CZ2010995A3 - Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu - Google Patents
Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2010995A3 CZ2010995A3 CZ20100995A CZ2010995A CZ2010995A3 CZ 2010995 A3 CZ2010995 A3 CZ 2010995A3 CZ 20100995 A CZ20100995 A CZ 20100995A CZ 2010995 A CZ2010995 A CZ 2010995A CZ 2010995 A3 CZ2010995 A3 CZ 2010995A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydroxyphenyl
- process according
- hydride
- salts
- Prior art date
Links
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 5
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- KZFCLKINVRNSMQ-LDYMZIIASA-N (2R,3R)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KZFCLKINVRNSMQ-LDYMZIIASA-N 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- LCAUYIXRMJYWOY-LDYMZIIASA-N (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methylpent-4-enoic acid Chemical class OC(=O)[C@H](C)[C@@H](C=C)C1=CC=CC(O)=C1 LCAUYIXRMJYWOY-LDYMZIIASA-N 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UNJLYNWSIVCMMQ-RDTXWAMCSA-N (2r,3r)-2-methyl-3-(3-phenylmethoxyphenyl)pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)[C@@H](C=C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 UNJLYNWSIVCMMQ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-QNSVNVJESA-N (3R)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)([C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QNSVNVJESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LPDJHUUWTGXTCU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 LPDJHUUWTGXTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)CN(C)C QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGNREZXAIKWCL-LDYMZIIASA-N CC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)O)[C@@H](C)C(=O)Cl Chemical compound CC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)O)[C@@H](C)C(=O)Cl RTGNREZXAIKWCL-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby opticky cistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje a) hydrogenaci O-substituovaných kyselin (2R, 3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových obecného vzorce II, v nemž R znací skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, napr. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, vodíkem na kovových katalysátorech, b) reakci získané (2R, 3R)-kyseliny vzorce III s aktivacním cinidlem, jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid, a potom s dimethylaminem, c) redukci získaného N,N-dimethylamidu vzorce V pomocí hydridových cinidel, a prípadne konverzi takto získaného tapentadolu vzorce I na jeho soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami.
Description
Způsob výroby (25,35)-Am/V-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (25,3R)-WJV-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2 methylpentylaminu vzorce I, známého rovněž pod názvem tapentadol, a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
TapentadolVl), chemicky (25,3/?)-NJV-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2methylpentylamin, působí jako agonista μ-opioidních receptorů a inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu. Byl vyvinut ve formě hydrochloridu (25,35)-enantiomeru firmou Johnson & Johnson, na základě vývoje firmy Gruenenthal, jako celkové analgetikum.
/
Podle původního postupu popsaného v dokumentu EP 0 693 475 (CZ 286^41; Gruenenthal GmbH) se tapentadol vyrábí z (25,35)- l-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2methylpentan^-olir t Aj, který se získává dvěma způsoby Grignardovou adicí na keton, např. adicí 2-methoxyfenylmagnesiumbromiduna l-dimethylamino-2-methyl-3-pentanon. Reakce je nestereoselektivní a získání (25,35)-stereoisomeru vyžaduje dělení na chirální HPLC koloně. Sloučeninami se potom převádí na chlorid pomocí thionylchloridu a získaný chlorderivát se redukcí, např. pomocí NaBHVZnCh, převádí na (25,35)-M2V-dimethyl-3-(3-methoxyfenyl)-2methylpentyIaminu‘(B), který se nakonec demethyluje působením bromovodíkové kyseliny. Postup je inherentně nevýhodný kvůli náročnému HPLC dělení stereoisomerů na chirální koloně.
Podle procesního patentu WO 2004/108^58 (Gruenenthal GmbH) se sloučenina (25,35)A převádí působením kyselých činidel, jako např. koncentrované kyseliny chlorovodíkové, na k f.
alken»B, který se podrobí diastereoselektivní hydrogenaci za vzniku (2/ř,37ř)-C, doprovázeného (25,35)-C epimerem jako vedlejší látkou. Nevýhodou je vznik diastereoisomemích směsí a nezbytnost stereochemického Čištění produktů na konci syntézy.
/ i
Obdobný postup, tj. kyselá dehydrataceA a následná hydrogenace aikenu B, je zveřejněn V ?
rovněž ve WO 2005/000(788 a WO 2007/05 lj576 (Gruenenthal GmbH).
,
Tentýž terciární amin*C se alternativně vyrábí podle WO (Gruenenthal
GmbH) tak, že se l-dimethylamino-B-^-methoxyfenyO-Ž-methyl-l-propanon^D); získaný Mannichovou reakcí z 3'-methoxypropiofenonu, rozštěpí pomocí kyseliny (Zř^)-dibenzoylvinné, a jeho (5)-enantiomer se nechá reagovat s ethylmagnesiumbromidem za vzniku (2S,3S)/ stereoisomeru sloučeniny Ά jako převažujícího stereoisomeru. Dalším postupem , obdobně jak uvedeno výše, se sloučenina* Á kysele dehydratuje a následnou hydrogenací alkenwB se získá převážně amin (2J?,3/?)-C, jehož závěrečnou demethylací se vyrobí nakonec tapentadol. Nevýhody jsou obdobné jako u předchozích postupů.
Úvodní kroky dalšího postupu podle WO 2008/01Ž83 (Janssen Pharmaceutica) jsou obdobné jako u předchozího postupu; během nich se nakonec sloučenina (5)-D konvertuje Grignardovou reakcí v převažující (2Λ,35)-Α. Nárokovaná deoxygenace se provádí postupem, při němž se nejprve provede pomocí trifluoracetanhydridu O-trifluoracetylace a následuje hydrogenolýza vodíkem na Pd/C, vedoucí k (2Λ,3Λ)-Ο s ee 92,6 %. Deoxygenační metoda se specificky týká methylu jako chránící skupiny fenolického hydroxylu.
Shodná deoxygenační metoda, s využitím hydrogenolýzy trifluoracetylderivátů je zveřejněna rovněž ve WO 2008/12046 (Gruenenthal GmbH), týká se však chránících skupin fenolického hydroxylu jiných než methylová skupina. Nárokuje se rovněž odehraném, případně tvorba solí. Nevýhodou obou postupů je problém zajištění stereochemické homogenity celého procesu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I (I) a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje
a) hydrogenací O-substituováných kyselin (27ř,3Zř)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových obecného vzorce II,
v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, vodíkem na kovových katalyzátorech,
b) reakci získané (2R,3J?)-kyseliny vzorce III
s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid, a potom s dimethylaminem,
c) redukci získaného TVJV-dimethylamidu vzorce V
Me-methyl
ONMe2 a případně konverzi takto získaného tapentadolu vzorce I na jeho soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami.
Detailní popis vynálezu
Způsob výroby opticky Čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I
a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí,
přičemž CLchráněné (27ř,3J?)-kyseliny obecného vzorce II, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické,
v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A se hydrogenují na kovových katalyzátorech ve vhodném rozpouštědle;
ve stupni B se získaná kyselina (27ř,3Zř)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanová vzorce ΙΠ
reaguje v inertním organickém rozpouštědle s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo básé;
ve stupni C získaná sloučenina vzorce IV,
reaguje s dimethylaminem nebo jeho solemi případně v přítomnosti base; ve stupni D získaný MTV-dimethylamid vzorce V,
ΟΝΜΘ2
Meřmethyl se redukuje pomocí hydridových činidel ve vhodném rozpouštědle;
a v případě potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli, např. na hydrochlorid.
Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený tapentadol vzorce I, je možno efektivně, a ve vysoké chemické i optické čistotě vyrábět postupem, který je založen na použití diastereoselektivně a opticky čistých, nebo obohacených, kyselin obecného vzorce II jako intermediátů. Postup výroby tapentadolu z kyselin obecného vzorce II zahrnuje následující syntetické stupně:
Stupeň A. Současné nasycení terminální dvojné vazby a odstranění O-chránící skupiny R, ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické, se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium na uhlí nebo platina. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v Cl až C3 nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethyl-acetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C. Redukce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti silných kyselin, jako např. kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol nebo ethanol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Stupeň B. Konverze opticky Čisté, opticky obohacené, případně racemické (22?,32?)kyseliny vzorce III na aktivovanou sloučeninu vzorce IV se provádí pomocí aktivačních činidel: Jako aktivační Činidla se používají např. chloridy anorganických kyselin, např. thionylchlorid, fosforyl chlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Proces se realizuje v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, s výhodou 25 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 25 až 100 °c.
Podle jiné výhodné formy provedení se chlorid vzorce IV neizoluje ani nečistí, ale přímo se nechá reagovat s dimethylaminem.
Stupeň C. Výroba jV,iV-dimethylamidu vzorce V z aktivované sloučeniny vzorce IV se provádí reakcí s dimethylaminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 až 40 °C, přednostně při 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridu, v přítomnosti básé, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické base, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.
Stupeň D. Redukce /V^V-dimethylamidu vzorce V se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, jako jsou hydridohlinitan lithný, bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný nebo diisobutylaluminium hydrid, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydroíuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C.
Výhodně se redukce sloučeniny obecného vzorce V provádí pomocí bis-(2. methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně při 60 až 100 °C.
Získaná sloučenina vzorce I (tapentadol) se nakonec převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na odpovídající sůl a čistí se krystalizací z vhodného organického rozpouštědla, jako je např. ethybacetát, 2-propanol nebo methanol, nebo směsi rozpouštědel s vodou.
Tapendol chemickým názvem (2R,32ř)-M2V-dinriethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2methylpentylamin a jeho soli se výše uvedeným postupem připravují s chemickou a/nebo optickou čistotou vyšší než 99,:
>/
Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky Čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I
HO-
vyznačující se tím, že se opticky čistý nebo opticky obohacený (2R,3J?)-amid vzorce V,
Mcímethyl redukuje pomocí hydridových činidel na bázi hliníku.
Redukce AUV-dimethylamidu vzorce V se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, jako jsou hydridohlinitan lithný, bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný nebo diisobutylalumíniumhydrid, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydrofiiran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C
Výhodně se redukce sloučeniny obecného vzorce V provádí pomocí bis-(2methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně při 60 až 100 °C.
Získaná sloučenina vzorce I (tapentadol) se v případě potřeby převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na odpovídající sůl, např. hydrochlorid a čistí se krystalizací z vhodného organického rozpouštědla, jako je např. ethyl^cetát, 2-propanol nebo methanol, nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou.
Způsob je možno realizovat také tak, že se ve shora uvedeném způsobu použijí racemické kyseliny obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam, a optické štěpem se provádí ve stadiu (2/?,3/ř)-kyseliny vzorce ΙΠ,
pomocí baíických štěpících činidel, jako např. pomocí 1-fenylethylaminu.
Je možno postupovat také tak, že se syntéza provádí v racemické verzi až do stadia racemického tapentadolu, který se opticky štěpí pomocí kyselých Štěpících činidel, jako je např. kyselina kafrsulfonová nebo mandlová.
Způsob podle vynálezu zahrnuje jako důležitý stupeň výrobu opticky Čisté nebo opticky obohacené (2/?,3Jř)-kyseliny vzorce III,
přičemž se O-chránČné (2R,3R)-kyseliny obecného vzorce II, opticky Čisté nebo opticky obohacené,
OOH v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, hydrogenují na kovovém katalyzátoru.
Současné nasycení vinylové dvojné vazby a odchránění ť?-chránící skupiny R, která má stejný význam jako nahoře, ve sloučenině obecného vzorce Π se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, kterými jsou např. palladium nebo platina na uhlí. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4dioxan, nebo v ethyl^cetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C. Redukce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti silných kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.
Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu např. methanol nebo ethanol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.
Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu opticky čistého nebo opticky obohaceného (27?,37ř)-Ař^-dimethylamidu vzorce V,
Me^methyl v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž (2J?,3J?)-kyselina vzorce IIIr
a) reaguje s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid,
b) a získaný chlorid vzorce IVr
reaguje s dimethylaminem.
Konverze opticky čisté nebo opticky obohacené (2R,3R)-kyseliny vzorce III na chlorid kyseliny vzorce IV se provádí pomocí aktivujících činidel: Jako aktivující činidla se používají přednostně chloridy anorganických kyselin, např. thionylchlorid, fosforyl chlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, s výhodou 25 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi.
Podle výhodné formy provedení se sloučenina vzorce IV neizoluje ani nečistí, ale přímo se nechají reagovat s dimethylaminem.
Sloučenina vzorce IV se potom konvertuje v MV-dimethylamid vzorce V reakcí s dimethylaminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 ^0až 40 °C, přednostně při 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridu, v přítomnosti base, jako např.
triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické base, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.
Výchozí opticky čisté nebo opticky obohacené O-chráněné (27?,37?)-kyseliny obecného vzorce IIr
v němž R značí skupinu fenylmethylovou, suostituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se výhodně vyrábí způsobem, který spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VIr
(VI) v němž R značí totéž co nahoře, přesmykují působením silné base typu amidů kovů, např. lithium-hexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethylaminu.
Způsob výroby kyselin obecného vzorce Π, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VI, v němž R má shora uvedený význam, enolisují působením silné base typu amidů kovů, např. lithium-hexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethylaminu za nízkých teplot, a potom při ohřátí generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané kyseliny obecného vzorce II. Enolizace se provádí v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu, pomocí min. 2,5 ekvivalentu jak amidu kovu, tak i terciárního aminu, v rozmezí teplot -40 až -80 °C, výhodně při -60 až -70 °C; k přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní teplotu. Celý proces je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoisomer s vysokou selektivitou.
Tímto způsobem se získají racemické sloučeniny obecného vzorce II s poměrem diastereoisomerů erythro : threo 25 : 1 až 35 : 1. Velká výhoda chránících skupin R tkví v tom, že vyrobené (2/ř,37?)-kyseliny obecného vzorce I jsou vesměs krystalické látky, které se dále mohou diastereoisomemě čistit rekrystalizací.
»
Tyto racemické kyseliny obecného vzorce II se potom opticky štěpí pomocí babických štěpících činidel, přičemž dojde zároveň k jejich diastereosektivnímu dočištění.
Kyselina (2£,3/?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanová vzorce III,
S (ΙΠ) opticky čistá, opticky obohacená, případné fasiemuká je nová sloučenina a představuje klíčový intermediát ve výrobě tapentadolu.
Rovněž (2U,37?)'3-(3-hydroxyfenyl)-ArX2-trimethylpentanamid vzorce V,
Meímethyl opticky čistý, opticky obohacený, případně racemický je nový, a nachází použití v syntéze tapentadolu.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklady provedení v vrtat* z tt
Příklad 1
a) Příprava (17?,2/?)-3-[3-(dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl]fenolu (sloučenina vzorce I, tapentadol)
Do baňky se pod inertní atmosférou N2 předloží 70% (w/w) roztok synhydridu (Red AI; 7,1 ml, 23,5 mmol; 2,2 ekviv.), přidá se 10 ml toluenu, a potom se přidává roztok 2,50 g (10,7 mmol) surového amidu vzorce V v 10 ml toluenu přičemž samovolně vzroste teplota k cca 50 °C. Kapací nálevka se vypláchne ještě 5 ml toluenu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem v inertní atmosféře na 100 °C (lázeň) 1 h, ponechá se schladnout na lab. teplotu během 20 minut a rozloží se přikapáním postupně 1,5 ml vody a 2 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 15 min. za laboratorní teploty, přidá se 30 ml vody a směs se dále míchá 45 minut. Suspenze se zfiltruje se pres vrstvu křemeliny, a filtr se promyje 20 ml ethyl&cetátu. Filtrát se extrahuje 3x 20 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé vodné podíly se neutralizují 2M roztokem hydroxidu sodného (pH cca 7) a extrahují se 1x50 ml a 2x 25 ml ethylacetátu. Spojené výtřepy se promyjí lx 25 ml solanky, vysuší se Na2SO4, a odpaří se ve vakuu rotační vakuové odparky. Získá se 2,04 g (85,3 %) surového tapentadolu vzorce I.
b) Příprava hydrochloridu 3-[(lR,2R)-3-(dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyI] fenolu (hydrochlorid sloučeniny vzorce I, hydrochlorid tapentadolu)
1,33 g_surové sloučeniny vzorce I se rozpustí v 10 ml methylethylketonu a přikapou se 2 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Směs se míchá 2 h za chlazení ledovou lázní, vyloučené krystaly se odsají. Získá se 1,02 g hydrochloridu tapentadolu (71<%), t.t. 183*202 °C. Rekrystalizací z 2-propanolu se získá látka o čistotě 99,7 %, 2R,3R : 2S,3S - 99,6: 0,4; t.t.= 200 Λ 2oýc, [a]D = - 29,5'(c= 2, MeOH).
'H-NMR (CDC13) 50,73 (3H, t, J=7.5 Hz), 1,15 (3H, d, J=5 Hz), 1.53-1.66 (1H, m),
1.83-1.93 (1H, m), 2,13-2.32 (2H, m), 2.77 (6H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 6,64-6,70 (3H, m), 7,15 (1H, t, J=7,5Hz).
Příklad 2
a) Příprava chloridu kyseliny (2J?,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanové (obecný vzorec IV:X = C1)
K roztoku 2,5 g (2R,3R)-kyseliny vzorce III v 36 ml sušeného toluenu se přidá pod dusíkem 5,22 ml thionylchloridu (72,5 mmol; 6 ekviv.), přidá se kapka dimethylformamidu a směs se zahřívá 3,5 h v lázni při teplotě 88 °C. Směs se ochladí a potom se odpaří na rotační vakuové odparce (při t - 60 °C). K odparku se přidá 20 ml toluenu, roztok se opět odpaří na rotační vakuové odparce; tato operace se ještě jednou opakuje. Získaný surový chlorid obecného vzorce IV (X = Cl) se použije přimo v dalším stupni.
b) Příprava (2R,37ř)-3-(3-hydroxyfenyl)-iVJV,3-trimethylpentanamidu (vzorec V)
K roztoku surového chloridu obecného vzorce IV (X - Cl) v 32 ml suchého dichlormethanu se přidá 1,46 g hydrochloridu dimethylaminu (17,8 mmol; cca 1,5 ekv.), směs se vychladí v ledové lázni na 0 °Ca během 5 min se přikape 4,6 ml triethylammu. Reakční směs se míchá ještě 15 min za chlazení, pak se odstaví chlazení a směs se míchá ještě 60 min za laboratorní teploty. Reakční směs se naředí 20 ml vody a 20 ml dichlormethanu. Organická fáze li
-V- /' ’ ,* ,;
se oddělí, promyje se lx 20 ml vody, lx 20 ml solanky, vysuší se Na2SO4 a odpaří se na rotační vakuové odparce. Získá se 91,8 % surového (2R,3R)-amidu vzorce V (počítáno na kyselinu vzorce III), jako částečně ztuhlý hnědý olej.
'H-NMR (CDCIj) 50.70 (3H, t, J=7.3 Hz), 0,96 (3H, d, >606 Hz), 1,49-1.85 (3H, m), 2.16 (6H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 6,58-6.68 (3H, m), 7.12 (1H, t, >7.8 Hz)
Příklad 3
a) Příprava (2R,3R)-3-(3-benzyloxyfenyl)- 2-methylpent-4-enové kyseliny (obecný vzorec II: R = Bn)
4,74 g (11,35 mmol) soli (2R,3R)-kyseliny obecného vzorce II (R = Bn) s (7?)fenylethylaminem se suspenduje v 50 ml ethyl-acetátu a za míchání se přikape 14 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 15 min za laboratorní teploty, vrstvy se oddělí, a vodný < \ podíl se extrahuje ještě lx 10 ml ethyltacetátu. Spojené organické podíly se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 3,48 g (100 %) opticky aktivní kyseliny obecného vzorce II (R - Bn); [a]o = + 65,7^(c= 2, MeOH).
'H-NMR (CDC13) <51.22 (3H, d, >7,0 Hz), 2,84 (1H, dq, >7.0, 9.3 Hz), 3.51 (IH, t, >9,3 Hz), 5,03 (2H, s), 5,06-5,16 (2H, m), 5,89 (1H, dt, J=9,3, 19,4 Hz), 6.80-6,83 (3H, m), 7,16-7,42 (6H, m).
b) Příprava kyseliny (2R,37?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanové (vzorec III)
K roztoku 3,36 g (11,34 mmol) (2R,3R)-kyseliny obecného vzorce II (R = Bn) v methanolu (40 ml) se v inertní atmosféře dusíku přidá 5% Pd/C (0,395 g). Hydrogenační nádoba se třikrát propláchne vodíkem a potom se hydrogenuje za mírného přetlaku a za laboratorní teploty 15 hodin. Po výměně atmosféry za dusík se odfiltruje katalyzátor, promyje se methanolem a rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se (22ř,3J?)-kyselina vzorce III ve výtěžku 100j% lH-NMR (CDCh) <50,73 (3H, t, >7,3 Hz), 1.19 (3H, d, >6.4 Hz), 1.50-1,58 (1H, m), 1,75-1.82 (1H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 6,63-6,72 (3H, m), 7,1 (1H, t, >7,7 Hz).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se O-chráněné (27ř,31?)-kyseliny obecného vzorce II,OOH v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou,a) hydrogenují na kovovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle (stupeň-A),b) získaná kyselina (2Z?,3A)-3-(3'hydroxyfenyl)-2-methylpentanová vzorce III, reaguje v inertním organickém rozpouštědle s aktivačním činidlem, kterým je chlorid anorganické anebo organické kyseliny, případné v přítomnosti katalyzátoru nebo báťe (Stupeft-B),c) získaná sloučenina vzorce IV se reaguje s dimethylaminem nebo jeho solemi případně v přítomnosti báze (Stupeň-C),d) získaný žV,jV-dimethylamid vzorce V, se redukuje pomocí hydridových činidel ve vhodném rozpouštědle (stupeň-E>), a v případě potřeby se tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.vj
- 2) Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A používá jako kovového katalyzátoru platiny nebo palladia na uhlí.
- 3) Způsob výroby podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že se ve stupni jako rozpouštědlo použije rozpouštědlo zvolené z řady Cl až C3 alkohoholů jako jsou methanol, ethanol nebo isopropyialkohol, cyklických etherů, jako je tetrahydrofuran, 2methyltetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethypacetátu, případně jejich směsí.
- 4) Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, Že se ve stupni β jako aktivační činidlo použije thionylchlorid nebo oxalylchlorid v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu.
- 5) Způsob výroby podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije chloroform, dichloímethan nebo toluen v rozmezí teplot 25 až 100 °C.u
- 6) Způsob výroby podle nároků l až 5, vyznačující se tím, že se ve stupni CÍ použije dimethylamin ve formě plynné nebo ve formě vodného roztoku nebo ve formě soli, v přítomnosti baié, kterou je triethylamin nebo vodný roztok anorganické báíe jako uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
- 7) Způsob výroby podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že hydridová činidla použitá ve stupni 0 jsou hydridová činidla na bázi hliníku zvolená z řady hydridohlinitan lithný, bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný, nebo diisobutylaluminium hydrid.
- 8) Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se tím, že se ve stupni p redukce provádí pomocí bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu, tetrahydrofuranu, 2methyltetrahydrofuranu nebo jejich směsi.
- 9) Způsob výroby podle nároku 8zvyznaČující se tím, že se redukce provádí v toluenu při , teplotě 25 °C až teplota varu rozpouštědla. ‘ *
- 10) Způsob výroby podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se vyrábí (2Λ,3Λ)-ΥΛdimethyI’3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylamin a jeho soli s chemickou čistotou vyšší než 99,5 %.
- 11) Způsob výroby podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se vyrábí (2Λ,3Λ)-ΎΛ-- dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylamin a jeho soli s optickou čistotou vyšší než 99,5 %.
- 12) Kyselina (27?,37?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanová vzorce III, opticky čistá, opticky obohacená, případně racemická.
- 13) (2Λ,3Λ)-3-(3-Hydroxyfenyl)-7VJV,2-trimethylpentanamid vzorce V,Mewnethyl opticky Čistý, opticky obohacený, případně racemický.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100995A CZ303115B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
| HU1300623A HUP1300623A2 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-30 | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hidroxiphenil)-2-metyil-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same |
| PCT/CZ2011/000128 WO2012089181A1 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-30 | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100995A CZ303115B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010995A3 true CZ2010995A3 (cs) | 2012-04-11 |
| CZ303115B6 CZ303115B6 (cs) | 2012-04-11 |
Family
ID=45923906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100995A CZ303115B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303115B6 (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| PL209602B1 (pl) * | 2005-10-20 | 2011-09-30 | Inst Chemii Bioorg Pan | Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego |
| SI2046726T1 (sl) * | 2006-07-24 | 2010-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Priprava R R metoksifenil N N trimetilpentanamina |
| TWI448447B (zh) * | 2006-07-24 | 2014-08-11 | Gruenenthal Chemie | 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法 |
-
2010
- 2010-12-30 CZ CZ20100995A patent/CZ303115B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ303115B6 (cs) | 2012-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2603145A1 (en) | Process for preparing cinacalcet hydrochloride | |
| EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| MX2008013539A (es) | Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos. | |
| AU2017200463A1 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| CZ2010997A3 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) | |
| WO2012023147A1 (en) | Process for the preparation of tapentadol | |
| US8552219B2 (en) | Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative | |
| EP2054373A1 (en) | Improved process for the preparation of rivastigmine | |
| CZ2010995A3 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu | |
| MXPA06007686A (es) | Proceso para la obtencion del tartrato de tolterodina. | |
| CZ2010998A3 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) | |
| DE60006125T2 (de) | Herstellung von 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanolderivaten und zwischenprodukte | |
| WO2012089181A1 (en) | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| JP2022108829A (ja) | （＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体 | |
| WO2009011551A2 (en) | Process for the efficient preparation of 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof | |
| JP2004526797A (ja) | ２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンの製造方法 | |
| CZ293791B6 (cs) | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě | |
| JP5410677B2 (ja) | 光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、および中間体とその製造方法 | |
| JP6234999B2 (ja) | 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法 | |
| US20100168385A1 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols | |
| KR101465777B1 (ko) | (＋)-폴리옥사믹 산의 제조방법 | |
| KR100717361B1 (ko) | 톨테로딘 라세미체 및 이의 중간체의 제조방법 | |
| JPH045268A (ja) | 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151230 |