PL209602B1

PL209602B1 - Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego

Info

Publication number: PL209602B1
Application number: PL377747A
Authority: PL
Inventors: Jan Barciszewski; Leszek Rychlewski; Lech Celewicz; Krzysztof Ciszewski
Original assignee: Inst Chemii Bioorg Pan
Priority date: 2005-10-20
Filing date: 2005-10-20
Publication date: 2011-09-30
Also published as: WO2007046721A3; US20080249334A1; EP1971571A2; EP1971571B1; ES2400517T3; US7923578B2; PL377747A1; WO2007046721A2; DK1971571T3; PL1971571T3

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego, który może być wykorzystany zarówno w przemyśle kosmetycznym jak i farmaceutycznym.

Amid kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego wykazuje szereg właściwości biologicznych. Związki niskocząsteczkowe zawarte w sokach roślinnych są bardzo istotne dla wzrostu i rozwoju pędów roślinnych. Stwierdzono, że soki roślinne Malus domestica (cv. Lobo) zawierają amid kwasu 3-(p-hydroksyfenylo)propanowego, zwany również floretamidem i oznaczony jest pod nr CA 23838-70-2. Został on zidentyfikowany przy użyciu spektrometrii masowej. Istotne jest, że w opadającym soku roślinnym jest zdecydowanie większe stężenie floretamidu w porównaniu do soku zawartego wewnątrz rośliny [H. Rybicka Phloretamid in fruitlets of apple tree (Malus domestica), www.app-online.pl, Acta Physiologiae Plantarum, vol. 18/1996, str. 359]. Związki strukturalnie podobne, takie jak kwasy hydroksycynamonowe są jednymi z głównych związków fenolowych występujący w roślinach (mianowicie, kwas p-hydroksycynamonowy, częsty składnik występujący w roślinach wyższych) [Bearder, J.R. Plant hormonem and Rother growth substances - their backround, sructures and occorence, Encycl. Plant Physiol., New ser., vol. 9, 9-112, Sringer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1980; Harbone J.B. Plant pheolics, Encycl. Plant Physiol., New ser., vol. 8, 329-402, Sringer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1980; Herrmann, K. Hydroxyzimtsaeure und Hydroxybenzoesaeure enthaltende Natrstoffe in Pflanzen, Fortschr. Chem. Org. Naturstoffe 35, 73-132 (1978)]. Stwierdzono, że drugorzędowe amidy kwasów hydroksycynamonowych występują w znacznych ilościach w kwiatach żeńskich i męskich Araceae, gdy równocześnie nie zaobserwowano ich obecności w kwiatach wysterylizowanych [Ponchet M., Martin-Tanguy J., Maras A., Martin C. Hydroxycinnamoyl acid amidesand aromatic amines in the inflorescences of some Araceae spacies, Phytochem. 21, 2865-69, 1982].

Ponadto stwierdzono obecność kwasów dihydroksycynamonowych w niektórych roślinach [Harbone J.B. Plant pheolics, Encycl. Plant Physiol., New ser., vol. 8, 329-402, Sringer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1980; Herrmann, K. Hydroxyzimtsaeure und Hydroxybenzoesaeure enthaltende Natrstoffe in Pflanzen, Fortschr. Chem. Org. Naturstoffe 35, 73-132 (1978)]. W szczególności odkryto obecność kwasu floretynowego (phloretic acid) (a mianowicie kwasu dihydro-phydroksycynamonowego, kwasu 3-[p-hydroksyfenylo]propionowego) w podkładkach korzeni. Obecność floretamidu w soku roślinnym ksylemowym (soku roślinnym tkanki drzewnej), wydzielanego pod wpływem ciśnienia korzeniowego w drzewach jabłoni w okresie kwitnienia prawdopodobnie odgrywa istotną rolę w fizjologii tych roślin. Poparte jest to obecnością drugorzędowych amidów kwasów hydroksycynamonowych w tkankach rozrodczych roślin [H. Rybicka 3-[p-hydroxyphenyl]propionic acid amide (phloretamide) In root exudate of Malus, Biochem. Physiol. Pflanzen 179, 303-309, 1984].

Znana jest metoda otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego. Polega ona na potraktowaniu roztworem amoniaku w bezwodnym metanolu estru etylowego kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego w temperaturze podwyższonej. Wymaga to przeprowadzenia reakcji w autoklawie lub zatopionej rurze szklanej (pod zwiększonym ciśnieniem).

W zgłoszeniu patentowym EP1523469 (opublikowanym 2005-04-20) przedstawiono rozwiązanie dotyczące metody otrzymywania pochodnych amidów kwasu cynamonowego wykorzystywanych jako selektywnych inhibitorów oxydazy aminowej (MAO-B).

W opisie patentowym US2001039035 (opublikowanym 2001-11-08) oraz WO0028077 (opublikowanym 2000-05-18) przedstawiono sposób zwiększenia wydajności konwersji pochodnych fenolowych do produktu przy zastosowaniu enzymu peroksydazy. Metoda ta obejmuje etapy reakcji koniugatu zawierającego wykrywalny znakowany fenol z peroksydazą w obecności katalizatora. Może to być sól nieorganiczna, związek organiczny charakteryzujący się wzorem, w którym X stanowi B(OH)2, Y to I, lub w którym gdy X stanowi OH, Y jest halogenem, lub Q-R w którym Q jest liniowym lub rozgałęzionym alkilem 1-12 heteroatomowym, w którym heteroatomy wiążące są wybrane spośród C, N, O, i S, w których wiązania łączące łańcuch heteroatomów alkilu są pojedyncze lub podwójne, w których jakikolwiek atom węgla w łańcuchu heteroatomów alkilu opcjonalnie obejmują substytut wybrany spośród -OH, -COOH, -NH2, i -SH, i gdzie R jest wybrany spośród -OH, -COOH-i, -NH2, i -CH3; lub mieszaniny soli nieorganicznych i związków organicznych. Związek posiadający wzór: gdzie R1 stanowi -CH2OH, -COOH, a n wynosi 1-8.

W opisie patentowym CA2009009 (opublikowanym 1990-08-02) przedstawiono farmaceutyczne zastosowanie pochodnych amidów kwasu cynamonowego. W rozwiązaniu tym pochodne tych amidów

PL 209 602 B1 charakteryzują się wzorem, w którym X stanowiący atom halogenu jest skuteczny jako czynnik rozluźniający mięśnie.

W opisie patentowym CN1035034 (opublikowanym 1989-08-30) przedstawiono zwi ą zki zakł ócające lot owadów. W związkach tych X<1> i X<5> każdy osobno jest wybierany spośród wodoru i alkilu C1-4, halogenu i halogeno-podstawionego grupami alkilu C1-4; X<2>, X<3> i X<4> każ dego osobno wybieranego spośród wodoru i grup alkilowych C1-4, grup hydroksy, C1-4 alkoksy i phenoksy; R<1> i R<2> każdej osobno wybieranej spośród wodoru i grup alkilowych C1-4; R<3> i R<4> z których każdy jest wodorem lub razem tworzą drugie wiązanie węgiel-węgiel podwójnie wiążące -CR<1>R<3>- i -CR<2>R<4>-; a Y stanowi hydroksymetyl, formyl, cyjano, karbamyl, karbamyl N-podstawiony przez jedną lub dwie takie same lub różne grupy alkilowe C1-4, carboksy lub ester karboksylowy lub sól karboksylanu.

W opisie patentowym HU185312 (opublikowanym 1985-01-28) przedstawiono proces eliminacji grup ochronnych aminokwasów i pochodnych peptydów w reakcji z ciekłym sodem metalicznym.

W opisie patentowym JP57046915 (opublikowanym 1982-03-17) opisano związki antyalergiczne zawierające pochodne cynamidów.

W opisie patentowym DE2540552 (opublikowanym 1976-03-25) przedstawiono pochodne cykloalkili 1-aryloksy-3-amino-2-propanoli.

W opisie patentowym DE2412032 (opublikowanym 1975-10-16) przedstawiono rozpuszczalne w wodzie barwniki dwuazowe.

W opisie patentowym IL47892 (opublikowanym 1978-04-30) przedstawiono pochodne cynamidów, ich wytwarzanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające je. W rozwiązaniu tym opisano związki cynamidowe, charakteryzujące się wzorem, gdzie X jest chlorkiem, bromkiem lub jodkiem a R jest wodorem lub alkilem zawierającym 1 do 3 węgli, przy czym jako kompozycja farmaceutyczna znajduje zastosowanie do leczenia lub profilaktyki konwulsji.

W opisie patentowym GB923357 (opublikowanym 1963-04-10) przedstawiono pochodne cynamidów oraz proces ich wytwarzania. Rozwiązanie dotyczy związków, w których R stanowi podstawnik alkoksy, a R1 i R2 są wodorem lub alkilem, z których każdy rodnik zawiera najwyżej 6 atomów węgla, a n wynosi 0, 1 lub 2) i ich nietoksyczne sole kwasu; oraz ich sposobu wytwarzania poprzez kondensację właściwych amin pirydylowych lub amin pirydylowo-alkilowych z pochodnymi acylowymi właściwie podstawionego kwasu cynamonowego, takiego jak halogenku lub estru lub bezwodnika.

Pomimo opisanych powyżej metod syntezy amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego istnieje ciągła potrzeba uzyskania optymalnego sposobu jego otrzymywania przy równoczesnym uzyskaniu jak najwyższej wydajności procesu.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie metody która może być wykorzystana do syntezy amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego umożliwiając jego dalsze zastosowanie w przemyśle kosmetycznym i farmaceutycznym.

Realizacja tak określonego celu i rozwiązanie opisanych w stanie techniki problemów związanych z syntezą amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego przy równoczesnym uzyskaniu jak najwyższej wydajności procesu zostały osiągnięte w niniejszym wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego charakteryzujący się tym, że syntezę amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego przeprowadza się z użyciem estru aktywnego 4-nitrofenylowego, przy czym reakcję przeprowadza się z amoniakiem w temperaturze pokojowej, i do 4-nitrofenolu w octanie etylu dodaje się N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, następnie mieszaninę reakcyjną miesza się, po czym wytrącony osad N,N'-dicykloheksylomocznika odsącza się, przemywa octanem etylu i połączone przesącze odparowuje się do sucha, do pozostałości dodaje się bezwodny metanol nasycony amoniakiem (10 cm³) i mieszaninę reakcyjną miesza się, po czym mieszaninę odparowuje się do sucha, a następnie pozostałość nanosi się na kolumnę chromatograficzną wypełnioną żelem krzemionkowym, kolumnę wymywa się mieszaniną chloroform-metanol (50:1, v/v), po czym produkt oczyszczony chromatograficznie krystalizuje się z metanolu, a następnie suszy się w eksykatorze próż niowym nad pięciotlenkiem fosforu uzyskując amid kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego.

Korzystnie, gdy stężenie roztworu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego zawarte jest w przedziale 0,12-0,0012 mol.

Korzystnie, gdy stosuje się 0,5-5 g roztworu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego.

Korzystnie, gdy stosuje się 0,5-5 g 4-nitrofenolu w octanie etylu.

Korzystnie, gdy stosuje się 5-15 nadmiar N,N'-dicykloheksylokarbodiimid w stosunku do 4-nitrofenolu.

PL 209 602 B1

Korzystnie, gdy mieszaninę reakcyjną miesza się w przedziale temperatur 0-10°C w czasie

10-50 min.

Korzystnie, gdy mieszaninę reakcyjną po mieszaniu w temperaturze 0-10°C miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5-3 h.

Korzystnie, gdy wytrącony osad N,N'-dicykloheksylomocznika odsącza się, przemywa octanem etylu w ilości 2-15 cm³.

₃

Korzystnie, gdy bezwodny metanol nasycony amoniakiem zawarty jest w przedziale 5-30 cm³. Korzystnie, gdy kolumnę chromatograficzną wypełnioną żelem krzemionkowym wymywa się mieszaniną chloroform-metanol w stosunku 50:1, v/v).

Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego według wynalazku przedstawiono na Fig. 1.

Załączona figura pozwala na lepsze wyjaśnienie istoty wynalazku.

Figura 1 przedstawia opracowaną syntezę amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego. Poniżej zaprezentowano przykładową realizację zdefiniowanego powyżej wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego (2 g,

0.012 mol) i 4-nitrofenolu (1,95 g, 0,014 mol) w octanie etylu (25 cm³) dodano N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (2,48 g, 0,012 mol) i mieszano magnetycznie mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0°C przez 30 min. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano magnetycznie przez 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po czym wytrącony osad N,N'-dicykloheksylomocznika odsączono, przemyto octanem etylu (5 cm³) i połączone przesącze odparowano do sucha. Do pozostałości dodano bezwodny metanol nasycony amoniakiem (10 cm³) i mieszaninę reakcyjną mieszano magnetycznie przez 2 godz., po czym mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałość naniesiono na kolumnę chromatograficzną wypełnioną żelem krzemionkowym firmy Merck 60H (5-40 μm), kolumnę wymywano mieszaniną chloroform-metanol (50:1, v/v). Produkt oczyszczony chromatograficznie krystalizowano z metanolu, a następnie suszono w eksykatorze próżniowym nad pięciotlenkiem fosforu uzyskując 1,45 g amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego (wydajność 75%).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego, znamienny tym, że syntezę amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego przeprowadza się z użyciem estru aktywnego 4-nitrofenylowego, przy czym reakcję przeprowadza się z amoniakiem w temperaturze pokojowej, i do 4-nitrofenolu w octanie etylu dodaje się N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, następnie mieszaninę reakcyjną miesza się, po czym wytrącony osad N,N'-dicykloheksylomocznika odsącza się, przemywa octanem etylu i połączone przesącze odparowuje się do sucha, do pozostałości dodaje się bezwodny metanol nasycony amoniakiem (10 cm³) i mieszaninę reakcyjną miesza się, po czym mieszaninę odparowuje się do sucha, a następnie pozostałość nanosi się na kolumnę chromatograficzną wypełnioną żelem krzemionkowym, kolumnę wymywa się mieszaniną chloroform-metanol (50:1, v/v), po czym produkt oczyszczony chromatograficznie krystalizuje się z metanolu, a następnie suszy się w eksykatorze próżniowym nad pięciotlenkiem fosforu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie roztworu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego zawarte jest w przedziale 0,12-0,0012 mol.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 0,5-5 g roztworu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 0,5-5 g 4-nitrofenolu w octanie etylu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 5-15 nadmiar N,N'-dicykloheksylokarbodiimid w stosunku do 4-nitrofenolu
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną miesza się w przedziale temperatur 0-10°C w czasie 10-50 min.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną po mieszaniu w temperaturze 0-10°C miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5-3 h.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytrącony osad N,N'-dicykloheksylomocznika odsącza się, przemywa octanem etylu w ilości 2-15 cm³.

PL 209 602 B1
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e bezwodny metanol nasycony amoniakiem ₃ zawarty jest w przedziale 5-30 cm³.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kolumnę chromatograficzną wypełnioną żelem krzemionkowym wymywa się mieszaniną chloroform-metanol w stosunku 50:1, v/v).