β
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 15 g (105 millimol) l-dimetil-amino-2-metil-pentán3-onból, 35,5 g (157 millimol) 4-bróm-l,2-diklór-benzolból és 3,8 g (157 millimol) magnéziumforgácsból 39 g nyers reakcióelegyet állítunk elő. A reakcióelegyet kovasavgéllel töltött, 7x40 cm méretű oszlopra visszük fel, és 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 14,9 g bázist kapunk, amelyet 2-butanon és diizopropiléter elegyében vizes trimetil-klór-szilán-oldattal reagáltatunk. 11,2 g (2) képletű hidrokloridot kapunk, kitermelés 31%, olvadáspont: 183-184 °C.
4. példa
A (3) képletű (2RS,3RS)-3-(3-izopropoxi-fenil)-l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid
14,3 g (100 millimol) l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-onból, 20,0 g (157 millimol) l-bróm-3-izopropoxi-benzolból és 2,79 g (115 millimol) magnéziumforgácsból az 1. példában leírt módon nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7 χ 40 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 15:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluálunk. 9,0 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 8,3 g (3) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 26%, olvadáspont: 133-134°C.
5. példa
A (4) képletű (2RS,3RS)-3-(3-klór-fenil)-1-dimetilamino-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid
38,0 g (270 millimol) l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-onból, 74,7 g (390 millimol) l-bróm-3-klór-benzolból és 9,50 g (390 millimol) magnéziumforgácsból az 1. példában leírt módon nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7x45 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 12,8 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanon és éter elegyében vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 10,8 g (4) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 14%, olvadáspont: 160-162 °C.
6. példa
Az (5) képletű (2RS,3RS)-l-dimetil-amino-2-metil-3(3-trifluor-metil-fenil)-pentán-3-ol-hidroklorid
14.3 g (100 millimol) l-dimetil-amino-2-metil-propán-3-onból, 29,3 g (130 millimol) l-bróm-3-trifluormetil-benzolból és 3,2 g (130 millimol) magnéziumforgácsból az 1. példában leírt módon 2,1 g nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 6x40 cm méretű oszlopra viszünk fel, és az oszlopot 10:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 9,1 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 7,8 g (5) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 18,5%, olvadáspont: 189-190°C.
7. példa
A (6) képletű (2RS,3RS)-l-dimetil-amino-2-metil-3(m-tolil)-pentán-3-ol-hidroklorid
47.3 g (330 millimol) l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-onból, 64,6 g (400 millimol) 3-bróm-toluolból és
9,72 g (400 millimol) magnéziumforgácsból az 1. példában leírt módon 75 g nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7x50 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluálunk. 24,3 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 21,5 g (6) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 24%, olvadáspont: 154-155 °C.
8. példa
A (7) képletű (2RS,3RS)-l-dimetil-amino-3-(3-fluorfenil)-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid
54,0 g (380 millimol) l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-onból, 82,5 g (470 millimol) l-bróm-3-fluor-benzolból és 9,23 g (470 millimol) magnéziumforgácsból, az 1. példában leírt módon 70 g nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7 χ 50 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 1:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluálunk. 13,0 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 11,2 g (7) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 11,5%, olvadáspont: 145-146 °C.
9. példa
A (8) képletű (2RS,3RS)-3-(3-difluor-metil-fenil)-l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid
7,0 g (34,0 millimol) l-bróm-3-difluor-metilbenzolt [ezt a vegyületet 3-bróm-benzaldehidból és dietil-amino-kén-trifluoridból diklór-metánban, az Org. React., 35, 513 (1988) közleményben leírt módon állítjuk elő] 110 ml vízmentes tetrahidroíüránban oldunk, és az oldatot -75 °C-ra hűtjük. Ezután 21,12 ml (34 millimol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, és egy órán át -75 °C-on keverjük. Az elegyhez 4,8 g (34 millimol) l-dimetil-amino-2-metilpentán-3-on 15 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni.
A reakcióelegyet feldolgozás céljából jégfürdőn 65 ml 5%-os sósavba csepegtetjük olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 15 °C fölé ne emelkedjék. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist 40 ml 5%-os sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 2 χ 50 ml éterrel mossuk. A bázist tömény nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával felszabadítjuk, és diklórmetánnal extraháljuk. 7,8 g nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7x40 cm-es oszlopra viszünk fel. Etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével történő eluálás után 4,89 g bázist kapunk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 4,6 g (8) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 44%, olvadáspont: 194-195 °C.
10. példa
A (9) képletű (2RS,3RS)-l-dimetil-amino-2-metil-3(3-metil-tio-fenil)-pentán-3-ol-hidroklorid
17,6 g (123 millimol) l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-onból, 25,0 g (123 millimol) l-bróm-3-metil-tiobenzolból és 3,0 g (123 millimol) magnéziumforgácsból az 1. példában leírt módon 38 g nyers reakcióelegyet ké5
HU 218 481 Β szítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7 χ 40 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 10:1 arányú etil-acetát/metanoleleggyel eluáljuk. 8,35 g bázist nyerünk, amelyből 2butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 7,2 g (9) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 19%, olvadáspont: 159-160 °C.
11. példa
A (10) képletű (2RS,3RS)-3-benzofurán-6-il-l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid
2,12 g (87 millimol) magnéziumforgácshoz 30 ml vízmentes éterben 3,45 g (18 millimol) 6-bróm-benzofuránt (a 355 827 EP számú európai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő) és 6 ml 1,2-dibróm-etán 60 ml vízmentes éterrel képezett oldatát csepegtetjük másfél óra alatt. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jégfürdőn történő hűtés közben 5-10 °C-os belső hőmérsékleten 2,5 g (18 millimol) l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-on 7,5 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ismét 5-10 °C-ra hűtjük, és 35 ml 20%-os vizes ammónium-kloriddal elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 2 χ 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (3,9 g) kovasavgéllel töltött, 5x16 cm méretű oszlopra visszük fel, és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 0,95 g bázist nyerünk, amelyet 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal elegyítjük. 0,82 g (10) képletű hidrokloridot kapunk. Kitermelés 15,5%, olvadáspont: 162 °C.
12. példa
A (11) képletű (2RS,3RS)-l-dimetil-amino-2-metil-3(4-trifluor-metil-fenil)-pentán-3-ol-hidroklorid g (140 millimol) l-dimetiI-amino-2-metil-pentán-3-onból, 31,5 g (140 millimol) l-bróm-4-trifluormetil-benzolból, 16,5 (680 millimol) magnéziumforgácsból és 47 ml 1,2-dibróm-etánból az 1. példában leírt módon 44 g nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7x50 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 5:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluálunk. 16,4 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 1,23 g (11) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 27%, olvadáspont: 170-171 °C.
13. példa (3RS)-l-Dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-hexán-3-olhidroklorid (12) g (70 millimol) l-dimetil-amino-hexán-3-onból,
18,7 g (100 millimol) l-bróm-3-metoxi-benzolból és
2,3 g (100 millimol) magnéziumforgácsból az 1. példa szerint 18,5 g nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 6x50 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 1:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 6,84 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 6,15 g cím szerinti hidrokloridot készítünk, kitermelés 32%, olvadáspont: 179-180 °C.
14. példa (3RS)-l-Dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-heptán-3ol-hidroklorid (13) g (64 millimol) l-dimetil-amino-heptán-3-onból,
15,9 g (157 millimol) l-bróm-3-metoxi-benzolból és 2,06 g (85 millimol) magnéziumforgácsból az 1. példában leírt módon nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 6x40 cm méretű oszlopra viszünk fel, és etil-acetáttal eluáljuk. 5,4 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klórszilán-oldattal 4,1 g cím szerinti hidrokloridot készítünk. Kitermelés 21%, olvadáspont: 150 °C.
15. példa (RS)-l-Dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-4,4-dimetilpentán-3-ol-hidroklorid (14)
18,6 g (118 millimol) l-dimetil-amino-4,4-dimetilpentán-3-ónból, 28,4 g (152 millimol) l-bróm-3-metoxi-benzolból és 3,7 g (152 millimol) magnéziumforgácsból, az 1. példában leírt módon 37 g nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7x40 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 5:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluálunk. 2,2 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 1,8 g cím szerinti hidrokloridot készítünk. Kitermelés 5%, olvadáspont 213 °C.
16. példa
A (15) képletű (2RS,3RS)-4-dimetil-amino-2-(3-metoxi-fenil)-3-metil-bután-2-ol-hidroklorid
5,3 g (41 millimol) 4-dimetil-amino-3-metil-bután2-onból, 23,0 g (123 millimol) l-bróm-3-metoxi-benzolból és 3,0 g (123 millimol) magnéziumforgácsból 21 g nyers reakcióelegyet készítünk az 1. példában leírt módon, amelyet kovasavgéllel töltött, 4,5 χ 27 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. 4,0 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 3,6 g (15) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 32%, olvadáspont: 124 °C.
17. példa
A (15a) képletű (+)-(2R,3R)-4-dimetil-amino-2-(3metoxi-fenil)-3-metil-bután-2-ol-hidroklorid és a (15b) képletű (-)-(2S,3S)-4-dimetil-amino-2-(3metoxi-fenil)-3-metil-bután-2-ol-hidroklorid
A 16. példa szerint előállított (15) képletű hidrokloridból a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. A szárítás és a diklór-metán ledesztillálása után nyert racemátot királis HPLC-oszlopon az enantiomerekre szétválasztjuk. Az enantiomerekből 2butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal a hidrokloridokat képezzük.
(15a) képletű vegyület. Kitermelés: 41%, olvadáspont: 118-119 °C, [a]^ZH=+41,0° (c=l,01, metanol).
HU 218 481 Β (15b) képletű vegyület. Kitermelés: 41%, olvadáspont: 117-118 °C, [a]SZH=_38 6 °c(c=l,05, metanol).
18. példa
A (16) képletű (2RS,3RS)-3-(3-dimetil-amino-l-etil-lhidroxi-2-metil-propil)-fenol-hidroklorid (16)
Az 1. példa szerint előállított (1) képletű vegyületből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldatot szárítjuk, és a diklór-metánt desztillációval eltávolítjuk. 4,3 g (17 millimol) bázist 25 ml vízmentes toluolban oldunk, és lassan 71 ml (85 millimol) 1,2 mólos toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldathoz csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet 25 ml toluollal hígítjuk, majd jéghűtés közben 9,4 ml etanolt és utána 9,4 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet egy órán át jégfurdón keverjük, majd az alumíniumsókat szűréssel eltávolítjuk; a maradékot 3 χ 50 ml toluollal mossuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, és a toluolt ledesztilláljuk. A bázisból acetonban vizes sósavval 3,95 g (16) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 85%, olvadáspont: 213-214°C.
19. példa
A (16) képletű vegyület enantiomeijei, éspedig a (16a) képletű (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetil-amino-l-etill-hidroxi-2-metil-propil)-fenol-hidroklorid és a (16b) képletű (-)-(2S,3S)-3-(3-dimetil-amino-l-etill-hidroxi-2-metil-propil)-fenol-hidroklorid
A (16a) és (16b) képletű enantiomereket a 2. példában leírt körülmények között állítjuk elő.
(16a) képletű enantiomer: kitermelés 85%;
olvadáspont: 206-207 °C; [<x]^ZH=+34,4° (c=1,06, metanol).
(16b) képletű enantiomer: kitermelés 85%;
olvadáspont: 208-209 °C; [a]^ZH=-34,6° (c=0,98, metanol).
20. példa
A (17) képletű (lRS,2RS)-3-(3-dimetil-amino-l-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-fenol-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint előállított (15) képletű metoxivegyületből kiindulva, a 18. példában leírt módon állítjuk elő. Kitermelés 85%, olvadáspont : 232 °C.
21. példa
A (17) képletű vegyület enantiomerjei, éspedig a (17a) képletű (+)-(lR,2R)-3-(3-dimetiI-amino-l-hídroxi-1,2-dimetil-propil)-fenol-hidroklorid és a (17b) képletű (-)-lS,2S)-3-(3-dimetil-amino-l-hidroxi-l,2-dimetil-propil)-fenol-hidroklorid
A (17a) és (17b) képletű enantiomert a 2. példában leírt körülmények között állítjuk elő.
A (17a) képletű enantiomer: kitermelés 83%;
olvadáspont: 204-205 °C; [a]^ZH=+41,2° (c=l,01, metanol).
A (17b) képletű enantiomer:kitermelés 82%;
olvadáspont: 204-205 °C; [α]8ΖΗ=-42,0° (c=0,94, metanol).
22. példa
A (18a) képletű (+)-(lR,2R)-3-(3-dimetil-amino-letil-1 -fluor-2-metil-propil)-fenol-hidroklorid
1. lépés
A (19a) képletű (lR,2R)-3-(3-benzil-oxi-fenil-l-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-ol
A 19. példa szerint előállított (16a) képletű enantiomerből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk, majd az oldat szárítása után a diklórmetánt desztillációval eltávolítjuk. 5,3 g (22 millimol) bázist 27 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és részletekben 1,2 g 50%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Ezután 2,8 ml (24 millimol) benzil-kloridot adagolunk be. A reakcióelegyet 3 órán át 70 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és jeges vízbe öntjük. Az elegyet 3x70 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgéllel töltött, 4,5x30 cm méretű oszlopra visszük fel, majd diizopropil-éter és metanol elegyével eluáljuk. Világossárga, nagy viszkozitású olaj alakjában 6,8 g (19a) képletű vegyületet kapunk, kitermelés 92%.
2. lépés
A (20a) képletű (+)-(2R,3R)-[3-(3-benzil-oxi-fenil)-3fluor-2-metil-pentil]-dimetil-amin
3,7 g (23 millimol) dietil-amino-kén-trifluorid és 30 ml vízmentes diklór-metán oldatához -20 °C-on
6,8 g (21 millimol) (19a) képletű vegyület (1. lépés terméke) és 80 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0-5 °C-ra hűtjük, és 50 ml vízzel hidrolizáljuk. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyerskeveréket (8,04 g) 6x50 cm méretű, kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel, és 1:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Világossárga, viszkózus olaj alakjában 3,04 g (20a) képletű vegyületet kapunk, kitermelés 40%.
3. lépés
A (18a) képletű (lR,2R)-3-(3-dimetil-amino-l-etil-lfluor-2-metil-propil)-fenol-hidroklorid
30, g (91 millimol) (20a) képletű vegyületet (2. lépés terméke) 15 ml vízmentes metanolban oldunk, és hidrogénezőberendezésben 0,44 g 10%-os palládiumaktív szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten keverés közben 3 órán át hidrogénezzük; a hidrogénfogyasztás 215 ml. A katalizátort szűrjük, és a metanolt le7
HU 218 481 Β desztilláljuk. 2,22 g bázist kapunk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 2,0 g (18a) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés: 79%; olvadáspont: 174-176 °C; [a]^ZH=+29,5° (c = l,08, metanol).
23. példa
A (18b) képletű (-)-(lS,2S)-3-(3-dimetil-amino-l-etill-fluor-2-metil-propil)-fenol-hidroklorid
A 19. példa szerint nyert (16b) képletű enantiomerből kiindulva, a 22. példában leírt módon a (18b) képletű enantiomert 29%-os kitermeléssel állítjuk elő. Olvadáspont: 170-172 °C; [a]^ZH=-28,4° (c=l,03, metanol).
24. példa
A (21a) képletű (+)-(lR,2R)-3-(3-dimetil-amino-letil-2-metil-propil)-fenol-hidroklorid
1. lépés
A (22a) képletű ( + )-(2R,3R)-[3-klór-3-(3-metoxifenil)-2-metil-pentil]-dimetil-amin-hidroklorid g (25 millimól), a 2. példa szerint előállított (la) képletű vegyületet szobahőmérsékleten 10 ml tionilkloriddal elegyítjünk. A tionil-klorid fölöslegének eltávolítása céljából a reakcióelegy fölé 2 órán át nitrogént vezetünk. Ezután további 10 ml tionil-kloridot adunk hozzá, a reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd a tionil-klorid fölöslegét nitrogénárammal 2,5 óra alatt ismét eltávolítjuk. A maradékot szárítás után 10 ml jéghideg 2-butanonban oldjuk, és keverés közben előbb 200 ml éterrel, majd 140 ml diizopropil-éterrel elegyítjük. A felül elhelyezkedő oldószeres fázist dekantáljuk, és a visszamaradó olajat 10 ml 2-butanonban ismét felvesszük. Beoltókristályok hozzáadása után erős keverés közben 3 óra alatt 300 ml diizopropil-étert csepegtetünk hozzá. A hidroklorid kristályosán kiválik. 9,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 91%, olvadáspont: 120 °C (bomlás), [α]£,ΖΗ = +24,7 (c=l,01, metanol).
2. lépés
A (23a) képletű (+)-(2R,3R)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentil]-dimetil-amin-hidroklorid g szárított cink-kloridot 580 ml vízmentes éterben oldunk, majd 31 g nátrium-borohidrid 1800 ml éterrel képezett szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 12 órán át keveijük, majd a kapott cink-borohidrid szuszpenzióról 500 ml-t dekantálunk, és 9,8 g (32 millimól) (22a) képletű vegyület 200 ml vízmentes éterrel képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfördőn történő hűtés közben 40 ml telített ammónium-klorid-oldattal cseppenként elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk, az éteres réteget telített konyhasóoldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 7,3 g amin-borán-komplexet kapunk, amelyet a szabad bázis izolálása céljából 100 ml vízmentes metanolban oldunk. Az oldathoz 7,5 g trifenil-foszfint adunk, és 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml 5%-os sósavval elegyítjük.
A sósavas fázist 2 χ 50 ml éterrel mossuk, majd jégfördőn történő hűtés közben tömény nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, és 2 χ 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (5,2 g) 2-butanonban felvesszük. Vizes trimetil-klór-szilán-oldat hozzáadása után 4,3 g (23a) képletű hidroklorid kristályosodik ki, kitermelés 50%. Olvadáspont: 153-164 °C; [α]*ΖΗ=+25,2° (c=0,95, metanol).
3. lépés
A (21a) képletű ( + )-(lR,2R)-3-(3-dimetil-amino-letil-2-metil-propil)-fenol-hidroklorid
4,3 g (15 millimól), a 2. lépés szerint előállított (23a) képletű vegyületet 100 ml tömény bróm-hidrogénsavval elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot tömény nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (4 g) 2-butanonban felvesszük, és vizes trimetil-klórszilán-oldatot adunk hozzá. 3,8 g cím szerinti (21a) képletű hidroklorid kristályosodik ki, kitermelés 98%. Olvadáspont: 194-196 °C; [a]^ZH=+24,5° (c = l,10, metanol).
25. példa
A (21b) képletű (-)-(lS,2S)-3-(3-dimetil-amino-l-etil2-metil-propil)-fenol-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint nyert (lb) képletű enantiomerből kiindulva, a 24. példában leírt módon 45%-os kitermeléssel állítjuk elő. Olvadáspont: 168-170 °C; [a]SZH=-27,5° (c=0,97, metanol).
26. példa
A (24a) képletű (+)-(1 R,2R)-ecetsav-(3-dimetil-amino-1 -etil-1 -(3 -metoxi-fenil)-2-metil-propil-észter)-hidroklorid
A 2. példa szerint előállított (la) képletű enantiomerből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt ledesztilláljuk. A kapott bázist (10 g, 35 millimól) 150 ml vízmentes diklór-metánban felvesszük, és jéghűtés közben 3,0 g (39 millimól) acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az acetil-klorid hozzáadásának befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és kétórás keverés után 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A szerves fázist a vizes rétegtől elválasztjuk, és a vizes réteget 2 χ 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 13,4 g nyerskeveréket kapunk, amelyből 2-butanon és etil-acetát elegyében vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 10,7 g (24a) képletű hidrokloridot készítünk. Kitermelés 93%, olvadáspont: 153 °C; [a]^ZH= + 17,3° (c=l,04, metanol).
HU 218 481 Β
27. példa
A (25) képletű (IRS)-l-(l-dimetil-amino-metil-ciklohexil)-1 -(3 -metoxi-fenil)-propán-1 -ol-hidroklorid
1. lépés
A (26) képletű (lRS)-l-(l-dimetil-amino-metil-ciklohexil)-(3-metoxi-fenil)-metanol-hidroklorid g (150 millimol) 1-1-dimetil-amino-metil-ciklohexán-karbaldehidból, 32,9 g (180 millimol) l-bróm-3metoxi-benzolból és 4,3 g (180 millimol) magnéziumforgácsból az 1. példában megadott körülmények között 44 g nyers reakcióelegyet készítünk, amelyet kovasavgéllel töltött, 7 χ 40 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 4:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 38 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 40 g (26) képletű hidrokloridot készítünk, kitermelés 85%, olvadáspont: 235 °C.
2. lépés
A (27) képletű (lRS)-(l-dimetil-amino-metil-ciklohexil)-(3-metoxi-fenil)-metanon-hidroklorid
A (26) képletű vegyületből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk, majd a diklór-metánt ledesztilláljuk. 8,3 (30 millimol) bázist 30 ml nhexánban oldunk, és 95 g semleges alumínium-oxidon abszorbált piridinium-klór-kromátból [előállítás: lásd Synthesis, 223 (1980)] álló szuszpenzióhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd 120 ml diklór-metánnal elegyítjük, további 2 órán át keveqük, és 30 g alumínium-oxidon átszűrjük. A szűrőn levő anyagot 3 χ 50 ml diklór-metánnal és éterrel dekantálva mossuk. A szűrlettel egyesített szerves fázisból az oldószert desztillációval eltávolítjuk, a maradékot 60 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, és 4 χ 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyerskeveréket (4,8 g) kovasavgéllel töltött, 6 χ 30 cm méretű oszlopra visszük fel, és előbb etil-acetáttal, majd 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel, végül 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk.
3,8 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanonban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 3,1 g (27) képletű hidrokloridot készítünk, kitermelés 33%, olvadáspont: 174 °C.
3. lépés
A (25) képletű (lRS)-l-dimetil-amino-metil-ciklohexil)-1 -(3-metoxi-fenil)-propán-1 -ol-hidroklorid
2,8 g (10 millimol) (27) képletű vegyületnek megfelelő bázisból, 1,4 g (13 millimol) bróm-etánból és 0,32 g (13 millimol) magnéziumforgácsból éteres közegben az 1. példa szerint 3,0 g nyers reakcióelegyet készítünk, melyet kovasavgéllel töltött, 3 χ 20 cm méretű oszlopra viszünk fel, és 19:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 2,1 g bázist nyerünk, amelyből 2-butanon és etil-acetát elegyében vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 1,9 g (25) képletű hidrokloridot készítünk, kitermelés 55%, olvadáspont: 230 °C.
28. példa
A (28b) képletű (-)-(2R,3S)-3-[3-(p-izopropil-fenilkarbamoil-oxi)-fenil]-2-metil-pentil-dimetil-aminhidroklorid
A 24. példa szerint előállított (21a) képletű enantiomerből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldatot szárítjuk, majd a diklórmetánt desztillációval eltávolítjuk. 2,2 g (10 millimol) kapott bázist 20 ml vízmentes toluolban oldunk, és
1,8 g (11 millimol) 4-izopropil-fenil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a toluolt ledesztilláljuk. A maradékból n-propil-acetátban vizes trimetil-klór-szilán-oldattal 3,2 g (28b) képletű hidrokloridot készítünk, kitermelés 76%, olvadáspont: 151-152 °C; [a]jjZH=-5,2° (c= 1,11, metanol).
29. példa
A (29b) képletű (-)-(lR,2S)-foszforsav-[3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenil-észter]-dietil-észter
A 25. példa szerint előállított (21b) képletű enantiomerből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk és az oldat szárítása után a diklór-metánt ledesztilláljuk. 2,2 g (10 millimol) kapott bázist 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és 1,22 g káliumtercier butiláttal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd jégfurdőn történő hűtés közben 1,6 ml foszforsav-dietil-észter-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Feldolgozás céljából 60 ml telített nátrium-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 3 χ 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (4,0 g) 5x 16 cm-es, kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel. Viasszerű termék alakjában 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 68%.
30. példa
A (30b) képletű (-)-(lR,2S)-2-acetoxi-benzoesav-3(3-dimetil-amino-1 -etil-2-metil-propil)-fenil-észterhidroklorid
A 25. példa szerint előállított (21b) képletű enantiomerből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt ledesztilláljuk. 2,2 g (10 millimol) kapott bázist 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, és 4,5 g o-acetilszalicilsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából jégfürdőn történő hűtés közben 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes réteget 3x20 ml metilén-kloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metil-etil-ketonban trimetil-klór-szilán és víz elegyével reagáltatjuk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 60%. Olvadáspont: 128-138 °C, [0^^=-4,8° (c=l,0, metanol).
31. példa
A (31b) képletű (-)-(lR,2S)-szénsav-[3-(3-dimetil-amino-1 -etil-2-metil-propil)-fenil-észter]-izobutil-észter
A 25. példa szerint előállított (21b) képletű enantiomerből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal fel9
HU 218 481 Β szabadítjuk. Szárítás után a diklór-metánt ledesztilláljuk. 2,2 g (10 millimól) kapott bázist 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és 1,22 g kálium-tercier butiláttal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd jéghűtés közben 1,4 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet fél órán át szobahőmérsékleten keveijük. Feldolgozás céljából jégfurdőn történő hűtés közben 40 ml 20%-os ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A fázisok szétválasztása után a vizes réteget 3x20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 40 ml telített nátrium-karbonát-oldattal és 40 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterben trimetil-klór-szilán és víz elegyével reagáltatjuk. 2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 70%. Olvadáspont: 96-97 °C; [a]^ZH = -8,l° (c= 1,01 metanol).
Farmakológiai vizsgálatok Writhing- (rángatódzó-) teszt, egéren
A találmányunk szerinti vegyületek analgetikus hatását egéren, a Hendershot I. C., Forsaith J. [J. Pharmacol. Exptl. Ther., 125, 237 (1959)] által módosított, fenil-kinon által kiváltott rángatódzóteszt segítségével határozzuk meg. A kísérlethez 25-30 g testtömegű hím NMRI-egereket alkalmazunk. Az egyes csoportok 10-10 állatból állnak. Minden csoport állatainak a tesztvegyület orális beadása után 30 perccel egerenként 0,3 ml 0,02%-os vizes fenil-kinon-oldatot adagolunk intraperitoneálisan (fenil-benzokinon, gyártó cég: Sigma Deisenhofen; az oldatot 5% etanol hozzáadásával állítjuk elő, és vízfürdőn 45 °C-on tároljuk).
Az állatokat ezután egyesével megfigyelőketrecekbe helyezzük. A fenil-kinon beadása után 5-20 percen át a fájdalom által kiváltott nyújtózkodómozdulatok számát nyomóbillentyűs számláló segítségével meghatározzuk (rángatódzóreakció=a test meghajlása, a hátsó végtagok kinyújtásával). A rángatódzóreakciónak a csak fenil-kinonnal kezelt kontrolihoz viszonyított dózistól függő csökkenéséből az ED50-értékeket regressziós analízissel (kiértékelőprogram Martens EDV Service, Eckental; 95%-os megbízhatósági tartománnyal) számítjuk ki. ED50-értéknek a rángatódzóreakciók 50%-os csökkenését előidéző dózist tekintjük. A találmányunk szerinti összes vegyület kifejezett analgetikus hatást mutat. Az eredményeket az alábbi
1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Rángatódzások gátlása
A pclda sorszáma A találmányunk szerinti vegyület, képlet ED5o (mg/kg p. o.) %-os gátlás, 21,5 mg/kg p. o. dózis mellett
1. (1) 5,8
2. (-1) 22,3
A példa sorszáma A találmányunk szerinti vegyület, képlet ed50 (mg/kg p. o.) %-os gátlás, 21,5 mg/kg p. o. dózis mellett
2. (+1) 1,1
3. (2) 13,2
4. (3) -81,3
5. (4) 15,5
6. (5) 8,3
7. (6) 11,8
8. (7) 27,3
9. (8) 12,9
10. (9) 12,8
11. (10) 12,9
13. (12) 19,9
15. (14) 10,5
16. (15) 3,8
17. (+15) -95,2
18. (16) -100,0
19. (-16) 16,1
19. (+16) 1,0
20. (17) -87,0
21. (-17) -58,3
21. (+17) -97,2
22. (+18) 15,7
24. (+21) 1,9
A 30. példa szerinti vegyület a rángatódzótesztben egéren iv. adagolás mellett ED50=2,41 mg/kg értéket mutat. A 31. példa szerinti vegyület ebben a tesztben 10 mg dózisban 100%-os hatást fejt ki.
A találmány szerinti új vegyületek erős fájdalomcsillapító hatás mellett az opiotidokra jellemző mellékhatásoktól mentesek, és ezenkívül a Tramadolra jellemző mellékhatásokat is kisebb mértékben mutatják.
Fentieket az alábbiakkal támasztjuk alá.
A) Hatáserősség
A 2. táblázat a találmány szerinti vegyületek és Tramadol hatására vonatkozó összehasonlító vizsgálati eredményeket tartalmaz. Az adatokból látható, hogy a találmány szerinti számos vegyület ED50-értéke alacsonyabb a Tramadol megfelelő értékénél. Ez azt jelenti, hogy az analgetikus hatás igazolására szolgáló tesztekben a találmány szerinti vegyületek a Tramadolnál hatékonyabbnak bizonyultak. Ez a tény a műszaki haladás kellő bizonyítéka.
HU 218 481 Β
2. táblázat
ED50 ív. értékek analgéziateszteknél
A tesztvegyület A képlet A farokcsóváló teszt Egéren „Hot plate”-teszt A rángatódzóteszt Patkányon farokcsóváló- tcszt Tengerinyúlon fogíny ed50- középérték
25. példa (21b) 3,0 3,3 0,7 1,4 3,1 2,3
1. példa (1) 3,4 4,7 0,5 2,3 «20 6,2
19. példa (16a) 0,5 1,32 0,55 0,3 1,0 0,73
20. példa (17) 6,8 7,6 3,8 4,1 12,5 7,0
21. példa (17a) 2,9 4,4 1,5 2,0 4,8 3,1
Tramadol 14,7 10,4 3,6 6,5 «15 10,0
B) Toxieitás
Az elviselhetőség vizsgálatára szintén összehasonlító kísérletet végzünk.
b|) Az 1. példa szerinti vegyület 50 vizsgált egyénen 100 g dózisig nagyon jó elviselhetóséget mutat. Hím egyéneken a Tramadolnál ilyen dózisban fellépő mellékhatások (például émelygés) nem jelentkeztek. Az 1. példa szerinti vegyület nők számára is elviselhetőbb a Tramadolnál - így émelygés, rosszullét nem lép fel -, bár a Tramadollal szembeni különbség kisebb, mint férfiak esetében.
b2) A mellékhatások közül továbbá patkányon a légzésdepressziót vizsgáltuk. Kiszámítottuk a félmaximális légzésdepresszió fellépéséhez szükséges dózis és a félmaximális analgéziát előidéző dózis hányadosát. Minél magasabb ez a hányados, annál nagyobb a vegyület gyógyászati, terápiás hatásszélessége (Tj), azaz a hatóanyag annál biztonságosabban alkalmazható a kívánt hatás kifejtéséhez, légzésdepressziós mellékhatás nélkül.
félmaximális légzésdepressziót előidéző dózis ' félmaximális analgéziát kifejtő dózis
Az eredményeket az alábbi 3. táblázatban foglaljuk össze:
3. táblázat
Tesztvegyület Ti
20. példa, (17) képletű vegyület 2,2
Tramadol 1,4
Látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyület terápiás hatásszélessége nagyobb a Tramadolénál, következésképpen mellékhatások fellépése nélkül biztonságosabban alkalmazható.
b3) A tesztvegyületek hányást előidéző mellékhatását vadhörcsögön vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a Tramadolnál gyengébb hánytató hatást mutatnak.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek, mely képletben
    X jelentése hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy hidrogénatom, vagy -OC(O)R6 csoport, ahol R6 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel;
    R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport, vagy
    R2 és R3 együtt 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, és amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, úgy R4 metaO-Z csoportot képvisel, ahol Z jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, -PO(OCj_4-alkil)2-, -CO(OC,_5-alkil)-, -CONH-CJfHC, 3-alkil)-, -CO-C6H4-R7 csoport, ahol R7 jelentése ortoOC(O)C1_3-alkil-csoport; vagy
    R4 jelentése meta-S-Ci„3-alkil-, meta-klór-, metafluor-, meta-CR9Rl0Rl 1 csoport, ahol R9, R10, R11 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, vagy paraCR9R10R11 csoport; vagy amennyiben R5 jelentése para-helyzetű klóratom vagy fluoratom, úgy R4 meta-helyzetű klóratomot vagy fluoratomot képvisel; vagy
    R4 és R5 együtt 3,4-OCH=CH- csoportot képez; azzal a feltétellel, hogy amennyiben X jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metilcsoport, R4 jelentése parahelyzetű metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom, úgy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, racemátok, diasztereomerek vagy enantiomerek alakjában, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    X jelentése hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy hidrogénatom; R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, úgy R4 meta-helyzetű -OCj_3alkil-, meta-hidroxil-, meta-S-Cj_3-alkil-csoportot, meta-fluoratomot, meta-klóratomot, meta-metil-, metadifluor-metil-, meta-trifluor-metil- vagy para-helyzetű trifluor-metil-csoportot képvisel; vagy amennyiben R5 jelentése p-helyzetű klór- vagy fluoratom, úgy R4 meta-helyzetű klór- vagy fluoratomot képvisel; vagy R4 és R5 együtt 3,4-OCH=CH- csoportot képez.
    HU 218 481 Β
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R2 és R3 különböző jelentésű, és a vegyületek az (la) általános képletű konfigurációnak megfelelő diasztereomerek alakjában vannak jelen.
  4. 4. Eljárás (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek, (mely képletben
    X jelentése hidroxilcsoport, fluor-, klór- vagy hidrogénatom, vagy -OC(O)R6 csoport, ahol R6 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel;
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport, vagy
    R2 és R3 együtt 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, és amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, úgy R4 metaO-Z csoportot képvisel, ahol Z jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, -PO(OC) 4-alkil)2-, -CO(OC,_5-alkil)-, -CONH-C6H4-(C,_3-alkil)-, -CO-C6H4-R7 csoport, ahol R7 jelentése ortoOC(O)C|_3-alkil-csoport; vagy
    R4 jelentése meta-S-Cj.j-alkil-, meta-klór-, metafluor-, meta-CR9R10RH csoport, ahol R9, R10, R11 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, vagy paraCR’R'OR11 csoport; vagy amennyiben R5 jelentése para-helyzetű klóratom vagy fluoratom, úgy R4 meta-helyzetű klóratomot vagy fluoratomot képvisel; vagy
    R4 és R5 együtt 3,4-OCH=CH- csoportot képez; azzal a feltétellel, hogy amennyiben X jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metilcsoport, R4 jelentése parahelyzetű metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom, úgy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű β-dimetil-amino-ketont egy (III) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z jelentése -MgCl, -MgBr, -MgJ vagy Li); vagy
    b) X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet cink-bór-hidriddel, cink-ciano-bór-hidriddel és/vagy ón-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk; vagy
    c) X helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oldószerben dimetil-amino-kén-trifluoriddal reagáltatjuk, mimellett az (I) általános képletű vegyületekben R4 helyén adott esetben jelen levő hidroxilcsoportot a dimetil-amino-kén-trifluoriddal történő reagáltatás előtt előnyösen védőcsoportokkal megvédjük, és a reakció után a védőcsoportot lehasítjuk; vagy
    d) X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal reagáltatjuk; vagy
    e) X helyén -OC(O)R6 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R6 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport), a megfelelő, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet C1-C(O)R6 általános képletű sav-kloriddal reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű l-fenil-3-dimetil-amino-propán-vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása gyógyászati készítmények előállítására.
  6. 6. Analgetikus hatású gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű 1-fenil3-dimetil-amino-propán-vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmaz.
HU9502146A 1994-07-23 1995-07-17 1-Fenil-3-dimetilamino-propán-vegyületek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás e vegyületek előállítására HU218481B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4426245A DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1994-07-23 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502146D0 HU9502146D0 (en) 1995-09-28
HUT74100A HUT74100A (en) 1996-11-28
HU218481B true HU218481B (hu) 2000-09-28

Family

ID=6524045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502146A HU218481B (hu) 1994-07-23 1995-07-17 1-Fenil-3-dimetilamino-propán-vegyületek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás e vegyületek előállítására

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6248737B1 (hu)
EP (1) EP0693475B1 (hu)
JP (2) JP4034366B2 (hu)
KR (1) KR100364465B1 (hu)
CN (1) CN1077566C (hu)
AT (1) ATE163176T1 (hu)
AU (1) AU685644B2 (hu)
BR (1) BR9502390A (hu)
CA (1) CA2154424C (hu)
CO (1) CO4410179A1 (hu)
CZ (1) CZ286441B6 (hu)
DE (3) DE4426245A1 (hu)
DK (1) DK0693475T3 (hu)
ES (1) ES2115298T3 (hu)
FI (1) FI114704B (hu)
FR (1) FR12C0016I2 (hu)
GR (1) GR3026326T3 (hu)
HK (1) HK1005062A1 (hu)
HU (1) HU218481B (hu)
IL (1) IL113901A (hu)
LT (1) LTPA2011007I1 (hu)
LU (1) LU91793I2 (hu)
MY (1) MY114889A (hu)
NZ (1) NZ272623A (hu)
PE (1) PE34896A1 (hu)
PL (1) PL181169B1 (hu)
RU (1) RU2150465C1 (hu)
SI (1) SI0693475T1 (hu)
UA (1) UA41345C2 (hu)
UY (1) UY23992A1 (hu)
ZA (1) ZA956118B (hu)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1123922B1 (en) * 1994-02-08 2006-11-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
AU2030197A (en) * 1996-03-08 1997-09-22 Synthelabo 2-aminoethyl-benzofuran derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19933421A1 (de) 1999-07-16 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10059412A1 (de) 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10146275A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20080057011A1 (en) * 2001-12-12 2008-03-06 L'oreal S.A., Composition structured with a polymer containing a heteroatom and an Organogelator
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
US7410965B2 (en) * 2002-05-29 2008-08-12 Gruenenthal Gmbh Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
US20050137194A1 (en) * 2002-05-29 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Combination of selected opioids with other active compounds for treatment of urinary incontinence
DE10224108A1 (de) * 2002-05-29 2004-01-29 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US20050137145A1 (en) * 2002-05-30 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Metabolites of 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol and their use in the treatment of urinary incontinence
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7550624B2 (en) * 2002-06-06 2009-06-23 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutically active salts and esters of 1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol and 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol and methods of using same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10228192A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-15 Grünenthal GmbH Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, Vitaminen und/oder Nährstoffen
CA2492468A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Virginia Commonwealth University .beta.-hydroxyphenylalkylamines and their use for treating glaucoma
LT1562567T (lt) * 2002-11-22 2017-08-25 Grünenthal GmbH Pasirinktų analgetikų ir cox-ii slopiklių derinys
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
NZ551288A (en) * 2004-05-14 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Carboxamido opioid compounds that are derivatives of tramadol
ATE368639T1 (de) * 2004-06-28 2007-08-15 Gruenenthal Gmbh Kristalline formen von (-)-(1r,2r)-3-(3- dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CA2595184A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 University Of Florida Compositions and methods for inhibiting pain
US20060160905A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Bergeron Raymond J Jr Compositions and methods for inhibiting pain
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005033732B4 (de) 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE202005014347U1 (de) * 2005-09-09 2007-01-18 Grünenthal GmbH Applikationssystem für ein wirkstoffhaltiges Pflaster und Wirkstoffabgaberegulierungsmittel
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
DE102005052588A1 (de) * 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
ES2358763T3 (es) * 2006-04-28 2011-05-13 Grünenthal GmbH Combinación farmacéutica que comprende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y un nsaid.
EP2012764B1 (en) * 2006-04-28 2011-01-12 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol and paracetamol
US20070254960A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical combination
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
DE602007004494D1 (de) * 2006-07-24 2010-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv Herstellung von (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2- trimethylpentanamin
TWI496762B (zh) * 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007012165A1 (de) 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
EP1985292A1 (en) 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
US20090076164A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tapentadol
CN104958282B (zh) 2007-11-23 2018-05-29 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多组合物
SI3173400T1 (sl) 2007-12-07 2020-01-31 Gruenenthal Gmbh Zdravila, ki vsebujejo kristalinične modifikacije (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola
NZ586792A (en) 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
BRPI0912014A2 (pt) 2008-05-09 2019-03-06 Grünenthal GmbH processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob uso de uma etapa de congelamento por atomização
PE20142372A1 (es) 2008-09-05 2015-02-04 Gruenenthal Chemie Combinacion farmaceutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol y un antiepileptico
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
JP6216489B2 (ja) 2008-10-30 2017-10-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 新規の、効力のあるタペンタドール剤形
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
KR20120015332A (ko) 2009-04-30 2012-02-21 그뤼넨탈 게엠베하 류마티스성 통증을 치료하기 위한 １?페닐?３?디메틸아미노프로판 화합물의 용도
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
ES2718688T3 (es) 2009-07-22 2019-07-03 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la manipulación para opioides sensibles a la oxidación
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) * 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
US8410176B2 (en) 2009-12-29 2013-04-02 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
WO2011092719A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
AU2011222644A1 (en) 2010-03-05 2012-09-06 Actavis Group Ptc Ehf Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
CA2793948A1 (en) 2010-04-05 2011-10-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP5905872B2 (ja) 2010-04-07 2016-04-20 ルピン・リミテッド タペンタドールの制御放出医薬組成物
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US20130116333A1 (en) 2010-05-05 2013-05-09 Ratiopharm Gmbh Solid tapentadol in non-crystalline form
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
WO2011157390A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
PT2582366E (pt) 2010-06-15 2016-01-26 Gruenenthal Gmbh Combinação terapêutica para o tratamento da dor
HUE029952T2 (hu) 2010-06-30 2017-04-28 Gruenenthal Gmbh Tapentadol irritábilis bél szindróma kezelésében való alkalmazásra
IT1401109B1 (it) 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
HUE053251T2 (hu) * 2010-07-23 2021-06-28 Gruenenthal Gmbh A 3-(3-dimetil-amino-1-etil-2-metil-propil)-fenol sói vagy kokristályai
EP2606030B1 (en) 2010-08-16 2016-05-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
PE20131102A1 (es) 2010-09-02 2013-10-12 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica
NZ608865A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
US8552219B2 (en) 2010-09-20 2013-10-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
CZ2010997A3 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
CZ303115B6 (cs) * 2010-12-30 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
WO2012101649A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Symed Labs Limited A novel stereospecific synthesis of (-) (2s,3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol
CN102617501A (zh) 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
EA025194B1 (ru) 2011-03-04 2016-11-30 Грюненталь Гмбх Полутвёрдая фармацевтическая композиция на водной основе, содержащая тапентадол
RS54711B1 (en) 2011-03-04 2016-08-31 Grünenthal GmbH PARENTERAL TAPENTADOL ADMINISTRATION
JP6046057B2 (ja) 2011-03-04 2016-12-14 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 経口投与用タペンタドールの水性医薬製剤
WO2012136351A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for treating pain associated with trigeminal neuralgia
LT2694049T (lt) 2011-04-05 2018-12-27 GrĆ¼nenthal GmbH Tapentadolis, skirtas skausmo perėjimo į lėtinį prevencijai
CN102206164A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 一种他喷他多中间体的制备方法
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
SI2701693T1 (sl) 2011-04-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Tapentadol za preprečevanje in zdravljenje depresije in anksioznosti
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
EP2753302B1 (en) 2011-07-20 2018-11-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of tapentadol
SI2736497T1 (sl) 2011-07-29 2017-12-29 Gruenenthal Gmbh Tableta, odporna proti zlorabi, ki zagotavlja takojšnje sproščanje zdravila
DK2736501T3 (en) 2011-07-29 2018-02-26 Gruenenthal Gmbh Intrathecal or epidural administration of 3 - [(1S, 2S) -3- (DIMETHYLAMINO) -1-ETHYL-2-METHYLPROPYL] PHENOL
US8853393B2 (en) 2011-07-29 2014-10-07 Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd. Intermediate for preparing tapentadol or analogues thereof
EP2736495B1 (en) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
US20130150622A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN102557851B (zh) * 2011-12-13 2014-03-26 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
EP2872126B1 (en) 2012-07-16 2017-12-06 Grünenthal GmbH Pharmaceutical patch for transdermal administration of tapentadol
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
EP2914243A1 (en) 2012-11-01 2015-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration
US9090539B2 (en) 2013-05-24 2015-07-28 Ampac Fine Chemicals Llc Compounds and methods for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
EP2845625A1 (en) 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
WO2015075744A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-28 Sun Pharma Advanced Research Company Novel intermediate of tapentadol
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
IN2013MU03670A (hu) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP3083551B1 (en) 2013-12-16 2018-02-14 Farma GRS, d.o.o. Crystalline form of tapentadol intermediate
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
GB2523089A (en) * 2014-02-12 2015-08-19 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride
EP2942054A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
EP3166923B1 (en) 2014-07-10 2023-03-15 SpecGx LLC Process for preparing substituted phenylalkanes
WO2016156147A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
US10786794B2 (en) * 2015-05-22 2020-09-29 Digi-Star, Llc Recording mixer rotation rate along with weight of feed and date and time
CA2986891C (en) 2015-05-26 2022-01-04 Technophage, Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Compositions for use in treating parkinson's disease and related disorders
JP6463854B2 (ja) 2015-07-10 2019-02-06 マリンクロッド エルエルシー ３‐置換フェニルアルキルアミンを製造するための二段法
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
PL3377049T3 (pl) 2015-11-17 2021-06-28 Msn Laboratories Private Limited Krystaliczne formy soli tapentadolu i sposób ich wytwarzania
PL3653599T3 (pl) 2016-04-19 2023-03-20 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
US10898452B2 (en) 2016-09-23 2021-01-26 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
HUE065292T2 (hu) 2017-01-11 2024-05-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nazális tapentadol készítmény
US10292948B2 (en) 2017-01-11 2019-05-21 Torrent Pharmaceuticals Limited Tapentadol nasal composition
WO2019195775A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Flex Pharma, Inc. Tolperisone analogs and methods of use
JP7486438B2 (ja) 2018-06-15 2024-05-17 ファーマシェン エス．エー． タペンタドールの調製のための新規な方法
GR1009751B (el) 2019-03-22 2020-05-29 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
GR1009791B (el) 2019-03-26 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
KR102297806B1 (ko) * 2019-11-11 2021-09-03 한국생산기술연구원 탄탈륨-구리 합금의 제조방법 및 이로부터 제조된 탄탈륨-구리 합금
CN111056961A (zh) * 2019-11-13 2020-04-24 李晓强 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法
WO2021175773A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
HRP20240081T1 (hr) 2020-03-02 2024-05-24 Grünenthal GmbH Oblik doziranja koji pruža produljeno oslobađanje soli tapentadol-fosforne kiseline
EP3875079A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
MX2023005472A (es) 2020-11-10 2023-05-22 Gruenenthal Gmbh Formas de dosificacion de liberacion sostenida de una sal de tapentadol con acido l-(+)-tartarico.
DK3995135T3 (da) 2020-11-10 2022-08-22 Gruenenthal Gmbh Doseringsform med forlænget afgivelse af et salt af tapentadol med l-(+)-vinsyre
DE202020005470U1 (de) 2020-11-10 2022-01-25 Grünenthal GmbH Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure
EP4011369A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 G.L. Pharma GmbH Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE124521C (hu)
US2662886A (en) 1949-01-28 1953-12-15 Winthrop Stearns Inc Substituted phenylpropylamines
DE1051281B (de) * 1955-07-05 1959-02-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1-Aryl-3-aminopropan-1-ole
US3328249A (en) 1965-06-21 1967-06-27 Sterling Drug Inc Process for counteracting depressive states
NL7403348A (hu) * 1973-03-19 1974-09-23
DD124521A1 (hu) 1976-03-16 1977-03-02
US4608391A (en) 1977-07-05 1986-08-26 Cornell Research Foundation Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE2732750A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-08 Merck Patent Gmbh Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
US4404222A (en) 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
US4336269A (en) 1979-12-10 1982-06-22 Eli Lilly And Company Para-nitrophenylalkylamines
DE3242922A1 (de) 1982-11-20 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropanolamine, ihre herstellung und verwendung
IT1213219B (it) 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US4843160A (en) 1984-10-01 1989-06-27 The Dow Chemical Company Preparation of alpha-aminoalkylphenols
US5059422A (en) 1985-07-29 1991-10-22 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5169633A (en) 1985-07-29 1992-12-08 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US4857553A (en) 1987-08-06 1989-08-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating nausea and vomiting with certain substituted-phenylalkylamino (and aminoacid) derivatives and other serotonin depleting agents
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5135955A (en) 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
WO1990002126A1 (en) 1988-08-24 1990-03-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
CA2049481A1 (en) 1990-08-27 1992-02-28 Jill Ann Panetta Method of treating inflammatory bowel disease
US5281623A (en) 1990-08-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company Method for treating inflammation
US5280046A (en) 1991-02-22 1994-01-18 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type I diabetes
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5419993A (en) 1991-11-01 1995-05-30 Canon Kabushiki Kaisha Polyamide, electrophotographic photosensitive member employing the polyamide, and electrophotographic apparatus, device unit and facsimile machine employing the member
US5322859A (en) 1993-02-08 1994-06-21 University Of Iowa Research Foundation Antiglaucoma drug composition and method
US6017965A (en) * 1993-02-08 2000-01-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5387614A (en) 1993-07-27 1995-02-07 University Of Iowa Research Foundation Use of sigma receptor ligands as salivary gland stimulants
EP1123922B1 (en) * 1994-02-08 2006-11-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5587398A (en) 1994-06-03 1996-12-24 David R. Elmaleh Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor
DK1203761T3 (da) 1994-12-08 2005-04-11 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive forbindelser
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US5648541A (en) 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
US5830509A (en) 1996-02-07 1998-11-03 West; Daniel David Microparticle complexes with 2-amino-1-phenylpropanol materials
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
EP0901459B1 (en) * 1996-04-09 2005-06-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
JP4117506B2 (ja) * 1996-05-01 2008-07-16 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 無機イオン活性化合物
US6052610A (en) * 1998-01-09 2000-04-18 International Business Machines Corporation Magnetic catheter tracker and method therefor
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
DE19915601A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
AU2002239464B2 (en) 2000-11-01 2007-01-04 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for regulating memory consolidation

Also Published As

Publication number Publication date
US6344558B1 (en) 2002-02-05
FR12C0016I1 (hu) 2012-04-06
JP4034366B2 (ja) 2008-01-16
NZ272623A (en) 1996-02-27
CN1077566C (zh) 2002-01-09
EP0693475A1 (de) 1996-01-24
JP2007084574A (ja) 2007-04-05
CA2154424A1 (en) 1996-01-24
HU9502146D0 (en) 1995-09-28
DE59501431D1 (de) 1998-03-19
KR100364465B1 (ko) 2003-02-05
PE34896A1 (es) 1996-09-07
HUT74100A (en) 1996-11-28
CO4410179A1 (es) 1997-01-09
MY114889A (en) 2003-02-28
US20020010178A1 (en) 2002-01-24
ZA956118B (en) 1996-05-31
CZ286441B6 (en) 2000-04-12
FI114704B (fi) 2004-12-15
JP4846552B2 (ja) 2011-12-28
CA2154424C (en) 2008-04-15
FI953523A (fi) 1996-01-24
IL113901A0 (en) 1995-08-31
FR12C0016I2 (fr) 2013-01-11
PL309734A1 (en) 1996-02-05
EP0693475B1 (de) 1998-02-11
KR960004315A (ko) 1996-02-23
AU685644B2 (en) 1998-01-22
LTPA2011007I1 (lt) 2018-08-10
BR9502390A (pt) 1996-02-27
JPH0899939A (ja) 1996-04-16
DK0693475T3 (da) 1998-09-23
USRE39593E1 (en) 2007-04-24
UY23992A1 (es) 1995-08-02
FI953523A0 (fi) 1995-07-21
IL113901A (en) 1999-05-09
HK1005062A1 (en) 1998-12-18
RU2150465C1 (ru) 2000-06-10
UA41345C2 (uk) 2001-09-17
SI0693475T1 (en) 1998-06-30
US6248737B1 (en) 2001-06-19
DE4426245A1 (de) 1996-02-22
CN1125221A (zh) 1996-06-26
ES2115298T3 (es) 1998-06-16
AU2713895A (en) 1996-02-08
GR3026326T3 (en) 1998-06-30
LU91793I2 (fr) 2011-05-02
CZ190495A3 (en) 1996-05-15
ATE163176T1 (de) 1998-02-15
PL181169B1 (pl) 2001-06-29
DE122011000007I1 (de) 2011-06-16
RU95113154A (ru) 1997-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218481B (hu) 1-Fenil-3-dimetilamino-propán-vegyületek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás e vegyületek előállítására
USRE37355E1 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
US5811582A (en) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds as pharmaceutical active ingredients
IL119864A (en) Compounds -1 Phenyl - 2 Dimethylamino-methyl-cyclohexane - 1ol, as compounds with pharmacological activity and preparation
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TAPENTADOL IN THE FORM OF RACEMATES, DIASTEREOMERS ORENANTIOMERS; REG. NO/DATE: OGYI-T-21638/01-OGYI-T-21638/08 20110218; FIRST REG.: DE 7543.00.00-75048.00, 76261.00.00-76270.00.00 20100819

Spc suppl protection certif: S1100008

Filing date: 20110623

Expiry date: 20150717

Free format text: PRODUCT NAME: TAPENTADOL IN THE FORM OF RACEMATES, DIASTEREOMERS ORENANTIOMERS; REG. NO/DATE: OGYI-T-21638/01-OGYI-T-21638/08 20110218; FIRST REG. NO: 7543.00.00-75048.00, 76261.00.00-76270.00.00 20100819

Spc suppl protection certif: S1100008

Filing date: 20110623

Expiry date: 20150717

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TAPENTADOL IN THE FORM OF RACEMATES, DIASTEREOMERS ORENANTIOMERS; NAT. REGISTRATION NO/DATE: OGYI-T-21638/01-OGYI-T-21638/08 20110218; FIRST REGISTRATION: 75043.00.00-75048.00.00, 76261.00.00-76270.00.00 20100819

Spc suppl protection certif: S1100008

Filing date: 20110623

Expiry date: 20150717

Extension date: 20200717