CZ303115B6 - Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu - Google Patents
Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303115B6 CZ303115B6 CZ20100995A CZ2010995A CZ303115B6 CZ 303115 B6 CZ303115 B6 CZ 303115B6 CZ 20100995 A CZ20100995 A CZ 20100995A CZ 2010995 A CZ2010995 A CZ 2010995A CZ 303115 B6 CZ303115 B6 CZ 303115B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- hydroxyphenyl
- hydride
- tapentadol
- Prior art date
Links
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 O-substituted (2R,3R)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 6
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZFCLKINVRNSMQ-LDYMZIIASA-N (2R,3R)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KZFCLKINVRNSMQ-LDYMZIIASA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)CN(C)C QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVAWIXQUAFVNCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-N,N,2-trimethylpropanamide Chemical group COC1=CC=CC(CC(C)C(=O)N(C)C)=C1 PVAWIXQUAFVNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBFZHPHBGPWDT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound COCCC(=O)C1=CC=CC=C1 MZBFZHPHBGPWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTGNREZXAIKWCL-LDYMZIIASA-N CC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)O)[C@@H](C)C(=O)Cl Chemical compound CC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)O)[C@@H](C)C(=O)Cl RTGNREZXAIKWCL-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby opticky cistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje a) hydrogenaci O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových obecného vzorce II, v nemž R znací skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, napr. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, vodíkem na kovových katalyzátorech, b) reakci získané (2R,3R)-kyseliny vzorce III s aktivacním cinidlem, jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid, a potom s dimethylaminem, c) redukci získaného N,N-dimethylamidu vzorce V pomocí hydridových cinidel, a prípadne konverzi takto získaného tapentadolu vzorce I na jeho soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami.
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje
a) hydrogenaci O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenovýeh obecného vzorce II. v němž R značí skupinu feny Imethyl ovou, substituovanou nebo nesu bstí litovanou na benzenovém jádru. např. benzyl nebo 4methoxy benzyl, skupinu benzhydry lovou nebo trity lovou, vodíkem na kovových katalyzátorech,
h) reakci získané (2R.3R)-kyseliny vzorce lil s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid. a potom s dimethylaminem,
c) redukci získaného Ν,Ν-dimethyl amidu vzorce V pomocí hydridových činidel, a případně konverzi takto získaného tapentadolu vzorce I na jeho soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami.
co
N
O
Způsob výroby (2#,3#)-AéV-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (2#, 3 #)A’.A'di methy 1-3 (3 hydroxy lény l)-2-methylpentylamínu vzorce I, známého rovněž pod názvem tapentadol, a jeho solí.
K)
Dosavadní stav techniky
Tapentadol vzorce 1, chemicky (2R,3R)-N,V- dimethy 1-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpenty 115 amin, působí jako agonista μ-opioidních receptorů a inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu. Byl vyvinut ve formě hydrochloridu (2#,3#)-enantiomeru firmou Johnson & Johnson, na základě vývoje firmy Gruenenthal, jako celkové analgetikum.
Podle původního postupu popsaného v dokumentu EP 0 693 475 (CZ 286 441; Gruenenthal za GmbH) se tapentadol vyrábí z (2535)-1dimethylamino -3 -(3 - methoxyťenyl)-2 -methylpentan3-olu vzorce A, který se získává dvěma způsoby Grignardovou adici na keton, napr. adici 2methoxyfenylmagnesiumbromidu na l-dimethylamino-2-methyl-3-pentanon. Reakce je nestereoselektivní a získání (2#, 3#)-stereoizomerů vyžaduje dělení na chirální HPLC koloně. Sloučenina vzorce A se potom převádí na chlorid pomocí thionylchloridu a získaný chlorderivát se redukcí, např. pomocí NaBH^ZnCL, převádí na (2Λ,3#)-A)V-dimethy 1-3--(3 methoxyfenyl)-2methylpentylaminu vzorce B, který se nakonec demethyluje působením bromovodíkové kyseliny. Postup je inherentně nevýhodný kvůli náročnému HPLC dělení stereoizomerů na chirální koloně.
Podle procesního patentu WO 2004/108 658 (Gruenenthal GmbH) se sloučenina (25,35)-A pře30 vádí působením kyselých činidel, jako např. koncentrované kyseliny chlorovodíkové, na alken vzorce B, který se podrobí diastereoselektivní hydrogenaci za vzniku (2#,3#)-C, doprovázeného (2#,3#}-C epimeremjako vedlejší látkou. Nevýhodou je vznik diastereoizomemích směsí a nezbytnost stereochemického čištění produktů na konci syntézy.
Obdobný postup, tj. kyselá dehydratace sloučeniny vzorce A a následná hydrogenace alkenu vzorce B, je zveřejněn rovněž ve WO 2005/000 788 a WO 2007/051 576 (Gruenenthal GmbH).
Tentýž terciární amin vzorce C se alternativně vyrábí podle WO 2008/012 047 (Gruenenthal GmbH) tak, že se l-dimethylamino 3-(3-methoxyfcnyl)-2-methyl-l-propanon vzorce D, získaný Mannichovou reakcí z 3 -methoxypropiofenonu, rozštěpí pomocí kyseliny (#,#)dibenzoylvinné, a jeho (5)-enantiomer se nechá reagovat s ethylmagnesiumbromidem za vzniku (25,3S)-stereoizomerů sloučeniny vzorce A jako převažujícího stereoizomerů. Dalším postupem, obdobně jak uvedeno výše, se sloučenina vzorce A kysele dehydratuje a následnou hydrogenaci alkenu vzorce B se získá převážně amin (2#,3#)-C, jehož závěrečnou demethylací se vyrobí nakonec tapentadol. Nevýhody j sou obdobné jako u předchozích postupů.
Úvodní kroky dalšího postupu podle WO 2008/012 283 (Janssen Pharmaceutica) jsou obdobné jako u předchozího postupu; během nich se nakonec sloučenina (5)~D konvertuje Grignardovou reakcí v převažující (2#,3#)-A. Nárokovaná deoxygenace se provádí postupem, při němž se
-1 CZ 303115 B6 nejprve provede pomocí trifluoracetanhydridu O-trifluoracetylace a následuje hydrogenolýza vodíkem na Pd/C, vedoucí k (2/?,3A)-C s ee 92,6%. Deoxygenační metoda se specificky týká methylu jako chránící skupiny íěnolického hydroxy lu.
Shodná deoxygenační metoda, s využitím hydrogenolýzy trifluoracetylderivátu je zveřejněna rovněž ve WO 2008/12046 (Gruenenthal GmbH), týká se však chránících skupin fenolického hydroxylu jiných než methylová skupina. Nárokuje se rovněž odchránění, případně tvorba solí. Nevýhodou obou postupů je problém zajištění stereochemické homogenity celého procesu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I
ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje
a) hydrogenaci (2-substituovaných kyselin (2/?,3/?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl—4-pentenových obecného vzorce II,
v němž R značí skupinu fenytmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydíy lovou nebo tritylovou, so vodíkem na kovových katalyzátorech,
b) reakci získané (27?,3/?)-kyseliny vzorce III
s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid, a potom s dimethylaminem,
-2CZ 303115 B6
c) redukci získaného N,/V—dimethylamidu vzorce V
Me-methyl
pomocí hydridových činidel, a připadne konverzi takto získaného tapentadolu vzorce I na jeho soli s farmaceuticky akceptovaní telnými kyselinami.
Detailní popis vynálezu
Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I
a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, přičemž ύλ-chráněné (2/?,3/?)-kyseliny obecného vzorce II, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické,
RO
COOH (ID v němž R značí skupinu feny (methylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydryiovou nebo tritylovou, ve stupni A se hydrogenují na kovových katalyzátorech ve vhodném rozpouštědle; ve stupni B se získaná kyselina (2A,3/?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanová vzorce III
-3CZ 303115 B6 reaguje v inertním organickém rozpouštědle s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxatylchlorid, případně v přítomností katalyzátoru nebo báze;
ve stupni C získaná sloučenina vzorce IV,
O-CI reaguje s dimethy laminem nebo jeho solemi případně v přítomnosti báze; ve stupni D získaný W-dimethylamid vzorce V,
Me je methyl se redukuje pomocí hydridových činidel ve vhodném rozpouštědle;
a v případě potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli, např. na hydrochlorid.
Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený tapentadol vzorce I, je možno efektivně, a ve vysoké chemické i optické čistotě vyrábět postupem, který je založen na použití diasteroselektívne a opticky čistých, nebo obohacených, kyselin obecného vzorce II jako intermediátů. Postup výroby tapentadolu z kyselin obecného vzorce II zahrnuje následující syntetické stupně:
Stupeň A. Současné nasycení terminál ní dvojné vazby a odstranění (9-chránicí skupiny R, ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyt nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické, se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium na uhlí nebo platina. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v Cl až C3 nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran, 2-methyI tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethyl-acetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C. Redukce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti silných kyselin, jako např. kyseliny chlorovodíkové nebo sírové. Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol nebo ethanol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Stupeň B. Konverze opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické (2/?,3/?)-kyseliny vzorce III na aktivovanou sloučeninu vzorce IV se provádí pomocí aktivačních činidel: Jako aktivační činidla se používají např. chloridy anorganických kyselin, např. thionylchlorid, fosfory 1 chlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethyl formám idu. Proces se realizu-4CZ 303115 B6 je v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, s výhodou 25 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 25 až 100 °C.
Podle jiné výhodné formy provedení se chlorid vzorce IV neizoluje ani nečistí, ale přímo se nechá reagovat s dimethylaminem.
Stupeň C. Výroba Ά'’,Λ'-dimethylamidu vzorce V z aktivované sloučeniny vzorce IV se provádí reakcí s dimethylaminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 až 40 °C, přednostně při 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridu, v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické báze, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.
Stupeň D. Redukce VjV dimethylamidu vzorce V se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, jako jsou hydridohlinitan lithný, bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný nebo diisobuty(aluminium hydrid, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C.
Výhodně se redukce sloučeniny obecného vzorce V provádí pomocí bis-{2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně při 60 až 100 °C.
Získaná sloučenina vzorce I (tapentadol) se nakonec převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na odpovídající sůl a čistí se krystalizací z vhodného organického rozpouštědla, jako je např. ethylacetát, 2-propanol nebo methanol, nebo směsi rozpouštědel s vodou.
Tapentadol chemickým názvem (2/?,3/?)-A'',.V-dimethyl-3-(3-hydroxvfěnv!)-2 -methylpent\lamin a jeho soli se výše uvedeným postupem připravují s chemickou a/nebo optickou čistotou vyšší než 99,5 %.
Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky Čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I
vyznačující se tím, že se opticky čistý nebo opticky obohacený (2A,3/?)-amid vzorce V,
Me je methyl
-5CZ 303115 B6 redukuje pomocí hydridových činidel na bázi hliníku.
Redukce ,V..Vd i methyl amidu vzorce V se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, s jako jsou hydridohlinitan lithný, bis-{2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný nebo diisobutylaluminiumhydrid, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C.
ío Výhodně se redukce sloučeniny obecného vzorce V provádí pomocí bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně při 60 až 100 °C.
Získaná sloučenina vzorce I (tapentadol) se v případě potřeby převede působením farmaceuticky is akceptovatelných kyselin na odpovídající sůl, např. hydrochlorid a čistí se krystalizaci z vhodného organického rozpouštědla, jako je např. ethylacetát, 2-propanol nebo methanol, nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou.
Způsob je možno realizovat také tak, že se ve shora uvedeném způsobu použijí racemické kyselo liny obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam, a optické štěpení se provádí ve stadiu (2/?,3/ř)-kyseliny vzorce 111,
pomocí bazických štěpících činidel, jako např. pomocí 1-feny lethylaminu.
Je možno postupovat také tak, že se syntéza provádí v racemické verzi až do stadia racemického tapentadolu, který se opticky štěpí pomocí kyselých štěpících činidel, jako je např. kyselina kafrsulfonová nebo mandlová.
Způsob podle vynálezu zahrnuje jako důležitý stupeň výrobu opticky čisté nebo opticky obohacené (2/?,3/?>- kyseliny vzorce III,
OOH přičemž se O-chraněné (2J?,37ř)-kyselÍny obecného vzorce II, opticky čisté nebo opticky obohacené,
-6CZ 303115 B6 v němž R značí skupinu fenyl methylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, hydrogenují na kovovém katalyzátoru.
Současné nasycení vinylové dvojné vazby a odchranění 0-chránicí skupiny R, která má stejný význam jako nahoře, ve sloučenině obecného vzorce II se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, kterými jsou např. palladium nebo platina nebo uhlí. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropy(alkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethylacetátu, nebo jejích směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C. Redukce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti silných kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu např. methanol nebo ethanol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu opticky čistého nebo opticky obohaceného (27?,3Λ)— V, .Vdimethylamidu vzorce V,
Me je methyl v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž (27?,37ř)-kyselina vzorce III
a) reaguje s aktivačním činidlem, jako je thiony (chlorid nebo oxalylchlorid,
b) a získaný chlorid vzorce IV
O-CI reaguje s d i methyl aminem.
Konverze opticky čisté nebo opticky obohacené (2/?,3/?}~kyseliny vzorce HI na chlorid kyseliny vzorce IV se provádí pomocí aktivujících činidel: Jako aktivující činidla se používají přednostně
-7CZ 303115 B6 chloridy anorganických kyselin, např. thionylchlorid, fosforyl chlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozs mezí teplot 10 °C až teplota varu směsí, s výhodou 25 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se sloučenina vzorce IV neizoluje ani nečistí, ale přímo se nechají reagovat s dimethylaminem.
Sloučenina vzorce IV se potom konvertuje v /V, V—d i methylamid vzorce V reakcí s dimethyl15 aminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 až 40 °C, přednostně při 10 až °C. Přitom se d i methy lamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridu, v přítomnosti báze, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické báze, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.
Výchozí opticky čisté nebo opticky obohacené όΛ-chráněné (2/ř,37?)-kyselÍny obecného vzorce II
v němž R značí skupinu feny Imethy lovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4—methoxy benzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se výhodně vyrábí způsobem, který spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VI
v němž R značí totéž co nahoře, přesmykují působením silné báze typu amidů kovů, např. lithium-hexamethyldisilazidu, a ter35 ciárního aminu, např. triethylaminu.
Způsob výroby kyselin obecného vzorce II, v němž R značí skupinu feny Imethy lovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VI, v němž R má shora uvedený význam, enolizují působením silné báze typu amidů kovů, např. lithiumhexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethylaminu za nízkých teplot, a potom při ohřátí generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané kyseliny obecného vzorce II. Enolizace se provádí v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu, pomocí min.
2,5 ekvivalentu jak amidu kovu, tak i terciárního aminu, v rozmezí teplot -40 až -80 °C, výhodně při -60 až -70 °C; k přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní
-8CZ 303115 B6 teplotu. Celý proces je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoizomer s vysokou selektivitou.
Tímto způsobem se získají racemické sloučeniny obecného vzorce II s poměrem diastereoízomerů eryíhro : threo 25 : 1 až 35 : 1. Velká výhoda chránících skupin R tkví v tom, že vyrobené (272,372)-kyseliny obecného vzorce I jsou vesměs krystalické látky, které se dále mohou diastereoizomemě čistit rekrystalizací.
Tyto racemické kyseliny obecného vzorce II se potom opticky štěpí pomocí bazických štěpících činidel, přičemž dojde zároveň k jejich diastereoselektivnímu dočištění.
Kyselina (2/?.3/?)-3-(3--hydroxyfenyl)-2-methylpentanová vzorce 111,
OOH opticky čistá, opticky obohacená, případně racemická je nová sloučenina a představuje klíčový intermediát ve výrobě tapentadofu.
Rovněž (272,3 /?)-3 -(3--hydroxyfenyl)-;V,.V,2 -trirnethylpentanamid vzorce V,
Me je methyl opticky čistý, opticky obohacený, případně racemický je nový, a nachází použití v syntéze tapentadolu.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podie vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
a) Příprava (172,272)-3-[3-{dimethylamino)-l-ethyl-2-methytpropyl]fenolu (sloučenina vzorce I, tapentadol)
Do baňky se pod inertní atmosférou N2 předloží 70% (w/w) roztok synhydridu (Red Al; 7,1 ml,
23,5 mmol; 2,2 ekviv.), přidá se 10 ml toluenu, a potom se přidává roztok 2,50 g (10,7 mmol) surového amidu vzorce V v 10 ml toluenu přičemž samovolně vzroste teplota k cca 50 °C. Kapací nálevka se vypláchne ještě 5 ml toluenu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem v inertní atmosféře na 100°C (lázeň) 1 h, ponechá se zchladnout na lab. teplotu během 20 minut a rozloží se prikapáním postupně 1,5 ml vody a 2 ml 10% roztoku hydroxidu sodného.
-9CZ 303115 B6
Směs se míchá 15 min. za laboratorní teploty, přidá se 30 ml vody a směs se dále míchá 45 minut. Suspenze se zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, a filtr se promyje 20 ml ethylacetátu. Filtrát se extrahuje 3x 20 ml IM kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé vodné podíly se neutralizují 2M roztokem hydroxidu sodného (pH cca 7) a extrahují se 1x50 ml a 2x 25 ml ethylacetátu. Spojené výtřepy se promyjí Ix 25 ml solanky, vysuší se Na2SO4, a odpaří se ve vakuu rotační vakuové odparky. Získá se 2,04 g (85,3 %) surového tapentadolu vzorce I.
b) Příprava hydrochloridu 3-[(l/?,2/?)-3-(dimethylainino)-l-ethyl-2-methylpropyl]fenolu (hydrochlorid sloučeniny vzorce I, hydrochlorid tapentadolu)
1,33 g surové sloučeniny vzorce I se rozpustí v 10 ml methylethyl ketonu a při kapou se 2 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Směs se míchá 2 h za chlazení ledovou lázní, vyloučené krystaly se odsají. Získá se 1,02 g hydrochloridu tapentadolu (71 %), t.t. 183 až 202 °C. Rekrystalizací z 2-propanolu se získá látka o čistotě 99,7 %, 2R,3R : 2S,3S = 99,6: 0,4; t.t. = 200 až 206 °C, [ojn =-29,5° (c = 2, MeOH).
'H-NMR (CDCh) δ 0,73 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, d, J = 5 Hz), 1,53 - 1,66 (1H, m), 1,83 1,93 (I H, m), 2,13 - 2,32 (2H, m), 2,77 (6H, s), 2,85 - 2,89 (2H, m), 6,64 - 6,70 (3H, m), 7,15 (IH, t, J = 7,5 Hz).
Příklad 2
a) Příprava chloridu kyseliny (2/?,3/?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanové (obecný vzorec IV; X = C1)
K roztoku 2,5 g (2/?,3/?)-kyselÍny vzorce 111 v 36 ml sušeného toluenu se přidá pod dusíkem 5,22 ml thionylchloridu (72,5 mmol; 6 ekviv.), přidá se kapka dimethylformamidu a směs se zahřívá 3,5 h v lázni při teplotě 88 °C. Směs se ochladí a potom se odpaří na rotační vakuové odparce (při t = 60 °C). K odparku se přidá 20 ml toluenu, roztok se opět odpaří na rotační vakuové odparce; tato operace se ještě jednou opakuje. Získaný surový chlorid obecného vzorce IV (X = Cl) se použije přímo v dalším stupni.
b) Příprava (2/?,3/ř)-3-(3-hydroxyfenyl)-/Vr,A/3-trimethylpentanamidu (vzorec V)
K roztoku surového chloridu obecného vzorce IV (X - Cl) v 32 ml suchého dichlormethanu se přidá 1,46 g hydrochloridu dimethylaminu (17,8 mmol; cca 1,5 ekv.), směs se vychladí v ledové lázni na 0 °C během 5 min se přikape 4,6 ml tríethylaminu. Reakční směs se míchá ještě 15 min. za chlazení, pak se odstaví chlazení a směs se míchá ještě 60 min za laboratorní teploty. Reakční směs se naředí 20 ml vody a 20 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, promyje se 1x20 ml vody, Ix 20 ml solanky, vysuší se Na2SO4 a odpaří se na rotační vakuové odparce. Získá se 91,8 % surového (27?,3/ř)-amidu vzorce V (počítáno na kyselinu vzorce III), jako částečně ztuhlý hnědý olej.
'H-NMR (CDCI,) 6 0.70 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6,06 Hz), 1,49 - 1,85 (3H, m), 2,16 (6H, s), 2,26 - 2,37 (1H, m), 6,58 - 6,68 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,8 Hz)
Příklad 3
a) Příprava (2/?,3K)-3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methylpent-4-enové kyseliny (obecný vzorec II:
R = Bn)
4,74 g (11,35 mmol) soli (2/ř,3Á)-kyseliny obecného vzorce II (R = Bn) s (Á)-fenylethylaminem se suspenduje v 50 ml ethyl-acetátu a za míchání se přikape 14 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové.
- 10CZ 303115 B6
Směs se míchá 15 min za laboratorní teploty, vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje ještě lx 10 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 3,48 g (100 %) opticky aktivní kyseliny obecného vzorce II (R = Bn); [a]D = +65,7° (c = 2, MeOH).
'H-NMR (CDCh) δ 1,22 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,84 (IH, dq, J = 7,0, 9,3 Hz), 3,51 (1H, t, J 9,3 Hz), 5,03 <2H, s), 5,06 - 5,16 (2H, m), 5,89 (1H, dt, J = 9,3, 19,4 Hz), 6,80 - 6,83 (3H, m), 7,16-7,42 (6H, m).
ío b) Příprava kyseliny (2Λ,3/?>-3 (3-hydroxyfenyl>-2-methylpentanové (vzorec III)
K roztoku 3,36 g (11,34 mmol) (27?,37ř)-kyseliny obecného vzorce II (R = Bn) v methanolu (40 ml) se v inertní atmosféře dusíku přidá 5% Pd/C (0,395 g). Hydrogenační nádoba se třikrát propláchne vodíkem a potom se hydrogenuje za mírného přetlaku a za laboratorní teploty 15 hois din. Po výměně atmosféry za dusík se odfiltruje katalyzátor, promyje se methanolem a rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se (2A,3/2)-kyselina vzorce III ve výtěžku
100%.
Ή-NMR (CDCh) δ 0,73 (3H, t, J - 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,50 - 1,58 (1H, m), 1.75 20 1,82 (1H, ni), 2,63 - 2,69 (2H, m), 6,63 - 6,72 (3H, m), 7,1 (1H, t, J = 7,7 Hz).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se O-chráněné (2/?,3/?)-kyseliny obecného vzorce ÍI, v němž R značí skupinu fenyl methylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, napr. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydryiovou nebo tritylovou,a) hydrogenují na kovovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle,b) získaná kyselina (27?,37?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanová vzorce III,- 11 CZ 303115 B6 reaguje v inertním organickém rozpouštědle s aktivačním činidlem, kterým je chlorid anorganické anebo organické kyseliny, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo báze,c) získaná sloučenina vzorce IVO-CI se reaguje s dimethylaminem nebo jeho solemi případně v přítomnosti báze, d) získaný V.yV-dimethylamid vzorce V, se redukuje pomocí hydridových činidel ve vhodném rozpouštědle, a v případě potřeby se tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni a) používá jako kovového katalyzátoru platiny nebo palladia na uhlí.
- 3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se ve stupni a) jako rozpouštědlo použije rozpouštědlo zvolené z řady Cl až C3 alkoholů jako jsou methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, cyklických etherů, jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran nebo l,4dioxan, nebo v ethylacetátu, případně jejich směsí.
- 4. Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se ve stupni b) jako aktivační činidlo použije thionylchlorid nebo oxalylchlorid v přítomnosti katalytického množství dimethyl formamidu.
- 5. Způsob výroby podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije chloroform, dichlormethan nebo toluen v rozmezí teplot 25 až 100 °C.
- 6. Způsob výroby podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve stupni c) použije dimethylamin ve formě plynné nebo ve formě vodného roztoku nebo ve formě soli, v přítomnosti báze, kterou je triethylamin nebo vodný roztok anorganické báze jako uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.- 12CZ 303115 B6
- 7. Způsob výroby podle nároků l až 6, v y z n a č u j í c í se tí m , že hydridová činidla použitá ve stupni d) jsou hydridová činidla na bázi hliníku zvolená z řady hydridohlínitan lithný, bis-(2~nnethoxyethoxy)hydridohlinitan sodný, nebo diisobutylaluminium hydrid.
- 8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se tím, že se ve stupni d) redukce provádí pomocí bís-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu, tetrahydrofuranu, 2methyltetrahydrofuranu nebo jejich směsi.
- 9. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že se redukce provádí v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu rozpouštědla.
- 10. Způsob výroby podle nároků l až 9, vyznačující se tím, že se vyrábí (27?,37?)MAr-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyÍpentylamin a jeho soli s chemickou čistotou vyšší než 99,5 %.
- 11. Způsob výroby podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se vyrábí (27?,37?)2V,yV-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpenty lamin a jeho soli s optickou čistotou vyšší než99,5 %.
- 12. Kyselina (27?,37?}-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanová vzorce III, opticky čistá, opticky obohacená, případně racemická.
- 13. (27?,37?)-3-(3-Hydroxyfenyl)-2V,7V,2-trimethylpentanamid vzorce V,
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100995A CZ303115B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
| HU1300623A HUP1300623A2 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-30 | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hidroxiphenil)-2-metyil-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same |
| PCT/CZ2011/000128 WO2012089181A1 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-30 | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100995A CZ303115B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010995A3 CZ2010995A3 (cs) | 2012-04-11 |
| CZ303115B6 true CZ303115B6 (cs) | 2012-04-11 |
Family
ID=45923906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100995A CZ303115B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303115B6 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6248737B1 (en) * | 1994-07-23 | 2001-06-19 | Gruenenthal Gmbh | 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects |
| WO2007046721A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Instytut Chemii Bioorganicznej Pan | A method of manufacturing 3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid amide, its application in the manufacture of anti-aging compositions and an anti-aging composition |
| WO2008012047A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
| WO2008012283A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine |
-
2010
- 2010-12-30 CZ CZ20100995A patent/CZ303115B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6248737B1 (en) * | 1994-07-23 | 2001-06-19 | Gruenenthal Gmbh | 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects |
| WO2007046721A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Instytut Chemii Bioorganicznej Pan | A method of manufacturing 3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid amide, its application in the manufacture of anti-aging compositions and an anti-aging composition |
| WO2008012047A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
| WO2008012283A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2010995A3 (cs) | 2012-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| EA023266B1 (ru) | Способы синтеза 2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-диалкил-4-гидрокси-5-амино-8-арилоктаноил амидов | |
| MX2008013539A (es) | Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos. | |
| AU2017200463A1 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| US8552219B2 (en) | Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative | |
| WO2012089177A1 (en) | Method of producing (2r,3r)-na-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyi)-2-methylpentylamine (tapentadol) | |
| EP2606030A1 (en) | Process for the preparation of tapentadol | |
| CZ303115B6 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu | |
| US7045629B2 (en) | Method for producing-2[-5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane | |
| MXPA06007686A (es) | Proceso para la obtencion del tartrato de tolterodina. | |
| EP3081554A1 (en) | Method for preparing silodosin and intermediate thereof | |
| CN111989316B (zh) | 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法 | |
| CZ2010998A3 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) | |
| WO2012089181A1 (en) | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| JP2022108829A (ja) | （＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体 | |
| DE60006125T2 (de) | Herstellung von 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanolderivaten und zwischenprodukte | |
| CZ293791B6 (cs) | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě | |
| CN111808007B (zh) | 一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法 | |
| JP5410677B2 (ja) | 光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、および中間体とその製造方法 | |
| US20100168385A1 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols | |
| CN102786441A (zh) | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 | |
| KR100914849B1 (ko) | 2-설포닐옥시-1-(4-하이드록시페닐)에탄올 유도체의 제조방법 | |
| HK40042088A (en) | Methods for producing (6s,15s)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151230 |