CZ293791B6 - Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě - Google Patents
Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293791B6 CZ293791B6 CZ20031571A CZ20031571A CZ293791B6 CZ 293791 B6 CZ293791 B6 CZ 293791B6 CZ 20031571 A CZ20031571 A CZ 20031571A CZ 20031571 A CZ20031571 A CZ 20031571A CZ 293791 B6 CZ293791 B6 CZ 293791B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methylphenyl
- racemic
- vii
- hydroxy
- Prior art date
Links
- OOGJQPCLVADCPB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound C=1C(C)=CC=C(O)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- MJPIYYRDVSLOME-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-1-phenylpropyl)-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(CCO)C=2C=CC=CC=2)=C1 MJPIYYRDVSLOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims abstract description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKJWEERWWPYMIW-UHFFFAOYSA-N [2-[5-(1-hydroxypropylsulfonyl)-2-methyl-1-phenoxycyclohexa-2,4-dien-1-yl]-4-methylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C)C1(CC(S(=O)(=O)C(CC)O)=CC=C1C)OC1=CC=CC=C1 IKJWEERWWPYMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UPBWIICFGYMCPC-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)aluminum Chemical compound COCCO[Al]OCCOC UPBWIICFGYMCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- SUHIZPDCJOQZLN-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical class C1([C@@H]2CC(=O)OC3=CC=C(C=C32)C)=CC=CC=C1 SUHIZPDCJOQZLN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- VSKBCRUQHHGABO-UHFFFAOYSA-N [Al].[H][H].[H][H].[H][H] Chemical compound [Al].[H][H].[H][H].[H][H] VSKBCRUQHHGABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- TWAXWQHDMDUHDN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound O1C(=O)CCC2=CC(C)=CC=C21 TWAXWQHDMDUHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 abstract description 10
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 abstract 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 abstract 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 abstract 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- SUHIZPDCJOQZLN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 SUHIZPDCJOQZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVXWAVSGQVAGJD-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C(C)=CC=C(OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 SVXWAVSGQVAGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- OQXLUJUTHYBTHX-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-(5-methyl-2-phenylmethoxyphenyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=CC(C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OQXLUJUTHYBTHX-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- SUHIZPDCJOQZLN-CYBMUJFWSA-N (4r)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1([C@H]2CC(=O)OC3=CC=C(C=C32)C)=CC=CC=C1 SUHIZPDCJOQZLN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPIYYRDVSLOME-AWEZNQCLSA-N 2-[(1S)-3-hydroxy-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C([C@@H](CCO)C=2C=CC=CC=2)=C1 MJPIYYRDVSLOME-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-FQEVSTJZSA-N 2-[(1s)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound C1([C@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGTUTJXBDQGKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C(CCO)C1=CC=CC=C1 OCGTUTJXBDQGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGABKEVTHIJBIW-XVKPBYJWSA-N [(1s,4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound C1C[C@]2(CS(Cl)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C BGABKEVTHIJBIW-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- SVXWAVSGQVAGJD-HHHXNRCGSA-N [2-[(1R)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=CC=C1 SVXWAVSGQVAGJD-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N chlorine-35 Chemical compound [35ClH] VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BJQJPTJDNINOMT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-methoxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C(C)=CC=C(OC)C=1C(CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 BJQJPTJDNINOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229950009195 phenylpropanol Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu (tolterodinu) vzorce I v jeho racemické nebo opticky aktivní formě, zahrnující syntézu enantiomerně obohacených látek (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-onu vzorce II-R a II-S a přípravu 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanolu obecného vzorce VIII v racemické nebo enantiomerně obohacené formě, chráněného na obou atomech kyslíku sulfoesterovou skupinou. Dále jsou popsány sloučeniny vzorců VII a IX, kde X znamená ochrannou skupinu, zvolenou z řady zahrnující toluensulfonyl, methansulfonyl a kafrsulfonyl, a jejich opticky aktivní formy.ŕ
Description
Způsob výroby N,N-diisopropyI-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3fenylpropylaminu vzorce I
v jeho racemické nebo opticky aktivní formě.
Dosavadní stav techniky
Opticky aktivní sloučenina vzorce I, jmenovitě (R)-(+)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5methylfenyl)-3-fenylpropylamin, často nazývaná tolterodin, je ve formě soli s kyselinou vinnou, tedy jako (R)-tolterodin L-tartrát, užívána pro léčbu hyperaktivního močového měchýře spojeného s projevy naléhavé potřeby a četného močení včetně inkontinence.
Tolterodin byl prvně popsán v patentu US 5382600, kde je rovněž popsán způsob jeho výroby. Tento postup vychází z 3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-onu vzorce II
Tato látka reaguje s methyl jodidem a uhličitanem draselným v refluxujícím acetonu za vzniku methyl-3-(2-methoxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropionátu vzorce III
který se redukuje lithiumaluminiumhydridem, přičemž vzniká 3-(2-methoxy-5-methylfenyl)-3fenylpropanol vzorce IV
Hydroxyskupina u látky vzorce IV reaguje s p-toluensulfonylchloridem, čímž se hydroxyskupina převede na skupinu toluensulfonylovou. Tato přeměna umožní dále provést nukleofilní substituci 10 s diisopropylaminem v horkém acetonitrilu, přičemž vzniká methoxyanalog tolterodinu vzorce V
Ke vzniku racemické sloučeniny vzorce I je dále nutné odstranit ochrannou methylovou skupinu, 15 což se provádí bromidem boritým (bor tribromidem) v dichlormethanu. Posledním krokem je štěpení s kyselinou vinnou.
Tento postup je relativně zdlouhavý a neekonomický. Jeho značnou nevýhodou je rovněž použití nebezpečného methyljodidu, dále lithiumaluminiumhydridu a bromidu boritého.
20
Alternativní postup je popsán v patentu US 5922914. Stejná výchozí látka, 3,4-dihydro-6methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on vzorce II je podle tohoto patentu redukována kovovým hydridem, přednostně diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL), při teplotě méně než -20 °C. Za této teploty se redukuje ketoskupina, aniž by se otevřel laktonový cyklus, a vzniká 3,4-dihydro25 6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyron-2-ol. V posledním kroku je provedena reduktivní aminace produktu s diisopropylaminem, provedená za zvýšeného tlaku vodíku a katalýzy palladia na aktivním uhlí. Tento postup odstraňuje nedostatky předchozího postupu.
Nepříjemností jsou tu nízké teploty při redukci a použití samovznětného katalyzátoru při tlakové 30 reduktivní aminaci.
-2CZ 293791 B6
Třetí způsob popisuje patentová přihláška WO 03/014060. Jedná se o vylepšení postupu podle základního patentu US 5382600. Sloučenina II v tomto případě reaguje s dimethylsulfátem za přítomnosti hydroxidu sodného a katalyzátoru fázového přenosu, čímž vzniká sloučenina vzorce III. Redukce sloučeniny vzorce III je prováděna borohydridem sodným za přítomnosti Lewisovy báze (chlorid hlinitý). Vzniklá sloučenina vzorce IV je dále zpracována známým postupem.
Postup podle vynálezu spojuje jednoduchost druhého postupu podle US 5922914 s méně náročnými reakčními podmínkami podle WO 03/014060.
V přihlášce WO 01/49649 je popsána příprava (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2Hbenzopyran-2-onu vzorce II-R, resp. II—S
pětistupňovou syntézou z 2-brom-4-methylacetofenonu za použití chirálních katalyzátorů ve výtěžku 54 % s optickou čistotou 89 % ee.
Podle našich starších výsledků (dosud nepublikovaných) je pro výrobu tolterodinu možno využít postup vycházející z (R)-3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny, která se aminací, redukcí a nakonec deprotekcí převádí na tolterodin. Přihláška otevírá možnost aplikace těchto syntézních metod pro opticky aktivní meziprodukty tolterodinu.
Předložený vynález navazuje na možnost zpracování opticky aktivních meziproduktů tolterodinu, avšak zavádí zcela nové syntézní metody, aplikovatelné i pro racemické směsi s následujícím štěpením.
Podstata vynálezu
Výroba N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropyIaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě podle vynálezu je znázorněna na schématu I a zahrnuje (a) zlepšenou syntézu enantiomemě obohacených látek (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-methyl-4fenyl-2H-benzopyran-2-onu z (R)- a (S)-3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny obecného vzorce VI-R a VI-S
- J CZ 293791 B6
kde R] značí alkyl C] až C4 nebo benzyl, (b) redukci racemického nebo enantiomemě obohaceného (R)- nebo (S)-3,4-dihydro-6methyl-2H-benzopyran-2-onu vzorce II, resp. Π-R nebo II—S
za vzniku racemického nebo enantiomemě obohaceného (R)- nebo (S)-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorce VII, resp. VII-R nebo VII-S
(c) reakce látek vzorce VII nebo VII-R nebo VII-S s deriváty sulfonových kyselin, čímž jsou do molekuly zavedeny ochranné skupiny X zvolené z řady zahrnující toluensulfonyl, methansulfonyl, kafrsulfonyl, za vzniku derivátů obecných vzorců VIII, VIII-R a VIII—S
-4CZ 293791 B6
(d) reakce látky vzorce VIII nebo opticky aktivních forem vzorce VIII-R nebo VIII-S s diisopropylaminem za vzniku N,N-diisopropyl-3-(2-X-oxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu obecného vzorce IX, resp. IX-R nebo IX-S
(IX), (IX-R), (IX-S), kde X značí totéž jako ve vzorci VIII, (e) a následné odstranění ochranných skupin za vzniku látky vzorce I v racemické nebo odpovídající enantiomemí formě.
Sled reakcí využívá selektivního reduktivního otevření laktonového cyklu, místo dříve popsané redukce karbonylu. K reduktivnímu otevření laktonového cyklu dochází u sloučeniny vzorce II nebo II—R nebo II—S reakcí s kovovým hydridem, s výhodou s bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydridem, K esterifíkaci hydroxyskupin v látce vzorce VII nebo jejich enantiomerech vzorců V1I-R a VII-S je využito sulfoesterové skupiny, která se na aromatickém jádře chová jako ochranná skupina a na alifatickém řetězci je dobrou odstupující skupinou pro reakci se sekundárním aminem. Použitím stejné funkční skupiny jednak jako chránící a jednak jako aktivující se proces zjednoduší o složitou práci se zaváděním a odstraňováním methylskupiny na aromatickém jádře podle předchozích prací (varianta je znázorněna ve schématu 1). V dalším postupu podle této varianty probíhá nukieofilní substituce, známým způsobem, tedy za tlaku při teplotě okolo 100 °C po dobu asi 24 až 72 hodin. Tato substituce probíhá zcela selektivně na alifatickou hydroxyskupinu. Ochranná sulfoskupina je odstraněna kyselou nebo alkalickou hydrolýzou za vzniku fenolu. Vzniklý racemický nebo (R)- nebo (S)-tolterodin pak známým postupem reaguje s kyselinou L(+)-vinnou. V případě racemického tolterodinu je vzniklá diastereoizomemí sůl rozdělena krystalizaci.
Reakce pode bodu (a) se výhodně provádí v rozpouštědle jako jsou nižší karboxylové kyseliny Ci až C4, v případě, kdy R je benzyl, s výhodou v kyselině octové; nebo v nižších alkoholech C| až C4, nebo v jiném rozpouštědle za použití katalyzátoru jako jsou vzácné kovy, s výhodou palladium, při teplotě 20 až 100 °C a tlaku vodíku 0,1 až 10 MPa. Redukce podle bodu (b) se výhodně provádí pomocí kovového hydridu zvoleného ze skupiny zahrnující lithiumaluminiumhydrid, bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid a diísobutylaluminiumhydrid. Jako látka vzorce VIII se výhodně použije 3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenyl-0-tosylpropanol.
-5CZ 293791 B6
Vynález se týká rovněž klíčových dosud nepopsaných meziproduktů popsané metody. Je to především produkt reduktivního otevření laktonového cyklu - 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3fenylpropanol jak vracemické formě vzorce VII, tak v enantiomemě obohacených formách 5 vzorce VII-R, resp. VII-S. Dále pak produkty jeho reakce s deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce IX nebo v enantiomemě obohacených formách obecného vzorce IX-R, resp. IX-S.
ío Schéma 1
Schéma platí pro racemickou i enantiomemě obohacené formy
Příklady provedení
Následující příklady vynález dostatečně ilustrují, ale nijak jej neomezují.
Příklad 1: (R)-3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on (II-R)
Míchaný roztok 69 g (R)-3-(2-benzyloxy-5-methylfenyI)-3—fenylpropanové kyseliny (VI-R) 25 a poté se mírným proudem při 70 °C po dobu 5 h zavádí vodík za atmosférického tlaku. Směs se probublá krátce dusíkem, zfiltruje, filtrační koláč se promyje kyselinou octovou a filtrát se odpaří. Surový produkt se překrystaluje z 2-propanolu. Výtěžek 43 g (91 %), 92 % ee (ChiralCel ODH, hexal/2-propanol 95/5), t.t. 101 až 103 °C.
Příklad 2: 3-(2-Hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenyIpropanol (VII)
23,8 g (0,1 mol) 3,4 dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-onu (II) rozpuštěného ve 100 ml sušeného toluenu v 500mI třihrdlé baňce opatřené teploměrem, dělicí nálevkou a chlor35 kalciovou zátkou se ochladí na teplotu -5 °C. Za chlazení se přikape 100 ml 3,5M roztok Red-AI
-6CZ 293791 B6 (bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid) v toluenu a míchá se 1 hodinu. Poté se přebytek redukčního činidla rozloží kyselinou chlorovodíkovou, toluenová vrstva se oddělí, promyje vodou a rozpouštědlo se odpaří. Získá se produkt ve výtěžku 90 %, krystalická bílá látka, b.t. 112,8 až 113,4 °C.
Příklad 3: 3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenyl-0-tosylpropanol (VIII, X - tosyl)
12,1 g (0,05 mol) 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-5-fenylpropanolu (VII) se rozpustí v 40 ml tetrahydrofuranu, přidá se 50 ml IM roztoku NaOH a směs se vychladí na teplotu -5 °C. Za chlazení se přikape 9,5 g (0,05 mol) toluensulfonylchloridu rozpouštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu, poté se naředí 100 ml destilované vody a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se zahustí na objem 50 ml, vychladí se na teplotu -5 °C a přidá se 12 ml pyridinu. Za chlazení se přikape 11,3 g (0,06 mol) toluensulfonylchloridu rozpuštěného v 50 ml dichlormethanu. Roztok se uloží do druhého dne v lednici. Reakční směs se poté naředí 200 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí a extrahuje 3x 50 ml IM HCI a 3x 50 ml destilované vody. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý produkt ve výtěžku 94 %.
Příklad 4: 3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenyl-O-(lR)-(-)-kafr-10-sulfonylpropanol (VII, X = kafr-10-sulfonyl)
12.1 g (0,05 mol) 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanolu (VII) se rozpustí v 40 ml tetrahydrofuranu, přidá se 50 ml IM roztoku NaOH a směs se vychladí na teplotu -5 °C. Za chlazení se přikape 9,5 g (0,05 mol) toluensulfonylchloridu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu, poté se naředí 100 ml destilované vody a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se zahustí na objem 50 ml, vychladí se na teplotu -5 °C a přidá se 12 ml pyridinu. Za chlazení se přikape 15,0 g (0,06 mol) (lR)-(-)-kafr-I0sulfonylchloridu rozpouštěného v 50 ml dichlormethanu. Roztok se uloží do druhého dne v lednici. Reakční směs se poté naředí 200 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí a extrahuje 3x 50 ml IM HCI a 3x 50 ml destilované vody. Po odpaření rozpouštědla se získá produkt ve výtěžku 81 %. Látka se krystalizuje z methanolu.
Příklad 5: N,N-diisopropyl-3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylamin (IX) g (0,047 mol) 3-{2-tosyIoxy-5-methylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanolu se rozpustí v 40 ml acetonitrilu a přidá se 47,8 g (0,47 mol) diisopropylaminu. Roztok se umístí do autoklávu a zahřívá 50 hodin na teplotu 110°C. Vyloučená sůl toluensulfonové kyseliny se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v 150 ml dichlormethanu a extrahuje 3x lOOml IM HCI a 3x 100 ml destilované vody. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý produktIX ve výtěžku 85 %.
Příklad 6: N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl>-3-fenylpropylamin I
19.2 g (0,04 mol) N,N-diisopropyl-3-(2-tosyIoxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu (IX) se rozpustí v 100 ml ethanolu a přidá se 100 ml 5M NaOH. Reakční směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Ethanol se odpaří a odparek se zředí 100 ml destilované vody a extrahuje se 3x dichlormethanem. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý produkt ve výtěžku 80 %.
-7CZ 293791 B6
Příklad 7: (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyI)-3-fenylpropylamin (I-R) Lhydrogentartrát
9,6 g (0,02 mol) (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu (IXR) se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se 50 ml 5M NaOH. Reakční směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Ethanol se odpaří a odparek se zředí 50 ml destilované vody a extrahuje se 3x 50 ml dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v 25 ml ethanolu a roztok se zvolna přidá k roztoku 2,4 g (0,016 mol) kyseliny L-vinné v 60 ml ethanolu. Po stání 16 h při 4 °C jsou vyloučení krystaly odsáty a promyty vychlazeným ethanolem. Získá se 6,6 g (70,2 % na IX-R) (R)-tolterodin (L)-tartrátu, t.t. 210 až 211 °C, [cto] = +27,4° (c = 1, methanol).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(
- 2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické formě vzorce I nebo opticky aktivní formě vzorce I-R, resp. I-S vyznačující se tím, že zahrnujea) syntézu enantiomemě obohacených látek (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2Hbenzopyran-2-onu vzorce II-R, resp. a II—S, popřípadě jejich racemické směsi vzorce II z (R)- a (S)-3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny obecného vzorce VI-R, resp. VI-S, popřípadě z jejich racemické směsi obecného vzorce VI kde Ri značí alkyl C] až C4 nebo benzyl,O-dealkylací a následnou cyklizací in sítu,b) redukci 3,4-dihydro-6-methyl-2H-benzopyran-2-onu vzorce II, resp. II-R nebo II—S za vzniku 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorce VII, resp. VII-R nebo VII-Sc) reakce 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorce VII, resp. VII-R nebo VII-S s deriváty sulfonových kyselin, za vzniku látek vzorců VIII, resp. VIII-R nebo VIII-S kde X znamená skupinu zvolenou z řady zahrnující toluensulfonyl, methansulfonyl a karfsulfonyl,-9CZ 293791 Β6Λ ι,ιd) reakce takto vzniklých látek v racemické nebo opticky aktivní formě obecného vzorce VIII, resp. VI1I-R nebo VIII-S kde X značí totéž co v bodě lc, s diisopropylaminem za vzniku látek v racemické nebo opticky aktivní formě obecného vzorce IX, resp. IX-R nebo IX-S kde X značí totéž co v bodě lc, a následné odstranění ochranných skupin za vzniku látky vzorceI v racemické nebo opticky aktivní formě.15 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce podle bodu a) provádí v rozpouštědle jako jsou nižší karboxylové kyseliny C, až C4, v případě, kdy R je benzyl s výhodou v kyselině octové; nebo v nižších alkoholech Ci až C4, nebo v jiném rozpouštědle za použití katalyzátoru, jako jsou vzácné kovy, s výhodou palladium, při teplotě 20 až 100 °C a tlaku vodíku 0,1 až 10 MPa.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce podle bodu b) provádí pomocí kovového hydridu zvoleného ze skupiny zahrnující lithiumaluminiumhydrid, bis-(2methoxyethoxy)aluminiumdihydrid a diisobutylaluminiumhydrid.25
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako látka obecného vzorce VIII se použije 3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenyI-0-tosylpropanol.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že nukleofílní substituce podle bodu d) se provádí v organickém polárním aprotickém rozpouštědle za zvýšeného tlaku při teplotě 30 50 až 200 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031571A CZ20031571A3 (cs) | 2003-06-05 | 2003-06-05 | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě |
| SK207-2004A SK287537B6 (sk) | 2003-06-05 | 2004-05-12 | Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031571A CZ20031571A3 (cs) | 2003-06-05 | 2003-06-05 | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ293791B6 true CZ293791B6 (cs) | 2004-07-14 |
| CZ20031571A3 CZ20031571A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=32602134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031571A CZ20031571A3 (cs) | 2003-06-05 | 2003-06-05 | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20031571A3 (cs) |
| SK (1) | SK287537B6 (cs) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006066931A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3phenylpropylamine |
| WO2008020332A3 (es) * | 2006-07-04 | 2008-05-29 | Uquifa Mexico S A De C V | Procedimiento para la preparación de tartrato de (r)-tolterodina |
| EP2016042A4 (en) * | 2006-05-03 | 2010-08-11 | Estechpharma Co Ltd | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF TOLTERODINE OR ITS SALTS AND SYNTHETIC INTERMEDIARY |
-
2003
- 2003-06-05 CZ CZ20031571A patent/CZ20031571A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-12 SK SK207-2004A patent/SK287537B6/sk not_active IP Right Cessation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006066931A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3phenylpropylamine |
| JP2008525360A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | ３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−ｎ，ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンの製造プロセス |
| AU2005318426B2 (en) * | 2004-12-24 | 2011-05-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-N,N-diisopropyl-3-phenylpropylamine |
| CN101087751B (zh) * | 2004-12-24 | 2011-11-02 | 力奇制药公司 | 制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-n,n-二异丙基-3-苯基丙胺的方法 |
| EP2016042A4 (en) * | 2006-05-03 | 2010-08-11 | Estechpharma Co Ltd | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF TOLTERODINE OR ITS SALTS AND SYNTHETIC INTERMEDIARY |
| WO2008020332A3 (es) * | 2006-07-04 | 2008-05-29 | Uquifa Mexico S A De C V | Procedimiento para la preparación de tartrato de (r)-tolterodina |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK2072004A3 (sk) | 2005-01-03 |
| SK287537B6 (sk) | 2011-01-04 |
| CZ20031571A3 (cs) | 2004-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK9392002A3 (en) | Process of preparing tolterodine and analogues thereof as well as intermediates prepared in the process | |
| EP2403823A2 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| EP3022183A1 (en) | Method of racemisation of undesired enantiomers | |
| ITMI20101224A1 (it) | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. | |
| EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| WO2012062229A1 (en) | A method of manufacturing (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2r)-2-({2,2,2-trifluoroethoxy)- phenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lh-indole-7-carboxamide | |
| WO2014178083A1 (en) | An improved synthesis of anti-parkinson agent | |
| EP2686288B1 (en) | A process for preparing fesoterodine | |
| WO2012038974A1 (en) | Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative | |
| CZ293791B6 (cs) | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě | |
| WO2012089177A1 (en) | Method of producing (2r,3r)-na-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyi)-2-methylpentylamine (tapentadol) | |
| JP2009503036A (ja) | フェニルカルバメートを得る方法 | |
| JP4874122B2 (ja) | トルテロジンを得るための方法 | |
| WO2007026373A2 (en) | Process for preparing rivastigmine | |
| US5670666A (en) | Process for preparing intermediates for the synthesis of D1 antagonists | |
| EP2711354B1 (en) | Preparation method for rivastigmine, intermediates thereof, and preparation method for said intermediates | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| JP6234999B2 (ja) | 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法 | |
| US8440844B2 (en) | Process for the preparation of β-amino alcohol | |
| KR100896087B1 (ko) | 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법 | |
| CZ2010998A3 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) | |
| KR20060003749A (ko) | 펜에틸아민 유도체의 제조방법 | |
| CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
| ES2537378T3 (es) | Un proceso para preparar Fesoterodina | |
| KR100717361B1 (ko) | 톨테로딘 라세미체 및 이의 중간체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130605 |